TRATAMENTO DA ESPOROTRICOSE FELINA COM A … · anfotericina B lipossomal (1mg/kg) via intravenosa...
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FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ INSTITUTO NACIONAL DE INFECTOLOGIA EVANDRO CHAGAS MESTRADO EM PESQUISA CLÍNICA EM DOENÇAS INFECCIOSAS CAROLINA OLIVEIRA ARAUJO PEREIRA TRATAMENTO DA ESPOROTRICOSE FELINA COM A ASSOCIAÇÃO DE ANFOTERICINA B LIPOSSOMAL E ITRACONAZOL ORAL Rio de Janeiro 2015
Transcript of TRATAMENTO DA ESPOROTRICOSE FELINA COM A … · anfotericina B lipossomal (1mg/kg) via intravenosa...
FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ
INSTITUTO NACIONAL DE INFECTOLOGIA EVANDRO
CHAGAS
MESTRADO EM PESQUISA CLÍNICA EM DOENÇAS
INFECCIOSAS
CAROLINA OLIVEIRA ARAUJO PEREIRA
TRATAMENTO DA ESPOROTRICOSE FELINA COM
A ASSOCIAÇÃO DE ANFOTERICINA B LIPOSSOMAL
E ITRACONAZOL ORAL
Rio de Janeiro
2015
Tratamento da esporotricose felina com a associação de
anfotericina B lipossomal e itraconazol oral
CAROLINA OLIVEIRA ARAUJO PEREIRA
Dissertação apresentada ao curso de pós- graduação em Pesquisa Clínica em Doenças Infecciosas do Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas para obtenção do grau de Mestre em Ciências. Orientadores: Dr.ª Tânia Maria Valente Pacheco e Dr.ª Isabella Dib Ferreira Gremião
Rio de Janeiro
2015
CAROLINA OLIVEIRA ARAUJO PEREIRA
Tratamento da esporotricose felina com a associação de
anfotericina B lipossomal e itraconazol oral
Dissertação apresentada ao curso de pós-graduação em Pesquisa Clínica em Doenças Infecciosas do Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas para obtenção do grau de Mestre em Ciências.
Orientadores: Drª. Tânia Maria Valente Pacheco
Drª. Isabella Dib Ferreira Gremiã
Aprovada em / /
BANCA EXAMINADORA
_________________________________________
Dr. Sandro Antonio Pereira
Doutor em Ciências
Fundação Oswaldo Cruz
_________________________________________
Drª. Denise Torres da Silva
Doutora em Ciências
Fundação Oswaldo Cruz
_________________________________________
Dr. Amary Nascimento Júnior
Doutor em Medicina Veterinária
Universidade Federal Fluminense
i
A minha doce e amada filha Maria Clara
Pereira Motta Lopes, que me acompanhou
desde o início desta jornada.
ii
AGRADECIMENTOS
As doutoras Isabella Dib Ferreira Gremião e Tânia Maria Valente Pacheco
pela oportunidade, amizade, incentivo e confiança.
Ao Dr. Sandro Antonio Pereira pelo acompanhamento, sugestões e correções
em todas as etapas deste estudo.
A minha família, por compreenderem o fato de eu ter me ausentado por tantas
vezes para me dedicar aos estudos.
Aos meus pais Jadilson Paulo O. Pereira, Jane Deolina O. A. Pereira e irmãos
Jadilson Junior e Daniel Paulo O. A. Pereira, pelo incentivo, apoio e carinho.
Ao meu marido Alexandre Motta Lopes por me encorajar e apoiar.
A toda equipe do Laboratório de Pesquisa Clínica em Dermatozoonoses
(Lapclin-Dermzoo), por me receberem de braços abertos, por todo conhecimento
que a mim foi passado, pelo apoio nos momentos mais difíceis, pelos amigos que fiz
ao longo destes anos, por todas as gargalhadas que dei. Foi maravilhoso trabalhar
com vocês!
Aos professores do curso de pós-graduação em Pesquisa Clínica em
Doenças Infecciosas do Instituto Nacional de Infectologia.
A FAPERJ e CAPES pelo auxílio financeiro.
Aos proprietários que aceitaram incluir seus animais no estudo.
A todos que direta ou indiretamente contribuíram com este estudo.
iii
Pereira, COA. Tratamento da esporotricose felina com a associação de anfotericina B lipossomal e itraconazol oral. Rio de Janeiro, 2015. 65f. Dissertação [Mestrado em Pesquisa Clínica em Doenças Infecciosas] – Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas.
RESUMO
A terapêutica da esporotricose felina permanece um desafio, pois na maioria dos casos a doença evolui para formas graves e de difícil tratamento, tornando limitadas as opções terapêuticas. Apesar do itraconazol ser o fármaco de escolha no tratamento da esporotricose felina, casos de falência são descritos. Atualmente, o esquema terapêutico mais efetivo nesses casos é a associação de iodeto de potássio em cápsulas ao triazólico. Entretanto, casos não responsivos à associação também são observados, havendo a necessidade da utilização de outras alternativas terapêuticas. Dentre as opções disponíveis atualmente, a anfotericina B lipossomal tem indicação nestes casos. O presente estudo foi realizado no Laboratório de Pesquisa Clínica em Dermatozoonoses em Animais Domésticos do Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas Fiocruz com o objetivo de descrever o uso da anfotericina B lipossomal associada ao itraconazol no tratamento da esporotricose felina. A população do estudo foi constituída por gatos com esporotricose refratária à associação itraconazol e iodeto de potássio (G1) e virgens de tratamento (G2), acompanhados no período entre 2013 e 2014. No G1 a anfotericina B lipossomal (1mg/kg) via intravenosa foi administrada duas vezes por semana, associada ao itraconazol oral (100mg/dia) até o desfecho. No G2 a anfotericina B lipossomal (1mg/kg) via intravenosa foi administrada duas vezes por semana, durante 2 semanas, associada ao itraconazol oral (50mg/dia). Foram incluídos nove animais, sendo três no G1 e seis no G2. Destes, nenhum obteve a cura clínica com o esquema terapêutico proposto. No G1 dois gatos apresentaram falência terapêutica devido a piora do quadro clínico e um gato foi à óbito devido à piora do quadro clínico. No G2, foram observados cinco casos de falência terapêutica, devido à estagnação ou piora do quadro clínico ou ocorrência de efeitos adversos clínicos. Em um caso houve abandono de tratamento após a primeira aplicação. Todos os animais apresentaram algum efeito adverso clínico e/ou laboratorial durante a realização deste estudo, independente do tempo de tratamento. Os efeitos adversos clínicos mais observados foram hiporexia, apatia e perda de peso. Efeitos adversos laboratoriais como aumento da concentração plasmática de creatinina e enzimas hepáticas foram observados, em diferentes graus. Embora o esquema terapêutico proposto neste estudo não tenha se mostrado efetivo e seguro, a utilização deste fármaco em casos de esporotricose felina não deve ser descartada, porém são necessários estudos controlados nos quais seja possível a internação hospitalar dos pacientes. Palavras chave: Sporothrix, esporotricose, gatos, terapêutica, anfotericina B lipossomal, itraconazol.
iv
Pereira, COA. Treatment of feline sporotrichosis with a combination of liposomal amphotericin B and oral itraconazole. Rio de Janeiro, 2015. 65f. Thesis [Master Thesis in Clinical Research on Infectious Diseases] – National Institute of Infectious Diseases Evandro Chagas.
ABSTRACT
The treatment of feline sporotrichosis remains a challenge, because in most cases the disease progresses to severe forms becoming difficult to treat and with limited therapeutic options. Itraconazole is the drug of choice in the treatment of feline sporotrichosis, however, cases of treatment failure are reported. Currently, the most effective treatment in such cases is the association of potassium iodide in capsules to the triazole. However, non-responsive cases are also observed, requiring the use of alternative therapies. Among the currently available options, liposomal amphotericin B is one indicated in these cases. This study was conducted at the Laboratório de Pesquisa Clínica em Dermatozoonoses em Animais Domésticos do Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas Fiocruz in order to describe the use of liposomal amphotericin B associated with itraconazole in the feline sporotrichosis. The study included cats with sporotrichosis refractory to the association of itraconazole and potassium iodide (G1) and with no previous history of treatment for sporotrichosis (G2), followed in the period 2013- 2014. The animals of G1 received intravenously administrations of liposomal amphotericin B (1m/kg), twice a week, associated with oral itraconazole (100mg/day). The animals of G2 received intravenously administrations of liposomal amphotericin B (1mg/kg), twice a week for 2 weeks, associated with oral itraconazole (50mg/day). Nine animals were included in the study, three in the G1 and six in the G2. Of these, none achieved clinical cure with the treatment regimen proposed. In G1, treatment failure was observed in all animals. Two cats showed worsening of clinical signs, and euthanasia was requested by their owners, and one cat died due to the worsening of the clinical signs. In G2, it was observed five cases of treatment failure due to stagnation or worsening of clinical signs or adverse clinical effects. In one case there was treatment abandonment after the first administration. All animals showed some clinical and/or laboratory adverse effects during this study, regardless of treatment time. The most common clinical adverse effects were hyporexia, lethargy and weight loss. Laboratory adverse effects such as increased serum creatinine and liver enzymes were also observed to a greater or lesser degree, after the use of liposomal amphotericin B associated with oral itraconazole. Although the regimen proposed in this study has not been shown to be effective and safe, the use of this drug in cases of feline sporotrichosis refractory to the association of itraconazole and potassium iodide should be considered, but in a controlled study with a possible hospitalization of the patients. Keywords: Sporothrix, sporotrichosis, cats, therapy, liposomal amphotericin B, itraconazole.
v
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1 - Gato 1 apresentando lesões cutâneas persistentes em plano
nasal e pavilhão auricular após 20 semanas de tratamento com a
associação de itraconazol e iodeto de potássio, Lapclin-Dermzoo/INI/
Ficruz (2014)...........................................................................................31
Figura 2 - Gato 1 apresentando lesões cutâneas em plano nasal e
pavilhão auricular após a 7° aplicação de anfotericina B lipossomal IV,
associada ao itraconazol oral 100mg/kg/dia, Lapclin-Dermzoo/INI/
Fiocruz (2014).........................................................................................31
Figura 3 - Gato 7 apresentando lesões cutâneas em plano nasal na
primeira visita, Lapclin-Dermzoo/INI/ Fiocruz (2014)..............................31
Figura 4 - Gato 7 apresentando lesões cutâneas persistentes no plano
nasal após a 4° aplicação de anfotericina B lipossomal IV associada ao
itraconazol oral 50mg/kg/dia, Lapclin-Dermzoo/INI/ Fiocruz (2014).......31
Figura 5 - Gato 2 apresentando lesões cutâneas persistentes em plano
nasal e cabeça após 28 semanas de tratamento com a associação de
itraconazol e iodeto de potássio, Lapclin-Dermzoo/INI/Fiocruz
(2014)......................................................................................................32
Figura 6 - Gato 2 apresentando lesões cutâneas em plano nasal e
cabeça após a 5° aplicação de anfotericina B lipossomal IV associada
ao itraconazol oral 100mg/kg/dia, Lapclin-Dermzoo/INI/Fiocruz
(2014)......................................................................................................32
Figura 7 - Gato 5 apresentando lesões cutâneas na cabeça, plano nasal
e pavilhão auricular na primeira vista, Lapclin-Dermzoo/INI/Fiocruz
(2014)......................................................................................................33
Figura 8 - Figura 8 - Gato 5 apresentando lesões cutâneas no plano
nasal e pavilhão auricular após a 4° aplicação de anfotericina B
vi
lipossomal IV associada ao itraconazol oral 50mg/kg/dia, Lapclin-
Dermzoo/INI/Fiocruz (2014)....................................................................33
vii
LISTA DE TABELAS E QUADROS
Quadro1: Resumo das características clínicas e dos resultados dos nove
gatos com esporotricose tatados com anfotericina B lipossomal
associada ao itraconazol, Lapclin-Dermzoo/INI/Fiocruz (2014).............30
viii
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ALT-Alanina aminotransferase
AST-Aspartato aminotrasferase
CEUA-Comissão de Ética no Uso de Animais
FeLV- Vírus da Leucemia Felina
Fiocruz-Fundação Oswaldo Cruz
FIV-Vírus da Imunodeficiência Felina
HIV- Vírus da Imunodeficiência Humana
IL-Intralesional
IV-Intravenosa
INI-Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas
ITZ-Itraconazol
ITZ + KI-Associação de itraconazol e iodeto de potássio
Labclin- Laboratório de Análises Clínicas
LabMicol-Laboratorio de Micologia
L-AMB-Anfotericina B lipossomal
Lapclin-Dermzoo-Laboratório de Pesquisa Clínica em Dermatozoonoses
em Animais Domésticos
SC-Subcutânea
Sefarm- Serviço de Farmácia
SSKI-Solução saturada de iodeto de potássio
VO-Via oral
ix
SUMÁRIO
1.INTRODUÇÃO ...................................................................................................................... 1
1.1.HISTÓRICO DA ESPOROTRICOSE ......................................................................... 1 1.2.COMPLEXO SPOROTHRIX spp. ............................................................................... 2
1.3.ESPOROTRICOSE ....................................................................................................... 4 1.3.1.Aspectos epidemiológicos ......................................................................................... 5 1.3.3.Esporotricose humana .............................................................................................. 7 1.3.4.Esporotricose felina ................................................................................................... 9 1.3.4.1.Aspectos clínicos ................................................................................................... 9 1.3.4.2.Diagnóstico laboratorial ........................................................................................ 10 1.3.4.3.Terapêutica .......................................................................................................... 12 1.3.4.4.Cetoconazol ......................................................................................................... 13 1.4.3.2.Itraconazol ........................................................................................................... 13 1.4.3.3.Iodeto ................................................................................................................... 14 1.4.3.4.Anfotericina B desoxicolato .................................................................................. 15 1.4.3.5. Anfotericina B em complexo lipídico .................................................................... 16 1.4.3.6. Anfotericina B em dispersão coloidal ................................................................... 17 1.4.3.7. Anfotericina B lipossomal .................................................................................... 17
2.JUSTIFICATIVA ................................................................................................................. 19
3.OBJETIVOS ........................................................................................................................ 20 3.1.OBJETIVO GERAL ..................................................................................................... 20
3.2.OBJETIVOS ESPECÍFICOS ..................................................................................... 20 4.MATERIAL E MÉTODO .................................................................................................... 21
4.1.DESENHO DO ESTUDO ........................................................................................... 21
4.2.CASUÍSTICA ............................................................................................................... 21 4.3. CÁLCULO AMOSTRAL ............................................................................................ 22
4.4.CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE ............................................................................ 22 4.4.1.Critérios de Inclusão ............................................................................................... 22 4.4.2.Critérios de Exclusão .............................................................................................. 22 4.5.LOCAL DE REALIZAÇÃO DO ESTUDO ................................................................ 22 4.6.PROCEDIMENTOS DE INCLUSÃO E ACOMPANHAMENTO ........................... 23 4.6.1.Exame Físico .......................................................................................................... 23 4.6.2. Contenção Química ............................................................................................... 23 4.6.3.Coleta de Sangue ................................................................................................... 23 4.6.4.Coleta de exsudato da lesão para realização de exames micológicos .................... 24 4.6.3.1. Cultura fúngica .................................................................................................... 24 4.6.3.2. Exame citopatológico .......................................................................................... 24 4.6.4.Documentação fotográfica digital ............................................................................ 24 4.7.TRATAMENTO ............................................................................................................ 24 4.7.1.Preparo da anfotericina B lipossomal ...................................................................... 24 4.7.2.Administração da anfotericina B lipossomal ............................................................ 25 4.8.SEGUIMENTO TERAPÊUTICO ............................................................................... 25
4.9.CRITÉRIOS DE CURA ............................................................................................... 25
4.10.CRITÉRIOS PARA A INTERRUPÇÃO DO PROTOCOLO PREVISTO .......... 26 4.11.DESFECHOS ............................................................................................................ 26
4.12.SEGUIMENTO PÓS-TERAPÊUTICO ................................................................... 26
4.13.ARMAZENAMENTO DE DADOS ........................................................................... 27 4.14.PLANO DE ANÁLISE DOS DADOS ...................................................................... 27
5.ASPECTOS ÉTICOS ......................................................................................................... 27 6. RESULTADOS .................................................................................................................. 27
x
6.1.CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS E LABORATORIAIS ......................................... 27
6.2.ADMINISTRAÇÃO DA ANFOTERICINA B LIPOSSOMAL .................................. 28
6.3.SEGUIMENTO TERAPÊUTICO ............................................................................... 28 6.4.EFEITOS ADVERSOS ............................................................................................... 29 6.5.DESFECHOS ............................................................................................................... 29
7. DISCUSSÃO ...................................................................................................................... 35 8.CONCLUSÕES ................................................................................................................... 40
9.BIBLIOGRAFIA .................................................................................................................. 41 ANEXO “A” .............................................................................................................................. 50
APÊNDICE “A” - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido .................................... 51
1
1.INTRODUÇÃO
1.1.HISTÓRICO DA ESPOROTRICOSE
O primeiro caso comprovado de esporotricose humana foi descrito em 1898
por Benjamin Schenck, no Johns Hopkins Hospital em Baltimore, Estados Unidos. O
paciente era do sexo masculino e apresentava lesões no braço e na mão direita. A
amostra coletada do paciente foi analisada pelo micologista Erwin F. Smith, que
identificou o fungo como pertencente ao gênero Sporothrichum (Schenck, 1898). O
segundo caso da doença também foi descrito nos Estados Unidos, na cidade de
Chicago, por Hektoen e Perkins em 1900. O paciente apresentava um abscesso
subcutâneo e posterior desenvolvimento de lesão ulcerada e nódulos, além de
linfangite secundária, devido a um ferimento no dedo indicador, causado por uma
martelada. Após o isolamento do fungo, os autores denominaram o agente como
Sporothrix schenckii (Hektoen e Perkins, 1900).
Em 1903 foi descrito o primeiro caso de esporotricose humana na frança
relatando a utilização do iodeto de potássio como tratamento (DeBeurmann e
Ramond, 1903).
De Beurmann e Gougerot (1912) descreveram as principais formas clínicas e
a terapêuticas da esporotricose, após reunir e revisar cerca de 200 casos humanos
entre 1903 e 1912.
Em 1910, Matruchot descreveu novamente o microrganismo, nomeando de
Sporotrichum schenckii (Matruchot, 1910). Em 1921, reconheceu que cepas
estudadas na França e Estados Unidos eram idênticas e que o agente etiológico da
esporotricose pertencia a uma espécie única, denominada Sporothrix schenckii
(Torres-Rodriguez et al., 1993). Na década de 1960, um estudo propôs diferenças
na conidiogênese entre os gêneros Sporothrix e Sporotrichum, sugerindo então que
o nome correto do agente causador da esporotricose fosse Sporothrix schenckii
(Charmichael, 1962).
No Brasil Lutz e Splendore descreveram o primeiro caso de esporotricose
humana em São Paulo em 1907. Posteriormente os mesmos autores descreveram a
primeira infecção natural de esporotricose em ratos, diante disso, considerou-se a
possibilidade de infecção humana por mordidas destes animais (Pupo, 1917).
2
Em 1912, Terra e Rabelo descreveram o primeiro caso de esporotricose
humana no Rio de Janeiro, e dentro de um período de quatro anos, novos casos
foram registrados em outros estados brasileiros (Donadel et al., 1993). Em 1934,
Leão e colaboradores descreveram o primeiro caso de esporotricose animal no Rio
de Janeiro, sendo o fungo isolado de uma mula.
Em 1909, a susceptibilidade de gatos para a infecção por S. schenckii foi
demonstrada experimentalmente por Beurmann e colaboradores (1909), no entanto,
a primeira citação da doença naturalmente adquirida foi feita por Singer e Muncie
(1952) em Nova York, nos Estados Unidos, sendo também a primeira descrição de
transmissão do gato ao ser humano. No Brasil, o primeiro relato de esporotricose
felina foi descrito em São Paulo no ano de 1956 (Freitas et al., 1956).
O primeiro relato de um caso de esporotricose felina no Rio de Janeiro
ocorreu em 1998 (Baroni et al., 1998). Desde então, o Instituto Nacional de
Infectologia Evandro Chagas (INI) da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) vem
acompanhando a evolução dessa micose na região metropolitana do Rio de Janeiro,
sendo a primeira epidemia mundial associada à transmissão zoonótica (Schubach et
al., 2002; Barros et al., 2010; Barros et al., 2011).
1.2.COMPLEXO SPOROTHRIX spp.
Sporothrix sp. pode ser encontrado em plantas e matéria vegetal em
decomposição, apesar de apresentar predileção por climas temperados e tropicais
sua distribuição é universal. O crescimento do fungo na sua fase saprófita, é
influenciado pela temperatura atmosférica, pelo clima, e pela umidade relativa do ar
(Rippon, 1988; Rivitti et al., 1999). Na natureza ou em meio de cultura a 25˚C, o
fungo encontra-se na forma filamentosa, em parasitismo ou em meio de cultura a
37˚C, este encontra-se na forma leveduriforme (Kwon-Chung e Bennet, 1992).
Quando cultivadas em ágar Sabouraud glicose a 25˚C, por um período de três
a cinco dias, as colônias filamentosas de Sporothrix sp, geralmente apresentam
textura lisa e coloração branca acinzentada porém, após alguns dias, as colônias
tornam-se mais escurecidas na periferia. Na forma filamentosa a micromorfologia
revela várias hifas hialinas finas, associadas a conídios hialinos e demáceos,
ovóides soltos ou agrupados em conidióforos terminais, conferindo-lhes o aspecto
3
de “margarida”. A conversão para forma de levedura ocorre em meio de infusão de
cérebro e coração a 37˚C. Macroscopicamente observam-se colônias lisas e úmidas,
de consistência cremosa e com superfície esbranquiçada. Microscopicamente,
observam-se leveduras redondas, ovais ou em forma de naveta (Lacerda Filho et al.,
1999; Ramos e Silva et al., 2007; Barros et al., 2011).
Recentemente, estudos moleculares baseados em análises de
sequenciamento de genes quitina sintase, ß-tubulina e calmodulina demonstraram
que o complexo Sporothrix spp. é constituido por pelo menos seis espécies,
discriminadas filogeneticamente como S. schenckii sensu stricto, S. brasiliensis, S.
globosa, S. mexicana, S. pallida e S. luriei (Marimon et al., 2006; Marimon et al.,
2007; Marimon et al., 2008a; Oliveira et al., 2014).
Estudos recentes identificaram como espécies de relevância médica, S.
schenckii s. str., S. globosa S. luriei e S. brasiliensis, sendo esta última a de maior
virulência em modelo murino (Arrillaga-Moncrief et al., 2009; Rodrigues et al., 2013b;
Rodrigues et al., 2014; Sasaki et al., 2014).
Rodrigues e colaboradores (2013a) analisaram filogeneticamente os isolados
de gatos com esporotricose provenientes de Rio de Janeiro, Rio Grande do Sul,
Paraná, São Paulo e Minas Gerais e concluíram que o S. brasiliensis foi o agente
etiológico mais prevalente entre os gatos. Boechat (2015) realizou análises
fenotípicas e moleculares de isolados de Sporothrix provenientes de gatos atendidos
no Laboratório de Pesquisa Clínica em Dermatozoonoses em Animais Domésticos
(Lapclin-Dermzoo)/INI/Fiocruz, procedentes da região metropolitana do Rio de
Janeiro, e demonstrou que S. brasiliensis foi a espécie predominante.
A espécie S. globosa foi isolada, em seres humanos, no Reino Unido,
Espanha, Itália, EUA, China, Japão e Índia (Marimon et al., 2007; Madrid et al.,
2009; Yu et al., 2013; Liu et al., 2014), México, Guatemala, Colômbia (Madrid et al.,
2009), Portugal (Oliveira et al., 2014b) e no Brasil, sendo um caso no estado do Rio
de Janeiro (Oliveira et al., 2010) e os outros três nos estados de Minas Gerais,
Ceará e Goiás (Rodrigues et al., 2013b).
A espécie S. mexicana é considerada a mais incomum das espécies do
complexo S. schenckii (Rodrigues et al., 2013b). Acreditava-se ser uma espécie
restrita somente à região do México, porém esta já foi isolada em seres humanos em
Portugal e no Brasil (Marimon et al., 2007; Dias et al., 2011; Rodrigues et al., 2013b).
4
Sporothrix luriei era denominado S. schenckii var. luriei, posteriormente essa
denominação foi alterada, uma vez que através de análises filogenéticas foi
demonstrada uma clara separação genética entre S. luriei e as demais espécies do
complexo (Marimon et al., 2008a). Sendo considerada uma espécie clínica rara, esta
já foi isolada na África do Sul (Marimon et al., 2008a), Índia (Padhye et al., 1992) e
em canino no Brasil (Oliveira et al., 2011).
Análises filogenéticas entre S. albicans, S. pallida e S. nivea revelou grande
similaridade genética entre essas três espécies ambientais não patogênicas, então
foi proposto que estas fossem denominadas S. pallida (de Meyer et al., 2008).
Apesar de ser considerada não patogênica, Morrison e colaboradores (2013)
descreveram um caso de ceratite fúngica causada por essa espécie em um paciente
humano em Atlanta (EUA), e Oliveira e colaboradores (2011) também
caracterizaram o isolado de um felino com esporotricose como S. pallida.
Sporothrix brasiliensis tem sido descrito como uma espécie emergente,
altamente patogênica para o ser humano e os animais, apresentando uma
distribuição regional no Brasil (Marimon et al., 2007; Arrillaga-Moncrieff et al., 2009;
Oliveira et al., 2011; Silva-Vergara et al., 2012; Rodrigues et al., 2013a), sendo
responsável pela maioria dos casos em seres humanos e animais da epidemia de
esporotricose no Rio de Janeiro (Marimon et al., 2007; Oliveira et al., 2011).
Em um estudo, Arrillaga-Moncrieff et al. (2009) revelou a alta virulência de S.
brasiliensis, demonstrando a mortalidade, dano e carga fúngica tecidual em modelos
laboratoriais, onde foi proposto que os mecanismos lesionais pudessem ser espécie-
específicos. Almeida-Paes e colaboradores (2014) demonstraram, em humanos, que
algumas manifestações clínicas incomuns da esporotricose, como infecção
disseminada em pacientes imunocompetentes e reação de hipersensibilidade, estão
associadas ao S. brasiliensis.
1.3.ESPOROTRICOSE
A esporotricose é classicamente definida como uma micose subcutânea que
acomete seres humanos e animais (Schubach et al., 2012). Dentre os animais
acometidos como chimpanzés, cachorros, porcos, hamsters, ratos, camundongos,
cavalos, burros, mulas, cabras, bovinos, camelos, cobras, galinhas, tatus, raposas e
5
em um golfinho (Costa et al., 1994; Crothers et al., 2009; Schubach et al., 2012). No
entanto os gatos são a espécie com o maior número de casos relatados (Pereira et
al., 2014).
Classicamente, a transmissão do agente etiológico ocorre através da pele,
pela implantação traumática do fungo presente em matéria vegetal ou matéria
orgânica de solo contaminado por conídios de Sporothrix. Devido ao modo de
transmissão do agente etiológico, agricultores, floricultores jardineiros, mineiros,
fazendeiros e outras profissões que propiciam a exposição ao fungo são
consideradas de risco ocupacional (Rippon, 1988). Além disso, médicos veterinários
e seus auxiliares são considerados outro grupo de risco, devido à transmissão
zoonótica da doença (Barros et al., 2004; Yegneswaran et al., 2009).
1.3.1.Aspectos epidemiológicos
A esporotricose apresenta distribuição mundial. Devido a predileção do fungo
por climas tropicais e subtropicais, a maior incidência da doença apresenta-se no
continente americano, países asiáticos e Austrália (López-Romero et al., 2011),
sendo as principais áreas endêmicas Japão, China, Malásia, Índia, México, África do
Sul e países da América Latina como Uruguai, Peru (Civila et al., 2004; Macoleta-
Ruiz et al., 2006; Mehta et al., 2007; Barros et al., 2008; Kovarik et al., 2008;
Takenada et al., 2009; Barros et al., 2011; López-Romero et al., 2011; Song et al.,
2011; Chakrabarti et al., 2015) e principalmente o Brasil (Schubach et al., 2008;
Barros et al., 2011).
Epidemias de esporotricose foram descritas em diferentes regiões do mundo.
A primeira grande epidemia de esporotricose humana ocorreu na década de 1940 na
África do Sul, onde aproximadamente 3.000 casos foram registrados em
trabalhadores de minas de ouro. O fungo foi encontrado como saprófita na madeira
de sustentação dos túneis das minas. A epidemia foi erradicada pelo tratamento dos
pacientes com iodeto de potássio e aplicação de fungicida no interior das minas
(Rippon, 1988).
Na década de 1980 foi descrita uma epidemia de esporotricose nos Estados
Unidos, na qual 84 trabalhadores de 15 estados adquiriram a doença ao participar
do programa de reflorestamento. Todos os casos foram relacionados ao contato com
6
o musgo do esfagmo contaminado com S.schenckii, obtido de um mesmo
fornecedor (Dixon et al., 1991; Coles et al., 1992).
No Brasil vem ocorrendo uma epidemia de esporotricose na região
metropolitana do Rio de Janeiro desde 1998 (Schubach et al., 2008). Estudos
recentes mostram que a esporotricose persiste como uma doença negligenciada e
constitui um problema de Saúde Pública. (Silva et al., 2012 ; Pereira et al., 2014). De
acordo com o serviço de vigilância em saude do INI/ Fiocruz, mais de 4.000
humanos e 3.800 gatos foram diagnosticados com esporotricose no periodo de 1998
a 2012 (Pereira et al., 2014 ; Gremião et al, 2015).
Na região metropolitana do Rio de Janeiro, a transmissão zoonótica através
de arranhadura, mordedura ou contato com exsudatos de lesões de gatos doentes
mostrou ser a mais importante forma de infecção devido ao grande número de casos
relatados (Barros et al., 2010; Silva et al., 2012).
Dos casos de esporotricose humana atendidos no INI/Fiocruz durante o
período de 1997 a 2007, 65% possuíam gatos e dentre eles, 80,3% declararam
terem sido infectados por estes animais (Silva et al., 2012). Schubach e
colaboradores (2012) descrevem que os gatos são os únicos animais que
apresentam um potencial zoonótico importante em virtude da elevada quantidade de
leveduras encontrada nas lesões.
Ao longo dos últimos 20 anos, casos de esporotricose felina foram descritos
em outros estados do Brasil, no entanto, o número de casos descritos no Rio
Grande do Sul e São Paulo são muito inferiores ao que é descrito no Rio de Janeiro,
o que chama a atenção para a gravidade da situação epidemiológica no Rio de
Janeiro (Madrid et al., 2012; Montenegro et al., 2014).
Segundo Pereira e colaboradores (2014), a principal dificuldade para o
controle desta epidemia é a falta de um programa de Saúde Pública que invista no
controle da doença animal. Outros fatores como: o abandono de animais doentes,
destino inadequado das carcaças e o abandono do tratamento, o que pode levar a
uma recorrência da doença, impondo dificuldades no processo de cura desses
animais (Chaves et al., 2013) e também podem contribuir para a manutenção da
epidemia no Rio de Janeiro.
7
1.3.2.Esporotricose Zoonótica
No Brasil, a esporotricose zoonótica é frequente nas regiões sul e sudeste
(Montenegro et al., 2014), principalmente no estado do Rio de Janeiro, onde casos
humanos foram registrados em 36 dos 92 municípios, com representatividade em
todas as regiões fluminenses (Silva et., al 2012).
Até a década de 1990, a esporotricose humana, era relacionada à
arranhadura ou mordedura de animais como ratos, tatus, esquilos, cães e gatos
(Moore e Davis, 1918; Larsson et al., 1989; Kauffman, 1999), entretanto a
transmissão zoonótica descrita no Rio e Janeiro se caracteriza pela ocorrência de
infecção em ambiente domiciliar, tendo como principal fonte de infecção o gato. O
contato dos indivíduos com os gatos no ambiente domiciliar tem aumentado nos
últimos anos, o que possivelmente contribui para o aumento de casos de infecção na
população (Barros et al., 2010; Silva et al., 2012).
Os gatos apresentam um potencial zoonótico importante em virtude da
elevada quantidade de leveduras encontrada nas lesões. O isolamento de S.
schenckii proveniente das cavidades nasal e oral, fragmentos de unhas, exsudato de
lesões cutâneas e mucosas, órgãos internos e sangue de gatos (Schubach et al.,
2004; Schubach et al., 2012), associado aos relatos de casos humanos de
esporotricose (Barros et al., 2010) reforça a importância do potencial zoonótico dos
gatos.
Rodrigues e colaboradores (2013a) avaliaram características fenotípicas e
genotípicas de isolados obtidos de gatos e seres humanos que vivem em áreas
endêmicas e concluiram que o genótipo do Sporothrix encontrado nos isolados de
gatos é idêntico ao encontrado nos isolados de humanos.
1.3.3.Esporotricose humana
Em seres humanos, a esporotricose é uma infecção subaguda a crônica,
usualmente limitada a pele e ao tecido subcutâneo, embora em alguns casos ela
possa tornar-se disseminada (Kwon-Chung e Bennet, 1992; Kauffman, 1999; Barros
et al., 2011 ; Queiroz-Telles et al., 2011).
8
Na região metropolitana do Estado do Rio de Janeiro a esporotricose é
descrita como uma doença urbana de transmissão zoonótica domiciliar, tendo como
transmissor o gato (Silva, 2012). Segundo Montenegro e colaboradores (2014), o
contato próximo entre os gatos e seus proprietários desempenha um papel
importante no surgimento de infecções humanas.
As formas clínicas da esporotricose humana são classificadas em cutânea,
mucosa e/ou extracutânea dependendo da sua localização. A forma cutânea fixa e
cutâneo-linfática são as observadas com maior frequência e acomete principalmente
indivíduos imunocompetentes.
Na forma cutânea fixa, o individuo pode apresentar uma lesão única ou
múltiplas lesões no local de inoculação do fungo. Na maioria das vezes, trata se de
uma lesão ulcerada com bordas eritematosas.
Na forma cutâneo-linfática, as lesões primárias se localizam principalmente
nas extremidades, iniciando com pápula ou pústula seguida da formação de nódulo
subcutâneo, com a sua progressão, lesões secundárias vão surgindo ao longo do
trajeto dos vasos linfáticos regionais.
A foma disseminada é menos frequente e pode ter ou não envolvimento
sistêmico, ela é caracterizada por múltiplas lesões em locais não contíguos e afeta
geralmente pacientes imunodeprimidos.
A forma mucosa pode occorer em mucosa nasal ou conjuntival e alguns
autores a consideram uma variação da forma cutânea. A forma extracutânea, assim
como a cutânea disseminada, é menos frequente e de difícil diagnóstico, o tecido
ósseo é o mais afetado, com lesões similares a osteomielite. As formas pulmonar e
disseminada podem ser adquiridas por meio da inalação de conídios, sendo
considerada rara (Barros et al., 2011).
A forma clínica sob a qual a esporotricose se apresenta em seres humanos
depende de fatores como o tamanho do inóculo, a profundidade da inoculação
traumática, a tolerância térmica da cepa e o estado imunológico do hospedeiro
(Barros et al., 2010).
9
1.3.4.Esporotricose felina
Nos últimos anos, a frequência de relatos de casos de esporotricose em gatos
vem aumentando no Brasil, principalmente no Rio de Janeiro (Schubach et al., 2004;
Pereira et al., 2010; Pereira et al., 2014; Gremião et al., 2015).
Os felinos são muito susceptíveis ao Sporothrix spp., pois suas características
comportamentais como esfregar-se no solo, afiar as unhas em árvores e madeiras,
seu instinto de caça, suas incursões além de seus limites domiciliares e seus hábitos
higiênicos, entre os quais o ato de lamber-se e de enterrar suas fezes, os expõe a
infecções e os possibilitam a transmitir o agente etiológico a outros animais e ao ser
humano. Gatos adultos, não castrados, com acesso irrestrito à rua geralmente são
os mais acometidos (Larsson et al., 1989; Barros et al., 2004; Schubach et al.,
2012).
1.3.4.1.Aspectos clínicos
A esporotricose felina pode iniciar de forma subclínica e evoluir para lesões
cutâneas múltiplas e comprometimento sistêmico fatal, associado ou não a sinais
extracutâneos (Schubach et al., 2004).
As lesões cutâneas mais frequentes em gatos são nódulos e úlceras.
Extensas áreas de necrose podem se desenvolver e expor ossos e músculos (Burke
et al., 1982). A maioria dessas lesões está localizada na cabeça, extremidades dos
membros e cauda. Em estudo realizado por Schubach e colaboradores (2004) cerca
de 40% dos gatos com esporotricose apresentavam lesões cutâneas em três ou
mais localizações não contíguas. Os mesmo autores descreveram a ocorrência de
Linfadenite, linfangite nodular ascendente, lesões mucosas, sinais respiratórios,
febre, desidratação, perda de peso e anorexia.
As alterações hematológicas e bioquímicas descritas em gatos com
esporotricose são compatíveis com as encontradas em doenças infecciosas.
Anemia, leucocitose com neutrofilia, hipoalbuminemia, hiperglobulinemia, aumento
dos níveis séricos de creatinina, uréia, alanino-aminotransferase e aspartato-
transaminase foram relatadas principalmente em gatos com múltiplas lesões
cutâneas (Schubach et al., 2004).
10
Em gatos é comum observar lesões cutâneas múltiplas, além de sinais
clínicos que indicam envolvimento sistêmico, diferente do que ocorre no ser humano,
no qual a forma sistêmica da esporotricose é rara e acomete principalmente
indivíduos imunocomprometidos (Barros et al., 2003; Schubach et al., 2004).
A disseminação do fungo para diversas partes do corpo do gato pode ocorrer
por auto inoculação ao coçar-se e/ou lamber-se, podendo, da mesma forma, o fungo
ser introduzido em sua cavidade oral e/ou trato digestivo (Schubach et al., 2001).
Barbee e colaboradores (1977) demonstraram a disseminação do fungo para as
vísceras em 50% dos gatos experimentalmente infectados, mesmo sem evidências
de sinais de doença sistêmica. Em estudo realizado em 10 gatos apresentando
lesões cutâneas disseminadas, Schubach et al. (2003b) demonstraram a doença
sistêmica por meio do isolamento de S. schenckii das lesões cutâneas e secreções
nasais “in vivo”, e de órgãos internos post mortem. Em seis, dos dez animais
incluídos no estudo, o tratamento com antifúngicos sistêmicos não foi capaz de inibir
a progressão da doença.
A presença de S. schenckii no sangue foi detectada em gatos apresentando
lesões cutâneas localizadas ou múltiplas, com ou sem sinais indicativos de
envolvimento sistêmico, sugerindo que a esporotricose nesses animais apresente
um comportamento semelhante ao da forma sistêmica em humanos (Schubach et
al., 2003a).
Autores sugerem que nos felinos, assim como nos seres humanos, a
imunodeficiência possa ter um papel importante na gravidade da doença e na
necessidade de tratamento prolongado (Davies e Troy, 1996). No entanto, em gatos
com esporotricose co-infectados ou não com os Vírus da Imunodeficiência Felina
(FIV) e Vírus da Leucemia Felina (FeLV), não foram observadas diferenças
significativas na resposta terapêutica aos azólicos (Schubach et al., 2004; Pereira et
al., 2010).
1.3.4.2.Diagnóstico laboratorial
De acordo com o tipo e a localização da lesão, diferentes amostras biológicas
podem ser coletadas para isolamento do fungo (Schubach et al., 2002). Secreção
11
nasal e exsudato de lesões cutâneas podem ser obtidos por meio de "swab" estéril
(Schubach et al., 2003a).
Sporothrix spp. pode ser isolado de fragmentos de lesões cutâneas ou
mucosas obtidos por biópsia, aspirado de conteúdo purulento ou seropurulento
proveniente de abscesso não ulcerado (Schubach et al., 2004), sangue (Schubach
et al., 2003b), amostra de tecidos de pulmão, fígado, baço, nódulos linfáticos,
coração, rim além de amostra de fezes recolhidas do intestino delgado (Schubach et
al., 2003a, Montenegro et al., 2014) e lavado broncoalveolar (Leme et al., 2007).
O diagnóstico definitivo da doença é feito pelo isolamento do fungoem meios
de cultura inicialmente em meio ágar Sabouraud dextrose ou ágar Mycosel a 25°C.
Após o crescimento do fungo na forma filamentosa, este é inoculado em meio de
infusão de cérebro e coração a 37°C visando conversão para forma de levedura
(Rippon, 1988).
Nos gatos, os exames citopatológico e histopatológico, são úteis no
diagnóstico presuntivo dessa micose (Dunstan et al., 1986a; Miranda et al., 2013,
Silva et al., 2015). No exame citopatológico feito a partir do “imprint” de lesões
cutâneas, pelas colorações de Gram, Wright ou do tipo Romanowsky (panótico
rápido), geralmente são observadas inúmeras estruturas leveduriformes redondas,
ovais ou em forma de charuto, circundadas por um halo claro, no interior de
macrófagos, neutrófilos ou no meio extracelular (Pereira et al., 2011; Schubach et
al., 2012). Pereira e coloboradores (2011) observaram positividade em 78,9% dos
exames citopatológicos proveniente de lesões cutâneas de gatos com diagnóstico
de esporotricose. Segundo estudo de Silva e colaboradores (2015), a sensibilidade
da citopatologia em comparação com a cultura fúngica foi de 84,9%, reforçando a
teoria de que este exame é um método rápido e barato para diagnóstico presuntivo
da esporotricose felina.
O exame histopatológico também é utilizado para o diagnóstico presuntivo da
esporotricose felina, onde geralmente observam-se estruturas leveduriformes
pleomórficas, arredondadas a ovoides, por vezes em formato alongado, tanto no
meio extracelular como no interior de macrófagos. Os métodos de coloração
utilizados são: hematoxilina-eosina (HE), ácido periódico de Schiff (PAS) e Grocott,
sendo as duas últimas técnicas especiais apropriadas para a visualização de fungos.
As lesões cutâneas são caracterizadas por uma reação inflamatória
piogranulomatosa, sendo a maioria dos casos caracterizados pela presença de
12
granulomas mal formados, com predomínio de macrófagos e alta frequência de
granulomas fúngicos, e mínima reação linfo-plasmocitária ( Miranda et al., 2013 ;
Gremião et al., 2015).
Técnicas de diagnóstico molecular, como a reação em cadeia de polimerase
(“Polymerase Chain Reaction”), permite a rápida identificação do Sporothrix sp.
através da aplicação de segmentos específicos de DNA, podendo ser uma
alternativa (Kanbe et al., 2005; Oliveira et al., 2011; Oliveira et al., 2013; Rodrigues
et al., 2014).
1.3.4.3.Terapêutica
Diferente do que é observado nos seres humanos, o tratamento da
esporotricose felina representa um desafio. Em muitos casos, o tempo de tratamento
é longo e a administração dos fármacos por via oral é problemática (Pereira et al.,
2010), o que dificulta a adesão do responsável ao tratamento do animal (Schubach
et al., 2004). A irregularidade no tratamento pode levar a recorrência da doença,
dificultando o processo de cura. O abandono do tratamento é frequente e ocorre
principalmente quando o responsável pelo animal observa o início do processo de
cicatrização das lesões cutâneas, esse processo geralmente ocorre entre o segundo
e o sexto mês, após o início do tratamento (Chaves et al., 2013).
Atualmente diferentes fármacos antifúngicos têm sido utilizados no
tratamento da esporotricose em gatos (Schubach et al, 2012), entretanto a cura,
falência terapêutica, recorrência da doença e efeitos adversos podem ocorrer
independentemente do esquema terapêutico utilizado (Schubach et al., 2004;
Pereira et al., 2010; Gremião et al., 2015).
O itraconazol, o cetoconazol, o iodeto de potássio são os fármacos mais
descritos no tratamento da esporotricose felina (Pereira et al., 2009). As terapias
adjuvantes tais como a termoterapia (Honse et al., 2010), remoção cirúrgica das
lesões (Gremião et al., 2006), criocirurgia (Pereira et al., 2014) e anfotericina B
desoxicolato (Gremião et al., 2009; 2011) também tem sido utilizadas, porém em
situações específicas.
13
1.3.4.4.Cetoconazol
O cetoconazol é utilizado no tratamento da esporotricose em cães e gatos
(Schubach et al., 2004; Pereira et al., 2010). A dose utilizada no tratamento da
esporotricose felina é de 5 - 27 mg/kg a cada 12 ou 24 horas (Pereira et al., 2010;
Schubach et al., 2012). Os efeitos adversos mais comumente observados nos gatos
em uso deste fármaco são hiporexia, anorexia, vômito, diarreia e principalmente o
aumento das enzimas hepáticas (Pereira et al., 2009), por este motivo o
monitoramento periódico destas enzimas é recomendado (Greene, 2012).
O cetoconazol é um fármaco de baixo custo e efetivo em uma parcela dos
casos, mas tem sido substituído pelo itraconazol devido a menor efetividade e
segurança (Pereira et al., 2009; Gremião et al., 2015).
1.4.3.2.Itraconazol
O itraconazol foi usado em gatos com sucesso, no tratamento de micoses
como dermatofitose, blastomicose, criptococose, aspergilose, alternariose,
feohifomicose e histoplasmose (Jaham et al., 2000; Pereira et al., 2009).
Atualmente é considerado o fármaco de escolha nos casos de esporotricose
humana (Kauffman et al., 2007) e felina (Pereira et al., 2009) devido à sua eficácia e
segurança. Quando comparado ao cetoconazol, este fármaco apresenta maior
percentual de cura clínica, menor ocorrência de efeitos adversos gastrintestinais e
tempo mais curto de tratamento (Pereira et al., 2010).
Na maioria das infecções fúngicas em gatos, a dose de itraconazol
recomendada varia de 10 a 20 mg/kg/dia VO (Jaham et al., 2000). No tratamento da
esporotricose felina recomenda-se a dose de 5-27mg/Kg a cada 12-24h. A dose de
5-10 mg/kg/dia foi utilizada com êxito no tratamento da esporotricose felina
(Peaston, 1993; Schubach et al., 2004; Jesus e Marques, 2006; Crothers et al.,
2009 ; Madrid et al., 2009). Pereira et al. (2010) utilizou a dose de 8-27 mg/kg/dia por
um período de tempo mediano de 26 semanas, onde a cura clínica foi observada em
38,3% dos gatos tratados com itraconazol.No Brasil, o itraconazol é encontrado na
forma de cápsulas de 10, 25, 50, 100 mg (Pereira et al., 2009). Schubach e
14
colaboradores (2012) recomendam que a administração do mesmo seja mantida por
no mínimo um mês após a cura clínica.
O efeito adverso mais frequentemente observado nos gatos tratados com
itraconazol é a hiporexia, em alguns casos vômito, perda de peso e apatia também
podem ser observados (Pereira et al., 2010; Schubach et al., 2012).
Apesar do itraconazol ser considerado o fármaco de escolha, casos de
falência têm sido descritos, o que implica no risco de transmissão do agente
etiológico para outros gatos e dificulta a adesão do proprietário ao tratamento
(Pereira et al., 2010; Gremião et al., 2011).
1.4.3.3.Iodeto
O uso de iodetos no tratamento da esporotricose em seres humanos foi
proposto em 1903 por Sabouraud (De Beurmann e Ramond, 1903) e durante muitos
anos este fármaco foi considerado o de eleição na esporotricose cutânea e
linfocutânea humana (Sterling et al., 2000). O seu uso permanece uma alternativa no
tratamento da esporotricose humana, devido ao baixo custo e efetividade (Sterling et
al., 2000; Yamada et al., 2011), principalmente em áreas endêmicas
economicamente desfavorecidas (Bustamante e Campos, 2004).
Poucos estudos descrevem o uso de compostos iodados no tratamento felino
e os resultados obtidos são controversos (Pereira et al, 2009). Alguns autores
reportaram cura clínica com solução saturada de iodeto de potássio (SSKI) (Dunstan
et al., 1986a; Gonzalez Cabo et al., 1989), enquanto outros relataram insucesso com
a mesma terapia, com doses que variaram de 20 a 40 mg/kg a cada 24h (Dunstan et
al., 1986a; Mackay et al., 1986; Nobre et al. 2001; Crothers et al., 2009).
Como os gatos usualmente rejeitam SSKI e devido à dificuldade de
administração nesta apresentação, foi conduzido um estudo no Lapclin-
Dermzoo/INI/Fiocruz, no qual 48 gatos com esporotricose foram tratados com iodeto
de potássio em cápsulas (15mg/Kg/dia), em dose mais baixa que a preconizada na
literatura. O percentual de cura obtido neste estudo (48%) foi superior ao descrito
previamente para o itraconazol (38%) (Pereira et al., 2009; Reis et al., 2012).
Os gatos são sensíveis ao iodeto, sendo comum o aparecimento de efeitos
adversos clínicos tais como apatia, anorexia, vômito, espasmos musculares,
15
hipotermia, entre outros durante o tratamento (Pereira et al., 2009). No estudo de
Reis e colaboradores (2012), a hiporexia foi o efeito adverso mais comum, sendo
observado em 52,1% dos casos. Em 27,1% dos casos foi observado um leve
aumento dos níveis de transaminases hepáticas durante o estudo. No entanto, os
efeitos adversos relacionados ao fármaco não impedem a sua utilização, pois em
casos de intolerância, o mesmo pode ser suspenso temporariamente e reinstituído
posteriormente em doses mais baixas (Muniz e Passos, 2009).
Segundo Kauffman e colaboradores (2007), o iodeto de potássio é uma
alternativa em pacientes não responsivos ao tratamento com itraconazol. A
associação de itraconazol e solução saturada de iodeto de potássio no tratamento
da esporotricose e zigomicose, foi descrita com sucesso em seres humanos
(Moraes et al., 1994; Mendiratta et al., 2011). No Lapclin-Dermzoo/INI/Fiocruz, os
gatos com esporotricose refratária ao itraconazol, geralmente são submetidos a
associação oral de itraconazol (50 ou 100 mg/gato/dia) e iodeto de potássio, em
cápsulas, na dose de 2,5-10 mg/kg com resposta clínica satisfatória (Rocha, 2014),
porém casos de falência terapêutica com esta associação também podem ocorrer
(Gremião et al., 2015).
1.4.3.4.Anfotericina B desoxicolato
A anfotericina B é recomendada para o tratamento das formas extracutânea e
sistêmica da esporotricose humana e em casos não responsivos a terapêutica
convencional (Kauffman et al., 2007). Adicionalmente, em casos de micoses
sistêmicas severas ou progressivas, recomenda-se que o farmaco seja iniciado
simultaneamente aos azólicos, uma vez que estes agentes antifúngicos levam em
torno de duas a três semanas para atingirem uma concentração plasmática
terapêutica efetiva. Após esse período, a anfotericina B pode ser suspensa, sendo
mantido somente o azólico (Greene., 2012).
Peaston (1993) recomenda o uso deste fármaco para as formas
disseminadas da esporotricose felina, no entanto, a anfotericina B desoxicolato
administrada por via intravenosa (IV) em gatos com esporotricose não apresentou
resultados satisfatórios devido à ocorrência de efeitos adversos e óbitos (Nusbaum
et al., 1983; Dunstan et al., 1986; Mackay et al., 1986).
16
A nefrotoxicidade, definida como o aumento nos níveis séricos de creatinina,
é considerada o efeito adverso mais relevante e o principal fator limitante para
utilização da anfotericina B desoxicolato (Catalán e Montejo, 2006). Segundo Filippin
e Souza (2006), o tratamento IV quase sempre resulta em algum grau de alteração
renal, observada por meio de achados laboratoriais, que variam em gravidade em
função da dose. Para minimizar os efeitos adversos deste fármaco, recomenda-se a
administração por via subcutânea (SC) ou intralesional (IL) (Gremião et al., 2015).
A associação de itraconazol oral (100 mg/dia) e anfotericina B desoxicolato
0,5 mg/kg via SC foi utilizada no tratamento de 17 gatos com esporotricose refratária
ao tratamento com azólicos. A cura clínica ocorreu em 35,3% dos casos e a
formação de abscesso estéril local ocorreu em 23,5% (Rodrigues, 2009). A
anfotericina B desoxicolato por via IL associada ao itraconazol oral foi utilizada com
sucesso em 27 gatos com esporotricose refratária ao itraconazol. Nestes casos,
observou-se um percentual de cura clínica de 73,9%. Os animais tratados
apresentavam lesões cutâneas residuais localizadas. (Gremiao et al., 2009; Gremiao
et al., 2011).
Em decorrência dos efeitos adversos da anfotericina B, foram desenvolvidas
as formulações lipídicas, mais efetivas e menos tóxicas. Três dessas formulações
estão disponíveis para o uso médico: lipossomal, em dispersão coloidal e em
complexo lipídico (Fillipin e Souza, 2006; Martinez, 2006). Porém, o custo do
tratamento com essas formulações é alto, o que limita seu uso em humanos (Fillipin
e Souza, 2006) e animais (Greene, 2012).
1.4.3.5. Anfotericina B em complexo lipídico
O uso da anfoterina B em complexo lipídico no tratamento de cães com
blastomicose, mostrou se eficaz e seguro, sem efeitos clínicos adversos ou sinais
clínicos de doença renal atribuídos à administração do fármaco (Donald et al., 1996).
Neste estudo os animais receberam dose cumulativa do anfoterina B em complexo
lipídico, sendo que dois animais receberam 8 mg/kg de, um recebeu uma dose
cumulativa de 10 mg/kg, e oito receberam uma dose cumulativa de 12 mg/kg
(Donald et al., 1996).
17
1.4.3.6. Anfotericina B em dispersão coloidal
Fielding e colaboradores (1992) avaliaram os efeitos adversos da anfotericina
B em dispersão coloidal em cães e relataram que esta produziu efeitos tóxicos
similares aos observados no tratamento com anfotericina B desoxicolato, porem em
menor intensidade. Os animais receberam doses diárias de 5,0 mg/kg de
anfotericina B em dispersão coloidal durante 14 dias e apresentaram efeitos
adversos similares aos observados na terapia com anfotericina B desoxicolato
utilizando a dose de 0,6 mg/kg.
Em doses superiores a 0,6 e 1,2 mg/kg de anfotericina B em dispersão
coloidal, os mesmos relataram que o os valores séricos de creatinina e uréia
apresentaram bastante elevados e que a osmolaridade da urina diminuiu. Nos
animais que receberam doses superiores a 2,5 mg/kg de anfotericina B em
dispersão coloidal observou-se elevação significativa das enzimas hepáticas
(transaminases e fosfatase alcalina). Hiperfosfatemia e valores elevados de creatina
fosfoquinase e -glutamil transpeptidase ocorreram após a utilização da dose de 5,0
mg/kg de anfotericina B em dispersão coloidal. Todos os parâmetros bioquímicos
estavam elevados após doses de 10,0 mg/kg.
1.4.3.7. Anfotericina B lipossomal
O uso da anfotericina B lipossomal foi descrito na esporotricose humana.
Segundo Neto e colaboradores (1999) a anfotericina B lipossomal na dose de 0,7 a
1 mg/kg/dia, mostrou-se eficaz em um caso de infecção cutânea disseminada pelo
S. schenckii em um paciente portador do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
Bekersky e colaboradores (1999) estudaram a segurança da anfotericina B
lipossomal em cães da raça Beagle. Segundo os autores, animais que receberam o
fármaco na dose de 1 mg/kg/dia ou em doses superiores, apresentaram os mesmos
efeitos adversos característicos observados na utilização da anfotericina B
desoxicolato.
A associação de anfotericina B lipossomal IV (1mg/kg) e itraconazol oral
(100mg/dia) foi utilizada com sucesso no tratamento de um gato com esporotricose
refratária ao uso do itraconazol inicialmente, e posteriormente o triazólico associado
18
a anfotericina B desoxicolato por via SC (0,5mg/kg) e via intra-lesional (1mg/kg) na
região nasal (Pereira et al., 2011b ; Gremião et al., 2015 ). O animal apresentava
bom estado geral e lesões cutâneas tumorais na região nasal e mucosa. O
procedimento foi realizado três vezes na semana até regressão completa das das
lesões, totalizando 17 aplicações. Alterações hematológicas e bioquímicas durante a
administração do fármaco não foram observadas neste caso.
19
2.JUSTIFICATIVA
A epidemia de esporotricose com transmissão zoonótica está em curso desde
1998 no Rio de Janeiro. Nessa epidemia, o gato doente é a principal fonte de
infecção do Sporothrix spp. para o ser humano e outros gatos e cães.
O itraconazol e o iodeto de potássio são os fármacos mais utilizados no
tratamento da esporotricose felina, sendo o primeiro, o fármaco de escolha. O INI/
Fiocruz vem acompanhando a epidemia de esporotricose há 17 anos, na qual casos
de falência terapêutica em gatos têm sido observados com o fármaco de eleição.
Nestes casos, as opções de tratamento são o iodeto de potássio em cápsulas como
monoterapia ou associado ao itraconazol, assim como a anfotericina B (Gremião et
al., 2015).
Atualmente, o esquema terapêutico mais efetivo nos casos de esporotricose
não responsiva ao triazólico, é a associação de iodeto de potássio em cápsulas ao
itraconazol (Rocha, 2014). Entretanto, casos de falência com essa associação
também são observados, havendo necessidade da utilização de outras alternativas
terapêuticas.
O uso da anfotericina B desoxicolato é indicado em casos de esporotricose
disseminada e micoses sistêmicas não responsiva aos azólicos. A administração IV
em gatos é limitada devido a efeitos adversos graves, especialmente
nefrotoxicidade, e até o momento não há relatos de cura clínica na esporotricose
felina.
As formulações lipídicas de anfotericina B apresentam menor nefrotoxicidade
que a formulação convencional e também são indicadas para o tratamento de
formas disseminadas da esporotricose. Até o momento existe apenas um relato da
utilização da anfotericina B lipossomal associada ao itraconazol oralno tratamento da
esporotricose felina, cujo desfecho foi a cura clínica.
A ocorrência de casos de esporotricose felina não responsivos à associação
de itraconazol e iodeto de potássio no INI/Fiocruz, a ausência de relatos de cura
clínica e a ocorrência de efeitos adversos da anfotericina B desoxicolato IV em
gatos, assim como a escassez de estudos sobre o uso desse fármaco nessa
espécie animal motivaram a realização deste estudo.
20
3.OBJETIVOS
3.1.OBJETIVO GERAL
Descrever o uso da anfotericina B lipossomal associada ao itraconazol em
gatos com esporotricose.
3.2.OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Descrever a efetividade da anfotericina B lipossomal associada ao itraconazol
no tratamento da esporotricose felina.
Descrever os efeitos adversos clínicos e laboratoriais apresentados pelos
gatos submetidos ao tratamento proposto.
21
4.MATERIAL E MÉTODO
4.1.DESENHO DO ESTUDO
G1: gatos com esporotricose refratária, a qual foi definida como ausência ou
interrupção da melhora clínica das lesões nos gatos em uso de itraconazol
(100mg/gato/dia) associado ao iodeto de potássio (2,5 –10mg/kg/dia) em cápsulas
por um período mínimo de oito semanas, em acompanhamento no Lapclin-Dermzoo.
G2: gatos virgens de tratamento, definidos como aqueles que não receberam
antifúngicos para o tratamento da esporotricose, atendidos no Lapclin-Dermzoo.
Melhora clínica: regressão do tamanho e/ou do número de lesões, melhora
dos sinais extracutâneos nos gatos com esporotricose que foram submetidos a
terapia com anfotericina B lipossomal.
Cura clínica: remissão das lesões e desaparecimento de todos os sinais
inicialmente apresentados.
Cicatrização da lesão: epitelização com ausência de crostas, descamação,
infiltração e eritema.
Abandono do tratamento: não comparecimento na data indicada para
aplicação do medicamento, havendo um período de tolerância de sete dias.
Recidiva: reaparecimento da lesão no mesmo local do processo anterior no
período que corresponde ao tempo de seguimento pós-terapêutico (três meses).
Piora do quadro clínico: aumento do número e/ou tamanho das lesões;
surgimento e/ou piora dos sinais extracutâneos, independentemente do tempo de
tratamento.
Falência: Estagnação ou piora do quadro clínico, ocorrência de alterações
clínicas e/ou laboratoriais classificadas como grau 4 (Anexo A).
4.2.CASUÍSTICA
A população do estudo foi constituída por gatos com esporotricose refratária
(G1) e virgens de tratamento (G2), atendidos no Lapclin-Dermzoo no período de
2013-2014.
22
4.3. CÁLCULO AMOSTRAL
Foi utilizada uma amostra de conveniência com animais que preencheram os
critérios de inclusão e cujos responsáveis concordaram em participar do estudo
(firmando o termo de consentimento livre e esclarecido – Apêndice A).
4.4.CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE
4.4.1.Critérios de Inclusão
Diagnóstico definitivo de esporotricose através do isolamento de
Sporothrix sp. em meio de cultura no primeiro atendimento (G1);
Diagnóstico realizado através da observação de sinais clínicos
compatíveis com esporotricose e observação de estruturas leveduriformes no
exame citopatológico no primeiro atendimento (método Panótico rápido) e
isolamento de Sporothrix sp. em meio de cultura (G2);
Gatos em uso de itraconazol (100mg/gato/dia) associado ao iodeto de
potássio (2,5 –10 mg/kg/dia) apresentando ausência ou interrupção de
melhora clínica por um período mínimo de oito semanas (G1);
Ausência de tratamento prévio com agentes antifúngicos orais (G2);
Peso mínimo de 2 kg (G1, G2);
Pacientes com idade superior a 6 meses e inferior a 12 anos (G1, G2).
4.4.2.Critérios de Exclusão
Gestantes e nutrizes;
Presença de alterações clínicas e/ou laboratoriais classificadas como
grau 3 no primeiro atendimento (anexo A).
4.5.LOCAL DE REALIZAÇÃO DO ESTUDO
O estudo foi realizado no Lapclin-Dermzoo em colaboração com o Serviço de
23
Farmácia (Sefarm), Laboratório de Micologia (Lab-Micol) e Laboratório de Análises
Clínicas (Labclin): Seção de Hematologia e Bioquímica do INI/Fiocruz.
4.6.PROCEDIMENTOS DE INCLUSÃO E ACOMPANHAMENTO
No momento da inclusão os gatos foram submetidos a exame físico e coleta
de material biológico para realização de exames laboratoriais (coleta de sangue e de
exsudato de lesão cutânea), além de documentação fotográfica digital.
No período de acompanhamento os gatos de ambos os grupos foram
avaliados duas vezes por semana (exame físico, coleta de sangue e documentação
fotográfica digital).
4.6.1.Exame Físico
O exame físico incluiu a avaliação do estado geral, palpação de linfonodos,
pesagem do animal e inspeção de mucosas, pêlos e pele, sempre observando o
aspecto clínico, localização e o número de lesões. Todos os dados coletados
durante o exame foram registrados no prontuário desses pacientes.
4.6.2. Contenção Química
Para a coleta de material biológico e administração da anfotericina B
lipossomal os gatos foram sedados com cloridrato de quetamina 10% (10 a
15mg/kg) e maleato de acepromazina 1% (0,1mg/kg) por via intramuscular.
4.6.3.Coleta de Sangue
Foram coletados aproximadamente 3-5mL de sangue total, de veia jugular
externa, com seringa descartável agulhada (0,70x25mm), após tricotomia e
antissepsia local com álcool a 70%, para a realização de bioquímica sérica antes de
cada aplicação de anfotericina B (uréia, creatinina, alanina aminotransferase - ALT,
aspartato aminotransferase – AST) e hemograma completo semanal.
24
4.6.4.Coleta de exsudato da lesão para realização de exames micológicos
4.6.3.1. Cultura fúngica
Na primeira visita o exsudato da lesão cutânea ulcerada foi coletado através
de swab estéril, semeado nos meios ágar Sabouraud-dextrose acrescido de
cloranfenicol e ágar Mycosel, os quais foram enviados para o Lab-Micol.
4.6.3.2. Exame citopatológico
Foi realizada coleta do exsudato da lesão ulcerada por meio do decalque
“imprint” em lâmina de vidro para realização do exame citopatológico na primeira
visita. As lâminas foram coradas pelo método Panótico Rápido e observadas ao
microscópio óptico em objetiva de 100X no Lapclin-Dermzoo.
4.6.4.Documentação fotográfica digital
Os gatos foram fotografados em todas as visitas para o acompanhamento e
registro da evolução clínica.
4.7.TRATAMENTO
4.7.1.Preparo da anfotericina B lipossomal
A anfotericina B lipossomal (Ambisome®; United Medical) encontrava-se
disponível para injeção como um pó liofilizado estéril, o qual foi fracionado em 10
partes iguais e acondicionado em frascos estéreis de vidro. O fármaco foi
armazenado sob refrigeração até o momento da reconstituição, em 5mL de água
estéril para injeção (1mg/mL).
25
4.7.2.Administração da anfotericina B lipossomal
Para ambos os grupos, foi inserido um dispositivo intravenoso calibre 24G
na veia cefálica para a administração da solução glicosada 5%, na velocidade de
infusão 20mg/kg/h, sendo o tempo de infusão 30-45min. O fármaco era
administrado lentamente através do injetor de câmara flexível do equipo estéril.
- G1: A anfotericina B lipossomal (1mg/kg) foi aplicada duas vezes por
semana, associada ao itraconazol (100mg/dia) até o desfecho (cura clínica,
falência ou óbito). No período anterior a intervenção com anfotericina B
lipossomal, todos os gatos estavam em uso de itraconazol e iodeto de potássio
em cápsulas. No momento da intervenção com anfotericina B lipossomal, a
terapia com iodeto de potássio foi interrompida de forma definitiva, sendo mantido
o itraconazol na mesma dose. Trinta cápsulas de itraconazol foram fornecidas
mensalmente pelo Lapclin-Dermzoo, sendo administradas pelos responsáveis
pelos animais nos seus domicílios.
- G2: A anfotericina B lipossomal (1mg/kg) foi aplicada duas vezes por
semana, durante três a quatro semanas. O itraconazol oral (50mg/dia) foi
instituído simultaneamente ao tratamento com anfotericina B lipossomal. Quinze
cápsulas de itraconazol foram fornecidas mensalmente pelo Lapclin-Dermzoo,
sendo administradas pelos responsáveis pelos animais nos seus domicílios.
4.8.SEGUIMENTO TERAPÊUTICO
Em todas as visitas, os gatos foram submetidos a exame clinico, coleta de
sangue para análises bioquímicas (uréia, creatinina e ALT e AST), documentação
fotográfica e administração de anfotericina B. Para realização do hemograma
completo o sangue foi coletado semanalmente.
4.9.CRITÉRIOS DE CURA
O critério adotado para definir a cura clínica foi a cicatrização completa da
lesão e remissão de todos os sinais clínicos inicialmente apresentados. Nesse caso
26
a terapia antifúngica oral com itraconazol deveria ser mantida por um mês após a
cura clínica.
4.10.CRITÉRIOS PARA A INTERRUPÇÃO DO PROTOCOLO PREVISTO
Interrupção temporária motivada por alterações clínicas e/ou laboratoriais
classificadas como grau 3 (Anexo A). Nestes casos o tratamento foi interrompido até
o desparecimento de todos os sinais clínicos e/ ou até que os valores retornassem a
grau igual a 1.
Os critérios utilizados para a interrupção definitiva do esquema terapêutico
proposto foram: o paciente apresentar, durante o estudo, alguma das condições
explicitadas nos critérios de exclusão, o uso de terapia concomitante não permitida
(agentes corticosteróides, outros agentes antifúngicos), ocorrência de alterações
clínicas e/ou laboratoriais classificadas como grau 4 (Anexo A). Piora do quadro
clínico, independentemente do tempo de tratamento, por decisão do responsável
pelo paciente. Os animais retirados do estudo foram mantidos em acompanhamento
clínico e terapêutico no Lapclin-Dermzoo.
4.11.DESFECHOS
Cura clínica
Falência terapêutica
Óbito
4.12.SEGUIMENTO PÓS-TERAPÊUTICO
Em casos de cura clínica, os animais deveriam ser submetidos a exame
clínico geral e exame laboratorial (hemograma completo e bioquímica sérica [uréia,
creatinina, ALT e AST]), além de documentação fotográfica digital, três meses após
a alta.
27
4.13.ARMAZENAMENTO DE DADOS
Os dados foram armazenados no programa Epidata versão 3.1, sendo a
análise realizada com auxílio dos programas Excel e SPSS 17.0.
4.14.PLANO DE ANÁLISE DOS DADOS
Foram descritas as frequências simples das variáveis categóricas (sexo,
estado geral, localização das lesões, aspecto clínico das lesões, presença de rinite
funcional, sinais respiratórios, efeitos adversos clínicos e laboratoriais, desfecho) e
das variáveis quantitativas (idade, peso, tempo de tratamento prévio com associação
de itraconazol e iodeto de potássio, número de lesões, número de aplicações de
anfotericina B lipossomal).
5.ASPECTOS ÉTICOS
Os procedimentos realizados nos gatos foram aprovados pela Comissão de
Ética no Uso de Animais (CEUA/Fiocruz), sob a licença LW-63/12.
6. RESULTADOS
6.1.CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS E LABORATORIAIS
Foram incluídos nove gatos no estudo, sendo três no grupo G1 e seis no
grupo G2.
No grupo G1, todos os animais eram machos, a mediana de idade foi de 3
anos e de peso de 4,3Kg. O animal 1 apresentava bom estado geral e os animais 2
e 3 apresentavam estado geral ruim. A maioria das lesões estava localizada em
plano nasal, pavilhão auricular e membro anterior. Os tipos de lesão encontrados
foram úlcera, nódulo, crosta e paroníquia. Na primeira visita os animais 1 e 2
apresentavam sinais respiratórios como espirros. O animal 2 apresentou alteração
da AST considerada como Grau 1 na primeira visita (anexo A).
28
No G2, seis gatos foram submetidos ao protocolo terapêutico. Cinco fêmeas e
um macho (animal 5), a mediana de idade foi de 2 anos e de peso de 3Kg. Cinco
animais apresentavam bom estado geral e um apresentava estado geral ruim. A
maioria das lesões estava localizada na cabeça, principalmente em plano nasal e
pavilhão auricular. Os tipos de lesão encontrados foram úlcera, nódulo e crosta.
Sinais extracutâneos respiratórios como espirros, rinite funcional obstrutiva,
secreção nasal e dispneia foram observados nos animais 4, 7, 8 e 9. Dos dois
animais que não apresentavam (5 e 6) sinais respiratórios, um (5) apresentava
úlcera em plano nasal.
6.2.ADMINISTRAÇÃO DA ANFOTERICINA B LIPOSSOMAL
No G1 os animais 1 e 3 receberam tratamento prévio com a associação de
itraconazol e iodeto de potássio por um período de 5 meses, o animal 2 recebeu
esse mesmo tratamento por 7 meses. O número de aplicações da L-AMB variou
entre 2 e 7 de acordo com o desfecho de cada caso. O itraconazol foi mantido na
dose de 100mg/dia.
No G2 os animais 5 e 7 receberam quatro aplicações de anfotericina B
lipossomal duas vezes por semana durante 2 semanas. Os animais 4 e 6 receberam
três aplicações de anfotericina B lipossomal e os animais 8 e 9 receberam 1
aplicação. Simultaneamente estes animais receberam tratamento com itraconazol
oral na dose de 50 mg/dia.
6.3.SEGUIMENTO TERAPÊUTICO
No G1, o animal 1 apresentou melhora clínica até a quarta aplicação, depois
houve estagnação do quadro clínico e o responsável pelo gato solicitou a realização
da eutanásia uma semana após a sétima aplicação. No animal 2 a melhora clínica
foi observada até a terceira aplicação e o responsável pelo gato solicitou a
realização da eutanásia uma semana após a quinta aplicação devido a piora do
quadro clínico. O animal 3 veio a óbito devido a piora do quadro clínico uma semana
após a segunda aplicação.
29
No G2, a interrupção definitiva da administração de anfotericina B lipossomal
por estagnação do quadro clínico e/ ou piora da doença e efeitos adversos clínicos,
ocorreu nos animais 4, 5, 6 e 7.
Os animais 5 e 7 receberam quatro aplicações de anfotericina B lipossomal
duas vezes por semana durante 2 semanas. Após a quarta aplicação o animal 5
apresentou piora do quadro clínico, com surgimento de espirros e o animal 7
apresentou flebite. Os animais 4 e 6 receberam três aplicações de devido ao
aparecimento de efeitos adversos clínicos. O animal 4 apresentou anorexia, vômito,
perda de peso e apatia e no animal 6 apresentou flebite e hiporexia.
Os animais 8 e 9 receberam apenas 1 aplicação de anfotericina B lipossomal.
O animal 8 apresentou sinais de anafilaxia na primeira aplicação, logo após o início
da infusão do fármaco. O animal 9 não foi trazido pelo seu responsável para
segunda aplicação (abandono).
6.4.EFEITOS ADVERSOS
No G1 os efeitos adversos clínicos observados foram perda de peso,
hiporexia, anorexia, apatia, flebite e diarreia. Os efeitos adversos laboratoriais
encontram-se no Quadro1.
No G2 os efeitos adversos clínicos observados nos animais durante o
tratamento foram perda de peso, hiporexia, anorexia, vômito, desidratação, apatia e
flebite. O gato 8 apresentou sinais de anafilaxia (depressão respiratória, cianose,
sialorréia) após o início da infusão de anfotericina B lipossomal, a qual foi
descontinuada imediatamente após a observação dos sinais e o animal foi retirado
do estudo. Os efeitos adversos laboratoriais encontram-se no Quadro1.
6.5.DESFECHOS
No G1, todos os gatos apresentaram falência do tratamento, por piora do
quadro clínico. Destes, um veio a óbito e os demais foram submetidos à eutanásia
(Quadro1).
30
No G2, foram observados cinco casos de falência terapêutica, devido à piora
do quadro clínico ou aparecimento de efeitos adversos clínicos. Em um caso houve
abandono de tratamento após a primeira aplicação.
31
Quadro1. Resumo das características clínicas e dos resultados dos nove gatos com
esporotricose tatados com anfotericina B lipossomal associada ao itraconazol, Lapclin-
Dermzoo/INI/Fiocruz (2014).
1 2 3 4 5 6 7 8 9
G1 G2
Sexo M M M F M F F F F
Idade (anos) 5 2 3 2 - 1 2 3 2
Peso (Kg) 4,3 4,7 3,8 2,4 3 2,6 3,2 3,9 2,7
Estado geral Bom Ruim Ruim Ruim Bom Bom Bom Bom Ruim
Tempo de
tratamento
prévio com
ITZ + KI
20 semanas 28 semanas 20 semanas -- -- -- -- -- --
Localização
das lesões
Cabeça
PL
PAD
PAE
MAE
MPE
Tórax
Testículo
PL
Cabeça
Cabeça
Pescoço
MAD
MAE
MPD
MPE
PL
PAE
Cabeça
PL
PAD
PAE
MAD
MAE
Dorso
PAD PL
PAD
cauda
PL Cabeça
PL
PAE
MAD
MAE
MPE
cauda
Aspectos
clínicos das
lesões
Úlcera
Nódulo
Paroníquia
Úlcera
Crosta
Úlcera Crosta Úlcera
Crosta
Úlcera
Crosta
Goma
Úlcera
Crosta
Goma
Úlcera
Crosta
Ulcera
Crosta
Ulcera Crosta
Goma
N° de lesões 14 4 12 2 10 3 3 1 8
N° de
aplicações de
L-AMB
7 5 2 3 4 3 4 1 1
Total
L-AMB (mg)
30 23,5 7,6 7,2 12 7,8 12,8 3,9 2,7
ITZ (mg) 100 100 100 50 50 50 50 50 50
Concentração
plasmática de
creatinina
basal (mg/dl)
1,41
G1
1,33
G1
1,45
G1
0,65
G1
0,92
G1
0,96
G1
1,27
G1
1,29
G1
0,75
G1
Concentração
plasmática de
creatinina pós
L-AMB
(mg/dl)
1,59
Após 6°
aplicação
G1
4,79
Após 1°
aplicação
G3
1,59
Após 2°
aplicação
G1
1,66
Após 3°
aplicação
G1
2,19
Após 2°
aplicação
G1
1,47
Após 2°
aplicação
G1
1,5
Após1°
aplicação
G1
2,8
Após 1°
aplicação
G2
--
Concentração
plasmática de
AST (mg/dl)
-- G1 -- G1 G1 -- -- G3 --
Concentração
plasmática de
ALT (mg/dl)
-- -- -- G2 G2 -- -- -- --
Efeitos
adversos
clínicos
Perda de peso
Anorexia
Apatia
Diarreia
Perda de peso
Anorexia
Apatia
Flebite
Perda de peso
Hiporexia
Perda de
peso
Anorexia
Vômito
Apatia
Hiporexia
Vômito
Desidratação
Hiporexia
Flebite
Flebite Hiporexia
Apatia
Anafilaxia
--
Sinais
extracutâneos
respiratórios
Espirro Espirro
--
Rinite
funcional
obstrutiva
bilateral/
Dispneia
--
--
Rinite
funcional
obstrutiva
Narina
esquerda
Dispneia
Rinite
funcional
obstrutiva
bilateral
Dispneia
Rionorréia
aquosa
bilateral
Rinite funcional
obstrutiva bilateral
Dispneia
Rionorréia aquosa
bilateral
Desfecho Falência Falência Óbito Falência Falência Falência Falência Falência Abandono
LEGENDA: PL, plano nasal; PAD, pavilhão auricular direito; PAE, pavilhão auricular esquerdo; MAD,
Membro anterior direito; MAE, Membro anterior esquerdo.
32
Figura 1 - Figura 1 - Gato 1 apresentando lesões cutâneas persistentes em plano nasal e pavilhão auricular após 20 semanas de tratamento com a associação de itraconazol e iodeto de potássio, Lapclin-Dermzoo/INI/ Ficruz (2014).
Figura 2 - Figura 2 - Gato 1
apresentando lesões cutâneas
em plano nasal e pavilhão
auricular após a 7° aplicação de
anfotericina B lipossomal IV,
associada ao itraconazol oral
100mg/kg/dia,Lapclin-
Dermzoo/INI/ Fiocruz (2014).
Figura 3 - Gato 7 apresentando lesões cutâneas em plano nasal na primeira visita, Lapclin-Dermzoo/INI/ Fiocruz (2014).
Figura 4 - Gato 7 apresentando lesões cutâneas persistentes no plano nasal após a 4° aplicação de anfotericina B lipossomal IV associada ao itraconazol oral 50mg/kg/dia, Lapclin-Dermzoo/INI/ Fiocruz (2014).
33
Figura 5 - Gato 2 apresentando lesões cutâneas persistentes em plano nasal e cabeça após 28 semanas de tratamento com a associação de itraconazol e iodeto de potássio, Lapclin-Dermzoo/INI/Fiocruz (2014).
Figura 6 - Gato 2 apresentando lesões cutâneas em plano nasal e cabeça após a 5° aplicação de anfotericina B lipossomal IV associada ao itraconazol oral 100mg/kg/dia, Lapclin-Dermzoo/INI/Fiocruz (2014).
34
Figura 7 - Gato 5 apresentando lesões cutâneas na cabeça, plano nasal e pavilhão auricular na primeira vista, Lapclin-Dermzoo/INI/Fiocruz (2014).
Figura 8 - Gato 5 apresentando lesões cutâneas no plano nasal e pavilhão auricular após a 4° aplicação de anfotericina B lipossomal IV associada ao itraconazol oral 50mg/kg/dia, Lapclin-Dermzoo/INI/Fiocruz (2014).
35
7. DISCUSSÃO
A maioria dos estudos recentes sobre a terapêutica da esporotricose felina
tem sido realizada em gatos provenientes da região metropolitana do Rio de Janeiro
em virtude da epidemia dessa micose que ocorre nessa área nos últimos 17 anos.
Resultados de estudos têm sido descritos pelo grupo de pesquisa do Lapclin-
Dermzoo/ INI/Fiocruz ao longo desse tempo utilizando principalmente cetoconazol,
itraconazol, iodeto de potássio e anfotericina B desoxicolato. No entanto, apesar de
todos os fármacos descritos acima apresentarem diferentes graus de efetividade no
tratamento da esporotricose felina, casos de falência terapêutica e óbito ocorrem
com uma frequência acima do desejado na população felina acometida.
No presente estudo, foi descrita a utilização da anfotericina B lipossomal IV,
associada ao itraconazol oral no tratamento de nove gatos com esporotricose,
atendidos no Lapclin-Dermzoo/ INI/ Fiocruz no período de 2013-2014.
Autores de estudos realizados sobre esporotricose na mesma região relatam
que animais machos, adultos, não castrados e com acesso irrestrito à rua são mais
acometidos (Schubach et al., 2004; Pereira et al., 2010). Dos nove animais incluídos
no estudo, quatro eram machos e cinco eram fêmeas, não castrados e com acesso
à rua, entretanto, a diferença de tamanho amostral entre os estudos não permite
comparações, visto que o número de gatos incluídos não é representativo da
população felina com esporotricose. Em estudos clínicos e epidemiológicos sobre
esporotricose felina conduzidos no Lapclin-Dermzoo, a idade mediana dos gatos foi
dois anos (Schubach et al., 2004; Pereira et al., 2014). Neste estudo, os animais
atendidos pela primeira vez no Lapclin-Dermzoo (grupo G2) apresentaram idade
semelhante, corroborando com estudos anteriores. Os animais do G1 apresentaram
idade superior ao grupo G2, o que pode ser explicado pela inclusão de animais com
esporotricose refratária, assim como encontrado por Gremião et al. (2011), pois os
gatos apresentavam um longo período de tratamento anterior à intervenção
terapêutica com anfotericina B IL.
As lesões mais frequentemente observadas em gatos com esporotricose são
nódulos e úlceras cutâneas e/ou mucosas, geralmente localizadas na cabeça,
extremidades dos membros e cauda (Schubach et al., 2012). Neste estudo, o
aspecto clínico e a localização das lesões foram semelhantes aos relatados na
36
literatura (Schubach et al., 2004; Pereira et al., 2010) inclusive nos animais com
esporotricose refratária (Gremião et al., 2009 e Gremião et al.,2011). A maioria dos
animais incluídos apresentava lesões na cabeça, principalmente na região nasal
(plano nasal) e pavilhão auricular. Sinais extracutâneos respiratórios como espirros,
dispneia, rinorréia e rinite funcional obstrutiva parcial ou total, descritos pelos
mesmos autores, também foram observados neste estudo.
Os gatos atendidos no Lapclin-Dermzoo recebem itraconazol como
tratamento inicial (Gremião, 2010) por ser mais efetivo e estar menos associado a
efeitos adversos quando comparado aos demais agentes antifúngicos (Pereira et al.,
2010). Os animais do grupo G1, do presente estudo, apresentaram resposta clínica
insatisfatória à terapia oral com esse triazólico, a qual tem sido descrita por alguns
autores (Rodrigues, 2009; Gremião et al., 2011; Gremião et al., 2015). A associação
de itraconazol (50-100 mg / gato / dia) com iodeto de potássio em cápsulas (2,5-20
mg / kg / dia) tem sido utilizada com sucesso nos casos refratários a monoterapia
com itraconazol (Rocha, 2014; Gremião et al., 2015). Os animais incluídos no G1
não responderam à administração simultânea destes agentes antifúngicos e
apresentavam lesões cutâneas e/ou mucosas persistentes no momento da inclusão
no atual estudo.
A anfotericina B é recomendada no tratamento de micoses sistêmicas severas
ou progressivas, criptococose resistente a imidazólicos e formas disseminadas de
esporotricose (Heit e Riviere,1995). Existem poucos estudos com uso da anfotericina
B no tratamento de gatos com esporotricose. A utilização deste fármaco pela via IV
foi descrita em apenas três gatos com esporotricose sem sucesso terapêutico
(Nusbaum et al., 1983; Dunstan et al., 1986a; Mackay et al., 1986). Segundo Filippin
e Souza (2006), o tratamento com anfotericina B IV quase sempre resulta em algum
grau de alteração renal. Até o momento não há relatos de cura clínica com
administração endovenosa de anfotericina B desoxicolato em gatos com
esporotricose (Gremião et al, 2009; Gremião et al., 2011).
A via de administração IL é uma alternativa indicada para formas localizadas
de esporotricose. Gremião et al. (2009; 2011) utilizaram a anfotericina B
desoxicolato associado ao itraconazol com sucesso em gatos que apresentavam
lesões cutâneas residuais refratárias ao triazólico. No entanto, essa via de
administração não pôde ser utilizada nos casos aqui descritos, uma vez que os
gatos de ambos os grupos apresentavam lesões múltiplas e/ou sinais de doença
37
sistêmica. As formulações lipídicas de anfotericina B podem ser eficazes no
tratamento de micoses resistentes ou que não respondem a anfotericina B
desoxicolato (Greene, 2012). Por essas razões, optamos por uma formulação de
anfotericina B menos nefrotóxica do que a formulação convencional, apesar do alto
custo do fármaco (Greene, 2012).
A utilização da anfotericina B lipossomal via IV associada ao itraconazol oral
foi descrita com êxito em apenas um caso de esporotricose felina refratária a
associação de itraconazol oral e anfotericina B desoxicolato, administrada por SC
(0,5 mg/kg) e IL (1mg/kg) na região nasal (Gremião et al., 2014; Gremião et al.,
2015). Da mesma forma, nos casos aqui relatados, o tratamento com a anfotericina
B lipossomal IV foi realizado em associação com itraconazol oral, entretanto não
obtivemos a cura clínica em nenhum dos casos.
A anfotericina B lipossomal pode ser administrada em doses mais altas
devido à sua menor toxicidade quando comparada a anfotericina B desoxicolato (0,1
- 0,25 mg/kg/48h) (Greene, 2012). Assim, em ambos os grupos do estudo a
anfotericina B lipossomal foi utilizada na dose de 1 mg/kg conforme a dose
recomendada na literatura, a qual pode variar de 1 a 1,5 mg/kg.
Em relação à administração da anfotericina B, encontramos as mesmas
dificuldades, como descrito por Malik et al., (2004), que utilizaram a anfotericina B
desoxicolato para o tratamento de criptococose em gatos. Esses autores
recomendam infusões IV num grande volume de solução de dextrose a 2,5% lenta
em dias alternados ou três vezes por semana durante várias semanas. A ocorrência
de alterações vasculares e circulatórias como flebite, também foram observadas
neste estudo. O acesso venoso realizado sequencialmente pelas veias cefálicas e
safenas laterais para a administração do fármaco não impediu a ocorrência de flebite
em três animais. Os mesmos autores contornaram essas dificuldades utilizando a via
SC. As administrações da anfotericina B eram feitas duas ou três vezes por semana
com um grande volume de dextrose 2,5% e cloreto de sódio 0,45% durante várias
semanas.
De acordo com a literatura, a anfotericina B lipossomal deve ser administrada
exclusivamente por via IV com solução glicosada 5%, de forma lenta, em período
mínimo de 60 a 120 minutos a cada 48 horas, ou seja, três vezes por semana
(Greene, 2012). Em pequenos animais, principalmente gatos, o acesso vascular
prolongado e hospitalização são mais difíceis do que em relação aos pacientes
38
humanos. Nos animais deste estudo a administração foi realizada duas vezes por
semana, em nível ambulatorial, e o tempo máximo de infusão foi 40 minutos, o qual
correspondia aproximadamente ao tempo de sedação. Apesar da frequência de
administração ter sido inferior a recomendada o fármaco não foi bem tolerado. Além
disso, a dose e tempo de infusão utilizados, possivelmente contribuíram para o
aparecimento de efeitos adversos clínicos e para o aumento dos níveis séricos de
creatinina. No caso descrito por Pereira e colaboradores (2011b), a administração da
anfotericina B lipossomal foi realizada 3 vezes por semana até regressão completa
das lesões, totalizando 17 aplicações. Apesar da frequência de administração ter
sido maior do que a relatada neste estudo, não foram observadas alterações
hematológicas e bioquímicas durante a administração do fármaco.
Todos os animais apresentaram algum efeito adverso clínico durante a
realização deste estudo, independentemente da dose ou do tempo de tratamento
com a associação dos fármacos. Os efeitos adversos clínicos mais observados
foram hiporexia, apatia e perda de peso, semelhantes aos encontrados em outros
estudos que utilizaram a monoterapia com iodeto de potássio, monoterapia com
itraconazol ou associação de itraconazol e iodeto de potássio. Reis e colaboradores
(2012) relataram hiporexia, letargia e emagrecimento como efeitos adversos clínicos
relacionados à monoterapia com iodeto de potássio, Pereira e colaboradores (2010)
descreveram anorexia, vômitos e diarréia com a monoterapia de itraconazol e Rocha
(2014) observou emagrecimento, hiporexia e vômitos com a associação de
itraconazol oral e iodeto de potássio. Em humanos, anorexia, hiporexia, teste
anormais de função hepática e renal e inflamação no sitio de injeção também são
descritos como efeitos adversos menos comuns relacionados à anfotericina B
(lipossomal). Em adição, existem relatos da ocorrência de anafilaxia com anfotericina
B desoxicolato ou outros fármacos contendo anfotericina B, incluindo o AmBisome®
(Bula AmBisome), a qual foi obsevada em um caso do G2. Em humanos a anorexia,
hiporexia, teste anormais de função hepática e renal e inflamação no sitio de injeção
são descritos como efeitos adversos menos comuns. Existem relatos da ocorrência
de anafilaxia com anfotericina B desoxicolato ou outras drogas contendo anfotericina
B, incluindo o AmBisome® (Bula AmBisome).
Nos exames laboratoriais prévios a intervenção da terapia proposta, o animal
2 apresentou alteração de enzima hepática AST considerada como Grau 1 (98U/LX),
a qual pode ser atribuída ao uso da associação de itraconazol e iodeto de potássio
39
(Rocha, 2014) Ao longo do seguimento terapêutico também foram observados
aumento dos valores das enzimas hepáticas AST e ALT conforme observado por
Pereira et al. (2010) e Rocha (2014), com a utilização do itraconazol como
monoterapia ou associado ao iodeto de potássio respectivamente.
Segundo Barros e colaboradores (2004) os gastos com transporte urbano, a
dificuldade em transportar o animal e a distância entre suas residências e o Lapclin-
Dermzoo são alegados pelos responsáveis dos animais para a não adesão ao
tratamento de gatos com esporotricose. No atual estudo tais fatores também foram
apontados, contribuindo para baixa inclusão de pacientes, já que estes teriam que
comparecer Lapclin-Dermzoo duas vezes por semana para receberem o tratamento
proposto. Apesar dos procedimentos clínicos, exames laboratoriais e fármacos terem
sido fornecidos gratuitamente, ocorreu o abandono em um caso, possivelmente em
virtude dos motivos supracitados.
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8.CONCLUSÕES
A cura clínica não foi observada nos gatos de ambos os grupos submetidos
ao tratamento com anfotericina B lipossomal e itraconazol na dose e frequência
utilizadas.
Efeitos adversos clínicos e laboratoriais relacionados à administração de
anfotericina B lipossomal foram observados em ambos os grupos, independente do
tempo de tratamento.
O aumento das transaminases hepáticas observado em alguns casos foi
atribuído à utilização de itraconazol no G2 e à associação de itraconazol e iodeto de
potássio no G1.
Gatos refratários à associação de itraconazol e iodeto de potássio
permanecem como pacientes de difícil manejo terapêutico.
Embora o esquema terapêutico proposto neste estudo não tenha se mostrado
efetivo e seguro, a utilização deste fármaco em casos de esporotricose felina não
deve ser desconsiderada, pois diferentes doses, tempos de infusão e frequências de
administração podem ser avaliados futuramente em um estudo controlado no qual
seja possível a internação hospitalar dos pacientes.
41
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50
ANEXO “A” –Tabela de graus de toxicidade laboratorial e clínico, adaptadas para
felinos domésticos da “AIDS Table for Grading Severity of Adult Adverse Experiences, 1992” (AACTG, 1992).
Tabela de graus de toxicidade clínica
Toxicidade
Clínica
Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4
Regra geral LEVE
Sinal ou sintoma
passageiro ou
leve; sem
limitação de
atividades; sem
necessidade de
cuidado médico
ou tratamento
MODERADO
Limitação de
atividade leve a
moderada;
podendo
necessitar de
cuidado médico
ou tratamento
SEVERO
Limitação de
atividade
importante;
necessitando de
cuidado médico
ou tratamento
GRAVE
Limitação
extrema de
atividade;
necessitando de
cuidado médico e
tratamento
Tabela de graus de toxicidade laboratorial
Toxicidade laboratorial
Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4
BIOQUÍMICA
Uréia (mg/dL) 65-195 196-392 393-786 >786
Creatinina (mg/dL)
1,8-2,5 2,6-3,9 4,0-5,5 >5,5
AST (U/L) 43-99 100-199 200-399 >399
ALT (U/L) 83-166 167-334 335-670 >670
FA (U/L) 93-186 187-374 375-750 >750
HEMATOLOGIA
Hemoglobina (g/dL)
8,0-7,1 7,0-6,1 6,0-5,1 <5,1
Hematócrito (%) 24-21 20-17 16-13 <12
Neutropenia (1000/mmᶟ)
2.500-1.500 1.499-1.000 999-500 <499
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APÊNDICE “A” - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
INSTITUIÇÃO: INSTITUTO NACIONAL DE INFECTOLOGIA EVANDRO CHAGAS/INI
Coordenadora da Pesquisa: Carolina Oliveira Araujo Pereira
Endereço: Avenida Brasil, 4365 – Manguinhos – Rio de Janeiro / RJ – CEP 21040-360 Telefone (0XX21) 3865-9536
Nome do Projeto: TRATAMENTO DA ESPOROTRICOSE FELINA COM A ASSOCIAÇÃO DE ANFOTERICINA B LIPOSSOMAL E ITRACONAZOL ORAL
Nome do paciente:______________________________ Prontuário:____________
Nome do responsável:_________________________________________________
Pelo presente documento, você está sendo convidado (a) a participar de uma investigação clínica que será realizada no Laboratório de Pesquisa Clínica em Dermatozoonoses em Animais Domésticos (LAPCLIN-DERMZOO) - INI / FIOCRUZ, com o seguinte objetivo: • Avaliar a resposta ao tratamento com o uso de anfotericina B lipossomal intravenosa associada ao itraconazol oral contra o fungo causador da esporotricose felina.
O presente documento tem o objetivo de esclarecê-lo sobre a pesquisa que será realizada, prestando informações, explicando os procedimentos e exames, benefícios, inconvenientes e riscos potenciais. A participação de seu gato neste estudo é voluntária e você poderá recusar-se a permitir a participação dele no estudo ou retirá-lo a qualquer instante, bem como está garantido o atendimento de rotina no LAPCLIN-DERMZOO. O médico veterinário também poderá interromper a participação do seu gato a qualquer momento se julgar necessário. Para que seu gato participe desse projeto, você deverá autorizar a realização de exames e posterior acompanhamento da doença. Serão realizadas fotografias em todas as consultas para o acompanhamento do tratamento. Os exames, procedimentos e medicações contra o fungo serão oferecidos de forma gratuita pela Instituição. Os resultados desse estudo poderão ou não beneficiar diretamente a você e o seu animal, mas no futuro poderão beneficiar outros animais e pessoas com a mesma doença. Os resultados dessa pesquisa serão publicados, preservando o anonimato e em caso de necessidade, as informações médicas estarão disponíveis para toda a equipe médica veterinária envolvida, para a Comissão de Ética no Uso de Animais da FIOCRUZ, para autoridades sanitárias e para você. Você pode e deve fazer todas as perguntas que achar necessário à equipe de médicos veterinários antes de concordar que seu gato participe dos estudos, assim como durante o tratamento. Procedimentos, exames e testes que poderão ser utilizados:
52
Antes do início do tratamento será realizado exame clínico geral e exame dermatológico. Seu animal será sedado em todas as consultas para administração de anfotericina B lipossomal via intravenosa e coleta de material biológico para acompanhamento do tratamento. Após o início do tratamento, o animal deverá ser trazido ao LAPCLIN-DERMZOO duas vezes por semana para administração de anfotericina B lipossomal via intravenosa. Em caso de cura, o gato deverá ser trazido três meses após a alta para reavaliação clínica. Todos os animais terão direito a acompanhamento no LAPCLIN-DERMZOO após o término do estudo caso necessário. Inconvenientes e riscos principais conhecidos atualmente:
Todo procedimento anestesiológico, como é o caso da sedação a ser realizada, pode acarretar risco de morte para qualquer animal. Muito raramente ocorrem reações indesejáveis, entretanto todas as etapas desse procedimento serão monitoradas adequadamente por equipe médica veterinária. Na coleta de sangue poderá ocorrer, em alguns casos, a formação de uma área arroxeada no local, que retornará ao normal em alguns dias. A medicação via oral para combater o fungo, pode em alguns casos, ocasionar efeitos indesejáveis como: falta de apetite, vômito, diarréia e apatia (“tristeza”). Caso isso ocorra com seu animal, você deve entrar em contato com a equipe de médicos veterinários do LAPCLIN-DERMZOO. Benefícios esperados:
Embora se espere, não podemos afirmar que, ao final do tratamento, o seu gato esteja curado da esporotricose. Também é esperado que ao final do estudo exista uma grande quantidade de informações capazes de contribuir para o tratamento de outros animais, colaborando para o controle da doença. Declaro que li e entendi todas informações relacionadas ao estudo em questão e que todas as minhas perguntas foram adequadamente respondidas pela equipe médica veterinária, a qual estará à disposição sempre que eu tiver dúvidas a respeito dessa pesquisa. Recebi uma cópia deste termo e pelo presente consinto voluntariamente a participação do meu gato neste estudo. Nome responsável pelo gato____________________________ Data____________
Nome médico veterinário _______________________________Data____________
Nome testemunha ____________________________________Data____________
