Tratamento da HAP Terapia Combinada – Quando iniciar Daniel Waetge UFRJ SBPT II CURSO NACIONAL DE...

Tratamento da HAP

Terapia Combinada – Quando iniciar

Daniel Waetge UFRJ

SBPT

II CURSO NACIONAL DE CIRCULAÇÃO PULMONAR

Histórico dos tratamentos para HAP

1950 – 1980 Empírico. Diversos vasodilatadores (hidralazina...)

1970 – 1980 Tratamento com vasodilatadores (trials não controlados)

1980 – Anticoagulantes VO. Altas doses de BCC. Transplante

1990 – Prostaciclina venosa. Septostomia inter-atrial (balão)

2000 – Novas drogas

2001 – Aprovação do 1º tratamento oral

2007 – Tratamento em classe funcional II

2008 – Combinação de drogas

2009 –

Tratamento da HAP Diretrizes Brasileiras

J Bras Pneumol 2005;31 Supl 2

Tratamento da HAP Updated ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines

CHEST Jun, 2007

JACC Jun 2009 (54) 1 S78–84

Tratamento da HAP Updated Evidence-Based Treatment Algorithm in PAH

Determinantes de risco Baixo Risco (Bom prognóstico) Alto Risco (Mau prognóstico)

Evidência clínica de IVD Não Sim

Progressão dos sintomas Gradual Rápida

Classe Funcional II, III IV

TC6M > 400 m < 300 m

TCPE Peak VO2 > 10,4 ml/kg/min Peak VO2 < 10,4 ml/kg/min

Ecocardiografia Mínima disfunção de VD Derrame pericárdico, significativo ou disfunção de VD, AD

Hemodinâmica PAD < 10 mmHg. IC > 2,5 l/min2

PAD > 20 mmHg. IC < 2,0 l/min2

BNP Mínimamente elevado Significativamente elevado

Avaliação

Circulation / JACC April 2009

Frequencia da reavaliação Estável Instável

Avaliação clínica Cada 3 ou 6 meses Cada 1 a 3 meses

Avaliação CF Toda consulta Toda consulta

TC6M Toda consulta Toda consulta

ECO Anual / critério do centro Semestral / critério do centro

BNP critério do centro critério do centro

Cateterismo Direito Piora clínica /critério do centro Cada 6 a 12 meses ou piora clínica /critério do centro

Circulation / JACC April 2009

Caracterização da gravidade Estável Instável

Exame físico Sem IVD Sinais de IVD

CF I/II IV

TC6M > 400 m < 300 m

ECO VD normal (tamanho e função) ou disfunção de VD

BNP Próximo do normal estável ou Elevado ou em ascensão

Hemodinâmica PAD e IC normal PAD alta IC baixo

Tratamento VO EV ou terapia combinada

Reavaliação

HAP - Terapia Combinada

Justificativas!

• Doença muito grave exige terapia enérgica• Aumentar a eficácia e reduzir a toxicidade• Drogas atuam em diferentes locais no processo patológico• Método (múltiplas drogas) é utilizado em várias doenças:

• Tuberculose, HIV, HAS, ICC, Câncer

Quando deve ser utilizada a terapia combinada?

• Pacientes que não melhoram com monoterapia?• Iniciar com combinada? • Pacientes graves?

Estudos em terapia combinada

Terapia em uso

Terapia acrescentada Pacientes (n) Duração

do estudoEndpoint primário

BREATHE-2 Bosentan e Epoprostenol 32 16 sem RVP

STEP Bosentan Iloprost 67 12 sem TC6M

PACES Epoprostenol Sildenafil 264 16 sem TC6M

COMPASS-1 Bosentan Sildenafil 45 1 dia RVP

EARLY Sildenafil Bosentan 28 26 sem RVP e TC6M

PHIRST Bosentan Tadalafil 400 16 sem TC6M

TRIUMPH-1 Bosentan ou Sildenafil

Treprostinil inalado 200 12 sem TC6M

FREEDOM-C Bosentan ou Sildenafil

Treprostinil oral 300 16 sem TC6M

COMPASS-2 Bosentan Sildenafil 250 Evento final Piora clínica

Randomized Study of Adding Inhaled Iloprost to Existing Bosentan in PAH

V. McLaughlin. AJRCCM 2006 (174) pp 1257-63

TC6M Piora Clínica

Bosentan +

2 drogas

Monoterapia

Randomized Study of Adding Inhaled Iloprost to Existing Bosentan in PAH

V. McLaughlin. AJRCCM 2006 (174) pp 1257-63

Bosentan + Bosentan +

Addition of Sildenafil to Long-Term Intravenous Epoprostenol Therapy in Patients with PAH

Gerald Simonneau, et al. Ann Intern Med. Oct 2008;149:521-530.

PACES Study Group

Epoprostenol EV +

Uso de terapia combinada para HAP orientada por metas em 2005

Diagnóstico de HAPTeste de vasorreatividade negativo

Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas (TC6M > 380m, peak VO2 > 10.4 ml/min/kg, PASist > 120mmHg)

Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63




Iniciar bosentan

Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63




Iniciar bosentan

Metas terapêuticas alcançadasMetas terapêuticas não alcançadas

Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63




Adicionar sildenafil

Iniciar bosentan


Continuar tratamento


Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63





Adicionar iloprost inalado

Iniciar bosentan





Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63






Substituir iloprost inalado pelo intravenoso

Iniciar bosentan





Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63







Substituir iloprost inalado pelo intravenoso

Iniciar bosentan





Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63

Tx de pulmão de urgência



Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas (TC6M > 400m, Estabilidade clínica, CF II, PADireito/IC normal)


Modificado por Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63


Avaliação inicial e reavaliação a cada 3 a 6 meses - checar metas terapêuticas (TC6M > 400m, Estabilidade clínica, CF II, PADireito/IC normal)

Adicionar iPDE 5 ou ARE

Prostanóides parenterais e/ou inscrição em clinical trials

Tx de pulmão de urgência

Iniciar ARE ou iPDE 5





Modificado por Hoeper et al. ERJ 2005; 26:858-63


Terapia CombinadaReavaliação após monoterapia por 3-4 meses

• Pacientes em classe funcional III ou IV • melhora para CF II• TC6M 400-500 m• normalização do IC • diminuição de 30% na RVP

• Pacientes em classe funcional I ou II• estabilização da classe funcional • TC6M • manutenção do IC em valores normais

2009 Expert Consensus Document on PH - JACC

Patogênese da HAP

Terapias em pesquisa

• Fatores ambientais e genéticos (modicação desses fatores)

• Angiopoetina-1

• Imatinib

• Riociguat

• Peptideo vasoativo intestinal

• Adrenomedulina

• Antagonistas da serotonina

• Estatinas e agentes antiplaquetários

• Ácido retinoico

• Rho-kinase

Tratamento

• Terapia combinada: • falência terapêutica com monoterapia

(não melhoraram ou pioraram)

• Objetivos do tratamento • Melhorar a CF

• CF III e IV I ou II • Pacientes em CF II I ou manter em II

Dana Point 2008: JACC Jun 2009 (54) 1 S78–84

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