Programa em Fisiopatologia e Terapêutica da Dor 2016

Tratos ascendentes. Vias Facilitatórias. Sistemas Endógenos de Controle da Dor.

18-05-2016

Hazem A. AshmawiLivre-docente em Anestesiologia pela Faculdade de Medicina da USP

Supervisor da Equipe de Controle de Dor – Divisão de Anestesia do Hospital das Clínicas da

Faculdade de Medicina da USP

TRANSMISSÃO

TRANSDUÇÃO

MODULAÇÃO

PERCEPÇÃO

Córtex

Tálamo

Trato

espinotalâmico

Projeções

Tálamocorticais

Aferentes

Primários Estímulo

nociceptivo

Transdução

Ocorre nas terminações periféricas dos neurônios aferentes primários (nociceptores uni ou polimodais),

cujos corpos celulares estão presentes nos gânglios dorsais e trigeminais.

Detecção inicial de um estímulo nociceptivo externo ou interno e sua transformação em sinal neuronal.

• Estímulos físicos

– Térmico• Calor

• Frio

– Mecânico

• Estímulos químicos

– Ácido

Transdução

Tipos de sensibilidades

• Sensibilidade mecânica– Estímulo mecânico leve

– Propriocepção

– Estímulo mecânico profundo

• Sensação térmica– Frio

– Calor

• Nocicepção– Estímulo mecânico

– Térmico

– Químico

Gardner E, Martin J, Jessell T. 2000. The bodily senses. In Principles of Neural Science, ed. ER Kandel, JH Schwartz, TM Jessell, pp. 430–50. New York: McGraw-Hill. 4th ed.

Maior intensidade

• Corpos celulares presentes:– Gânglio da raiz dorsal (GRD)

• Tronco

• Membros

• Vísceras

– Gânglio trigeminal• Cabeça

• Cavidade oral

– Gânglio nodoso • Vísceras

Aferente Primário

• Nociceptores

– Fibras C

– Fibras Aδ

Aferente primário

Aspectos históricos

• Teorias da detecção do estímulo doloroso– Como o aferente primário age ao ser ativado?

• Duas teorias:

– Teoria de padrão

» Um estímulo doloroso é produzido quando um estímulo é suficientemente intenso para elicitar um padrão de atividade funcionalindistinto na fibra nervosa.

» O padrão é dado no SNC – medula ou cérebro, onde representaçõesespecíficas são atribuídas aos estímulos térmicos, mecânicos ouquímicos do campo receptivo periférico.

– Teoria da especificidade

» A dor é produzida pela ativação de subtipos de neurônios sensitivosque sintonizados para detecção de qualidades específicas ouintensidade (calor ou frio).

Sherrington CS. Qualitative difference of spinal reflex corresponding with qualitative difference of cutaneous stimulus. J. Physiol. 1903, 30:39–46Perl ER. 2007. Ideas about pain, a historical view. Nat. Rev. Neurosci. 8:71–80

Melzack R, Wall PD. 1965. Pain mechanisms: a new theory. Science 150:971–79

• Canal de receptor de potencial transitório

• Presente na membrana plasmática

• Canal catiônico – mono ou divalente

– Ca++

– Na +

– Mg++

TRP

Julius D. TRP Channels and Pain. Annu Rev Cell Dev Biol. 2013, 29:355-84.

• TRPV1

– Receptor da capsaicina (resiniferatoxina, olvanil)

– pH 6,0

– Anadamida (agonista canabinoide)

– Produtos da lipooxigenase

– Calor (T 43oC)

TRPV

• Distribuição

– gânglio da raiz dorsal

– gânglio trigeminal

– Terminações nervosas dos aferentes primários

– Pâncreas

– Trato gastrointestinal (fibras vagais e aferentes primários)

TRPV1

– Canal permeável a cátions (permeabilidade ao Ca++ /Na+ = 10x)

– Ativação pela capsaicina

– Sensor de calor ativação por T > 43°C

– Ativação direta do receptor por H+ (em pH ≤6,0)

– Potencialização da resposta à capsaicina e calor (pH=6,4)

TRPV1

• TRPM (melastatina)

– Canais permeáveis ao Ca++ e Mg+ +

– Subdivididos em quatro subgrupos

• M1/3

• M2/8

• M4/5

• M6/7

TRPM

Expresso em 15% dos aferentes primários (Co-expresso com o TRPV1)

• Fibras C e menos em fibras Aδ

– (Expresso em próstata)

– (Bexiga)

• Ativação

– Temperaturas baixas (8 - 28°C)

– Mentol e icilina

TRPM8

Bautista et al. Nature 2007, 448:204-8.Dhaka et al. J Neurosci 2008, 28:566-75.Takashima et al. Neurosci 2010, 169:828-42.

• Papel principal

– Sensor térmico para frio em neurônios sensitivos

– Existem populações neuronais diferentes para cada temperatura• 20 a 30°C

• 15 a 20°C TRPM8

• 4 a 15°C

• T< 0°C (?)

• TRPM8 parece participar na detecção do frio e da nocicepçãoao frio.

TRPM8

Peier et al. Cell. 2002;108(5):705-1.Dhaka et al. Neuron 2007; 54:371-8.

– Ativação• Compostos naturais pungentes

– Mostarda

– Wasabi

– Alho

» Sensação de queimação e picada - agulhada

• Estímulos mecânicos

• Frio

• É considerado um sensor geral para reagentes químicos

TRPA1

Macpherson LJ Nature. 2007 ;445(7127):541-5

Praticamente todas as modificações no organismo (microambiente) são acompanhadas por alterações no equilíbrio ácido-básico

ASIC (Acid Sensing Ionic Channels)

Sensores de H+

• Piezo1 e Piezo2

– Nova família de mecanotransdutores

– Presentes em invertebrados

– Plantas

– Peixe zebra

– Roedores

Mecanotransdução

• Transdutores de baixo limiar– Piezo 2

• Locais onde o estímulo mecânico é muito importante

– Ouvido interno

– Vasos sanguíneos

– Rim

– Pulmões

– Olho

Piezo 1 e Piezo 2

Maksimovic S et al. Epidermal Merkel cells are mechanosensory cells that tune mammalian touch receptors. Nature, 2014;509:617-21.Woo SH,et al. Piezo2 is required for Merkel-cell mechanotransduction. Nature. 2014;509:622-6..Ikeda R, Gu JG. Piezo2 channel conductance and localization domains in Merkel cells of rat whisker hair follicles. Neurosci lett. 2014 Jun 6. pii: S0304-3940(14)00453-4.

Foulkes; Wood. Channels; 2007; 1:154-160

Annual Reviews

Teoria do tipo de estímulos

• Vias de dor e temperatura

• Modulação da dor– Inibição descendente

• Vias opioidérgicas

• Vias monoaminérgicas

• Vias noradrenérgicas

Vias ascendentes e vias inibitórias

Vias nociceptivas

Dor rápida

Dor lenta

Mecanorrecepção

Neurônio de projeção (II)

Aferente primário (neurônio de primeira ordem

Neurônios nociceptivos específicos

Neurôniosde amplo espectro

I. Lamina marginal: neurônios nociceptivos específicos;II. Substancia gelatinosa: interneurônios;III e IV: neurônios que recebem aferências não-nocipceptivas;V: neurônios de amplo espectro (recebem aferências Ad; C e Ab) ;

VI: neurônios que recebem aferências mecanorreceptivas proprioceptivas

Vias centrais da DorProjeção contralateral no cérebroEstímulos nociceptivos

do local lesado

Condução rápida(12-30 m/s)

Condução lenta(0.5 - 2 m/s)

Via Paleoespinotalâmica

Percepção: em queimação, mal localizada e difusa

Via NeoespinotalâmicaPercepção: pontada e bem localizada

Vias de dor e temperatura

Neurobiologia da nocicepção e dor:vias somatossensitivas

aferente primário: fibras Aσ e fibras C

Vias

espinotalamocorticais

PAG: substância cinzenta periaquedutal

RVM: bulbo rostral ventromedial (núcleos da rafe e reticular gigantocelular)

DLPT: tegmento pontino dorsolateral - locus ceruleus e núcleo parabraquial (NA)

Adaptado de McMahon & Koltzenburg: Wall and Melzack´s Textbook of Pain 5e

Modulação

• Espino talâmico lateral• Espinorreticular• Espinomesencefálico• Espinohipotalâmico

• Projeção tálamo-cortical– SI– SII– Córtex da ínsula anterior – vai para o sístema límbico– Córtex do cíngulo anterior – vai para o sistema límbico– Córtex pré-frontal – circuito da recompensa

Bulbo/ponte/mesencéfalo

• Formação reticular

• Núcleo parabraquial

• Substância cinzenta periaquedutal– Recebe aferências da lâmina I

– Ponto no mesencéfalo de controle homeostático e aferência para o sistema límbico• Comportamento de aversão

• Alterações cardiovasculares

• Modulação antinociceptiva– Vias mesencéfalo espinais

– Vias que vão ao núcleo magno da rafe

Tálamo

• Tálamo medial– Aspectos motivacionais da dor

• Tálamo lateral– Dor discriminativa

• Núcleo ventral posterior (principal núcleo)– Aferências cutâneas e envia para o córtex

somatossensitivo

• Núcleo ventral medial– Neurônios WDR

• Núcleo medial dorsal– Relê para área do cíngulo anterior

NVP NVM NVD

Sistema límbico Hipotálamo

S I

S II

Córtex do Cíngulo anterior

Córtex pré-frontal

Córtex insular

Neuromatriz da dor (Melzack, 1989)

Dimensão

cognitiva-avaliativa

Por que doi ? Significado,

contextualização, experiências

prévias, planejamento,...

Dimensão

afetiva-motivacional:

ansiedade, medo, catastrofização,

irritabilidade, depressão

Dimensão

sensitiva-discriminativa:

Onde doi ? Como doi ?

Sistema límbico

• Amígdala– Avaliação emocional dos estímulos

• Sensitivos• Memória e aprendizado• Humor

– Tem conexões com tronco encefálico e prosencéfalo– Função excitatória – NMDA– Função inibitória

• Hipotálamo– Regulação e homeostase– Regulação de comportamento emocional– Escolhas, estratégias (CPF)

• Hipocampo– Memórias – relacionadas à dor

• A dor está associada à múltiplas vias• A atividade atual no prosencéfalo deve ser integrada com a experiência prévia,

resultando em uma experiência dolorosa mais completa e multidimensional.1. Córtex sensitivo motor – área SI2. Região parieto insular 3. Região anterior da ínsula4. Região anterior do giro cingulado

• Áreas subcorticais– SCPA– Hipotálamo– Amígdala– Hipocampo– Cerebelo

• Tálamo– Núcleo ventral posterior

• Lâmina I• Aferente primário

Sistema Mesolímbico Dopaminérgico e de Recompensa

Koob,Volkow. Neuropsychopharmacol 2010; 35: 217–38

• Discriminação do estímulo doloroso

• Percepção das emoções relacionadas a dor

• Motivação para reduzir a dor

• Memória do evento doloroso

• Estabelecimento de estratégias cognitivas para reduzir ou prevenir a dor

Modulação da dor

• Valor biológico adaptativo: Supressão da dor em

situações de lesão ou de ameaça

• Reação de luta ou fuga

• No ser humano

– Motivações, crenças, espiritualidade

– Afetividade, empatia, acolhimento

– Vínculo, confiança, segurança

Valor emocional dos estímulos.

Crenças, planejamento, expectativas.

PAG: substância cinzenta periaquedutal

RVM: bulbo rostral ventromedial (núcleos da rafe e reticular gigantocelular)

DLPT: tegmento pontino dorsolateral (locus ceruleus) NA

Adaptado de McMahon & Koltzenburg: Wall and Melzack´s Textbook of Pain 5e

Sistema modulador da dor

• Medo, condicionamento• Ambiente social e profissional• Relações interpessoais

• Exigências, incertezas, • Insegurança, desmotivação• Condicionamento, • Expectativas • Experiências prévias....

O sistema modulador tem papel determinante nas condições dolorosas crônicas

Modulação da dor

• A SCPA do mesencéfalo é considerado o local mais eficaz para a analgesia produzida pela estimulação.

– Níveis elevados de peptídeos e receptores opioides endógenos.

– Terminam nos neurônios internunciais encefalinérgicos, situados no núcleo espinhal do trigêmeo e na Substância gelatinosa.

Serotonina (5-HT) e Noradrenalina (NE): Modulação da

Transmissão da Dor

PAG

Fields HL, Basbaum AI. Textbook of Pain. 4th ed. London, UK: Churchill Livingstone;1999:310. 2. Fields HL, et al. Rev Neurosci. 1991;14:219–245.

DLF = fonículo dorsolateral; DLPT = tegmentopontino dorsolateral; PAG = substância cinzentaperiaqueductal; RVM = medula rostral ventromedial.

Via Descendente

RVM

5-HT

DLPT

NE

Corno dorsal(neurônio de

segunda ordem)

Aferente

Primário

• Os neurônios serotoninérgicos do tronco localizam-se– Formação reticular (núcleo da rafe)

– Bulbo ao mesencéfalo

• O neurônios mais altos projetam para o córtex cerebral, hipotálamo e sistema límbico

• Alguns para o cerebelo e os mais inferiores para a medula.

• Os neurônios noradrenérgicos estão situados na formação reticular do bulbo e da ponte;

• Os mais importantes são locus ceruleus e núcleo parabraquial -situado no assoalho do quarto ventrículo (ponte)

VIAS MONOAMINÉRGICA DO TRONCO CEREBRAL

• Os neurônios serotoninérgicos do tronco localiza-se na formação reticular (núcleo da rafe) que se estende na LM, do bulbo ao mesencéfalo;

• O neurônios mais altos projetam para o córtex cerebral, hipotálamo e sistema límbico;

• Alguns para o cerebelo e os mais inferiores para a medula.

(CONTROLE INIBITÓRIO NOCICEPTIVO DIFUSO)(Diffuse noxious inhibitory control)

• Esse mecanismo descendente de inibição da dor e ativado por um estímulo nociceptivo.

• Ao ser ativado, fibras noradrenérgicas e serotoninérgicas favorecem a liberação de encefalinas nos cornos posteriores da medula espinhal.

Fisiopatologia da dor crônica

DOR CRÔNICA:

•Hiperexcitabilidade neuronal

•Modulação ascendente de

receptores

•Atividade espontânea ectópica*

•Dor por desaferentação*

•Desinibição termossensitiva*

•Desbalanço Glutamato/GABA

•Hipoatividade do sistema

modulador

• Disfunção neuromatriz da

dor

Sensibilização central

Head & Holmes, 1911; Loeser et al., 1968; Leijon et al.,1989; Tasker, 1990; Andersen et al., 1995; Birbaumer et al, 1995;

Bowsher et al, 1997; Canavero & Bonicalzi, 1998; Kumazawa, 1998; Jensen TS,2002; Craig et al., 2001;Rommel et al,

2001; Eisenberg et al, 2005;Scholz and Woolf, 2005.

Atuação de

fármacos:

•ADT: 1,2 e 4

•INSS: 4

•CBZ: 1 e 2

•GBP/preGBL: 3

•Opioides: 1,3, 4

• A dor crônica não é simplesmente uma dor aguda que dura por mais

tempo. É um processo patológico com mecanismos diferentes

• Lesões por desaferentação e dor crônica levam a modificação dos mapas

corticais.

• Dor crônica: atrofia CPF e tálamo, temporal

• Compreender os mecanismos da dor pode ajudar a determinar o

tratamento ideal.

Woolf CJ. Ann Intern Med. 2004;140:441–451.

Baron R. Nat Clin Pract Neurol. 2006;2:95–106.

Schacter DL et al. Ann NY Acad Sci 2008: 1124:39-60

Zieglgansberger et al, 07

Dor crônica: a dor como doença

história de

traumatismo ou doença+

Expressão

do sofrimento

• Ingestão de drogas

• Problemas conjugais

• Desgostos, perdas pessoais

• Desajustamento social

• Recompensas pessoais

• Recompensas financeiras

• Depressão

• Anormaliddes da personalidade

• Problemas familiares

“Se a dor é uma crueldade que o homem legitimamente deve combater, o sonho de sua

eliminação da condição humana é um engodo que encontra na palavra que o enuncia seu simples

começo. A dor não deixa outra escolha senão de se conciliar com ela.”

David Le Breton

OBRIGADO