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UNIVERSIDADE DE SAtildeO PAULO INSTITUTO DE QUIacuteMICA

Programa de Poacutes-Graduaccedilatildeo em Quiacutemica

CLAUDIA REGINA GORDIJO

EEssttuuddoo ddee MMeettaallooffaacuteaacuterrmmaaccooss AAnnttiiiinnffllaammaattoacuteoacuterriiooss ddee

CCoobbrree ee ddooss MMaatteerriiaaiiss HHiacuteiacutebbrriiddooss RReessuullttaanntteess ddee ssuuaass

IImmoobbiilliizzaaccedilccedilotildeotildeeess nnoo HHiiddrroacuteoacutexxiiddoo DDuupplloo LLaammeellaarr

HHiiddrroottaallcciittaa SSiacuteiacutenntteessee CCaarraacctteerriizzaaccedilccedilatildeatildeoo ee AAvvaalliiaaccedilccedilatildeatildeoo ddaa

AAttiivviiddaaddee FFaarrmmaaccoolloacuteoacuteggiiccaa

Orientadora Profa Dra Denise de Oliveira Silva

Satildeo Paulo

31082007

Livros Graacutetis

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ii


EEssttuuddoo ddee MMeettaallooffaacuteaacuterrmmaaccooss AAnnttiiiinnffllaammaattoacuteoacuterriiooss ddee CCoobbrree ee ddooss

MMaatteerriiaaiiss HHiacuteiacutebbrriiddooss RReessuullttaanntteess ddee ssuuaass IImmoobbiilliizzaaccedilccedilotildeotildeeess nnoo

HHiiddrroacuteoacutexxiiddoo DDuupplloo LLaammeellaarr HHiiddrroottaallcciittaa SSiacuteiacutenntteessee CCaarraacctteerriizzaaccedilccedilatildeatildeoo

ee AAvvaalliiaaccedilccedilatildeatildeoo ddaa AAttiivviiddaaddee FFaarrmmaaccoolloacuteoacuteggiiccaa

Tese apresentada ao Instituto de Quiacutemica da Universidade de Satildeo Paulo para obtenccedilatildeo do Tiacutetulo de Doutor em Quiacutemica

Aacuterea de concentraccedilatildeo Quiacutemica Inorgacircnica Orientadora Profa Dra Denise de Oliveira Silva

Satildeo Paulo 2007

iii

Claudia Regina Gordijo Estudo de Metalofaacutermacos Antiinflamatoacuterios de Cobre e dos Materiais Hiacutebridos

Resultantes de suas Imobilizaccedilotildees no Hidroacutexido Duplo Lamelar Hidrotalcita Siacutentese

Caracterizaccedilatildeo e Avaliaccedilatildeo da Atividade Farmacoloacutegica

Tese apresentada ao Instituto de Quiacutemica da

Universidade de Satildeo Paulo para obtenccedilatildeo do

Tiacutetulo Doutor em Quiacutemica Inorgacircnica

Aprovado em ____________

Banca Examinadora

Prof Dr _______________________________________________________

Instituiccedilatildeo _______________________________________________________

Assinatura _______________________________________________________

Prof Dr _______________________________________________________


Assinatura _______________________________________________________ Prof Dr _______________________________________________________


Assinatura _______________________________________________________

Prof Dr _______________________________________________________




Assinatura _______________________________________________________

iv

Ao meu marido Leonardo por todo amor e

companheirismo

v

AAggrraaddeecciimmeennttooss

Agrave Profa Dra Denise de Oliveira Silva pela orientaccedilatildeo pelos valiosos

ensinamentos pela motivaccedilatildeo pela amizade dedicada e pela confianccedila depositada

imprescindiacuteveis para o meu crescimento cientiacutefico e pessoal

Aos colegas de laboratoacuterio em especial aos colegas de grupo Ana Ceciacutelia

Geise Leila Renata Douglas Rodrigo Renata Torres Rachel Andrea e Deacutebora pelo

apoio amizade e momentos de descontraccedilatildeo

As professoras Vera R L Constantino e Ana Maria da Costa Ferreira pelas

colaboraccedilotildees e pela amizade

Agrave Cida pelo apoio teacutecnico sempre prestativa e disposta a ajudar

A todos os colegas do laboratoacuterio dos professores Henrique E Toma e Koiti

Araki pela amizade e momentos de descontraccedilatildeo Em especial aos meus grandes

amigos Vitor Zamarion e Ronaldo A Timm por toda amizade dedicada

Ao fundamental apoio de minha famiacutelia meus pais Claacuteudio e Nerci que

forneceram as bases necessaacuterias para minha formaccedilatildeo a minha irmatilde e grande amiga

Selma e meu cunhado Carlos pelo carinho apoio e motivaccedilatildeo as minhas irmatildes

pequenas Maria Ceciacutelia Juacutelia e Vitoacuteria e ao meu sobrinho Bruno pelos momentos de

alegria e ao meu irmatildeo Claacuteudio sempre presente em meu coraccedilatildeo e em meus

pensamentos

Ao meu marido e companheiro Leonardo por sua contribuiccedilatildeo cientiacutefica e por

todo amor paciecircncia e dedicaccedilatildeo

A todos aqueles que de alguma forma colaboraram com o desenvolvimento deste

trabalho

Ao CNPq e agrave FAPESP pelo apoio financeiro

vi

RReessuummoo

GORDIJO C R Estudo de Metalofaacutermacos Antiinflamatoacuterios de Cobre e dos Materiais

Hiacutebridos Resultantes de suas Imobilizaccedilotildees no Hidroacutexido Duplo Lamelar Hidrotalcita

Siacutentese Caracterizaccedilatildeo e Avaliaccedilatildeo da Atividade Farmacoloacutegica 2007 224p Tese

(Doutorado) - Programa de Poacutes-Graduaccedilatildeo em Quiacutemica Inorgacircnica Instituto de

Quiacutemica Universidade de Satildeo Paulo Satildeo Paulo

Os faacutermacos antiinflamatoacuterios natildeo-esteroacuteides (FAINEs) satildeo amplamente

utilizados no combate a processos inflamatoacuterios e dores mas apresentam restriccedilatildeo de

uso em razatildeo de seacuterios efeitos colaterais sobre o trato gastrointestinal A atividade

bioloacutegica de complexos metaacutelicos tem sido objeto de pesquisa de grande interesse na

aacuterea de metalofaacutermacos e compostos do tipo Cu(II)-FAINEs apresentam boa atividade

antiinflamatoacuteria e efeitos colaterais reduzidos em relaccedilatildeo aos faacutermacos orgacircnicos

Nesse trabalho com o objetivo de contribuir para ampliar os estudos sobre o

desenvolvimento de alternativas aos FAINEs foram preparados e caracterizados

complexos cobre(II) com ibuprofeno indometacina naproxeno sulindaco meloxicam

Os compostos foram imobilizados em Hidrotalcita um hidroacutexido duplo lamelar (HDL) de

magneacutesio e alumiacutenio (MgAl = 3) que eacute biocompatiacutevel e tem uso como antiaacutecido

estomacal As interaccedilotildees dos metalofaacutermacos com o HDL geraram materiais hiacutebridos

bioinorgacircnicos do tipo Cu-FAINEHDL nos quais os complexos podem estar presentes

de duas maneiras intercalados entre as lamelas ou adsorvidos nas superfiacutecies externas

do hidroacutexido duplo lamelar dependendo do solvente utilizado A intercalaccedilatildeo de

complexos neutros eacute favorecida em solvente misto aacutelcoolamida no qual a Hidrotalcita

sofre esfoliaccedilatildeo promovida por um processo de hidroacutelise da amida A estabilidade de

alguns dos complexos e dos materiais hiacutebridos em condiccedilotildees gaacutestricas simuladas (pH e

temperatura) e as atividades antiinflamatoacuteria analgeacutesica e ulcerogecircnica in vivo dos

vii

sistemas contendo indometacina (Indo) foram investigadas A intercalaccedilatildeo do complexo

Cu-Indo no HDL favorece sua estabilizaccedilatildeo contribuindo para potencializar a sua

atividade farmacoloacutegica Os materiais hiacutebridos bioinorgacircnicos obtidos neste trabalho

apresentam propriedades interessantes com vistas a potencial aplicaccedilatildeo como sistemas

de liberaccedilatildeo controlada de faacutermacos

Palavras-chave Complexos de Cu(II) Antiinflamatoacuterios Metalofaacutermacos Hidroacutexido

Duplo Lamelar Atividade Farmacoloacutegica

viii

AAbbssttrraacctt

GORDIJO C R Studies of Anti-inflammatory Copper-based Drugs and Corresponding

Hybrid Materials from their Immobilization on the Layered Double Hydroxide Hydrotalcite

Synthesis Characterization and Evaluation of Pharmacological Activities 2007 224p

PhD Thesis - Graduate Program in Chemistry Instituto de Quiacutemica Universidade de

Satildeo Paulo Satildeo Paulo

Non-steroidal anti-inflammatory drugs are widely consumed to treat inflammatory

diseases and pain but their clinical use are limited due to serious side-effects on the

gastrointestinal tract The bioactivity of metal complexes exhibits great interest in metal-

based drug research Cu(II)-NSAID compounds show good anti-inflammatory property

and decreased side-effects compared to their organic parent drugs

This work aimed to contribute for development of alternative NSAIDs Cu-NSAID

compounds containing the drugs Ibuprofen Indomethacin Naproxen Sulindac and

Meloxicam were synthesized and characterized The compounds were also immobilized

on Hydrotalcite a layered double hydroxide (LDH) of magnesium and aluminum (MgAl =

3) that is biocompatible and used as stomach antacid The interactions of the copper-

drugs with LDH led to Cu-NSAIDLDH- bioinorganic hybrid materials Two kinds of

complex-LDH interactions were observed by changing the solvent intercalation between

LDH layers or adsorption on the LDH external surfaces The intercalation of neutral

complexes is favored in an alcoholamide solvent mixture where Hydrotalcite undergoes

exfoliation process promoted by the amide hydrolysis The stability of some complexes

and their correspondent hybrid materials under gastric conditions (pH and temperature)

and also in vivo anti-inflammatory analgesic and ulcerogenic activities for Indomethacin

(Indo)-containing systems were investigated The stabilization of the Cu-Indo structure is

promoted by intercalation of the complex into the LDH layers contributing to increase its

ix

pharmacological activity The bioinorganic hybrid materials here investigated also exhibit

interesting properties for applications as controlled drug delivery systems

Keywords Cu(II) complexes Antiinflammatory drugs Metallodrugs Layered Double

Hydroxide Pharmacological activity

x

LLIISSTTAA DDEE AABBRREEVVIIAATTUURRAASS

Dma ndash NN ndash Dimetilacetamida Dmf ndash NN ndash Dimetilformamida

Dmso ndash Dimetilsulfoacutexido

FAINEs ndash Faacutermacos Antiinflamatoacuterios

Natildeo-Esteroacuteides

HDL ndash Hidroacutexido Duplo Lamelar

H2Melox ndash Meloxicam

H2Pirox ndash Piroxicam

H2Tenox ndash Tenoxicam

HIndo ndash Indometacina

HIbp ndash Ibuprofeno

HSulin ndash Sulindaco

Cu(II)-FAINEs ndash Complexos de cobre(II)

com FAINEs

Cu-Indo ndash Complexo de cobre(II) com

Indometacina [Cu2(Indo)4(Dmf)2]

Cu-Ibp ndash Complexo de cobre(II) com

Ibuprofeno [Cu2(Ibp)4]

Cu-HMelox ndash Complexo de cobre(II) com

Meloxicam [Cu(HMelox)2(H2O)2]

Cu-Sulin ndash Complexo de cobre(II) com

Sulindaco [Cu2(Sulin)4(H2O)2]middotH2O

Cu(II)-FAINEHDL ndash Material contendo

um complexo Cu(II)-FAINE imobilizado

no HDL

Cu-IndoHDLint ndash Material contendo o

complexo Cu-Indo intercalado no HDL

Cu-IndoHDLads ndash Material contendo o

complexo Cu-Indo adsorvido no HDL

Cu-HMeloxHDLint ndash Material contendo o

complexo Cu-Hmelox intercalado no

HDL

Cu-HMeloxHDLads ndash Material contendo

o complexo Cu-Hmelox adsorvido no

HDL

Cu-SulinHDLint ndash Material contendo o

complexo Cu-Sulin intercalado no HDL

Cu-IbpHDLads ndash Material contendo o

complexo Cu-HMelox adsorvido no HDL

Cu-NpxHDLads ndash Material contendo o


EtOH ndash Etanol

MeCN ndash Acetonitrila

Nmp ndash N-metil-2-pirrolidona

PG ndash Prostaglandina

Py ndash Piridina

TGI ndash Trato gastrointestinal

THF - Tetrahidrofurano

SSUUMMAacuteAacuteRRIIOO

11 IINNTTRROODDUUCcedilCcedilAtildeAtildeOO 1

11 Quiacutemica Inorgacircnica Medicinal1

12 Faacutermacos Antiinflamatoacuterios Natildeo-Esteroacuteides (FAINEs) 4

13 Complexos de cobre(II) com faacutermacos antiinflamatoacuterios natildeo-esteroacuteides13

131 Estrutura dos complexos Cu(II)-FAINEs16

132 Accedilotildees farmacoloacutegicas dos complexos Cu(II)-FAINEs 19

133 Aplicaccedilotildees comerciais de complexos Cu(II)-FAINEs22

14 Hidroacutexidos Duplos Lamelares (HDLs)23

141 Aplicaccedilotildees medicinais de Hidroacutexidos Duplos Lamelares25

22 OOBBJJEETTIIVVOOSS DDOO TTRRAABBAALLHHOO 28

33 MMAATTEERRIIAAIISS EE MMEacuteEacuteTTOODDOOSS 29

31 Reagentes e Solventes29

32 Siacutenteses30

321 Complexo de Cu(II) com indometacina [Cu2(Indo)4(Dmf)2] ou Cu-Indo 30

322 Complexo de Cu(II) com o buprofeno [Cu2(Ibp)4] ou Cu-Ibp30

323 Complexo de Cu(II) com naproxeno [Cu2(Npx)4(Dmso)2] ou Cu-Npx 30

324 Complexo de Cu(II) com sulindaco [Cu2(Sulin)4(H2O)2] ou Cu-Sulin 31

325 Complexo de Cu(II) com meloxicam [Cu(HMelox)2(H2O)2] ou Cu-HMelox

31

326 Sal NaHMelox32

327 HDL Hidrotalcita32

328 HDL contendo iacuteons formiato como contra-iacuteons HDL-formiato 33

33 Estudo da formaccedilatildeo de espeacutecies iocircnicas do Meloxicam em funccedilatildeo do pH 34

xii

331 Preparo da soluccedilatildeo de H3Melox+ 34

332 Titulaccedilatildeo espectrofotomeacutetrica da soluccedilatildeo de H3Melox+35

34 Descarbonataccedilatildeo do HDL Hidrotalcita em misturas de Etanol e Dmf35

35 Esfoliaccedilatildeo do HDL Hidrotalcita em uma mistura de EtanolDmf 11 (vv) 36

351 Reconstituiccedilatildeo da estrutura lamelar do HDL a partir das partiacuteculas

esfoliadas de Hidrotalcita 37

36 Curvas de calibraccedilatildeo para quantificaccedilatildeo dos complexos 37

37 Imobilizaccedilatildeo dos complexos Materiais hiacutebridos do tipo Cu(II)-FAINEHDL 38

38 Avaliaccedilatildeo das propriedades tamponantes dos HDLs e dos materiais hiacutebridos

Cu(II)-FAINEHDL39

39 Investigaccedilatildeo da estabilidade dos complexos Cu(II)-FAINEs e dos materiais

hiacutebridos Cu(II)-FAINEHDL nas condiccedilotildees de pH e temperatura do estocircmago40

310 Estudos farmacoloacutegicos 41

3101 Avaliaccedilatildeo da atividade analgeacutesica pelo meacutetodo da contorccedilatildeo abdominal 41

3102 Avaliaccedilatildeo da atividade ulcerogecircnica42

3103 Avaliaccedilatildeo do efeito antiedematogecircnico (ou atividade antiinflamatoacuteria) 44

311 Teacutecnicas empregadas 45

3111 Anaacutelise elementar45

3112 Espectroscopia eletrocircnica 45

3113 Espectroscopia Vibracional no Infravermelho (FTIR) 46

3114 Espectroscopia Vibracional Raman (FT-Raman) 46

3115 Espectroscopia de Ressonacircncia Paramagneacutetica Eletrocircnica (EPR) 46

3116 Difratometria de Raios X (DRX) 47

3117 Anaacutelise Termogravimeacutetrica (TG) 47

3118 Anaacutelise Teacutermica Diferencial (DTA) 47

3119 Microscopia Eletrocircnica de Varredura (SEM) 48

31110 Microscopia Eletrocircnica de Transmissatildeo (TEM)48

xiii

31111 Microscopia de Forccedila Atocircmica (AFM) 48

31112 Microscopia de Varredura por Tunelamento (STM) 48

31113 Modelagem Molecular 49

44 RREESSUULLTTAADDOOSS EE DDIISSCCUUSSSSAtildeAtildeOO 50

4411 DDeessccaarrbboonnaattaaccedilccedilatildeatildeoo ee EEssffoolliiaaccedilccedilatildeatildeoo ddaa HHiiddrroottaallcciittaa50

411 Siacutentese e caracterizaccedilatildeo do HDL Hidrotalcita 52

412 Descarbonataccedilatildeo e esfoliaccedilatildeo do HDL Hidrotalcita59

413 Siacutentese e caracterizaccedilatildeo do HDL contendo iacuteons formiato 71

414 Comparaccedilatildeo do HDL-Formiato com amostra C74

415 Proposta para os processos de Descarbonataccedilatildeo e de Esfoliaccedilatildeo da

Hidrotalcita 80

4422 PPrreeppaarraaccedilccedilatildeatildeoo ddee MMaatteerriiaaiiss HHiacuteiacutebbrriiddooss ddoo ttiippoo CCuu((IIII))--FFAAIINNEEssHHDDLL 84

421 Siacutentese e caracterizaccedilatildeo do complexo Cu-Indo e dos materiais hiacutebridos

Cu-IndoHDL 84

422 Siacutentese e caracterizaccedilatildeo do complexo Cu-Hmelox e dos materiais hiacutebridos

Cu-HMeloxHDL115

424 Siacutentese e caracterizaccedilatildeo dos complexo Cu-Sulin e do material hiacutebrido Cu-

SulinHDL 152

425 Siacutentese e caracterizaccedilatildeo dos complexos Cu-Ibp e Cu-Npx e dos materiais

hiacutebridos Cu-IbpHDL e Cu-NpxHDL 170

426 O Processo de intercalaccedilatildeo dos complexos Cu(II)-FAINEs no HDL 185

4433 PPrroopprriieeddaaddeess TTaammppoonnaanntteess ddooss MMaatteerriiaaiiss CCuu((IIII))--FFAAIINNEEssHHDDLL188

4444 EEssttaabbiilliiddaaddee ddooss ccoommpplleexxooss CCuu((IIII))--FFAAIINNEEss ee ddooss mmaatteerriiaaiiss CCuu((IIII))--

FFAAIINNEEssHHDDLLiinntt nnaass ccoonnddiiccedilccedilotildeotildeeess ddee ppHH ee tteemmppeerraattuurraa ddoo eessttocircocircmmaaggoo 191

441 Complexo Cu-Indo e material Cu-IndoHDLint 192

442 Complexo Cu-Hmelox e material Cu-HmeloxHDLint198

xiv

4455 EEssttuuddooss FFaarrmmaaccoolloacuteoacuteggiiccooss203

451 Atividade Analgeacutesica 203

452 Atividade Ulcerogecircnica 206

453 Efeito Antiedematogecircnico (Atividade Antiinflamatoacuteria) 209

55 CCOONNCCLLUUSSOtildeOtildeEESS EE CCOONNSSIIDDEERRAACcedilCcedilOtildeOtildeEESS FFIINNAAIISS212

66 RREEFFEERREcircEcircNNCCIIAASS BBIIBBLLIIOOGGRRAacuteAacuteFFIICCAASS216

AAPPEcircEcircNNDDIICCEESS A1

AAPPEcircEcircNNDDIICCEE 11 ndashndash IIddeennttiiffiiccaaccedilccedilatildeatildeoo ddooss rreessiacuteiacutedduuooss ddee ddeeccoommppoossiiccedilccedilatildeatildeoo tteacuteeacuterrmmiiccaa ddooss

ccoommpplleexxooss CCuu((IIII))--FFAAIINNEEss A1

AAPPEcircEcircNNDDIICCEE 22 ndashndash DDooeennccedilccedilaass nneeuurrooddeeggeenneerraattiivvaass aassssoocciiaaddaass aaoo aalluummiacuteiacutenniioo ee aaoo

ccoobbrree A2

1

11 IINNTTRROODDUUCcedilCcedilAtildeAtildeOO

11 Quiacutemica Inorgacircnica Medicinal

A utilizaccedilatildeo de metais para fins medicinais eacute praticada haacute cerca de 5000 anos1

poreacutem os principais desenvolvimentos da quiacutemica inorgacircnica medicinal foram

alcanccedilados serendipicamente A cisplatina [cis-diaminodicloroplatina(II)] por

exemplo um dos principais quimioteraacutepicos utilizados no tratamento do cacircncer23

embora jaacute fosse conhecida desde meados do seacuteculo XIX foi apenas na deacutecada de

60 que se descobriu acidentalmente sua capacidade de inibir a divisatildeo celular O

carbonato de liacutetio amplamente prescrito para o tratamento do transtorno bipolar do

humor tambeacutem foi acidentalmente descoberto e ateacute hoje pouco se sabe a respeito de

seu mecanismo de funcionamento4 Um outro exemplo os compostos de bismuto tecircm

sido usados por seacuteculos no tratamento de disfunccedilotildees gaacutestricas poreacutem somente nos

dias atuais seu mecanismo de accedilatildeo estaacute sendo elucidado5

Atualmente sabe-se que os elementos inorgacircnicos aleacutem de serem essenciais

em muitas funccedilotildees vitais tambeacutem podem modificar a accedilatildeo de compostos orgacircnicos

usados em medicina sendo que muitos faacutermacos natildeo apresentam um mecanismo de

accedilatildeo puramente orgacircnico sendo ativados ou biotransformados por iacuteons metaacutelicos

presentes no meio bioloacutegico2 Em alguns casos verifica-se que a accedilatildeo farmacoloacutegica

natildeo se deve agrave substacircncia orgacircnica administrada mas sim a algum complexo metaacutelico

formado no meio bioloacutegico Desta forma o estudo de complexos metaacutelicos que

apresentem potencialidade bioloacutegica tem sido alvo de grande interesse no contexto

cientiacutefico atual Grande destaque vem recebendo tambeacutem o estudo de

metalofaacutermacos complexos de metais de transiccedilatildeo que apresentam potencial

terapecircutico em diversos campos da medicina

2

Em um metalofaacutermaco os ligantes podem ser orgacircnicos ou inorgacircnicos (como

no caso da cisplatina) e quando coordenados ao(s) iacuteon(s) metaacutelico(s) podem levar agrave

modificaccedilotildees nas propriedades fiacutesicas e quiacutemicas do metal Os ligantes podem

promover a estabilizaccedilatildeo de estados de oxidaccedilatildeo especiacuteficos alterar a toxicidade de

iacuteons metaacutelicos inibir seletivamente determinadas metaloenzimas ou alterar a

biodistribuiccedilatildeo do metal4 Em alguns casos o proacuteprio ligante orgacircnico jaacute apresenta

algum tipo de atividade terapecircutica como no caso de faacutermacos antiinflamatoacuterios mas

quando coordenado a iacuteons metaacutelicos pode gerar compostos que apresentam novas

propriedades fiacutesicas quiacutemicas e bioloacutegicas podendo ocorrer mudanccedilas de

lipofilicidade reduccedilatildeo de efeitos colaterais e aumento da atividade bioloacutegica da droga

orgacircnica6

Nesse sentido a quiacutemica inorgacircnica tem contribuiacutedo como uma nova

alternativa para tentar melhorar as propriedades farmacoloacutegicas eou reduzir os

efeitos colaterais de faacutermacos orgacircnicos jaacute estabelecidos comercialmente buscando

unir as propriedades das drogas orgacircnicas agraves propriedades dos metais com vistas agrave

descoberta de potenciais metalofaacutermacos

Alguns metais e complexos metaacutelicos tecircm sido amplamente utilizados como

drogas e tambeacutem como agentes de diagnoacutestico no tratamento de uma variedade de

doenccedilas e condiccedilotildees Como exemplos citam-se compostos de platina ndash cisplatina

carboplatina e oxaliplatina ndash estatildeo entre os agentes terapecircuticos mais usados no

tratamento de cacircncer2 compostos de ouro ndash Myocrisinreg e Aurofinreg ndash satildeo utilizados no

tratamento de artrite reumatoacuteide78 entre os agentes para diagnoacutesticos encontra-se o

tecneacutecio (99mTc) ndash o Cardiolitereg eacute um radiofaacutermaco seletivo para o tecido do

miocaacuterdio amplamente utilizado na obtenccedilatildeo de imagens do coraccedilatildeo9 o recircnio

(186Re188Re) tem sido identificado como um importante radionucliacutedeo com potencial

terapecircutico10 O uso de lantaniacutedeos e de metais de transiccedilatildeo como Gd Fe e Mn como

agentes de contraste para imagens por RMN tecircm levado ao desenvolvimento de

3

diversos novos complexos com habilidades de alcanccedilarem tecidos e condiccedilotildees

fisioloacutegicas especiacuteficas7 entre outros211 Na Figura 1 satildeo ilustradas algumas

aplicaccedilotildees de metais e complexos metaacutelicos em medicina

Aleacutem dos compostos em uso diversos outros metais e complexos metaacutelicos

que apresentam atividades bioloacutegicas como agentes terapecircuticos ou como agentes

de diagnoacutesticos estatildeo sendo desenvolvidos muitos jaacute em fase de testes cliacutenicos12

Entre estes podem-se destacar complexos de cobre com vistas ao desenvolvimento

de novos agentes antiinflamatoacuterios6

Figura 1 ndash Alguns metais e complexos metaacutelicos utilizados na aacuterea meacutedica Gd3+ 111In e

99mTC satildeo usados em medicina diagnoacutestica 153Sm e Au no aliacutevio da dor para cacircncer nos

ossos e artrites respectivamente Bi Mg e Al no tratamento de uacutelceras estomacais Li no

tratamento de transtorno bipolar 67Ga no diagnoacutestico de neoplasmas e Pt no tratamento de

alguns tipos de cacircncer (adaptado da referecircncia 4)

4

12 Faacutermacos Antiinflamatoacuterios Natildeo-Esteroacuteides (FAINEs)

Os primeiros relatos da utilizaccedilatildeo da casca do Salgueiro no tratamento de

dores e febre datam desde 400 aC Entretanto apenas em 1827 seu princiacutepio ativo

foi isolado recebendo o nome de salicina devido ao nome em Latim do Salgueiro

(Salix alba) Foram necessaacuterios mais 50 anos para que este composto fosse

sintetizado em laboratoacuterio passando a ser chamado entatildeo de aacutecido saliciacutelico uma

vez que soluccedilotildees saturadas em aacutegua apresentam pH aacutecido (pH = 24)13

No final do seacuteculo XIX o aacutecido saliciacutelico foi amplamente utilizado no tratamento

de reumatismos artrites febre e gota Muitos pacientes tratados com a droga sofriam

de irritaccedilatildeo estomacal crocircnica atribuiacuteda agrave acidez do composto e agraves altas doses

administradas aos pacientes Por seu pai ser um desses pacientes Felix Hoffman

das Induacutestrias Bayer pesquisou um derivado que fosse menos aacutecido do que o aacutecido

saliciacutelico A siacutentese do derivado de menor acidez foi efetuada pela adiccedilatildeo de uma

hidroxila ao anel aromaacutetico originando um eacutester do acetato chamado de aacutecido acetil-

saliciacutelico (AAS) menos corrosivo e mais eficiente do que o aacutecido saliciacutelico O novo

composto foi batizado como ldquoAspirinrdquo utilizando o prefixo a - do grupo acetil e spirin

do nome em alematildeo do composto precursor spirsaure13

O desenvolvimento de uma droga que reduzia tanto a dor quanto a febre e

tambeacutem era efetiva no tratamento de condiccedilotildees inflamatoacuterias desencadeou a busca

por outros compostos estruturalmente anaacutelogos agrave aspirina e mais de 600 novos

compostos foram sintetizados Apesar de se basear em tentativa e erro esta busca

resultou na siacutentese de uma seacuterie de novos agentes analgeacutesicos (aliviam a dor sem

que ocorra diminuiccedilatildeo de sensibilidade ou inconsciecircncia) antipireacuteticos (reduzem a

temperatura do corpo quando esta eacute elevada) eou antiinflamatoacuterios (reduzem a

resposta inflamatoacuteria) podendo-se citar como exemplo o ibuprofeno que apresenta

atividade antiinflamatoacuteria 30 vezes maior do que a aspirina13

5

Atualmente jaacute existem mais de 50 tipos de FAINEs diferentes disponiacuteveis no

mercado encontrando-se estes entre as drogas mais prescritas do mundo Em 2001

o nuacutemero de prescriccedilotildees alcanccedilou o ldquorankingrdquo de quase 16 bilhotildees de doacutelares

prevendo-se que o consumo de FAINEs seria ainda maior nos anos seguintes devido

ao aumento da expectativa de vida da populaccedilatildeo (uma vez que os idosos satildeo uns

dos principais usuaacuterios de FAINEs devido problemas de artrite e artrose) e tambeacutem agrave

difusatildeo de uso para problemas cardiacuteacos e doenccedilas ceacuterebro-vasculares14

Entre os FAINEs mais utilizados e de uso comum estatildeo Aacutecidos saliciacutelicos

(aspirina diflunisal) Aacutecidos propiocircnicos (naproxeno ibuprofeno flurbiprofeno

fenbufeno e cetoprofeno) Aacutecidos aceacuteticos (indometacina e sulindaco) Fenamatos

(aacutecido meclofenacircmico e aacutecido metafenacircmico) Oxicans (piroxicam tenoxicam e

meloxicam) e Pirazolonas (fenilbutazona e azapropazona)6 Na Tabela 1 satildeo

mostrados alguns dos principais FAINEs disponiacuteveis no mercado

Nos uacuteltimos anos diversos estudos tecircm demonstrado que a utilizaccedilatildeo

frequumlente e prolongada desta classe de faacutermacos pode ser beneacutefica agrave sauacutede

reduzindo o risco de mal de Alzheimer artrites doenccedilas cardiacuteacas e alguns tipos de

cacircncer Poreacutem distuacuterbios gastrointestinais adversos satildeo efeitos colaterais seacuterios

desta classe de drogas Os danos podem variar desde uma simples dor de estocircmago

a ulceras severas ou mesmo agrave morte1415

6

Tabela 1 ndash Alguns dos principais FAINEs

Nome Geneacuterico

Abreviatura Estrutura

Aspirina HAsp Aacutecido 2-acetilsalicilico OCH3

O

COOH

Ibuprofeno HIbp (plusmn) Aacutecido 2-metil-4-(2-

metlpropil)-benzoaceacutetico COOH

CH3CH3

CH3

Naproxeno HNpx (plusmn) Aacutecido 6-metoxi-2-metil-2-

naftalenoaceacutetico CH3

COOH

MeO Indometacina HIndo Aacutecido 1-(4-clorobenzoil)-5-

metoxi-2-metil-1H-indol-3-aceacutetico

N CH3

CH2COOHHC3O

O

Cl

Diclofenaco HDic Aacutecido 2-[(26-diclorofenil)

amino]-benzoaceacutetico

NH

COOH

Cl

Cl

Sulindac

HSulin Aacutecido 2-[(6-fluacuteor-2-metil-3-[(4-metilsulfinilfenil)metilindeno]indeno-1-il]-aceacutetico

SCH3

O

F

CH3

CH2COOH

Meloxicam

H2Melox 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H12-benzotiazina-3-carboxamida-1 1-dioacutexido N

SO O

CH3

OH

NH

ON

S

CH3

Piroxicam H2Pirox (4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-12-benzotiazina-3-carboxamida 11-dioacutexido)

NS

O OCH3

OH

NH

O

N

Tenoxicam H2Tenox (4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-tieno[23-e]-12-tiazina-3carboxamida 11-dioacutexido) N

SO O

CH3

OH

NH

O

NS

Nos anos 90 seacuterias complicaccedilotildees gastrointestinais provocadas pela ingestatildeo

de FAINEs resultaram em aproximadamente 100000 hospitalizaccedilotildees e 16000

mortes anuais nos EUA15 (Figura 2)

7

Estima-se que de 10 ndash 60 dos usuaacuterios de FAINEs venham a apresentar

riscos de desenvolver dispepsia sendo o problema mais pronunciado nos idosos e

que 5 ndash 15 dos pacientes sofrendo de artrite reumatoacuteide (AR) venham a interromper

o tratamento com FAINEs devido agrave complicaccedilotildees gaacutestricas Eacute fato que o

desenvolvimento de uacutelceras gaacutestricas em pacientes recebendo tratamentos

convencionais com FAINEs ocorre em 10 ndash 30 dos casos Nos EUA eacute estabelecido

que anualmente 1 em cada 175 usuaacuterios de FAINEs seraacute hospitalizado em

decorrecircncia de danos no TGI induzido por FAINEs e a taxa de mortalidade desses

pacientes varia de 5-1014

Leucemia

AIDS

Toxicidade de FAINEs

Mieloma Muacuteltiplo

Asma

Cacircncer cervical

Doenccedila de Hodgkin

0 5000 10000 15000 20000 25000

Nuacutemero de Mortes

Cau

sa d

e M

orte

1437

4441

5338

10503

16500

16685

20197

Figura 2 ndash Nuacutemero de mortes e respectivas causas selecionadas ocorridas nos EUA em

1997 Um total de 16500 pacientes com artrite reumatoacuteide ou osteoartrite morreram em

decorrecircncia de complicaccedilotildees gastrointestinais causadas pela ingestatildeo prolongada de

FAINEs Dados do ldquoNational Center for Health Statistics and the Arthritis Rheumatism and

Aging Medical Information Systemrdquo (dados obtidos na referecircncia 15)

Os efeitos colaterais dos FAINEs estatildeo diretamente relacionados ao

mecanismo de accedilatildeo15 Apesar de ser amplamente utilizada desde o seacuteculo XIX a

accedilatildeo da Aspirina soacute foi descrita pela primeira vez em 1971 por John Vane16 Vane

8

verificou que um dano ou lesatildeo a um tecido era sempre seguido pela liberaccedilatildeo de um

grupo de substacircncias anaacutelogas aos hormocircnios conhecidos como prostaglandinas

(PGs)

As prostaglandinas e os compostos relacionados ndash prostaciclinas

tromboxanas e leucotrienos ndash satildeo substacircncias que agem em concentraccedilotildees muito

baixas no organismo e regulam muitas funccedilotildees fisioloacutegicas naturais como o

surgimento de dor e febre a regulaccedilatildeo da pressatildeo arterial e a coagulaccedilatildeo sanguiacutenea

De modo diferente dos hormocircnios as prostaglandinas natildeo satildeo transportadas pela

corrente sanguiacutenea aos seus siacutetios de accedilatildeo tendendo a agir localmente proacuteximo agraves

ceacutelulas que as produzem Nos seres humanos o precursor das prostaglandinas eacute o

aacutecido araquidocircnico um aacutecido graxo poliinsaturado com quatro ligaccedilotildees duplas

armazenado nas membranas celulares e liberado pela accedilatildeo de uma fosfolipase

(fosfolipase A2)16

Vane sugeriu que a aspirina e outros faacutermacos antiinflamatoacuterios natildeo-esteroacuteides

inibiam a enzima que inicia o processo de siacutentese de prostaglandinas a partir do

aacutecido araquidocircnico enquanto que as drogas antiinflamatoacuterias do tipo esteroacuteides

como as cortisonas atingiam um efeito similar pela inibiccedilatildeo da enzima que libera o

aacutecido araquidocircnico armazenado nas membranas celulares

Atualmente o processo inflamatoacuterio eacute compreendido como uma resposta de

defesa do organismo contra diversos tipos de lesotildees que podem ser de natureza

fiacutesica quiacutemica ou bioloacutegica17 A resposta inflamatoacuteria do organismo eacute controlada por

uma impressionante variedade de mediadores quiacutemicos como as prostaglandinas e

os leucotrienos resultando em febre dor suor vermelhidatildeo etc O diagrama

resumido dos mediadores da resposta inflamatoacuteria derivados de fosfolipiacutedeos

indicando o local de accedilatildeo dos FAINEs eacute mostrado na Figura 3

Resumidamente617 Quando ocorre um dano celular ou quando a ativaccedilatildeo de

receptores ocorre o aacutecido araquidocircnico eacute liberado pela membrana fosfolipiacutedica

9

atraveacutes da enzima fosofolipase A2 Na etapa seguinte a PGH2-sintase uma enzima

de duplo papel que atua tanto como ciclooxigenase (COX) como endoperoxidase

metabolisa o aacutecido araquidocircnico em PGs instaacuteveis chamadas de G2 e H2 A PGH2 eacute

transformada em prostanoacuteides estaacuteveis como as PGE2 prostaciclinas (PGI2)

tromboxano (TX)A2 PGD2 e PGF2α por isomarases e sintases especiacuteficas presentes

nos tecidos Os FAINEs inibem a siacutentese de prostaglandinas prostaciclinas e

tromboxanos a partir do araquidonato ao acetilar um resiacuteduo especiacutefico de serina na

ciclooxigenase evitando que o araquidonato alcance o siacutetio ativo da enzima

Figura 3 ndash Diagrama resumido dos mediadores da resposta inflamatoacuteria derivados de

fosfolipiacutedeos mostrando o local de accedilatildeo dos FAINEs (adaptado das referecircncias 6 e 17)

10

Duas diferentes isoformas da PGH2-sintase ou COX foram identificadas e

caracterizadas a COX-1 e a COX-2 As estruturas das duas moleacuteculas satildeo muito

similares ndash ambas consistem em um longo canal hidrofoacutebico estreito com uma

curvatura em forma de grampo no final A diferenccedila estaacute em um uacutenico aminoaacutecido

entre as duas isoformas uma isoleucina na posiccedilatildeo 523 na COX-1 e um resiacuteduo de

valina na COX-2 O resiacuteduo de valina eacute menor do que a isoleucina fazendo com que

o canal hidrofoacutebico na COX-2 seja maior do que na COX-1 dando acesso especiacutefico

para as drogas seletivas141517

Apesar das duas isoenzimas apresentarem estruturas proteacuteicas e atividades

enzimaacuteticas semelhantes a COX-1 e a COX-2 satildeo induzidas de formas diferentes e

seus padrotildees de expressatildeo variam de acordo com os diferentes tecidos do

organismo De acordo com teoria claacutessica de expressatildeo da COX a COX-1 eacute

expressa constitutivamente na maioria dos tecidos e ceacutelulas e a expressatildeo da COX-2

eacute menor e praticamente indetectaacutevel na maioria das ceacutelulas sendo induzida em siacutetios

de inflamaccedilatildeo14

Estudos mais recentes14 demonstram que apesar de apresentar caracteriacutesticas

de uma ldquoproteiacutena de manutenccedilatildeordquo a COX-1 estaacute presente juntamente com a COX-2

em siacutetios de infamaccedilatildeo sugerindo que a expressatildeo da COX-1 pode tambeacutem ser

regulada e que a COX-2 pode ser expressa constitutivamente De uma maneira geral

a teoria claacutessica que distingue a COX-1 como uma enzima constitutiva e a COX-2

como uma enzima indutiva estaacute longe de refletir a realidade bioloacutegica

A expressatildeo constitutiva da COX-1 ocorre no trato gastrointestinal nas

plaquetas e ceacutelulas endoteliais em certos tecidos dos rins aleacutem de outros tipos de

tecidos e ceacutelulas A COX-1 tambeacutem exerce um papel essencial em processos

homeostaacuteticos como por exemplo na agregaccedilatildeo de plaquetas na proteccedilatildeo gaacutestrica

e no equiliacutebrio de soacutedio e aacutegua A expressatildeo da COX-2 eacute regulada por algumas

11

citocinas interferons endotoxinas e fatores de crescimento em siacutetios de inflamaccedilatildeo e

tumores executando um papel essencial na inflamaccedilatildeo e carcinogecircnese14

Muitos FAINEs satildeo inibidores de ambas as isoenzimas embora varie o grau

de inibiccedilatildeo de cada uma delas17 A accedilatildeo antiinflamatoacuteria dos FAINEs estaacute claramente

relacionada com a inibiccedilatildeo da COX-2 e eacute provaacutevel que quando usados como agentes

antiinflamatoacuterios seus seacuterios efeitos colaterais sobre o trato gastrointestinal se devam

principalmente agrave inibiccedilatildeo da COX-11415

Entretanto uma variedade de mecanismos podem estar envolvidos nos danos

causados pelos FAINEs ao trato gastrointestinal Parte dos danos pode ser causada

por efeitos toacutepicos dos compostos enquanto a grande maioria se daacute pela accedilatildeo

farmacoloacutegica primaacuteria dos FAINEs a inibiccedilatildeo da atividade da ciclo-oxigenase14

Os mecanismos de induccedilatildeo de danos gaacutestricos causados por FAINEs natildeo satildeo

totalmente compreendidos e satildeo geralmente correlacionados com a inibiccedilatildeo de

siacutentese de prostaglandinas17 Prostaglandinas endoacutegenas (PGE2 e PGI2) regulam a

secreccedilatildeo gaacutestrica o fluxo sanguiacuteneo na mucosa gaacutestrica a proliferaccedilatildeo de ceacutelulas

epiteliais a reconstituiccedilatildeo do epiteacutelio e a secreccedilatildeo de mucosa bicarbonato e aacutecido A

inibiccedilatildeo da siacutentese de prostaglandinas provavelmente enfraquece a mucosa gaacutestrica

diminuindo sua resistecircncia contra agentes irritantes levando a formaccedilatildeo de ulceras14

O risco relativo (RR) de complicaccedilotildees sobre o trato gastrointestinal varia

bastante para os diferentes FAINEs como mostrado no graacutefico da Figura 4 Na

determinaccedilatildeo do risco relativo natildeo apenas eacute considerada a toxicidade do FAINE mas

tambeacutem outros fatores tais como a idade do paciente o histoacuterico de uacutelceras e

gastrites e tambeacutem periacuteodo de utilizaccedilatildeo do faacutermaco Em geral quanto mais

avanccedilada a idade do paciente e quanto mais prolongado o periacuteodo de utilizaccedilatildeo do

faacutermaco maior seraacute o risco de complicaccedilotildees sobre o trato gastrointestinal14

12

Ibuprofeno

Diclofenaco

Cetoprofeno

Naproxeno

Tenoxicam

Nimesulid

Indometacina

Piroxicam

Ceteroloc

0 5 10 15 20 25

Risco Relativo (RR)

Figura 4 ndash Comparaccedilatildeo dos riscos relativos (RR) de complicaccedilotildees sobre o trato

gastrointestinal para alguns FAINEs (dados da referecircncia 14)

O consumo de FAINEs continua aumentando particularmente no tratamento

de doenccedilas crocircnicas relacionadas agrave velhice na qual os efeitos colaterais sobre o trato

gastrointestinal satildeo mais frequumlentes Muita pesquisa tem sido realizada na busca de

novos compostos ou formulaccedilotildees que apresentem os mesmos efeitos terapecircuticos e

menores riscos de efeitos colaterais do que os FAINEs tradicionais Um exemplo

disso satildeo os antiinflamatoacuterios seletivos para a COX-2 Em curto prazo essas drogas

apresentam um menor risco de complicaccedilotildees gaacutestricas do que os FAINEs natildeo

seletivos Entretanto estudos mostram que a ingestatildeo prolongada de COX-2

seletivos como o celocoxib leva a seacuterias complicaccedilotildees gaacutestricas de maneira similar

aos FAINEs tradicionais Recentemente seacuterias duacutevidas a respeito dos benefiacutecios

reais dessa classe de drogas tecircm sido exaustivamente expressadas14

Outras alternativas satildeo o desenvolvimento de sistemas de recobrimento

enteacuterico eou sistemas de liberaccedilatildeo controlada de FAINEs visando prevenir a

absorccedilatildeo da droga no estocircmago eou o direcionamento dos faacutermacos para os siacutetios

de inflamaccedilatildeo a administraccedilatildeo concomitante de antiaacutecidos estomacais como

Hidroacutexidos Duplos Lamelares (HDLs)18 e o desenvolvimento de metalofaacutermacos

13

antiinflamatoacuterios que apresentem efeitos colaterais reduzidos em comparaccedilatildeo com os

faacutermacos orgacircnicas6

13 Complexos de cobre(II) com faacutermacos antiinflamatoacuterios natildeo-esteroacuteides

O cobre eacute um metal essencial e o terceiro metal de transiccedilatildeo mais abundante

no sistema bioloacutegico necessaacuterio para a formaccedilatildeo dos gloacutebulos vermelhos e outros

componentes do sistema sanguiacuteneo Estaacute presente no siacutetio ativo de muitas

metaloproteiacutenas como as oxidases ou hidroxilases em enzimas como a lisil oxidase

(presente nos tecidos conectivos) e no citocromo oxidase (proteiacutena envolvida no

transporte de eleacutetrons) O cobre tambeacutem influencia diretamente a expressatildeo gecircnica

em ceacutelulas mamaacuterias e a accedilatildeo da endorfina19

A ingestatildeo diaacuteria de cobre por seres humanos eacute por volta de 15 ndash 30 mg

sendo a biodisponibilidade e o destino do cobre ingerido bem esclarecidos atraveacutes de

estudos utilizando os isoacutetopos 64Cu (t12 = 128 h) e 67Cu (t12 = 585 h)6

Em humanos a absorccedilatildeo de cobre varia inversamente com a quantidade

ingerida ocorrendo do estocircmago ateacute o intestino delgado sendo predominante no

estocircmago em periacuteodos de jejum O cobre normalmente atravessa as paredes do

intestino e atinge a circulaccedilatildeo pela accedilatildeo da proteiacutena ATP7A (tambeacutem conhecida

como proteiacutena de Menkes) se ligando em seguida agrave albumina e agrave L-Histidina Para

ser absorvido pelas ceacutelulas o cobre(II) eacute reduzido a cobre(I) por uma seacuterie de

mecanismos e atinge o interior das ceacutelulas pela accedilatildeo de transportadores de cobre

presentes na membrana20 Dentro das ceacutelulas parte do Cu(I) se coordena agrave

glutationa presente em altas concentraccedilotildees formando um complexo Cu(I) ndash

glutationa que atua como um veiacuteculo de entrega de cobre(I) para metalotioneiacutenas20

No citoplasma o cobre tambeacutem eacute distribuiacutedo para enzimas especiacuteficas via chaperonas

de cobre uma importante classe de moleacuteculas da famiacutelia de peptiacutedeos citossoacutelicos

14

que transportam cobre por exemplo para o citocromo oxidase na mitococircndria e para

a cobre-zinco superoacutexido desmutase (SOD)21

Assim como no caso do ferro ou de outros metais essenciais o acuacutemulo ou a

deficiecircncia de cobre no organismo podem causar seacuterios danos A doenccedila de Wilson

por exemplo eacute uma anormalidade geneacutetica que causa a mutaccedilatildeo do gene ATP7B

que regula a excreccedilatildeo do excesso de cobre A mutaccedilatildeo desse gene leva ao acuacutemulo

de cobre pelo organismo causando danos progressivos no fiacutegado e no ceacuterebro Jaacute a

doenccedila de Menkes causada pela mutaccedilatildeo no gene ATP7A resulta na deficiecircncia de

cobre causando seacuterios danos cerebrais e levando ao retardamento mental21 O cobre

tambeacutem parece estar envolvido na produccedilatildeo de danos oxidativos relacionados ao mal

de Alzheimer e em outras doenccedilas neurodegenerativas Entretanto o papel do cobre

na progressatildeo dessas doenccedilas ainda natildeo estaacute totalmente esclarecido21

Aleacutem de ser um metal essencial o cobre tambeacutem apresenta propriedades

farmacoloacutegicas As propriedades medicinais do cobre sempre foram bem conhecidas

e tecircm sido exploradas atraveacutes dos tempos na busca pelo aliacutevio de uma seacuterie de

problemas de sauacutede Por volta de 3000 aC os Egiacutepcios jaacute utilizavam Cu como anti-

seacuteptico na esterilizaccedilatildeo de aacutegua potaacutevel O Papiro Erbes um compecircndio terapecircutico

datado da XVII dinastia Egiacutepcia (ca 1500 aC) descrevia o uso de acetato de

cobre(II) sulfato de cobre(II) e cobre metaacutelico pulverizado no tratamento de

inflamaccedilotildees principalmente dos olhos22 Braceletes de cobre no tratamento de

artrites vecircm sendo utilizados por muitos anos6

Apoacutes o sucesso cliacutenico da cisplatina no tratamento de alguns tipos de tumores

iniciou-se a busca por novos complexos metaacutelicos (de platina ou de outros metais)

que apresentassem maior eficaacutecia e menores efeitos colaterais do que a cisplatina

Bons resultados foram obtidos para alguns complexos de cobre destacando-se entre

estes complexos de cobre com tiosemicarbazonas e seus derivados20

15

Aleacutem das propriedades antitumorais apresentadas por alguns complexos de

cobre grande interesse vem sendo despertado em relaccedilatildeo ao papel do Cu no

processo inflamatoacuterio dada sua funccedilatildeo como co-fator em processos que envolvem os

tecidos conectivosarticulares o sistema imunoloacutegico e seu efeito na siacutentese de

prostaglandinas19

O interesse no estudo de complexos de cobre como drogas antiinflamatoacuterias

se consolidou com os trabalhos de Sorenson iniciados na deacutecada de 70 Sorenson

sugeriu que a forma ativa de drogas antiinflamatoacuterias como a aspirina e outros

FAINEs era de fato complexos do tipo Cu(II)-FAINEs formados no meio bioloacutegico

uma vez que a concentraccedilatildeo de iacuteons cobre(II) aumenta consideravelmente nos

tecidos inflamados e os FAINEs derivados da aspirina apresentam alta afinidade a

iacuteons metaacutelicos como o Cu(II) se coordenando ao metal via grupo carboxilato23

Estudos mais recentes corroboram a hipoacutetese proposta por Sorenson mostrando que

FAINEs como a aspirina e a indometacina formam complexos com iacuteons Cu(II) sob

condiccedilotildees fisioloacutegicas2425

Nos trabalhos iniciados por Sorenson estudos bioloacutegicos realizados in vivo

demonstraram que complexos de Cu(II) com FAINEs exibem em geral atividades

antiinflamatoacuterias semelhantes ou superiores agraves das drogas orgacircnicas com a

vantagem de apresentarem menor toxicidade gastrointestinal6

As atividades farmacoloacutegicas destas espeacutecies satildeo atribuiacutedas agraves propriedades

fiacutesico-quiacutemicas dos complexos e natildeo aos seus constituintes visto que algumas

substacircncias orgacircnicas que natildeo apresentam algum tipo de atividade farmacoloacutegica

quando complexadas com Cu(II) passam a apresentar propriedades

antiinflamatoacuterias No caso do complexo de cobre com salicilato por exemplo

verificou-se uma potencialidade antiinflamatoacuteria 30 vezes maior do que a apresentada

pela proacutepria aspirina isoladamente23

16

Muitos grupos tecircm se dedicado ao estudo de complexos de cobre com

faacutermacos antiinflamatoacuterios sendo que jaacute foram reportados na literatura mais de uma

centena de complexos6 Entre estes estatildeo o acetato de cobre

[Cu2(CH3COO)4(H2O)2] complexos de Cu(II) com aacutecidos carboxiacutelicos aromaacuteticos

aminoaacutecidos salicilatos corticoacuteides tetrazoacuteis histaminas penicilinas6 e FAINEs

derivados do aacutecido enoacutelico como piroxicam26 e tenoxicam27 Diversos trabalhos

envolvendo a siacutentese caracterizaccedilatildeo e a investigaccedilatildeo da potencialidade bioloacutegica

desses compostos vecircm sendo publicados6 destacando-se entre estes complexos

de Cu(II) com os faacutermacos ibuprofeno28 diclofenaco29 e indometacina30

131 Estrutura dos complexos Cu(II)-FAINEs

A estrutura de complexos de cobre com FAINEs do tipo aacutecidos carboxiacutelicos ou

daquele da famiacutelia dos oxicans (tenoxicam e piroxicam) jaacute satildeo bem conhecidas na

literatura31 Muitos complexos Cu(II)-FAINEs tiveram suas estruturas cristalinas

determinadas por difraccedilatildeo de raios X poreacutem em muitos casos a estrutura dos

complexos foi inferida por estudos espectroscoacutepios

Os complexos Cu(II)-FAINEs podem apresentar dois tipos de estruturas

distintas estrutura monomeacuterica do tipo quelato ou estrutura dimeacuterica do tipo gaiola

A estrutura do acetato de cobre [Cu2(CH3COO)4(H2O)2] o tetracarboxilato de

cobre(II) de estrutura mais simples (R = CH3) eacute mostrada na Figura 5 Nesta cada

iacuteon Cu(II) encontra-se em um ambiente octaeacutedrico distorcido e quatro moleacuteculas do

ligante carboxiacutelico atuam como ligante de ponte unindo dois iacuteons cobre(II) pela

coordenaccedilatildeo atraveacutes do grupo carboxilato (COO-) Os aacutetomos de oxigecircnio ocupam

quatro posiccedilotildees de coordenaccedilatildeo do Cu(II) num arranjo quadrado planar a quinta

posiccedilatildeo eacute ocupada pelo oxigecircnio da moleacutecula de aacutegua e a sexta posiccedilatildeo de

coordenaccedilatildeo eacute ocupada pelo outro iacuteon Cu(II)32 A distacircncia Cu ndash Cu eacute da ordem de

17

264 Aring consideravelmente mais longa do que no caso do cobre metaacutelico que eacute da

ordem de 255 Aring

As propriedades magneacuteticas dos tetracarboxilatos de Cu(II) evidenciam a

ausecircncia de ligaccedilatildeo metal ndash metal Como os iacuteons Cu(II) apresentam configuraccedilatildeo d9

com um eleacutetron desemparelhado uma ligaccedilatildeo metal ndash metal daria origem a um

complexo diamagneacutetico Entretanto os tetracarboxilatos de Cu(II) apresentam sinal

no EPR e um momento magneacutetico da ordem de 14 MB por aacutetomo de Cu a 25degC O

valor do momento magneacutetico medido eacute menor do que o momento magneacutetico de spin-

only (173 MB) sugerindo a existecircncia de uma interaccedilatildeo ou de um acoplamento fraco

entre os eleacutetrons desemparelhados dos dois aacutetomos de Cu do complexo A interaccedilatildeo

eacute atribuiacuteda agrave sobreposiccedilatildeo lateral dos orbitais dx2

ndash y2

de cada iacuteon Cu(II)32

Figura 5 ndash (a) Estrutura geneacuterica de um tetracarboxilato de Cu(II) do tipo [Cu2(RCOO)4(L)2]

em que R = aacutecido arilfenil alcanoacuteico e L = ligante axial Orsquoou Nrsquo (b) Representaccedilatildeo 3D da

estrutura do acetato de cobre(II) [Cu2(CH3COO)4(H2O)2]

Os complexos de Cu(II)-FAINEs de foacutermula [Cu2(RCOO)4(L)2] apresentam

estrutura dimeacuterica semelhante agrave do acetato de cobre enquanto que os complexos

[Cu(RCOO)2(L)2] apresentam estrutura monomeacuterica do tipo quelato onde dois

ligantes carboxilatos se coordenam de maneira bidentada ao iacuteon Cu(II) (R = FAINE

do tipo aacutecido carboxiacutelico como aspirina indometacina diclofenaco ibuprofeno etc e

18

L = ligante axial geralmente moleacuteculas do solvente utilizado na siacutentese como dmso

dmf H2O etc)

A estrutura do complexo formado dimeacuterica ou monomeacuterica vai depender das

propriedades eletrocircnicas e esteacutericas dos ligantes carboxilatos e da basicidade dos

ligantes axiais Em alguns casos um mesmo ligante orgacircnico pode gerar um

complexo dimeacuterico ou monomeacuterico dependendo das condiccedilotildees de siacutentese e

principalmente do tipo de ligante axial Por exemplo a utilizaccedilatildeo de piridina (py) como

ligante axial leva preferencialmente agrave formaccedilatildeo da espeacutecie monomeacuterica6 Como

exemplo cita-se os complexos de Cu(II) com o faacutermaco Aspirina (Asp) [Cu2(Asp)4] e

[Cu(Asp)2(py)2] de estruturas dimeacuterica e monomeacuterica respectivamente como

mostrado na Figura 6 As espeacutecies monomeacutericas podem existir na forma cis ou trans

entretanto em geral a espeacutecie trans eacute formada preferencialmente6

O tipo da estrutura do Cu(II)-FAINE exerce um papel importante nas

propriedades eletrocircnicas e magneacuteticas do complexos bem como em sua atividade

bioloacutegica No caso dos complexos Cu(II)-Asp satildeo observadas diferenccedilas nas

atividades dos complexos sendo a accedilatildeo antitumoral mais pronunciada para a

espeacutecie monomeacuterica No caso da atividade antiinflamatoacuteria ocorre o contraacuterio a

espeacutecie dimeacuterica mostra-se mais efetiva6

Figura 6 ndash Representaccedilatildeo das estruturas dos complexos de Cu(II) com o faacutermaco Aspirina

(Asp) [Cu2(Asp)4] (a) e [Cu(Asp)2(py)2] (b) dimeacuterica do tipo gaiola e monomeacuterica do tipo

quelato respectivamente Cores azul claro ndash C vermelho ndash O branco ndash H verde ndash cobre

azul escuro ndash N

19

132 Accedilotildees farmacoloacutegicas dos complexos Cu(II)-FAINEs

Sabe-se que indiviacuteduos que sofrem de artrites alguns tipos de cacircncer

diabetes doenccedilas cardiovasculares e processos inflamatoacuterios crocircnicos apresentam

elevados niacuteveis de cobre no plasma sanguiacuteneo e que quando o organismo retorna ao

estado saudaacutevel os niacuteveis de cobre tambeacutem retornam agraves concentraccedilotildees normais

Estes dados sugerem que a redistribuiccedilatildeo do cobre ocorre naturalmente pelos

sistemas de defesa do organismo6 Outros estudos tambeacutem mostram que a

deficiecircncia de cobre pode causar um efeito proacute-inflamatoacuterio no organismo6 Um fato

interessante eacute que em pacientes com doenccedila de Wilson (que leva ao acuacutemulo de

cobre) praticamente natildeo satildeo relatados casos de artrite remautoacuteide34

Durante muitos anos os Braceletes de cobre foram bastante utilizados para o

tratamento de artrites e inflamaccedilotildees A eficaacutecia do tratamento pode ser atribuiacuteda ao

fato de o cobre metaacutelico natildeo ser bioinerte e ser soluacutevel no suor humano e nos fluidos

endometriais Como exemplos citam-se os dispositivos de cobre intra-uterinos (DIU) e

tambeacutem estudos realizados em ratos onde implantes de cobre metaacutelico se

mostraram efetivos no tratamento de inflamaccedilotildees Acredita-se que os braceletes de

cobre assim como os implantes possam ser uma fonte de iacuteons de cobre para o

organismo De fato verificam-se perdas de massa da ordem de 2 ndash 3 mgdia no caso

dos braceletes e de aproximadamente 50 microgdia no caso do DIU22

Com base nestas descobertas e tambeacutem no fato de os complexos de cobre

com FAINEs serem frequentemente mais efetivos e menos toacutexicos do que as drogas

orgacircnicas propotildee-se que complexos de cobre possuem propriedades medicinais que

satildeo fundamentais para os processos de cura6

O desenvolvimento de metalofaacutermacos antiinflamatoacuterios do tipo Cu(II)-FAINEs

baseia-se de um modo geral na preparaccedilatildeo de compostos que apresentem maior

eficaacutecia terapecircutica e menor toxicidade do que a droga orgacircnica A atividade

20

antiinflamatoacuteria e a menor toxicidade gaacutestrica desses compostos ainda natildeo satildeo

totalmente elucidadas podendo resultar de uma seacuterie de fatores ou da combinaccedilatildeo

deles Em um artigo de revisatildeo publicado recentemente31 R Cini propotildee os seguintes

fatores como possiacuteveis responsaacuteveis pela accedilatildeo farmacoloacutegica dos complexos Cu(II)-

FAINEs 1) a intriacutenseca atividade antiinflamatoacuteria do complexo Cu(II)-FAINE 2)

efeitos sineacutergicos entre a droga orgacircnica e o resiacuteduo do complexo metaacutelico uma vez

que o complexo pode sofrer decomposiccedilatildeo no meio bioloacutegico 3) proteccedilatildeo da droga

orgacircnica contra degradaccedilatildeo enzimaacutetica no meio bioloacutegico uma vez que quando

complexado o FAINE encontra-se fortemente ligado ao(s) nuacutecleo(s) metaacutelico(s) 4)

neutralizaccedilatildeo da carga negativa do FAINE pela formaccedilatildeo do complexo metaacutelico 5) a

ideal combinaccedilatildeo entre hidrofobicidadehidrofilicidade de modo a facilitar a

solubilidade no meio bioloacutegico e por fim 6) melhora no processo de transporte

atraveacutes das membranas celulares

A funccedilatildeo do cobre no processo inflamatoacuterio ainda eacute uma questatildeo em debate

poreacutem acredita-se que esteja relacionada agrave sua atividade redox principalmente na

rota do cobre na atividade da metaloenzima superoacutexido dismutase (SOD)6 Durante o

processo inflamatoacuterio espeacutecies reativas de oxigecircnio (ROS ndash reactive oxygen species)

satildeo produzidas de modo incontrolado danificando o tecido Sabe-se que diversos

compostos antioxidantes exibem atividade antiinflamatoacuteria Aleacutem disso estresse

oxidativo eacute um importante componente patogecircnico da ulceraccedilatildeo gastrointestinal33

O papel da SOD no processo inflamatoacuterio ganhou atenccedilatildeo devido ao

envolvimento do radical superoacutexido (O2-bull) no desenvolvimento de artrites O radical

superoacutexido produto da reduccedilatildeo de um eleacutetron do oxigecircnio eacute gerado em organismos

aeroacutebicos espontaneamente e como resultado de processos metaboacutelicos A SOD de

Cu e Zn (Cu-Zn SOD) catalisa a dismutaccedilatildeo do acircnion superoacutexido a oxigecircnio

molecular (O2) e peroacutexido de hidrogecircnio (H2O2) como segue 2 O2-bull + 2H+ O2

+ H2O2

21

O radical superoacutexido pode levar agrave degradaccedilatildeo do aacutecido hialurocircnico que eacute uma

substacircncia essencial na manutenccedilatildeo interna das juntas e articulaccedilotildees mantendo o

volume e a lubrificaccedilatildeo dos tecidos A dor diretamente associada agrave artrose afeta o

doente quando as articulaccedilotildees experimentam uma reduccedilatildeo na concentraccedilatildeo de aacutecido

hialurocircnico Desta forma a literatura tem relatado a utilizaccedilatildeo clinica da SOD no

tratamento da inflamaccedilatildeo em animais A SOD tambeacutem estaacute presente nos tecidos da

mucosa gaacutestrica a fim de proteger a mucosa contra danos causados pelo radical

superoacutexido6

Complexos de Cu(II) com FAINEs aleacutem de apresentarem significativa

atividade antiinflamatoacuteria tambeacutem mimetizam a funccedilatildeo da SOD O complexo

[Cu2(Indo)4(Dmf)2] por exemplo apresenta uma alta atividade SOD que eacute

diretamente relacionada agrave menor atividade ulcerogecircnica deste complexo30

Outro fator importante na atividade farmacoloacutegica dos Cu(II)-FAINEs diz

respeito agrave estabilidade da estrutura dos complexos no meio bioloacutegico Em ratos por

exemplo poucos complexos de cobre apresentam atividade antiinflamatoacuteria quando

administrados oralmente Ao contraacuterio quando estes mesmos complexos satildeo

administrados por via subcutacircnea mostram-se potentes antiinflamatoacuterios Essas

diferenccedilas satildeo atribuiacutedas agrave labilidade apresentada pelos complexos em meio aacutecido

Quando administrados oralmente o aacutecido cloriacutedrico presente no estocircmago pode

promover a dissociaccedilatildeo da estrutura do complexo de cobre pela protonaccedilatildeo dos

ligantes carboxilatos34

Muitos esforccedilos tecircm sido realizados para tentar compreender as propriedades

antiinflamatoacuterias e ulcerogecircnicas dos complexos Cu(II)-FAINEs mas nenhuma

conclusatildeo definitiva foi obtida ateacute o momento6 Enquanto natildeo for totalmente elucidado

o papel dos iacuteons cobre no processo inflamatoacuterio seraacute improvaacutevel a compreensatildeo do

mecanismo de accedilatildeo dos complexos Cu(II) ndash FAINEs

22

133 Aplicaccedilotildees comerciais de complexos Cu(II)-FAINEs

Entre os anos 40 e 70 compostos de cobre foram usados no tratamento de

artrites Entretanto a aceitaccedilatildeo desse tipo de terapia foi inibida pelo concomitante

desenvolvimento dos antiinflamatoacuterios orgacircnicos derivados da aspirina34

Entre 1970 e 1980 foram comercializados na Austraacutelia dois medicamentos

antiinflamatoacuterios para aplicaccedilatildeo toacutepica em humanos uma formulaccedilatildeo contendo um

complexo de cobre(II)ndashsalicilato e aacutelcool (Alculsalreg) e outra contendo um complexo de

cobre(II)ndashsalicilatondashdmso e glicerol (Dermcusalreg) Entretanto em razatildeo de problemas

dermatoloacutegicos causados pelos medicamentos a produccedilatildeo e comercializaccedilatildeo deles

foi interrompida

Atualmente encontra-se no mercado complexo Cu(II)ndashFAINE de indometacina

contendo NN ndash Dimetilformamida como ligante axial [Cu2(Indo)4(Dmf)2 ou Cu-Indo

Este complexo possui atividade antiinflamatoacuteria semelhante agrave da indometacina com a

vantagem de apresentar efeitos colaterais sobre o trato gastrointestinal bastante

reduzidos30 Sua aprovaccedilatildeo para fins veterinaacuterios ocorreu em 1992 e desde entatildeo

vem sendo produzido pela empresa australiana Nature Vet com o nome de Cu-

Algesicreg e comercializado na Austraacutelia Nova Zelacircndia e Aacutefrica do Sul para o

tratamento de inflamaccedilotildees muacutesculo-esqueletallocomotora em catildees e cavalos Eacute

interessante ressaltar que a Indometacina natildeo pode ser administrada em catildees pois

provoca uma hemorragia fatal jaacute o complexo Cu-Indo pode ser seguramente

administrado desde que dentro das doses terapecircuticas indicadas

Mais recentemente a companhia australiana Medical Therapies Limited

juntamente com pesquisadores do Centre for Heavy Metals Research da

Universidade de Sydney estatildeo buscando desenvolver novas formulaccedilotildees contendo o

complexo Cu-Indo registrado sob o nome de Cuprindoreg com vistas agrave aplicaccedilatildeo em

seres humanos O complexo Cu-Indo tambeacutem foi testado com sucesso para o

tratamento de melanoma

23

14 Hidroacutexidos Duplos Lamelares (HDLs)

Uma das alternativas para reduzir os danos gaacutestricos provocados pela

ingestatildeo de FAINEs eacute a administraccedilatildeo concomitante de antiaacutecidos estomacais Uma

outra possibilidade eacute o desenvolvimento de sistemas de liberaccedilatildeo controlada onde a

liberaccedilatildeo lenta e gradual levaria agrave diminuiccedilatildeo de altas concentraccedilotildees da droga no

plasma reduzindo assim sua toxicidade35 Aleacutem disso a nano ou micro encapsulaccedilatildeo

de FAINEs tambeacutem pode diminuir danos gaacutestricos provocados por efeitos toacutepicos

causados pelo contato direto com a mucosa gaacutestrica36

Os hidroacutexidos duplos lamelares satildeo os uacutenicos materiais que unem essas duas

propriedades pois aleacutem de apresentarem aplicaccedilotildees medicinais como antiaacutecidos

estomacais tambeacutem podem ser utilizados como matriz inorgacircnica para liberaccedilatildeo

controlada de drogas18

HDLs pertencem agrave classe de materiais denominados argilas aniocircnicas O

estudo desses materiais se iniciou com a descoberta do mineral Hidrotalcita na

Sueacutecia em 1842 O mineral recebeu este nome pois depois de triturado adquire um

aspecto fiacutesico semelhante ao do talco A siacutentese de HDLs em laboratoacuterio foi

alcanccedilada em 1930 pela reaccedilatildeo de soluccedilotildees diluiacutedas dos respectivos sais metaacutelicos

com base e apoacutes a segunda guerra mundial iniciaram-se estudos sinteacuteticos e

estruturais dessa classe de materiais assim como estudos a respeito de suas

propriedades37

A estrutura dos HDLs foi inicialmente descrita como uma ldquoestrutura de duplas

camadasrdquo onde uma camada do hidroacutexido de um caacutetion estaria intercalada com a

camada do hidroacutexido do outro caacutetion Entretanto estudos difraccedilatildeo de raios X de um

monocristal de Piroaurita mostraram que todos os caacutetions encontram-se localizados

na mesma camada enquanto os acircnions juntamente com moleacuteculas de aacutegua

encontram-se localizados entre camadas adjacentes38

24

A estrutura de um HDL pode ser descrita com base na estrutura de outro

mineral de ocorrecircncia natural a Brucita (Hidroacutexido de magneacutesio ndash Mg(OH)2) Nesta

cada caacutetion Mg2+ se coordena a seis grupos hidroxilas formando estruturas

octaeacutedricas que por sua vez compartilham seus veacutertices formando lamelas ou folhas

Com a substituiccedilatildeo de caacutetions M2+ por caacutetions M3+ as lamelas tornam-se

positivamente carregadas e a estabilizaccedilatildeo da estrutura eacute alcanccedilada pelo

aprisionamento de acircnions entre lamelas adjacentes37 A composiccedilatildeo de Hidroacutexidos

Duplos Lamelares pode ser representada pela foacutermula geral

[M2+1-xM3+

x(OH)2]x+(An-)xnmiddotyH2O onde M2+ = caacutetion divalente como Mg Mn Fe

Co Ni Cu Zn e Ca M3+ = caacutetion trivalente como Al Cr Mn Fe Ga Co Ni e An- eacute o

acircnion aprisionado na regiatildeo interlamelar38 A representaccedilatildeo da estrutura de um HDL

eacute mostrada na Figura 7

HDLs com diversas razotildees M2+M3+ e com diferentes acircnions An- podem ser

preparados em laboratoacuterio entretanto considerando os HDLs de ocorrecircncia natural

satildeo verificadas poucas variaccedilotildees de caacutetions sendo o iacuteon carbonato o acircnion

predominante pois eacute o que leva agrave maior estabilizaccedilatildeo da estrutura lamelar37 O

mineral Hidrotalcita por exemplo apresenta composiccedilatildeo [Mg3Al(OH)8](CO3)054H2O

Figura 7 ndash Representaccedilatildeo esquemaacutetica da estrutura de um Hidroacutexido Duplo Lamelar de

foacutermula [M2+1-xM3+

x(OH)2]x+(An-)xnmiddotyH2O com M = iacuteon metaacutelico e An- eacute o acircnion que ocupa a

regiatildeo interlamelar

25

Para facilitar a compreensatildeo do texto algumas terminologias tipicamente

empregadas no estudo de HDLs e que seratildeo bastante utilizadas nessa tese satildeo

definidas na Figura 8

Figura 8 ndash Definiccedilotildees de terminologias tipicamente empregadas no estudo de hidroacutexidos

duplos lamelares

141 Aplicaccedilotildees medicinais de Hidroacutexidos Duplos Lamelares

Os HDLs satildeo materiais versaacuteteis e vecircm sendo explorados como catalisadores

principalmente para reaccedilotildees de hidrogenaccedilatildeo e polimerizaccedilatildeo como suporte de

catalisadores para siacutentese orgacircnica como trocadores aniocircnicos eou absorventes

para uso ambiental e tambeacutem em farmacologia37

Dentro do contexto da farmacologia HDLs satildeo materiais promissores pois satildeo

biocompatiacuteveis aleacutem de apresentarem propriedades medicinais18 A Hidrotalcita por

exemplo eacute um antiaacutecido estomacal disponiacutevel comercialmente com o nome de

Talcidreg utilizada para o tratamento de distuacuterbios gastrintestinais relacionados com a

excreccedilatildeo de excesso de aacutecido gaacutestrico como por exemplo uacutelcera gaacutestrica uacutelcera

duodenal gastrites etc As propriedades antiaacutecidas satildeo atribuiacutedas ao caraacuteter baacutesico

destes compostos que geralmente apresentam capacidade tamponante por volta de

pH 4037 Aleacutem de ser utilizado como antiaacutecido o Talcidreg tambeacutem apresenta eficaacutecia

26

no tratamento de ulceraccedilotildees causadas pela bacteacuteria H pylori A bacteacuteria danifica a

mucosa gaacutestrica principalmente pela produccedilatildeo da citotoxina VacA que provoca a

inflamaccedilatildeo das ceacutelulas epiteliais do estocircmago e tambeacutem pela liberaccedilatildeo da enzima

urease essencial para a sobrevivecircncia da bacteacuteria (a bacteacuteria libera urease para

degradar ureacuteia em amocircnia protegendo-se assim contra o pH gaacutestrico extremamente

aacutecido) A Hidrotalcita promove a adsorccedilatildeo de todas as proteiacutenas excretadas pela

bacteacuteria incluindo a VaCA e a urease removendo assim as causas que levam aos

danos gaacutestricos A remoccedilatildeo da urease tambeacutem pode levar agrave morte da bacteacuteria12

Interaccedilotildees entre moleacuteculas biologicamente ativas como faacutermacos por

exemplo com HDLs podem afetar a biodisponibilidade das drogas Essa alteraccedilatildeo

pode ser aproveitada farmacologicamente para modificar fatores como

farmacocineacuteticai e solubilidade e tambeacutem para direcionar o faacutermaco a alvos

especiacuteficos do organismo como siacutetios de inflamaccedilatildeo e tumores Desta forma mais

recentemente HDLs passaram a ser explorados como matrizes inorgacircnicas para

sistemas de liberaccedilatildeo controlada de drogas e tambeacutem como carregadores de material

biologicamente ativo18

A estrutura dos HDLs possibilita a utilizaccedilatildeo dessa classe de materiais como

hospedeiros de espeacutecies neutras ou negativamente carregadas atraveacutes de adsorccedilatildeo

das espeacutecies neutras nas superfiacutecies externas ou pela intercalaccedilatildeo de espeacutecies

aniocircnicas entre as lamelas Em razatildeo de suas propriedades medicinais e tambeacutem de

suas caracteriacutesticas estruturais diversos compostos biologicamente ativos jaacute foram

imobilizados em diferentes tipos de HDLs como vitaminas aacutecidos graxos porfirinas

material geneacutetico e drogas183940 O objetivo eacute preparar materiais hiacutebridos que

possam levar agrave estabilizaccedilatildeo de biomoleacuteculas ao aumento da solubilidade e tambeacutem

agrave liberaccedilatildeo controlada por alteraccedilotildees de pH eou troca iocircnica

i Farmacocineacutetica eacute o caminho que o medicamento faz no organismo Satildeo as etapas que a droga sofre desde a administraccedilatildeo ateacute a excreccedilatildeo que satildeoabsorccedilatildeo distribuiccedilatildeo biotransformaccedilatildeo e excreccedilatildeo17

27

No caso de drogas antiinflamatoacuterias soma-se outra vantagem a uniatildeo das

propriedades antiinflamatoacuterias dos FAINEs agraves propriedades antiaacutecidas dos HDLs Os

FAINEs satildeo moleacuteculas ideais para serem imobilizadas em HDLs pois sendo em sua

grande maioria aacutecidos carboxiacutelicos podem atuar como contra-iacuteons de hidroacutexidos

duplos lamelares na forma de carboxilatos e serem intercalados entre as lamelas do

HDL Entre os diversos FAINEs jaacute imobilizados em HDLs citam-se aspirina41

indometacina42 ibuprofeno43 diclofenaco44 fenbufeno45 naproxeno41 entre outros18

Os novos materiais hiacutebridos obtidos pela imobilizaccedilatildeo de FAINEs em HDLs

apresentam-se como promissores sistemas de liberaccedilatildeo controlada das drogas Aleacutem

disso no caso do faacutermaco Indometacina42 por exemplo testes de ulceraccedilatildeo

realizados em camundongos mostraram que a intercalaccedilatildeo do faacutermaco entre as

lamelas do HDL leva agrave reduccedilatildeo significativa da toxicidade gaacutestrica

Recentemente foi publicado um artigo de revisatildeo18 trazendo uma extensa lista

de patentes envolvendo aplicaccedilotildees medicinais de hidroacutexidos duplos lamelares natildeo

soacute aplicaccedilotildees claacutessicas para uso toacutepico ou oral mas tambeacutem em terapia de cacircncer e

aplicaccedilotildees em biosensores demonstrando a importacircncia dessa classe de materiais

na aacuterea medica atual

28

22 OOBBJJEETTIIVVOOSS DDOO TTRRAABBAALLHHOO

Os principais objetivos do presente trabalho satildeo investigar complexos de cobre

com faacutermacos antiinflamatoacuterios natildeo-esteroacuteides e promover a associaccedilatildeo de

complexos Cu(II)-FAINEs com o hidroacutexido duplo lamelar Hidrotalcita Aleacutem do ponto

de vista quiacutemico e estrutural a preparaccedilatildeo de materiais do tipo Cu(II)-

FAINEsHidrotalcita eacute interessante tambeacutem do ponto de vista farmacoloacutegico pois

unem agraves propriedades antiinflamatoacuterias dos metalofaacutermacos agraves propriedades

antiaacutecidas da Hidrotalcita Aleacutem disso os novos materiais hiacutebridos podem ser

potenciais sistemas de liberaccedilatildeo controlada dos metalofaacutermacos mediados por

alteraccedilotildees de pH

O trabalho descreve (1) a siacutentese e a caracterizaccedilatildeo de complexos do tipo

Cu(II)-FAINEs com os faacutermacos indometacina ibuprofeno naproxeno sulindaco e

meloxicam (2) a preparaccedilatildeo de materiais hiacutebridos contendo esses complexos

imobilizados em hidroacutexido duplo lamelar (3) a investigaccedilatildeo da influecircncia da

imobilizaccedilatildeo em HDL sobre a estabilidade de alguns dos complexos em condiccedilotildees

gaacutestricas simuladas (pH e temperatura do estocircmago) e (4) sobre a atividade bioloacutegica

de sistemas contendo indometacina

212

55 CCOONNCCLLUUSSOtildeOtildeEESS EE CCOONNSSIIDDEERRAACcedilCcedilOtildeOtildeEESS

FFIINNAAIISS

Com o objetivo de contribuir para ampliar os estudos sobre o desenvolvimento

de metalofaacutermacos e de compostos que apresentem menor toxicidade

gastrointestinal do que os faacutermacos antiinflamatoacuterios natildeo-esteroacuteides nesse trabalho

foram investigados complexos de Cu(II)-FAINEs e suas imobilizaccedilotildees no hidroacutexido

duplo lamelar Hidrotalcita

Para o estudo foram selecionados alguns complexos de Cu(II) jaacute conhecidos

da literatura com os faacutermacos ibuprofeno indometacina e naproxeno e tambeacutem foram

sintetizados e caracterizados complexos ineacuteditos com os faacutermacos sulindaco e

meloxicam Os meacutetodos de siacutentese utilizados levaram agrave obtenccedilatildeo de compostos com

estrutura dimeacuterica do tipo gaiola para os complexos Cu-Indo Cu-Sulin Cu-Ibp e Cu-

Npx Nestas estruturas quatro moleacuteculas dos faacutermacos atuam como ligantes de

ponte unindo dois iacuteons Cu(II) pela coordenaccedilatildeo atraveacutes dos grupos carboxilato No

caso do Cu-HMelox obteve-se um composto monomeacuterico do tipo quelato Nesta

estrutura duas moleacuteculas do acircnion HMelox coordenam-se de forma bidentada ao iacuteon

Cu(II) pelos aacutetomos oxigecircnio do grupo carboniacutelico e nitrogecircnio do anel tiazoacutelico

Estudos preliminares sobre a imobilizaccedilatildeo dos complexos em Hidrotalcita

revelaram resultados surpreendentes tal como a intercalaccedilatildeo de espeacutecies neutras

entre as lamelas do HDL Para tentar entender esses resultados realizou-se uma

investigaccedilatildeo do comportamento da Hidrotalcita na mistura de solventes EtanolNN-

Dimetilformamida que estava sendo empregada nos experimentos de imobilizaccedilatildeo

Os estudos permitiram verificar que em uma mistura 11 (vv) desses solventes ocorre

esfoliaccedilatildeo direta do HDL-carbonato O simples tratamento da Hidrotalcita com essa

mistura leva agrave descarbonataccedilatildeo do HDL e agrave formaccedilatildeo de uma dispersatildeo coloidal

213

estaacutevel Esses processos satildeo promovidos pela hidroacutelise da Dmf que ocorre em meio

baacutesico gerando iacuteons formiato Os iacuteons formiato substituem os iacuteons carbonato e as

lamelas satildeo esfoliadas Dessa forma a esfoliaccedilatildeo da Hidrotalcita em EtanolDmf

mostrou-se como um interessante processo para a obtenccedilatildeo de sistemas contendo

espeacutecies neutras e volumosas como os complexos Cu(II)-FAINEs intercaladas em

HDL

Os resultados obtidos nos experimentos de imobilizaccedilatildeo realizados na mistura

EtanolDmf mostraram que de fato os complexos Cu-Indo Cu-HMelox e Cu-Sulin

satildeo intercalados entre as lamelas do HDL Nestes materiais hiacutebridos Cu(II)-

FAINEHDL tambeacutem ocorre intercalaccedilatildeo de iacuteons formiato juntamente com os

complexos de modo a contra-balancear as cargas positivas das lamelas Os

complexos Cu-Ibp e Cu-Npx em condiccedilotildees similares entretanto satildeo adsorvidos nas

superfiacutecies externas do HDL Uma possiacutevel explicaccedilatildeo para as diferenccedilas observadas

quanto ao tipo de imobilizaccedilatildeo dos complexos investigados eacute a estrutura dos

faacutermacos ligantes As moleacuteculas dos FAINEs indometacina meloxicam e sulindaco

apresentam grupos funcionais que satildeo capazes de interagir com as lamelas como

por exemplo por meio de ligaccedilotildees de hidrogecircnio com as hidroxilas do HDL Jaacute os

ligantes Ibuprofeno e naproxeno natildeo apresentam grupos funcionais livres e dessa

forma a intercalaccedilatildeo dos complexos natildeo seria favorecida observando-se apenas a

adsorccedilatildeo nas superfiacutecies do HDL

Estudos em meio aquoso simulando o pH do estocircmago mostraram que

complexos Cu(II)-FAINEs se dissociam em meio aacutecido gerando iacuteons Cu2+(aq) e os

correspondentes faacutermacos orgacircnicos Contudo quando os complexos estatildeo

intercalados no HDL suas estruturas mantecircm-se preservadas nas mesmas

condiccedilotildees no intervalo de tempo investigado (30 min)

O acompanhamento da variaccedilatildeo de pH em funccedilatildeo do tempo mostrou que os

materiais hiacutebridos Cu(II)-FAINEsHDL apresentam boa capacidade tamponante

214

Assim a propriedade antiaacutecida da Hidrotalcita eacute mantida mesmo apoacutes a intercalaccedilatildeo

dos complexos provavelmente em razatildeo da presenccedila de iacuteons carbonato que

permanecem na composiccedilatildeo final dos materiais hiacutebridos

Os estudos realizados in vivo para os sistemas contendo indometacina

apresentaram resultados bastante interessantes O material contendo o complexo

Cu-Indo intercalado no HDL Cu-IndoHDLint apresenta atividade analgeacutesica superior

agrave da indometacina e a do metalofaacutermaco Cu-Indo Ao contraacuterio o material contendo o

complexo Cu-Indo adsorvido nas superfiacutecies externas do HDL Cu-IndoHDLads

praticamente natildeo apresenta accedilatildeo analgeacutesica Nos testes de ulceraccedilatildeo o material

contendo o Cu-Indo intercalado no HDL tambeacutem apresentou resultados superiores ao

da indometacina livre e ao do Cu-Indo Apesar de o Cu-IndoHDLads apresentar 7

vezes mais HDL (em massa) do que o Cu-IndoHDLint o material contendo o

complexo adsorvido natildeo apresentou resultados 7 vezes melhores do que o material

contendo o complexo intercalado Aleacutem disso tambeacutem foi observado que o Cu-

IndoHDLads praticamente natildeo apresenta atividade analgeacutesica Comparando os

resultados obtidos para o material Cu-IndoHDLint e para sua respectiva mistura fiacutesica

apesar de a quantidade de CO32- na mistura fiacutesica ser maior do que no material

hiacutebrido (isso porque na mistura fiacutesica o complexo natildeo estaacute intercalado e sim

misturado mecanicamente agrave Hidrotalcita) o Cu-IndoHDLint apresentou resultados

significativamente melhores Isso sugere que o menor iacutendice de ulceraccedilatildeo natildeo se

deve somente ao efeito antiaacutecido da Hidrotalcita mas que a interaccedilatildeo que ocorre

entre a matriz e o complexo tambeacutem deve ter papel importante Jaacute no caso da

atividade antiedematogecircnica os resultados obtidos mostram que o material Cu-

IndoHDLint apresenta atividade antiinflamatoacuteria semelhante a do complexo Cu-Indo

com a vantagem de reduzir ainda mais o nuacutemero de uacutelceras conforme mostrado nos

testes de atividade ulcerogecircnica

215

Os ensaios farmacoloacutegicos mostraram portanto que as atividades

farmacoloacutegicas do complexo Cu-Indo satildeo influenciadas pelo tipo de sua imobilizaccedilatildeo

no HDL Resultados promissores foram obtidos para o material Cu-IndoHDLint que

apresentou boa atividade antiinflamatoacuteria e ulceraccedilatildeo reduzida em relaccedilatildeo a do

complexo [Cu2(Indo)4(Dmf)2] e a do faacutermaco orgacircnico HIndo Este comportamento

pode ser explicado levando-se em conta os seguintes aspectos (i) a estabilizaccedilatildeo da

estrutura do complexo Cu-Indo nas condiccedilotildees de pH do estocircmago pela sua

intercalaccedilatildeo entre as lamelas do HDL evitando assim que ocorra dissociaccedilatildeo na

forma de HIndo mais toacutexica Aleacutem disso sabe-se que a estrutura dos complexos

exerce um papel essencial na atividade bioloacutegica de complexos binucleares de Cu(II)

com FAINEs6 (ii) a manutenccedilatildeo das propriedades antiaacutecidas do HDL (capacidade

tamponante pH ~ 4) (iii) a associaccedilatildeo com a Hidrotalcita pode levar ao aumento da

biodisponilbilidade da droga uma vez que HDLs podem atuar como sistemas de

liberaccedilatildeo controlada mediados por alteraccedilotildees de pH18 e tambeacutem podem levar ao

aumento da solubilidade de drogas hidrofoacutebicas91 como eacute o caso do complexo Cu-

Indo

De uma maneira geral os resultados obtidos neste trabalho mostraram que a

intercalaccedilatildeo do complexo Cu(II)-FAINE exerce influecircncia na resposta farmacoloacutegica

levando agrave potencializaccedilatildeo da atividade analgeacutesica e agrave diminuiccedilatildeo da toxicidade

gaacutestrica

Esses estudos portanto abrem novas perspectivas para o design de novas

formulaccedilotildees contendo metalofaacutermacos de Cu-FAINEs que apresentem reduzidos

efeitos colaterais como os danos gastrointestinais

216

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Sciences 2003 92 7 1407 ndash 1418

A1

AAPPEcircEcircNNDDIICCEESS

APEcircNDICE 1 ndash Identificaccedilatildeo dos resiacuteduos de decomposiccedilatildeo teacutermica dos complexos Cu(II)-FAINEs Os soacutelidos de cor preta obtidos apoacutes a decomposiccedilatildeo teacutermica dos complexos

Cu(II)-FAINEs nas mesmas condiccedilotildees utilizadas nas anaacutelise teacutermicas TG (aquecimento

ateacute 900degC ndash 10degCmin em ar) (Figura A1) foram identificados por anaacutelise DRX como

CuO1 Todos os resiacuteduos apresentaram o mesmo padratildeo de difraccedilatildeo (Figura A2)

Figura A1 ndash Fotografias mostrando os complexos Cu-Ibp Cu-Npx Cu-Indo Cu-Sulin e Cu-

HMelox e seus respectivos resiacuteduos obtidos apoacutes suas decomposiccedilotildees teacutermicas

10 20 30 40 50 60 700

2000

4000

6000

8000

Inte

nsid

ade

(cps

)

2θ (graus) Figura A2 ndash Difratograma tiacutepico dos resiacuteduos de decomposiccedilatildeo teacutermica dos complexos Cu(II)-

FAINEs 1 Material Specification ndash Copper Oxide (Tenorite ndash CuO) Obtido em Nano-Size Ltd ndash Advanced

Materials Processing In wwwnano-sizecom (acessado em 25072007)

A2

APEcircNDICE 2 ndash Doenccedilas Neurodegenerativas associadas ao alumiacutenio e ao

cobre

Aleacutem dos hidroacutexidos duplos lamelares outros compostos de alumiacutenio satildeo

utilizados tanto em medicina terapecircutica quanto em medicina preventiva podendo-se

citar o extensivo uso de Al(OH)3 como adjuvante em vacinas e tambeacutem como

componente de formulaccedilotildees utilizadas como antiaacutecidos estomacais

Apesar das positivas aplicaccedilotildees medicinais de compostos de alumiacutenio a ingestatildeo

excessiva deste metal pode causar efeitos adversos Entre outras manifestaccedilotildees

cliacutenicas satildeo observadas alteraccedilotildees no metabolismo de caacutelcio e fosfato resultando em

danos aos ossos Poreacutem a maior preocupaccedilatildeo com relaccedilatildeo a ingestatildeo excessiva de

alumiacutenio se refere a doenccedilas neurodegenerativas como o mal de Alzheimer

O mal de Alzheimer eacute uma doenccedila neurodegenerativa progressiva que

gradualmente leva o paciente agrave perda de memoacuteria e da razatildeo Durante as deacutecadas de

1960 e 1970 o alumiacutenio emergiu como uma possiacutevel causa da doenccedila Essa teoria

surgiu apoacutes estudos realizados nos anos 60 que mostravam que ao se expor ceacuterebros

de coelhos a alumiacutenio causavam-se danos degenerativos que apresentavam alguma

similaridade com o mal de Alzheimer Esta suspeita levantou questotildees a respeito da

exposiccedilatildeo a fontes diaacuterias de alumiacutenio como potes panelas latas de bebidas e

antiaacutecidos estomacais Muita pesquisa foi realizada nos uacuteltimos 40 anos buscando

confirmar o papel do alumiacutenio na doenccedila entretanto todos os estudos falharam

gerando muitos resultados contraditoacuterios Atualmente a proacutepria Alzheimerrsquos

Associationcopy considera a relaccedilatildeo entre o alumiacutenio e a doenccedila um mito e outras

possiacuteveis causas do mal de Alzheimer vecircm sendo investigadas2

2 Alzheimerrsquos Associationcopy Aluminum and Alzheimerrsquos disease fact sheet 2006 In httpwwwalzorg

(acessado em 29032007)

A3

No caso do cobre tambeacutem existem controveacutersias a respeito do papel deste metal

no desenvolvimento de doenccedilas neurodegenerativas No caso do mal de Alzheimer por

exemplo o cobre parece estar envolvido numa seacuterie de processos relacionados agrave

progressatildeo da doenccedila entretanto existe uma seacuteria controveacutersia a respeito do excesso

de cobre estar envolvido ou natildeo com a doenccedila Por exemplo em estudos realizados

com coelhos que receberam suplementaccedilatildeo com cobre foi constatado aumento na

deficiecircncia de aprendizagem dos animais Jaacute em outro estudo realizado com ratos a

suplementaccedilatildeo com cobre aumentou a longevidade dos animais e nenhum problema

cognitivo foi constatado

Por ser um elemento essencial para a manutenccedilatildeo da vida o processo de

evoluccedilatildeo desenvolveu mecanismos de estocagem de cobre no fiacutegado a fim de manter o

equiliacutebrio do metal durante periacuteodos de deficiecircncia na dieta No fiacutegado o cobre eacute

armazenado ligando-se agrave metalotioneiacutena Jaacute no plasma sanguiacuteneo 90 do cobre

encontra-se covalentemente ligado agrave ceruloplasmina enquanto que os 10

remanescentes eacute o chamado ldquocobre livrerdquo O termo ldquolivrerdquo natildeo significa que o cobre estaacute

necessariamente livre mas se refere a uma quantidade de cobre que se encontra ligado

mais fracamente agrave albumina e a outras moleacuteculas presentes no plasma Esse cobre livre

produz espeacutecies reativas de oxigecircnio (ROS) durante o decorrer da vida e uma hipoacutetese

bastante aceita atualmente eacute que os danos neurodegenerativos associados agrave velhice

estatildeo relacionados agrave produccedilatildeo de ROS

A respeito da relaccedilatildeo entre elementos essenciais como o cobre com doenccedilas

associadas agrave velhice alguns fatores devem ser levados em conta o ser humano nunca

viveu tanto e pouco se sabe ainda sobre a real influecircncia de elementos essenciais

sobre organismos mais velhos O processo de seleccedilatildeo natural buscou otimizar a sauacutede

e a sobrevivecircncia somente durante a idade reprodutiva Ou seja concentraccedilotildees de

determinados elementos que satildeo essenciais para um organismo jovem podem ser

danosas para um organismo com mais de 50 anos periacuteodo esse onde doenccedilas

A4

relacionadas a idade comeccedilam a surgir Infelizmente ateacute o presente momento doenccedilas

como o mal de Alzheimer ainda natildeo tem cura e nem existem remeacutedios que possam

frear ou diminuir a progressatildeo da doenccedila Muita pesquisa ainda precisa ser feita para

que as reais causas da doenccedila sejam conhecidas e compreendidas

SUacuteMULA CURRICULAR

Claudia Regina Gordijo Data de nascimento 21 de Setembro de 1979

Local de Nascimento Satildeo Bernardo do Campo ndash SP Brasil

FFoorrmmaaccedilccedilatildeatildeoo aaccaaddecircecircmmiiccaa Marccedilo2004 ndash Outubro2007 Candidata a Doutora em Quiacutemica Inorgacircnica

Universidade de Satildeo Paulo Satildeo Paulo Brasil

Profa Dra Denise de Oliveira SilvaOrientadora

Setembro2001 ndash Dezembro2005 Quiacutemica - Licenciatura


Fevereiro2000 ndash Dezembro2003 Quiacutemica - Bacharelado


EExxppeerriiecircecircnncciiaa eemm PPeessqquuiissaa

MMaarrccedilccediloo22000044 ndashndash OOuuttuubbrroo22000077

Laboratoacuterio de Quiacutemica Inorgacircnica Sinteacutetica e Estrutural ndash Bioinorgacircnica e

Metalofaacutermacos Instituto de Quiacutemica Universidade de Satildeo Paulo Brasil

EEssttuuddaannttee ddee DDoouuttoorraaddoo ssoobb aa ssuuppeerrvviissatildeatildeoo ddaa PPrrooffaa DDrraa DDeenniissee ddee OOlliivveeiirraa SSiillvvaa

Suporte Financeiro FAPESP

JJuullhhoo22000000 ndashndash DDeezzeemmbbrroo22000033

Laboratoacuterio de Quiacutemica Inorgacircnica Sinteacutetica e Estrutural Instituto de Quiacutemica

Universidade de Satildeo Paulo Brasil

EEssttuuddaannttee ddee IInniicciiaaccedilccedilatildeatildeoo CCiieennttiacuteiacuteffiiccaa ssoobb aa ssuuppeerrvviissatildeatildeoo ddaa PPrrooffaa DDrraa DDeenniissee ddee OOlliivveeiirraa

SSiillvvaa

Suporte Financeiro CNPq

PPuubblliiccaaccedilccedilotildeotildeeess ampamp PPaatteenntteess

C R Gordijo C A S Barbosa A M da Costa Ferreira V R L Constantino D O

Silva ldquoImmobilization of ibuprofen and copper-ibuprofen drugs on layered double

hydroxidesrdquo Journal of Pharmaceutical Sciences 94 5 1135 ndash 1148 2005

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L D Bonifacio C R Gordijo V R L Constantino D O Silva P K Kiyohara K Araki

H E Toma ldquoOptical Changes and Writing on Hydrotalcite Supported Gold

Nanoparticlesrdquo Journal of Nanoscience and Nanotechnology in press doi

101166jnn2007006

C R Gordijo V R L Constantino A M da Costa Ferreira D R de Arauacutejo D O

Silva ldquoHybrid materials containing the anti-inflammatory copper-indomethacin

metallodrug immobilized on layered double hydroxide synthesis characterization and

pharmacological studiesrdquo em processo de submissatildeo para publicaccedilatildeo no perioacutedico

Journal of Pharmaceutical Sciences

DDeeppoacuteoacutessiittoo ddee PPeeddiiddoo ddee PPaatteennttee ddee IInnvveennccedilccedilatildeatildeoo INPISP Protocolo nuacutemero 009984 ndash

ldquoProcesso de obtenccedilatildeo de complexos metaacutelicos com compostos orgacircnicos

antiinflamatoacuterios e derivados imobilizados em hidroacutexidos duplos lamelares suas

atividades farmacoloacutegicas e uso desses compostos e derivados na formulaccedilatildeo de

medicamentos e medicamentosrdquo Autores C R Gordijo V R L Constantino D O

Silva

DDeeppoacuteoacutessiittoo ddee PPeeddiiddoo ddee PPaatteennttee ddee IInnvveennccedilccedilatildeatildeoo INPISP Protocolo nuacutemero

018070046324 ndash ldquoMateriais a base de nanopartiacuteculas de ouro incorporadas em matrizes

inorgacircnicas processo de obtenccedilatildeo e usosrdquo Autores L D Bonifaacutecio C R Gordijo H

E Toma V R L Constantino K Araki e D O Silva

BBoollssaass ampamp PPrreemmiiaaccedilccedilotildeotildeeess

BBoollssaa ddee DDoouuttoorraaddoo DDiirreettoo FFAAPPEESSPP JJuull22000044 ndashndash SSeett22000077

Projeto de Doutorado Direto financiado pela Fundaccedilatildeo de Amparo a Pesquisa do Estado

de Satildeo Paulo ldquoEstudo de complexos de cobre com faacutermacos antiinflamatoacuteriosrdquo

1100degdeg PPrrecircecircmmiioo AAbbrraaffaattii--PPeettrroobbrraacuteaacutess 22000066

Primeiro lugar no 10deg Precircmio Abrafati-Petrobraacutes de Ciecircncias em Tintas para o trabalho

intitulado ldquoPigmentos termocromaacuteticos baseados em nanopartiacuteculas de ouro

incorporadas em matrizes inorgacircnicasrdquo Autores Autores L D Bonifaacutecio C R Gordijo

V R L Constantino K Araki D O Silva e H E Toma

1144tthh SSiiiiccuusspp 22000066

Menccedilatildeo-Honrosa de trabalho no 14th Siicusp ndash Simpoacutesio Internacional de Iniciaccedilatildeo

Cientiacutefica da Universidade de Satildeo Paulo para o trabalho intitulado ldquoImobilizaccedilatildeo de um

complexo cobre-sulindaco em hidrotalcitardquo Autores R A Torres C R Gordijo V R L

Constantino D O Silva

BBoollssaa PPAAEE--UUSSPP 22000055 ee 22000066

Participaccedilatildeo no Programa de Aperfeiccediloamento de Ensino ndash PAE da Universidade de

Satildeo Paulo como estagiaacuteriabolsista

BBoollssaa ddee DDoouuttoorraaddoo CCNNPPqq MMaarr22000044 ndashndash JJuunn22000044

Contemplada com bolsa institucional de Doutorado pelo Conselho Nacional de

Desenvolvimento Cientiacutefico e Tecnoloacutegico como primeira colocada no exame de

admissatildeo para o programa de poacutes-graduaccedilatildeo na aacuterea de Quiacutemica Inorgacircnica do

Instituto de Quiacutemica da Universidade de Satildeo Paulo

PPrrecircecircmmiioo PPrrooff DDrr RRoobbeerrttoo VViicceennttee SSaanntteellllii 22000033

XX Semana da Quiacutemica Instituto de Quiacutemica Universidade de Satildeo Paulo Brasil para o

trabalho intitulado ldquoImobilizaccedilatildeo das drogas Ibuprofeno e Naproxeno e de seus

complexos Cu(II)-dmso em Hidroacutexido Duplo Lamelarrdquo Autores C R Gordijo V R L


BBoollssaa ddee IInniicciiaaccedilccedilatildeatildeoo CCiieennttiacuteiacuteffiiccaa CCNNPPqqPPIIBBIICC--UUSSPP 22000011 22000022 ee 22000033

Trecircs anos consecutivos contemplada com bolsa Institucional de Iniciaccedilatildeo Cientiacutefica pelo

Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientiacutefico e Tecnoloacutegico com o projeto de

pesquisa ldquoSiacutentese e Caracterizaccedilatildeo de Complexos de Cobre com Faacutermacosrdquo

EExxppeerriiecircecircnncciiaa eemm EEnnssiinnoo ampamp OOrriieennttaaccedilccedilatildeatildeoo

22000044 ndashndash pprreesseennttee Colaboraccedilatildeo na supervisatildeo de alunos de iniciaccedilatildeo cientiacutefica

orientados pela Profa Dra Denise de Oliveira Silva total de 6

alunos de Iniciaccedilatildeo Cientiacutefica desenvolvendo projetos de pesquisa

AAggoo ndashndash DDeezz22000055 Monitor de laboratoacuterio para os alunos do 1deg ano do curso de

Quiacutemica no Instituto de Quiacutemica da Universidade de Satildeo Paulo na

disciplina ldquoQuiacutemica dos Elementosrdquo

FFeevv ndashndash JJuull22000055 Monitor de laboratoacuterio e teoria para os alunos do 1deg ano do curso de

Oceanografia no Instituto de Quiacutemica da Universidade de Satildeo Paulo

na disciplina ldquoQuiacutemica Geral e Inorgacircnica Baacutesicardquo

22000033 ndashndash 22000044 Professor de Quiacutemica visitante em algumas escolas de ensino

meacutedio como parte do curso de Licenciatura em Quiacutemica da

Universidade de Satildeo Paulo

CCoonnttrriibbuuiiccedilccedilotildeotildeeess eemm CCoonnffeerrecircecircnncciiaass CCiieennttiacuteiacuteffiiccaass C R Gordijo V R L Constantino D O Silva ldquoHydrotalcite intercalated copper-

indomethacin a novel metal-based anti-inflammatory druglayered double hydroxide

hybridrdquo In XIII ICBIC ndash 13th International Conference on Biological Inorganic Chemistry 2007 Vienna Aacuteustria (Poster)

C R Gordijo D O Silva ldquoEstabilidade em pH Gaacutestrico de Metalofaacutermacos

Antiinflamatoacuterios de Cobre e de seus Produtos de Imobilizaccedilatildeo no Antiaacutecido Hidrotalcitardquo

In 30a Reuniatildeo Anual da Sociedade Brasileira de Quiacutemica 2007 Aacuteguas de Lindoacuteia SP

SP Brasil (Poster)

D J Martins R A Torres C R Gordijo D O Silva ldquoEstudo das Interaccedilotildees de Cobre

e de Zinco com o Faacutermaco Antiinflamatoacuterio Sulindacordquo In 30a Reuniatildeo Anual da

Sociedade Brasileira de Quiacutemica 2007 Aacuteguas de Lindoacuteia SP SP Brasil (Poster)

C R Gordijo V R L Constantino D O Silva ldquoDescarbonataccedilatildeo e Esfoliaccedilatildeo de

Hidrotalcita em Misturas dos Solventes NN-Dimetilformamida e Etanolrdquo In 30a Reuniatildeo

Anual da Sociedade Brasileira de Quiacutemica 2007 Aacuteguas de Lindoacuteia SP SP Brasil

(Poster)

C R Gordijo V R L Constantino A M C Ferreira D O Silva ldquoCopper complex of

the anti-inflammatory drug meloxicam synthesis characterization and immobilization on

hydrotalciterdquo In 37th ICCC ndash International Conference of Coordination Chemistry 2006

Cape Town South Africa (Poster)


H E Toma ldquoOptical writing with thermochromic hydrotalcite supported gold

nanoparticlesrdquo In 37th ICCC ndashInternational Conference of Coordination Chemistry 2006


C R Gordijo A L B Formiga D O Silva ldquoA novel Cu(II)-meloxicam metallodrug and

a hybrid system to release the drug unchanged at stomach normal pHrdquo In XIII Brazilian

Meeting on Inorganic Chemistry 2006 Fortaleza CE Brazil (Poster)

C R Gordijo A L B Formiga D O Silva ldquoSemi-empirical Quantum Chemical Study

of the Anti-inflammatory Drug Meloxicam and its Copper Complexrdquo In XIII Brazilian


C R Gordijo R A Torres V R L Constantino D O Silva ldquoNova Geraccedilatildeo de

Faacutermacos Concepccedilatildeo e Desenvolvimento de Metalofaacutermacos e Sistemas de Liberaccedilatildeo

de Faacutermacos Metaladosrdquo In ldquoTECNOLOGIA NA INDUacuteSTRIA QUIacuteMICArdquo ABIQUIM -3ordm

Seminaacuterio ABIQUIM de Tecnologia - ABEQ -II Encontro Brasileiro sobre Tecnologia na

Induacutestria Quiacutemica-ENBTEQ 2006 Satildeo Paulo SP Brasil (Poster)

R A Torres C R Gordijo V R L Constantino D O Silva ldquoImobilizaccedilatildeo de um

complexo cobre-sulindaco em hidrotalcitardquo In 14th Siicusp ndash Simpoacutesio Internacional de

Iniciaccedilatildeo Cientiacutefica da Universidade de Satildeo Paulo 2006 Satildeo Paulo SP Brasil (Poster)

C R Gordijo V R L Constantino A M C Ferreira D O Silva ldquoO Antiaacutecido

Estomacal Hidrotalcita como Carregador de um Metalofaacutermaco de Cu(II)-Indometacinardquo

In 28a Reuniatildeo Anual da Sociedade Brasileira de Quiacutemica 2005 Poccedilos de Caldas MG

SP Brasil (Poster)

C R Gordijo V R L Constantino D O Silva ldquoSynthesis and Characterization of a

New Hydrotalcite-like Material containing Intercalated Formate Ionsrdquo In The 2005

Brazilian MRS MeetingIV Encontro da SBPMat 2005 Recife PE Brazil (Poster)

C R Gordijo V R L Constantino D O Silva ldquoInteraccedilatildeo do Faacutermaco Indometacina e

de seu complexo de Cu(II)-dmf com Hidroacutexido Duplo Lamelarrdquo In 27ordf Reuniatildeo Anual da

Sociedade Brasileira de QuiacutemicaXXVI Latin-American Chemistry Meeting 2004

Salvador BA Brasil (Poster)

C A S Barbosa C R Gordijo D O Silva V R L Constantino ldquoExploring synthetic

routes to prepare biocompatibles layer double hydroxides intercalated with species of

pharmaceutical userdquo In The 2004 Brazilian MRS Meeting III Encontro da SBPMat

2004 Foz do Iguaccedilu PR Brazil (Poster)

C R Gordijo V R L Constantino D O Silva ldquoInvestigation of synthetic routes for

immobilization of a copper(II)-indomethacin complex on hydrotalciterdquo In XII Brazilian

Meeting on Inorganic Chemistry II Joint BrazilianItalian Meeting on Inorganic

Chemistry 2004 Satildeo Carlos SP Brazil (Oral e Poster)

C R Gordijo V R L Constantino D O Silva ldquoImobilizaccedilatildeo dos faacutermacos Ibuprofeno

e Naproxeno e de seus complexos de Cu(II)-dmso em Hidroacutexido Duplo Lamelarrdquo In 11th

Siicusp ndash Simpoacutesio Internacional de Iniciaccedilatildeo Cientiacutefica da Universidade de Satildeo Paulo

2003 Satildeo Carlos SP Brasil (Poster)

C R Gordijo C A S Barbosa L M H Silva V R L Constantino A M C Ferreira

D O Silva ldquoImmobilization of a copper-ibuprofen complex and the ibuprofen drug on

antacid layered double hydroxiderdquo In 35th ICCC ndash International Conference of

Coordination Chemistry 2002 Heidelberg Germany (Poster)

C R Gordijo C A S Barbosa V R L Constantino A M C Ferreira D O Silva

ldquoInteraccedilatildeo de um faacutermaco antiinflamatoacuterio e seu derivado de cobre(II) com o antiaacutecido

Hidrotalcitardquo In 10th Siicusp ndash Simpoacutesio Internacional de Iniciaccedilatildeo Cientiacutefica da

Universidade de Satildeo Paulo 2002 Satildeo Carlos SP Brasil (Poster)

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Nome Geneacuterico



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Indo




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Cetoprofeno

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1999 Vol 99 No 9 2201 ndash 2203





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Blucher 1999 cap 27





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2006 29 5 990 ndash 996



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Sciences 2003 92 7 1401 ndash 1418



1968 32 295-310

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Mater Chem 2001 11 1321 - 1323


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32 Siacutenteses30






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Nome Geneacuterico



O

COOH



CH3CH3

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Leucemia

AIDS



Asma

Cacircncer cervical


0 5000 10000 15000 20000 25000


Cau

sa d

e M

orte

1437

4441

5338

10503

16500

16685

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(PGs)










(fosfolipase A2)16















9











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12

Ibuprofeno

Diclofenaco

Cetoprofeno

Naproxeno

Tenoxicam

Nimesulid

Indometacina

Piroxicam

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0 5 10 15 20 25

Risco Relativo (RR)



















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+ H2O2

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1999 Vol 99 No 9 2201 ndash 2203





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217



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57 191 ndash 207







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2006 29 5 990 ndash 996



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aapspharmscior



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Sciences 2003 92 7 1401 ndash 1418



1968 32 295-310

220
















1996 vol 7 p 315




2005 65 3-4 491 - 516







1992

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207 ndash 214





1997 p 59




Mater Chem 2001 11 1321 - 1323


200416 5282 - 5488











12644-12652




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381736ndash1744









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Blucher 1999 cap 27



Satildeo Paulo 2001









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Preto 2006






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Sciences 2003 92 7 1407 ndash 1418

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32 Siacutenteses30






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326 Sal NaHMelox32




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Hidrotalcita 80



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SulinHDL 152









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O

COOH



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AIDS



Asma

Cacircncer cervical


0 5000 10000 15000 20000 25000


Cau

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e M

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(PGs)










(fosfolipase A2)16















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Ibuprofeno

Diclofenaco

Cetoprofeno

Naproxeno

Tenoxicam

Nimesulid

Indometacina

Piroxicam

Ceteroloc

0 5 10 15 20 25

Risco Relativo (RR)



















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ordem de 255 Aring










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dmf H2O etc)




















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superoacutexido6



















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Indo




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1999 Vol 99 No 9 2201 ndash 2203





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aapspharmscior



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Sciences 2003 92 7 1401 ndash 1418



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Nome Geneacuterico



O

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N CH3

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O

Cl



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Cacircncer cervical


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Cau

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(PGs)










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Ibuprofeno

Diclofenaco

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1999 Vol 99 No 9 2201 ndash 2203





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Cacircncer cervical


0 5000 10000 15000 20000 25000


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Ibuprofeno

Diclofenaco

Cetoprofeno

Naproxeno

Tenoxicam

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0 5 10 15 20 25

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Cacircncer cervical


0 5000 10000 15000 20000 25000


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Ibuprofeno

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Tenoxicam

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Cacircncer cervical


0 5000 10000 15000 20000 25000


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Diclofenaco

Cetoprofeno

Naproxeno

Tenoxicam

Nimesulid

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Piroxicam

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0 5 10 15 20 25

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SSiillvvaa












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Silva























































SP Brasil (Poster)







(Poster)


























SP Brasil (Poster)












































32 Siacutenteses30






31

326 Sal NaHMelox32




xii










Cu(II)-FAINEHDL39


















xiii











Hidrotalcita 80



Cu-IndoHDL 84


Cu-HMeloxHDL115


SulinHDL 152









xiv











ccoobbrree A2

1

























2











orgacircnica6

















3














4



























5




















6


Nome Geneacuterico



O

COOH



CH3CH3

CH3



COOH



N CH3

CH2COOHHC3O

O

Cl



NH

COOH

Cl

Cl

Sulindac


SCH3

O

F

CH3

CH2COOH

Meloxicam


SO O

CH3

OH

NH

ON

S

CH3


NS

O OCH3

OH

NH

O

N


SO O

CH3

OH

NH

O

NS




7










Leucemia

AIDS



Asma

Cacircncer cervical


0 5000 10000 15000 20000 25000


Cau

sa d

e M

orte

1437

4441

5338

10503

16500

16685

20197









8



(PGs)










(fosfolipase A2)16















9











10



























11


























12

Ibuprofeno

Diclofenaco

Cetoprofeno

Naproxeno

Tenoxicam

Nimesulid

Indometacina

Piroxicam

Ceteroloc

0 5 10 15 20 25

Risco Relativo (RR)



















13


























14



























15





prostaglandinas19






















16


























17


ordem de 255 Aring










ndash y2










18


dmf H2O etc)




















azul escuro ndash N

19



























20



























+ H2O2

21








superoacutexido6



















22










foi interrompida


















23




















propriedades37







24









[M2+1-xM3+














25





duplos lamelares














26



























27


















28


















212


FFIINNAAIISS
























213






HDL






















214



























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Indo




gaacutestrica




216



1999 Vol 99 No 9 2201 ndash 2203





Vol 300 936 ndash 939












2269-2292







217



48-58




















57 191 ndash 207







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Blucher 1999 cap 27





56 513 ndash 519





2006 29 5 990 ndash 996



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aapspharmscior



4199-207



Sciences 2003 92 7 1401 ndash 1418



1968 32 295-310

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1996 vol 7 p 315




2005 65 3-4 491 - 516







1992

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207 ndash 214





1997 p 59




Mater Chem 2001 11 1321 - 1323


200416 5282 - 5488











12644-12652




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381736ndash1744









1999 44 5 991- 999


Blucher 1999 cap 27



Satildeo Paulo 2001









137




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2003 221355 ndash1366










Preto 2006






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Sciences 2003 92 7 1407 ndash 1418

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Inte

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ade

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Hidrotalcita 80



Cu-IndoHDL 84


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SulinHDL 152









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ccoobbrree A2

1

























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Nome Geneacuterico



O

COOH



CH3CH3

CH3



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N CH3

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O

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Sulindac


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NH

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Leucemia

AIDS



Asma

Cacircncer cervical


0 5000 10000 15000 20000 25000


Cau

sa d

e M

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1437

4441

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(PGs)










(fosfolipase A2)16















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Ibuprofeno

Diclofenaco

Cetoprofeno

Naproxeno

Tenoxicam

Nimesulid

Indometacina

Piroxicam

Ceteroloc

0 5 10 15 20 25

Risco Relativo (RR)



















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ordem de 255 Aring










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duplos lamelares














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Indo




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1999 Vol 99 No 9 2201 ndash 2203





Vol 300 936 ndash 939












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Blucher 1999 cap 27





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1968 32 295-310

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Mater Chem 2001 11 1321 - 1323


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Hidrotalcita 80



Cu-IndoHDL 84


Cu-HMeloxHDL115


SulinHDL 152









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1

























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Nome Geneacuterico



O

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NS

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Leucemia

AIDS



Asma

Cacircncer cervical


0 5000 10000 15000 20000 25000


Cau

sa d

e M

orte

1437

4441

5338

10503

16500

16685

20197









8



(PGs)










(fosfolipase A2)16















9











10



























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12

Ibuprofeno

Diclofenaco

Cetoprofeno

Naproxeno

Tenoxicam

Nimesulid

Indometacina

Piroxicam

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0 5 10 15 20 25

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1999 Vol 99 No 9 2201 ndash 2203





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Blucher 1999 cap 27





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2006 29 5 990 ndash 996



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Nome Geneacuterico



O

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Leucemia

AIDS



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Cacircncer cervical


0 5000 10000 15000 20000 25000


Cau

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1437

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(PGs)










(fosfolipase A2)16















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Ibuprofeno

Diclofenaco

Cetoprofeno

Naproxeno

Tenoxicam

Nimesulid

Indometacina

Piroxicam

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0 5 10 15 20 25

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1999 Vol 99 No 9 2201 ndash 2203





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Nome Geneacuterico



O

COOH



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O

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Leucemia

AIDS



Asma

Cacircncer cervical


0 5000 10000 15000 20000 25000


Cau

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(PGs)










(fosfolipase A2)16















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Ibuprofeno

Diclofenaco

Cetoprofeno

Naproxeno

Tenoxicam

Nimesulid

Indometacina

Piroxicam

Ceteroloc

0 5 10 15 20 25

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1999 Vol 99 No 9 2201 ndash 2203





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Blucher 1999 cap 27





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AIDS



Asma

Cacircncer cervical


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(fosfolipase A2)16















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Ibuprofeno

Diclofenaco

Cetoprofeno

Naproxeno

Tenoxicam

Nimesulid

Indometacina

Piroxicam

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0 5 10 15 20 25

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HDL






















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1999 Vol 99 No 9 2201 ndash 2203





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2269-2292







217



48-58




















57 191 ndash 207







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Blucher 1999 cap 27





56 513 ndash 519





2006 29 5 990 ndash 996



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Sciences 2003 92 7 1401 ndash 1418



1968 32 295-310

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1996 vol 7 p 315




2005 65 3-4 491 - 516







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Mater Chem 2001 11 1321 - 1323


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Asma

Cacircncer cervical


0 5000 10000 15000 20000 25000


Cau

sa d

e M

orte

1437

4441

5338

10503

16500

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20197









8



(PGs)










(fosfolipase A2)16















9











10



























11


























12

Ibuprofeno

Diclofenaco

Cetoprofeno

Naproxeno

Tenoxicam

Nimesulid

Indometacina

Piroxicam

Ceteroloc

0 5 10 15 20 25

Risco Relativo (RR)



















13


























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prostaglandinas19






















16


























17


ordem de 255 Aring










ndash y2










18


dmf H2O etc)




















azul escuro ndash N

19



























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+ H2O2

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superoacutexido6



















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foi interrompida


















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propriedades37







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[M2+1-xM3+














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duplos lamelares














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FFIINNAAIISS
























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HDL






















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Indo




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1999 Vol 99 No 9 2201 ndash 2203





Vol 300 936 ndash 939












2269-2292







217



48-58




















57 191 ndash 207







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Blucher 1999 cap 27





56 513 ndash 519





2006 29 5 990 ndash 996



219





2342 ndash 2343















aapspharmscior



4199-207



Sciences 2003 92 7 1401 ndash 1418



1968 32 295-310

220
















1996 vol 7 p 315




2005 65 3-4 491 - 516







1992

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207 ndash 214





1997 p 59




Mater Chem 2001 11 1321 - 1323


200416 5282 - 5488











12644-12652




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381736ndash1744









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Blucher 1999 cap 27



Satildeo Paulo 2001









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2003 221355 ndash1366










Preto 2006






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Sciences 2003 92 7 1407 ndash 1418

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Inte

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ade

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)




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cobre
























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Nome Geneacuterico



O

COOH



CH3CH3

CH3



COOH



N CH3

CH2COOHHC3O

O

Cl



NH

COOH

Cl

Cl

Sulindac


SCH3

O

F

CH3

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Meloxicam


SO O

CH3

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NH

ON

S

CH3


NS

O OCH3

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NH

O

N


SO O

CH3

OH

NH

O

NS




7










Leucemia

AIDS



Asma

Cacircncer cervical


0 5000 10000 15000 20000 25000


Cau

sa d

e M

orte

1437

4441

5338

10503

16500

16685

20197









8



(PGs)










(fosfolipase A2)16















9











10



























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12

Ibuprofeno

Diclofenaco

Cetoprofeno

Naproxeno

Tenoxicam

Nimesulid

Indometacina

Piroxicam

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0 5 10 15 20 25

Risco Relativo (RR)



















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prostaglandinas19






















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ordem de 255 Aring










ndash y2










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dmf H2O etc)




















azul escuro ndash N

19



























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+ H2O2

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foi interrompida


















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propriedades37







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duplos lamelares














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FFIINNAAIISS
























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HDL






















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Indo




gaacutestrica




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1999 Vol 99 No 9 2201 ndash 2203





Vol 300 936 ndash 939












2269-2292







217



48-58




















57 191 ndash 207







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Blucher 1999 cap 27





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2006 29 5 990 ndash 996



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aapspharmscior



4199-207



Sciences 2003 92 7 1401 ndash 1418



1968 32 295-310

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2005 65 3-4 491 - 516







1992

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Nome Geneacuterico



O

COOH



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CH3



COOH



N CH3

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O

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Asma

Cacircncer cervical


0 5000 10000 15000 20000 25000


Cau

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1437

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10503

16500

16685

20197









8



(PGs)










(fosfolipase A2)16















9











10



























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12

Ibuprofeno

Diclofenaco

Cetoprofeno

Naproxeno

Tenoxicam

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Indometacina

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0 5 10 15 20 25

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1999 Vol 99 No 9 2201 ndash 2203





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Blucher 1999 cap 27





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Nome Geneacuterico



O

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Leucemia

AIDS



Asma

Cacircncer cervical


0 5000 10000 15000 20000 25000


Cau

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e M

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1437

4441

5338

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16500

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8



(PGs)










(fosfolipase A2)16















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12

Ibuprofeno

Diclofenaco

Cetoprofeno

Naproxeno

Tenoxicam

Nimesulid

Indometacina

Piroxicam

Ceteroloc

0 5 10 15 20 25

Risco Relativo (RR)



















13


























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FFIINNAAIISS
























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1999 Vol 99 No 9 2201 ndash 2203





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Blucher 1999 cap 27





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Leucemia

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Asma

Cacircncer cervical


0 5000 10000 15000 20000 25000


Cau

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e M

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1437

4441

5338

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(PGs)










(fosfolipase A2)16















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Ibuprofeno

Diclofenaco

Cetoprofeno

Naproxeno

Tenoxicam

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Indometacina

Piroxicam

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0 5 10 15 20 25

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Ibuprofeno

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57 191 ndash 207







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Blucher 1999 cap 27





56 513 ndash 519





2006 29 5 990 ndash 996



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aapspharmscior



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Sciences 2003 92 7 1401 ndash 1418



1968 32 295-310

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1996 vol 7 p 315




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1992

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Mater Chem 2001 11 1321 - 1323


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Satildeo Paulo 2001









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Cetoprofeno

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Indometacina

Piroxicam

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0 5 10 15 20 25

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Indo




gaacutestrica




216



1999 Vol 99 No 9 2201 ndash 2203





Vol 300 936 ndash 939












2269-2292







217



48-58




















57 191 ndash 207







218
















Blucher 1999 cap 27





56 513 ndash 519





2006 29 5 990 ndash 996



219





2342 ndash 2343















aapspharmscior



4199-207



Sciences 2003 92 7 1401 ndash 1418



1968 32 295-310

220
















1996 vol 7 p 315




2005 65 3-4 491 - 516







1992

221



207 ndash 214





1997 p 59




Mater Chem 2001 11 1321 - 1323


200416 5282 - 5488











12644-12652




222


381736ndash1744









1999 44 5 991- 999


Blucher 1999 cap 27



Satildeo Paulo 2001









137




223



2003 221355 ndash1366










Preto 2006






101002jps20954









224








Sciences 2003 92 7 1407 ndash 1418

A1








10 20 30 40 50 60 700

2000

4000

6000

8000

Inte

nsid

ade

(cps

)




A2


cobre
























A3




























A4

























SSiillvvaa












101166jnn2007006











Silva























































SP Brasil (Poster)







(Poster)


























SP Brasil (Poster)































11


























12

Ibuprofeno

Diclofenaco

Cetoprofeno

Naproxeno

Tenoxicam

Nimesulid

Indometacina

Piroxicam

Ceteroloc

0 5 10 15 20 25

Risco Relativo (RR)



















13


























14



























15





prostaglandinas19






















16


























17


ordem de 255 Aring










ndash y2










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dmf H2O etc)




















azul escuro ndash N

19



























20



























+ H2O2

21








superoacutexido6



















22










foi interrompida


















23




















propriedades37







24









[M2+1-xM3+














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duplos lamelares














26



























27


















28


















212


FFIINNAAIISS
























213






HDL






















214



























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Indo




gaacutestrica




216



1999 Vol 99 No 9 2201 ndash 2203





Vol 300 936 ndash 939












2269-2292







217



48-58




















57 191 ndash 207







218
















Blucher 1999 cap 27





56 513 ndash 519





2006 29 5 990 ndash 996



219





2342 ndash 2343















aapspharmscior



4199-207



Sciences 2003 92 7 1401 ndash 1418



1968 32 295-310

220
















1996 vol 7 p 315




2005 65 3-4 491 - 516







1992

221



207 ndash 214





1997 p 59




Mater Chem 2001 11 1321 - 1323


200416 5282 - 5488











12644-12652




222


381736ndash1744









1999 44 5 991- 999


Blucher 1999 cap 27



Satildeo Paulo 2001









137




223



2003 221355 ndash1366










Preto 2006






101002jps20954









224








Sciences 2003 92 7 1407 ndash 1418

A1








10 20 30 40 50 60 700

2000

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Inte

nsid

ade

(cps

)




A2


cobre
























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SSiillvvaa












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Silva























































SP Brasil (Poster)







(Poster)


























SP Brasil (Poster)































12

Ibuprofeno

Diclofenaco

Cetoprofeno

Naproxeno

Tenoxicam

Nimesulid

Indometacina

Piroxicam

Ceteroloc

0 5 10 15 20 25

Risco Relativo (RR)



















13


























14



























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prostaglandinas19






















16


























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ordem de 255 Aring










ndash y2










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dmf H2O etc)




















azul escuro ndash N

19



























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+ H2O2

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superoacutexido6



















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foi interrompida


















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propriedades37







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[M2+1-xM3+














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duplos lamelares














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FFIINNAAIISS
























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HDL






















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Indo




gaacutestrica




216



1999 Vol 99 No 9 2201 ndash 2203





Vol 300 936 ndash 939












2269-2292







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48-58




















57 191 ndash 207







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Blucher 1999 cap 27





56 513 ndash 519





2006 29 5 990 ndash 996



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aapspharmscior



4199-207



Sciences 2003 92 7 1401 ndash 1418



1968 32 295-310

220
















1996 vol 7 p 315




2005 65 3-4 491 - 516







1992

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207 ndash 214





1997 p 59




Mater Chem 2001 11 1321 - 1323


200416 5282 - 5488











12644-12652




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381736ndash1744









1999 44 5 991- 999


Blucher 1999 cap 27



Satildeo Paulo 2001









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223



2003 221355 ndash1366










Preto 2006






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Sciences 2003 92 7 1407 ndash 1418

A1








10 20 30 40 50 60 700

2000

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Inte

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)




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ordem de 255 Aring










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dmf H2O etc)




















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+ H2O2

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[M2+1-xM3+














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duplos lamelares














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FFIINNAAIISS
























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Indo




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1999 Vol 99 No 9 2201 ndash 2203





Vol 300 936 ndash 939












2269-2292







217



48-58




















57 191 ndash 207







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Blucher 1999 cap 27





56 513 ndash 519





2006 29 5 990 ndash 996



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aapspharmscior



4199-207



Sciences 2003 92 7 1401 ndash 1418



1968 32 295-310

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1996 vol 7 p 315




2005 65 3-4 491 - 516







1992

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207 ndash 214





1997 p 59




Mater Chem 2001 11 1321 - 1323


200416 5282 - 5488











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Blucher 1999 cap 27



Satildeo Paulo 2001









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2003 221355 ndash1366










Preto 2006






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Sciences 2003 92 7 1407 ndash 1418

A1








10 20 30 40 50 60 700

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ordem de 255 Aring










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dmf H2O etc)




















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+ H2O2

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superoacutexido6



















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[M2+1-xM3+














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duplos lamelares














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FFIINNAAIISS
























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Indo




gaacutestrica




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1999 Vol 99 No 9 2201 ndash 2203





Vol 300 936 ndash 939












2269-2292







217



48-58




















57 191 ndash 207







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Blucher 1999 cap 27





56 513 ndash 519





2006 29 5 990 ndash 996



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aapspharmscior



4199-207



Sciences 2003 92 7 1401 ndash 1418



1968 32 295-310

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1996 vol 7 p 315




2005 65 3-4 491 - 516







1992

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1997 p 59




Mater Chem 2001 11 1321 - 1323


200416 5282 - 5488











12644-12652




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381736ndash1744









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Blucher 1999 cap 27



Satildeo Paulo 2001









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2003 221355 ndash1366










Preto 2006






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Sciences 2003 92 7 1407 ndash 1418

A1








10 20 30 40 50 60 700

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prostaglandinas19






















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dmf H2O etc)




















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+ H2O2

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superoacutexido6



















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FFIINNAAIISS
























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Indo




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1999 Vol 99 No 9 2201 ndash 2203





Vol 300 936 ndash 939












2269-2292







217



48-58




















57 191 ndash 207







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Blucher 1999 cap 27





56 513 ndash 519





2006 29 5 990 ndash 996



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aapspharmscior



4199-207



Sciences 2003 92 7 1401 ndash 1418



1968 32 295-310

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1996 vol 7 p 315




2005 65 3-4 491 - 516







1992

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1997 p 59




Mater Chem 2001 11 1321 - 1323


200416 5282 - 5488











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Blucher 1999 cap 27



Satildeo Paulo 2001









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Preto 2006






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Sciences 2003 92 7 1407 ndash 1418

A1








10 20 30 40 50 60 700

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dmf H2O etc)




















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Blucher 1999 cap 27





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Sciences 2003 92 7 1401 ndash 1418



1968 32 295-310

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Mater Chem 2001 11 1321 - 1323


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Blucher 1999 cap 27



Satildeo Paulo 2001









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Preto 2006






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Sciences 2003 92 7 1407 ndash 1418

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10 20 30 40 50 60 700

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1999 Vol 99 No 9 2201 ndash 2203





Vol 300 936 ndash 939












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48-58




















57 191 ndash 207







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Blucher 1999 cap 27





56 513 ndash 519





2006 29 5 990 ndash 996



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aapspharmscior



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Sciences 2003 92 7 1401 ndash 1418



1968 32 295-310

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Mater Chem 2001 11 1321 - 1323


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Satildeo Paulo 2001









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Sciences 2003 92 7 1401 ndash 1418



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Satildeo Paulo 2001









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Sciences 2003 92 7 1407 ndash 1418

A1








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Blucher 1999 cap 27





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Sciences 2003 92 7 1401 ndash 1418



1968 32 295-310

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Mater Chem 2001 11 1321 - 1323


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Preto 2006






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Sciences 2003 92 7 1407 ndash 1418

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Inte

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Indo




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1999 Vol 99 No 9 2201 ndash 2203





Vol 300 936 ndash 939












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Blucher 1999 cap 27





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aapspharmscior



4199-207



Sciences 2003 92 7 1401 ndash 1418



1968 32 295-310

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1996 vol 7 p 315




2005 65 3-4 491 - 516







1992

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Mater Chem 2001 11 1321 - 1323


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Blucher 1999 cap 27



Satildeo Paulo 2001









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Sciences 2003 92 7 1407 ndash 1418

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1999 Vol 99 No 9 2201 ndash 2203





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Blucher 1999 cap 27





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2006 29 5 990 ndash 996



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Sciences 2003 92 7 1401 ndash 1418



1968 32 295-310

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1996 vol 7 p 315




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Mater Chem 2001 11 1321 - 1323


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Blucher 1999 cap 27



Satildeo Paulo 2001









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Sciences 2003 92 7 1407 ndash 1418

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1999 Vol 99 No 9 2201 ndash 2203





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Sciences 2003 92 7 1401 ndash 1418



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Sciences 2003 92 7 1401 ndash 1418



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Mater Chem 2001 11 1321 - 1323


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