UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica

PLANTAS MEDICINAIS ANTIOFÍDICAS: EM BUSCA DE NOVAS

POSSIBILIDADES TERAPÊUTICAS. PANORAMA E

PERSPECTIVAS.

Hudson Luiz Almeida Maia

Trabalho de Conclusão do Curso de

Farmácia-Bioquímica da Faculdade

de Ciências Farmacêuticas da

Universidade de São Paulo.

Orientadora:

Profa Dra. Dominique C H Fischer

São Paulo

2019

SUMÁRIO

Lista de Abreviaturas ...................................................................................................... 2

RESUMO........................................................................................................................... 3

1 INTRODUÇÃO .............................................................................................................. 4

2 OBJETIVOS .................................................................................................................. 5

3 MATERIAIS E MÉTODOS ............................................................................................ 5

4 RESULTADOS E DISCUSSÃO .................................................................................... 6

4.1 Panorama geral dos acidentes ofídicos no Brasil ............................................ 6

4.2 Serpentes ............................................................................................................ 11

4.2.1 Serpentes do gênero Bothrops ............................................................... 11

4.2.2 Serpentes do gênero Crotalus .................................................................. 12

4.2.3 Serpentes do gênero Lachesis ................................................................ 13

4.2.4 Serpentes do gênero Micrurus ................................................................ 14

4.3 Venenos: Composição e mecanismo de ação ................................................. 15

4.3.1 Veneno das serpentes Bothrops ............................................................. 15

4.3.2 Veneno das serpentes Crotalus ............................................................... 16

4.3.3 Veneno das serpentes Lachesis .............................................................. 16

4.3.4 Veneno das serpentes Micrurus .............................................................. 17

4.4 Tratamento convencional dos acidentes ofídicos .......................................... 17

4.5 Plantas medicinais com ação antiofídica ......................................................... 20

4.5.1 Euphorbia hirta L. ..................................................................................... 21

4.5.2 Casearia sylvestris Sw. ............................................................................ 23

4.5.3 Schizolobium parahyba Vell. Blake ......................................................... 25

5 CONCLUSÕES ........................................................................................................... 28

6 BIBLIOGRAFIA .......................................................................................................... 30

2

LISTA DE ABREVIATURAS

ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária

OMS

SUS

Organização Mundial de Saúde

Sistema Único de Saúde

3

RESUMO

MAIA, H.L.A. Plantas medicinais antiofídicas: em busca de novas possibilidades terapêuticas. Panorama e perspectivas. 2019. 34 f. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica - Faculdade de Ciências Farmacêuticas - Universidade de São Paulo, São Paulo, 2019. Palavras-chave: Plantas medicinais antiofídicas, Serpentes, Acidentes ofídicos.

RESUMO INTRODUÇÃO: Os acidentes ofídicos são responsáveis por significativas taxas de mortalidade. A Medicina Tradicional lança mão das plantas medicinais, no seu tratamento. Tal conhecimento é transmitido de geração em geração. Pesquisas científicas têm sido realizadas para avaliação da sua real efetividade. OBJETIVOS: O trabalho visou traçar o perfil dos acidentes ofídicos, no Brasil, abordando os animais implicados, seus venenos, além de avaliar plantas medicinais de uso popular, com maior avanço no conhecimento científico, quanto ao potencial terapêutico. MATERIAIS E MÉTODOS: Realizou-se revisão bibliográfica a partir das bases científicas, como: SciFinder®, PubMed®, Academic Google®, entre outras. Foram considerados artigos publicados nos últimos 15 anos, em português e inglês. Estatísticas de ocorrência dos acidentes ofídicos e outros dados gerais foram obtidos de sites de Organizações de Saúde e outros Órgãos oficiais. RESULTADOS: As estatísticas de acidentes com serpentes, no Brasil, confirmaram-nos como problema sério de Saúde Pública, mas, é pouco considerado pelas autoridades em Saúde. Foram abordados os gêneros de serpentes mais implicadas, seus venenos, o tratamento convencional e as plantas medicinais sob o âmbito do uso popular e dos estudos científicos existentes. Selecionaram-se para a abordagem: Euphorbia hirta L. (“erva-andorinha”) (Euphorbiaceae), Casearia sylvestris Sw (“guaçatonga”) (Salicaceae), Schizolobium parahyba Vell. Blake (“guapuruvu”) (Leguminosae). CONCLUSÃO: As pesquisas encontradas na literatura científica, acerca das plantas estudadas, neste trabalho, confirmaram a ação antiofídica, oferecendo embasamento científico ao uso popular. Tanto as plantas medicinais, como os compostos ativos isolados, a partir delas, merecem estudos mais aprofundados e poderão trazer importante contribuição ao tratamento usual.

4

1 INTRODUÇÃO

Nos países tropicais, os acidentes ofídicos são responsáveis por significativas

taxas de mortalidade.

Acidente ofídico ou ofidismo é o quadro de envenenamento decorrente da

inoculação de toxinas através do aparelho inoculador, presas, das serpentes. No Brasil,

as serpentes peçonhentas importantes para a Saúde Pública são representadas por

quatro gêneros, Bothrops ("jararaca", "jararacuçu", "urutu", "caiçaca", "combóia"), além

do Crotalus ("cascavel"), Lachesis ("surucucu-pico-de-jaca") e Micrurus ("coral

verdadeira") (BRASIL, 2019).

O acidente ofídico ocorre quando a serpente inocula o conteúdo de suas

glândulas venenosas na vítima (BRASIL, 2019).

No ano de 2017, foram registrados 28.601 casos confirmados de acidentes

ofídicos, no Brasil. A região mais afetada foi a Norte, com 8.830 casos. No mesmo ano,

a incidência nacional foi de 13,8 casos de acidentes para cada 100.000 habitantes e o

número de óbitos chegou a 1547 (BRASIL, 2019).

Em 2017, a Organização Mundial de Saúde (OMS) incluiu as picadas de

serpentes, no grupo das doenças negligenciadas (CHIPPAUX, 2017).

As ocorrências afetam, principalmente, as pessoas que vivem ou trabalham em

áreas rurais onde, em geral, os Serviços de Saúde são insuficientes, com capacidade

limitada de cura e obtenção do antídoto.

O tempo é um elemento crítico, na evolução clínica destes acidentes, sendo o

fator mais importante no prognóstico. Pacientes tratados, em menos de três horas após

o acidente, apresentam melhor evolução clínica (BERTOLOZZI et al.,2015).

O tratamento usual é feito, geralmente, por soroterapia, que possui ação limitada

na neutralização da toxicidade dos venenos.

A Medicina Tradicional de diferentes populações, no mundo, dispõe de

tratamentos antiofídicos à base de plantas medicinais que é, geralmente, empírico e

transmitido de geração em geração, pelas famílias. A partir deste conhecimento,

espécies vegetais usadas na cura ou alívio da sintomatologia foram abordadas em

pesquisas científicas para averiguar seus efeitos (DE PAULA et al., 2010).

5

No presente trabalho foram abordadas espécies vegetais utilizadas, na medicina

popular, investigadas pela Ciência, de forma a conhecer sua origem botânica, sua ação

antiofídica, mecanismo de ação e os compostos responsáveis por ela. Em paralelo,

averiguou-se a dimensão do problema do ofidismo, buscando conhecer as estatísticas

referentes à epidemiologia dos acidentes, as principais serpentes envolvidas, bem

como seus venenos, efeitos, mecanismos de ação no organismo, além do tratamento

convencional e suas eventuais limitações.

Por fim, foi avaliado o potencial uso de algumas das espécies vegetais estudadas,

como forma de tratamento alternativo ou complementar ao convencional usado,

atualmente, nestes casos.

2 OBJETIVOS

O trabalho presente trabalho visou traçar o perfil dos acidentes com serpentes, no

Brasil, conhecer os animais e seus venenos, bem como avaliar algumas das plantas

antiofídicas de uso popular, que apresentam maior avanço no conhecimento científico,

averiguando o potencial de virem a ser indicadas na terapêutica.

3 MATERIAIS E MÉTODOS

Os dados científicos foram obtidos, por meio de revisão bibliográfica realizada a

partir das bases científicas, como: SciFinder®, MedLine®, Lilacs®, PubMed®,Science

Direct®, Google Acadêmico®, Scielo®, entre outras, além de dados oficiais e /ou

estatísticos de sítios de Organizações de Saúde ou de outros Órgãos oficiais, bem

como trabalhos de cunho acadêmico.

A pesquisa foi efetuada com base nas seguintes palavras-chave, consideradas,

individualmente e de forma combinada: “acidentes ofídicos”, “soroterapia”, “tratamento”,

“serpentes”, “picadas de cobra”, ”plantas medicinais”, “plantas medicinais antiofídicas”,

“composição química”, “compostos antiofídicos”, compostos bioativos”, “mecanismo de

ação”, “toxinas ofídicas”, “medicina tradicional”, “estatística”, “epidemiologia”, “medicina

tradicional”.

Os artigos de interesse para o trabalho foram selecionados, a partir dos resumos

ou da leitura do texto, na íntegra, conforme o caso. Foram considerados artigos

6

redigidos, em português e inglês, e publicados nos últimos 15 anos, tendo sido

excluídos aqueles não enquadrados aos critérios anteriores e aqueles não

relacionados, diretamente, ao tema desenvolvido.

4 RESULTADOS E DISCUSSÃO

4.1 Panorama geral dos acidentes ofídicos no Brasil

Com base nas estatísticas oficiais encontradas, buscou-se traçar o panorama dos

acidentes com serpentes venenosas, no Brasil, nos últimos 15 anos. Embora os dados

disponíveis chegassem até o ano de 2017, pode-se ter uma ideia da frequência de

ocorrência dos acidentes registrados para obter um quadro geral a respeito.

Pretendeu-se saber se há predominância de regiões ou estados atingidos, a

evolução do quadro dos acidentes, a possível sazonalidade destes registros e,

posteriormente, investigar as serpentes mais envolvidas e o desfecho dos episódios,

entre outros aspectos.

Os dados bibliográficos confirmaram a seriedade dos casos de ofidismo, no

Brasil. Segundo o Ministério da Saúde (BRASIL, 2019), a incidência de acidentes, em

2017, foi de 13,8 casos, por cem mil habitantes, considera-se um número razoável,

diante da população de mais de 200 milhões de habitantes, o que mostra a

necessidade do governo zelar pela Saúde Pública, igualmente, frente a este problema.

Com base nos dados do Ministério da Saúde (BRASIL, 2019) elaborou-se o

gráfico (Figura 1), a seguir, que mostra o número de acidentes, por região do Brasil, no

período de 2000 a 2017. De forma geral, constata-se que, o número de acidentes

registrados variou de acordo com a região do país.

7

Figura 1 - Casos de acidentes com serpentes venenosas, por região do

Brasil, no período de 2000 a 2017.

De 2000 a 2004, o maior número de casos registrados deu-se, na região Sudeste.

Desde 2005, até as últimas estatísticas disponíveis, em 2017, tal comportamento

passou a ser observado na região Norte. Os fatores responsáveis por esta alteração,

no quadro, não foram estabelecidos, na literatura, mas, muito provavelmente, estejam

relacionados a alterações ambientais.

Na região Norte, o número de acidentes relatados alcançou o mais alto nível, com

cerca de 10.000 casos, no período de 2005 a 2014, tendo decaído, a partir de 2015,

mas, ainda assim, permaneceu alto e superior às demais regiões (Figura 1).

A região Norte, bem como, a Nordeste e a Sudeste, permanecera, entre aquelas

com maiores números de registros, o que pode estar relacionado, possivelmente, ao

fato destas regiões abrigarem áreas de florestas e matas, favorecendo tais ocorrências

(PINHO, PEREIRA, 2001).

Em relação às regiões Sul e Centro-Oeste, as diferenças de registros foram

pequenas, mas, até 2006, prevaleceu o maior número de casos, na primeira. Em 2008

e 2009, tiveram o mesmo número de relatos e de 2010 a 2017, houve inversão do

quadro, com a prevalência de casos na região Centro-Oeste (Figura 1). Nestas, as

ocorrências permaneceram em níveis muito inferiores às demais áreas, com números

de casos, em torno de 2000 a 3000 casos, de 2001 a 2017. De 2010 a 2017, observa-

8

se prevalência de ocorrência na região Centro-Oeste em relação à Sul, o que seria de

se esperar, em função das condições climáticas, em geral, mais quentes e, portanto,

favoráveis ao desenvolvimento das serpentes. No período anterior, entre 2001 e 2008,

tal perfil foi inverso, na maior parte dos anos, ou o mesmo, dependendo do ano. Em

2000, o número de acidentes, nestas regiões foi o mais baixo de todos, tendo chegado

a cerca de 1000, nestas duas regiões.

Não foram pesquisados os dados do clima destas regiões, no período

investigado, portanto, nada se pode inferir acerca da possível influência climática, na

alteração ou inversão dos quadros observados, assim como em relação ao

comportamento das serpentes, nos períodos mencionados, podendo estar relacionados

a alterações ambientais.

Deve-se levar em consideração, ainda, que nem todos os casos de acidentes com

serpentes são notificados, podendo, portanto, interferir nas estatísticas.

O aumento do número de ocorrências evidencia a necessidade de ser dada maior

atenção para o problema, por parte das autoridades em Saúde e das Políticas

Públicas, para que haja maior auxílio governamental, na resolução ou minimização das

consequências.

Entretanto, em 2017, os acidentes ofídicos foram considerados entre as “doenças

negligenciadas”, pela Organização das Nações Unidas (CHIPPAUX, 2017), indo na

contramão do desejado, tendo em vista a seriedade da situação das áreas mais

carentes e distantes do país, com recursos sanitários, e de Saúde Pública, deficitários.

É de suma importância que, os governantes mobilizem esforços na obtenção de

verbas para que, as vítimas recebam o tratamento devido, em tempo hábil, evitando

óbitos ou as sequelas desses acidentes.

Considerando os dados do Ministério da Saúde (BRASIL, 2019), na Figura 2,

foram dispostos dados acerca dos estados em que foi verificado maior número de

acidentes ofídicos, no país. As estatísticas mostraram que os mais afetados,

encontram-se, coincidentemente, nas regiões com maiores números de casos de

9

ofidismo (Figura 1) (Norte, Sudeste, Nordeste). Os estados foram: Pará (região Norte),

seguido de Minas Gerais (região Sudeste), Bahia (região Nordeste) e São Paulo

(região Sudeste).

.

Figura 2 - Estados com maior incidência de casos de acidentes ofídicos,

no período de 2000 a 2017, no Brasil

No tocante ao número de óbitos, decorrentes de picadas de serpentes, dados do

Ministério da Saúde (BRASIL, 2019) mostraram que, em geral, as regiões com maior

número de registros (Figura 3), no período de 2000 a 2017, foram a Norte e a

Nordeste, coincidindo com aquelas que apresentaram maior incidência de acidentes

registrados (Figura 1). Considerando a ocorrência de zonas mais carentes, nestas

regiões, provavelmente, a falta de antídotos, de medicamentos ou materiais médicos

adequados ao atendimento das vítimas e a dificuldade de acesso aos centos de saúde

devem ter contribuído para este desfecho.

10

.

Figura 3 - Incidência de óbitos, por região, em decorrência de

acidentes ofídicos, no período de 2000 a 2017, no Brasil

Em relação às espécies de serpentes peçonhentas responsáveis pelos acidentes

no Brasil, segundo o Ministério da Saúde (BRASIL, 2019), as mais importantes, entre

as peçonhentas, pertencem aos gêneros Bothrops, Crotalus, Lachesis e Micrurus. No

ano de 2017, entre os casos notificados como relacionados a acidentes ofídicos, cerca

de 86 % estão relacionados às serpentes do gênero Bothrops; 11 % ao Crotalus; 2 %

ao Lachesis e 1 % ao gênero Micrurus.

Na avaliação do número de acidentes, por estado, em 2017, o estado do Pará

apresentou o maior número de notificações (4298) com Bothrops. Em Minas Gerais

houve maior número de notificações por acidentes com Crotalus (676). No Amazonas,

o maior número de acidentes notificados foi de Lachesis (207). Em Pernambuco foram

31 registros com Micrurus (BRASIL, 2019).

Tendo em vista os resultados encontrados, a revisão abrangeu os gêneros mais

relacionados aos acidentes ofídicos, no Brasil. Tais gêneros de serpentes foram

abordados nos itens seguintes, visando conhecer melhor suas características e

venenos.

11

4.2 Serpentes

As serpentes pertencem à classe Reptilia, ordem Squamata e subordem

Serpentes (Ophidia) (PINCHEIRA-DONOSO et al.,2013). Com relação aos hábitos

alimentares, são exclusivamente carnívoras, alimentando-se de animais de pequeno ou

grande porte, dependendo da espécie (BELLINI et al., 2015).

Os animais abrangidos pelo tema deste trabalho são as serpentes

peçonhentas. Seu aparato venenífero é composto de glândula de veneno, que

produz e armazena o veneno, glândula acessória, ductos veneníferos, músculos

compressores e os dentes modificados, ou presas, responsáveis por inocular o

veneno, na vítima (SOUSA, 2014) (Figura 4).

Figura 4 - Serpente peçonhenta. Detalhe do aparelho inoculador de

veneno

As serpentes peçonhentas de maior importância, no Brasil, pertencem aos

gêneros Bothrops, Crotalus, Lachesis, Micrurus e foram abordadas, nos itens

seguintes quanto a suas características e venenos (BRASIL; 2019).

4.2.1 Serpentes do gênero Bothrops

O gênero Bothrops é um gênero de serpentes da família Viperidae. São

conhecidas, como: "jararacas", "jaracuçus" e "urutus", entre outras denominações

populares, cujos acidentes causam altas taxas de morbidade e mortalidade (FITA;

COSTA NETO; SCHIAVETTI, 2010).

Ocupam variedade de habitats, desde florestas de várzea, até florestas de

montanha semi-decíduas, savanas e formações abertas de montanha. Seu porte é

médio a grande e podem chegar a ter, até, 1,5 metros de comprimento. Possuem

http://segundoanobiologia.blogspot.com/2013/10/

12

coloração variável, sendo mais comuns aquelas de cor verde, preto-e-brancas e

amarelas. Alimentam-se de pequenos anfíbios, como lagartos e rãs, pequenos

roedores e aves (SANTOS et al., 1995).

No Brasil, há cerca de 30 espécies, sendo endêmicas de cada região, por

exemplo a Bothrops jararacuçu é encontrada no cerrado, em florestas tropicais e

na região sudeste. A Bothrops jararaca é encontrada nas regiões sul e sudeste e a

Bothrops atrox é encontrada sobretudo na região norte (Figura 5) (PINHO;

PEREIRA, 2001).

Figura 5 - Bothrops atrox. Exemplar de serpente.

4.2.2 Serpentes do gênero Crotalus

O gênero Crotalus (Viperidae) apresenta uma única espécie representante,

no Brasil, a Crotalus durissus, com subespécies que variam de coloração (Figura

6) e de distribuição geográfica. São serpentes conhecidas por possuírem chocalho

característico na extremidade da cauda, sendo denominadas, popularmente,

como: "cascavéis" ou "bioquiras”. Encontra-se na maioria dos estados brasileiros,

exceto no Acre e no Espírito Santo. Adaptam-se aos mais diferentes habitats,

entretanto, ocorrem, geralmente, em áreas de floresta aberta, regiões de baixa

vegetação, rochas e, dificilmente, em florestas de maior densidade. Alimentam-se,

principalmente, de roedores e de pequenos mamíferos (HOYOS; ALMEIDA-

SANTOS, 2016).

PASSOS

13

Figura 6 - Crotalus durissus terrificus. Exemplar de fêmea da espécie.

4.2.3 Serpentes do gênero Lachesis

Entre as principais espécies deste gênero, estão: Lachesis stenophrys, L.

melanocephala, L. muta muta (Figura 7) e L. muta rhombeata (Viperidae),

ocorrendo, somente, as duas últimas, no Brasil, sendo encontradas desde o norte

do Rio de Janeiro até a Paraíba.

São, popularmente, denominadas de: “surucucu”, “surucucu-pico-de-jaca”,

entre outras. Apresentam certa semelhança física com as serpentes do gênero

Crotalus, no que tange à troca de pele e à vibração da cauda, porém não emitem

o ruído característico de chocalho (PARDAL et al., 2007).

São consideradas as maiores serpentes venenosas de toda a América. Há

exemplares que possuem até 4,5 metros de comprimento, característica de

destaque para serpentes peçonhentas. Seu habitat são as florestas tropicais e

Atlânticas. Possuem hábitos noturnos, alimentando-se de pequenos mamíferos

Ocorrem desde o norte do Rio de Janeiro até a Paraíba. Por ser uma

serpente de hábitos noturnos, dificilmente causa acidentes em humanos e se

alimenta de pequenos mamíferos (LIMA; HADDAD JUNIOR, 2015).

R. D.SAGE

14

Figura 7- Lachesis muta muta. Detalhe de exemplar.

4.2.4 Serpentes do gênero Micrurus

As serpentes deste gênero pertencem à família Elapidae. São,

popularmente, denominadas "cobras corais" (Figura 8) e não apresentam a

fosseta loreal. Alimentam-se, basicamente, de outras serpentes e de anfisbênios,

nome genérico dado aos répteis escamosos como, por exemplo, os animais da

família Amphisbaenidae, denominados de “cobra-cega”. Seu colorido é

característico, apresentando-se vermelho, preto e branco ou amarelo. Seu

tamanho varia de 0,80 a 1,60 metros (FREITAS, 2003).

O gênero apresenta ampla distribuição, no território brasileiro, sendo a

maioria das espécies ocorrentes, na Bacia Amazônica, em regiões de floresta

mais densa ou de mata aberta, além de haver espécies encontradas, na Mata

Atlântica e no cerrado, no sudeste e centro-oeste do país.

Jaime Culebras

15

Figura 8- Micrurus corallinus. Detalhe de exemplar da “cobra coral”.

4.3 Venenos: Composição e mecanismo de ação.

4.3.1 Veneno das serpentes Bothrops

O veneno das serpentes do gênero Bothrops apresenta, entre os seus

principais componentes: as fosfolipases A2, as metaloproteinases e as

sererinoproteases de venenos de serpentes, entre outros constituintes, que variam

de acordo com a espécie (SOUSA et al., 2013).

As fosfolipases A2 estão relacionadas aos problemas de coagulação,

miotoxicidade, formação de edemas no local da picada, inibição da agregação

plaquetária e hipertensão. As serinoproteases agem nos fatores de coagulação,

devido à semelhança com a trombina, interferindo na agregação plaquetária,

fibrinólise e coagulação.

As metaloproteases causam dano tecidual acompanhado de inflamação local

e sangramento (OLIVEIRA et al., 2016). Apresentam algumas diferenças, entre

elas, que podem estar relacionadas ao sítio catalítico, destacando-se as classes

P-III e P-I. A primeira leva aos danos no local da picada, provoca hemorragias,

ativa os fatores da cascata de coagulação e inibe a agregação plaquetária. A

Pedro Bernardo

16

classe P-I, igualmente, está envolvida em reações locais e na ativação de fatores

de coagulação e inibição de agregação plaquetária (SOUSA et al., 2013).

4.3.2 Veneno das serpentes Crotalus

As serpentes do gênero Crotalus apresentam grande especialização de seu

aparelho venenífero, possuindo sofisticado sistema de produção e

armazenamento das toxinas. A toxicidade deste veneno depende de fatores,

como: espécie, idade, alimentação e, inclusive, fatores externos, como o clima.

Os constituintes químicos do veneno são os seguintes: crotoxina, crotamina,

convulxina e girotoxina. A crotoxina possui duas subunidades, sendo a fosfolipase

A2 que possui, principalmente, ação neurotóxica e miotoxicidade e a crotapotina,

que inibe atividades enzimáticas, potencializando os efeitos da fosfolipase A2.

A crotamina que possui atividade mionecrótica e induz a paralisia

espasmódica, na musculatura esquelética, bem como, induz a agregação

plaquetária, com isquemia cerebral, podendo causar convulsões e levar à morte. A

girotoxina é neurotóxica e lesa o labirinto (CUNHA; MARTINS, 2012).

4.3.3 Veneno das serpentes Lachesis

O veneno das serpentes do gênero Lachesis possui efeitos clínicos

semelhantes ao Bothrops, apesar de ter compostos diferentes. Entre estes efeitos,

mencionam-se: hemorragias, inflamação local e ação coagulante.

Entre os principais componentes, deste veneno, encontram-se:

metaloproteinases, do "tipo-trombina" ou giroxina, enzima L-aminoácido oxidase,

enzimas do tipo cininogenase e enzimas do tipo lectina.

As metaloproteinases são responsáveis pelas ações hemorrágica e

proteolítica e induzem ao edema. Aquelas do "tipo-trombina" agem na coagulação

sanguínea.

As enzimas L-aminoácido oxidases conferem a coloração característica

amarelada do veneno. A cininogenase interfere na coagulação sanguínea e age,

também, na fibrinólise, na inflamação, possuindo, ainda, ação cardiovascular.

17

A lectina, por sua vez, interfere na cascata de coagulação sanguínea

(FURTADO, 2007).

4.3.4 Veneno das serpentes Micrurus

O veneno das serpentes do gênero Micrurus, possui componentes que

diferem, consideravelmente, de uma espécie para a outra. São espécies de difícil

acesso e manutenção em cativeiro, por isto, não há muitos registros sobre seu

veneno, na literatura. Em estudo de 2017 de AIRD e colaboradores, com seis

espécies, a saber: Micrurus corallinus, M. lemniscatus carvalho, M. lemniscatus

lemniscatus, M. paraenses, M. spixii spixii e M. suriamensis, foram arrolados seus

constituintes comuns: a fosfolipase A2, as toxinas de três dedos, a fosfolipase B e

fatores de crescimento endotelial vascular.

Em geral, os efeitos gerais atribuídos ao veneno das serpentes do gênero

Micrurus são os neurotóxicos, miotóxicos, hemorrágicos e cardiovasculares, tendo

sido comprovadas as ações enzimáticas anticoagulantes, indutoras de edema,

miotóxicas e lipossômicas (AIRD et al., 2017).

4.4 Tratamento convencional dos acidentes ofídicos

O tratamento convencional dos acidentes com serpentes peçonhentas é

baseado na administração de soros antiofídicos. Estes são produzidos a partir dos

próprios venenos das serpentes, sendo injetados em cavalos para que possam

produzir os anticorpos necessários, que serão devidamente processados e

purificados para uso humano (Instituto Vital Brasil,2019). Além disto, são

custeados e distribuídos pelo Sistema Único de Saúde (SUS), para todo o Brasil,

sendo que, toda a ocorrência com animais peçonhentos, deve ser notificada às

autoridades de Saúde.

O custo de produção de soros é considerado alto, segundo MORAIS e

MASSALDI (2006), esse custo pode variar de US$ 2,4 a US$ 25 dólares para

cada dez mililitros de soro antiveneno. Dependendo das variáveis no

processamento, rendimento e purificação do produto, isto onera o SUS.

18

Em geral, os soros são usados, em associação, devido à dificuldade de a

serpente ser identificada de forma precisa.

No caso dos acidentes, com serpentes do gênero Bothrops, o protocolo de

tratamento específico indica a administração rápida do soro antibotrópico e, na

sua falta, devem ser usadas associações, como: antibotrópico-crotálico ou

antibotrópico-laquético além do tratamento geral, para manter o paciente

hidratado, de analgésicos para a dor e antibiótico, caso exista indicativo de

infecção.

No tratamento específico dos acidentes, com serpentes do gênero Crotalus,

é indicado o uso do soro anticrotálico ou antibotrópico-crotálico e o tratamento

geral para a hidratação do paciente. Deve-se, também, induzir à diurese osmótica,

normalmente utiliza-se manitol 20 % e deve-se usar o bicarbonato para

alcalinização da urina, mantendo o pH acima de 6,5, pois a urina ácida

potencializa a precipitação da mioglobina no túbulo.

O tratamento específico para acidentes com o gênero Lachesis, é feito com o

soro antilaquético ou antibotrópico-laquético, juntamente, ao tratamento geral,

igualmente, com a hidratação, administração de analgésicos para a dor e, caso

exista evidência de infecção, antibióticos.

Os casos de acidente com Micrurus devem ser considerados como de alto

potencial de gravidade. Utiliza-se o soro específico antielapídico e o tratamento

geral é feito com manutenção da ventilação, nos quadros de insuficiência

respiratória e, naqueles mais graves, são administrados anticolinesterásicos

(BRASIL, 2001).

A administração dos soros não é desprovida de problemas, podendo ocorrer

diversas reações adversas como mostra a Tabela 1.

19

Tabela 1 - Efeitos adversos leves e graves causados pela soroterapia antiofídica utilizada nos acidentes com serpentes venenosas.

Soro Efeitos adversos

Referência Leves Graves

Antibotrópico Alergia, prurido, rubor cutâneo, urticária, tosse seca, rouquidão, náusea e vômito

crise de asma e choque anafilático

(SORO ANTIBOTRÓPICO, 2015)

Antibotrópico (pentavalente) e anticrotálico

crise de asma e choque anafilático

(SORO ANTIBOTRÓPICO (PENTAVALENTE) E ANTICROTÁLICO , 2016)

Antibotrópico (pentavalente) e antilaquético

Reação muito comum: prurido,

rubor cutâneo, urticária, tosse seca, rouquidão, náuseas, vômito, cólicas abdominais, diarreia. Reação comum: febre baixa,

prurido ou urticária generalizados.

Reação Comum: artralgias,

linfadenopatia, edema periarticular e proteinúria. (SORO

ANTIBOTRÓPICO (PENTAVALENTE) E ANTILAQUÉTICO, 2016)

Anticrotálico

Reação muito comum: prurido,

urticária, rubor facial, angioedema, exantema morbiliforme, taquicardia, rinorreia, espirros, tosse, náuseas, cólica abdominal e diarreia; Reação comum: dor, edema, hiperemia e

equimose. Reação tardia: febrícula, urticária,

erupções cutâneas, possível comprometimento articular, geralmente, nas grandes articulações, edemas sem rubor, dor, dificuldade de movimentação, enfartamento linfoganglionar produzindo adenopatias de intensidade variável, resultando em gânglios palpáveis, móveis e dolorosos. Reações Raras: podem ocorrer

vasculite e nefrite. Reação incomum: pirogênica,

resultando em febre alta (até 39ºC), calafrios e sudorese.

Reações raras: palidez,

dispneia, edema de glote, insuficiência respiratória com hipoxemia, taquicardia intensa, bradicardia, hipotensão arterial que podem evoluir para choque em sí

(SORO ANTICROTÁLICO, 2015)

Antielapídico (bivalente)

Reação muito comum: coceira

pelo corpo, manchas avermelhadas na pele, vermelhidão no rosto, congestão nasal, respiração com assovio, tosse seca, náuseas, vômitos, cólicas abdominais e diarreia. Reação comum: febre baixa;

manchas ou erupções avermelhadas na pele com coceiras, inchaço com dores nas grandes articulações, ínguas. Reação incomum: febre alta (até

39ºC), calafrios e sudorese.

Reação rara: choque anafilático ou o edema de glote, inciando com formigamento nos lábios, palidez, falta de ar, respiração com assovio, pressão baixa e desmaios.

(SORO ANTIELAPÍDICO, 2016)

20

No tratamento usual, soros antiofídicos podem causar reações locais e

formação de edema. Este tipo de reação, quando não tratada, pode causar: dor,

limitação de movimentos e, até, sequelas, no membro afetado.

Em alguns pacientes, outros sintomas podem ocorrer, como: alergias

(Tabela 1) o que pode levar à parada do tratamento e, algumas vezes, até, a sua

interrupção total para poder tratar tais efeitos.

O alto custo de produção dos soros antiofídicos onera o Sistema Público de

Saúde (SUS). Apesar de serem distribuídos para todo o país, por meio do Sistema

Único de Saúde, nas regiões mais pobres, rurais e afastadas, ainda, persiste o

problema do deslocamento da vítima até os centros especializados, que tenham

ou possam solicitar o soro adequado ao tratamento da picada pela serpente, que

atingiu a vítima (FELIX-SILVA et al.,2017).

4.5 Plantas medicinais com ação antiofídica

Ao longo de séculos, as plantas medicinais vem tendo seu uso consagrado

por comunidades rurais, populares e indígenas, por meio do conhecimento

tradicional e, muitas vezes, por não terem acesso a outras formas terapêuticas

(UPASANI et al., 2017). Por meio delas, muitas enfermidades são tratadas.

A ciência tem se interessado, cada vez mais, por esta área de pesquisa, em

busca de novas alternativas terapêuticas e, sobretudo, da comprovação da

eficácia das espécies empregadas na Medicina Tradicional (LEONTI; CASU,

2013).

Particularmente, no que tange às plantas medicinais empregadas,

popularmente, para o tratamento de acidentes antiofídicos, a pesquisa

bibliográfica, referente aos últimos 15 anos, mostrou que há amplo número de

espécies utilizadas, tendo-se disposto dez, entre as mais mencionadas, na

literatura científica, no período, na Figura 9.

21

Figura 9 - Distribuição da frequência de menções das dez espécies vegetais

mais citadas, na literatura científica, nos últimos 15 anos,

empregadas no tratamento de picadas de serpentes peçonhentas.

Considerando o resultado da revisão bibliográfica realizada, constatou-se

que, entre estas dez espécies, três foram as mais citadas, neste período (Figura

9), com relação ao uso no tratamento das picadas de serpentes peçonhentas,

citando-se: Euphorbia hirta L., Casearia sylvestris Sw. e Schizolobium parahyba

Vell. Blake., o que levou a selecioná-las para o presente trabalho, sendo tratadas,

a seguir.

4.5.1 Euphorbia hirta L.

A espécie Euphorbia hirta L. (Euphorbiaceae), cuja sinonímia é

Chamaesyce hirta (L.) Millsp. (THE PLANT, 2019) é conhecida, popularmente,

como “erva-andorinha”, “erva-de-santa-Luzia”, “folha-de-leite”. É planta herbácea

anual, podendo alcançar, até, 50 cm de altura (KUMAR; MALHOTRA; KUMAR,

2010, PINTO et al., 2014). As folhas são verdes com intensa pigmentação

avermelhadas Apresenta inflorescências com aglomerado de flores chamado

22

ciátio, solitárias, variando de verdes a avermelhadas (SILVA; CORDEIRO;

CARUZO, 2014) características (Figura 10).

Figura 12 - Euphorbia hirta L. (Euphorbiaceae). A. Hábito herbáceo. B.

Detalhe das inflorescências e das folhas.

Em várias localidades, no mundo, a espécie é empregada, popularmente, no

tratamento de picadas de serpentes, sendo preparada na forma de decocto da

planta toda, incluindo as raízes (KUMAR; MALHOTRA; KUMAR, 2010).

Em testes com camundongos, o seu extrato metanólico levou à inibição da

fosfolipase A2 e quase total (94 %) da ação hemolítica do veneno da serpente

Naja naja da família Elapidae. Tais atividades foram atribuídas, por GOPI e

colaboradores (2015), ao glicosídeo flavonoídico 3-O-ramnosídeo de quercetina

(Figura 13). Tais ações foram constatadas, à proporção de 1:20

(veneno/glicosídeo).

Figura 13 - Estrutura do 3-O-ramnosídeo de quercetina. Composto

ao qual foi atribuída a ação antiofídica de Euphorbia

hirta L. (Euphorbiaceae).

O flavonoide inibiu, igualmente, outras enzimas, como as serinoproteases e

as metaloproteases, com ação hemorrágica, comuns nos venenos de serpentes

da família Viperidae, além de ter levado à redução do edema. Constatou-se,

B A Ton Rulkens Ton Rulkens

23

igualmente, ter aumentado a sobrevida dos animais, apesar de não ter inibido,

totalmente, a letalidade do veneno.

4.5.2 Casearia sylvestris Sw.

A espécie Casearia sylvestris SW. (Salicaceae) (ex-Flacourtiaceae),

conhecida na cultura popular, como: “guaçatonga”, “erva-de-lagarto” ou “erva-de-

bugre”, entre outros, é encontrada, desde o México, até a Argentina e Uruguai. No

Brasil, existem registros de sua ocorrência, em praticamente todos os estados,

estando presente em diferentes biomas, na Amazônia, na Caatinga, no Cerrado,

na Mata Atlântica, etc.

É planta arbustiva ou arbórea, com folhas simples, flores pequenas e creme-

esbranquiçadas agrupadas em inflorescências denominadas glomérulos

(DARABAS; et al.; 2009) (Figura 14).

Figura 14 - Casearia sylvestris Sw. (Salicaceae). A. Hábito

arbustivo/arbóreo. B. Detalhe de folhas de ramo com

inflorescências.

Existem inúmeros relatos do seu uso popular, como: antisséptica,

cicatrizante, anestésica tópica, antiúlcera e antiofídica. O nome “erva-de-lagarto”

foi-lhe atribuído em função dos lagartos que, ao serem picados por serpentes,

ingerem as folhas desta planta (OLIVEIRA; et al., 2010).

B A Fernando Tatagiba

24

Os extratos aquosos das folhas apresentaram atividade inibitória sobre a

fosfolipase A2, prevenindo as lesões teciduais e o edema causados pela

inoculação do veneno da serpente (FERREIRA et al.,2011).

As ações da planta como a antimicrobiana, contra fungos, bactérias e outros

patógenos (ARAÚJO et al., 2015), responde pelo seu uso no tratamento de

ulcerações cutâneas e feridas, em geral, favorecendo, certamente, o tratamento

daquelas causadas pela picada de serpentes.

A constatação da atividade inibitória contra a fosfolipase A2 do extrato de C

sylvestris levou à inibição das ações miotóxicas, anticoagulantes e indutoras de

edema causadas pelo veneno de diversas espécies de Bothrops e também de

toxinas isoladas. Adicionalmente, os resultados indicaram ser capaz de neutralizar

a atividade hemorrágica (CARVALHO, et al. ,2013).

O estudo revelou, ainda que o extrato da espécie, promoveu certa proteção

contra o dano muscular induzido pelo veneno de algumas serpentes Bothrops,

além de ter impedido a ação no bloqueio neuromuscular, induzido pela fosfolipase

A2 (CARVALHO, et al., 2013).

Constatou-se, também, que a inibição das ações enzimáticas e miotóxicas,

reduziu o edema e aumentou o tempo de sobrevida, em experimentos in vivo.

A atividade inibitória dos venenos foi atribuída ao ácido elágico (Figura 15),

indicando que as hidroxilas nas posições 3 e 3’, aumentam a capacidade de

inibição dos efeitos tóxicos (DA SILVA; et al., 2008).

Figura 15 - Estrutura química do ácido elágico. Composto

ativo de Casearia sylvestris Sw.

25

As folhas de guaçatonga demonstraram atuar na reversão do bloqueio

neuromuscular e atuou na mionecrose induzida pela bothropstoxina-I, causados

pelo veneno da serpente Bothrops jararacuçu (CITRA-FRANCISCHINELLI; et al.;

2008).

CAVALCANTE et al. (2007) constataram, igualmente, a atividade de extratos

da planta sobre o bloqueio neuromuscular de fosfolipases A2 de toxinas de

serpentes do gênero Bothrops e, também, do Crotalus, em estudos com

camundongos, tendo neutralizado parte do dano muscular, inclusive da crotoxina.

Os autores concluíram que a espécie tem potencial para futura elaboração de

tratamento alternativo, no tratamento de acidentes ofídicos. Tal constatação

fundamenta o uso popular da espécie, que é usada, também, em picadas de

serpentes.

C. sylvestris possui registro no Formulário de Fitoterápicos da Farmacopeia

Braseira, entretanto, com outra indicação de uso, como antidispéptico (BRASIL,

2011).

Outro fator positivo que corrobora com a utilização desta planta para fins

medicinais, é o fato de haver um estudo avaliando a toxicidade, mostrando ser

uma espécie segura, mesmo utilizada em tratamentos prolongados, tendo sido

sugerida sua inclusão entre as plantas oferecidas pelo SUS (AMENI e

colaboradores, 2015), por suas outras propriedades.

4.5.3 Schizolobium parahyba Vell. Blake

Schizolobium parahyba Vell. Blake (Leguminosae) (ex-Fabaceae) é espécie

medicinal, conhecida, popularmente, como: “guapuruvu”, “pau-de-vintém”,

“bacuruva”, “birosca”, “bandarra” e “faveira”.

É espécie é arbórea, podendo chegar à altura de 20 a 30 metros e o

diâmetro do tronco alcança, até, 80 cm. As folhas são compridas, compostas,

podendo chegar a 1 m e bipinadas e as flores amarelas são grandes, ocorrendo

em cachos (TOZZI et al., 2016) (Figura 16).

26

A espécie ocorre em biomas de florestas neotropicais e úmidas, como: a

Mata Atlântica e a Floresta Amazônia (MARGIS et al., 2011), sendo encontrada,

desde o sul da Bahia até Santa Catarina (MELLO et al., 2015).

Figura 16 - Schizolobium parahyba Vell. Blake (Leguminosae). A.

Hábito arbóreo. B. Detalhe de ramo florido.

O extrato aquoso de folhas, desta espécie, levou à inibição dos efeitos letais

e hemorrágicos, tendo mostrado ação anti-hemolítica indireta, frente ao veneno de

espécies Bothrops, na pesquisa realizada por PANFOLI e colaboradores (2010).

Efeito semelhante foi verificado, por MENDES et al. (2008), também, para o

extrato aquoso da planta, que inibiu a ação do venenos de serpentes Bothrops e,

igualmente, de Crotalus, em testes com camundongos. Os autores constataram a

inibição de enzimas indutoras das atividades coagulante, fibrinogenolítica,

hemorrágica e miotóxica causadas pelos venenos das serpentes, além da inibição

parcial do dano local aos tecidos, quando aplicaram o extrato, diretamente, no

local da picada.

Resultados semelhantes foram obtidos no estudo de VALE e colaboradores

(2008), ao testar o extrato aquoso de guaçatonga, frente ao veneno de serpentes

Bothrops. O extrato inibiu, totalmente, a letalidade, a coagulação e ação

hemorrágica. Mostrou, ainda, inibição parcial da hemólise, além de ter inibido a

atividade fibrinogenolítica, ambas de forma dose-dependente. Observaram que

houve precipitação de proteínas, sugerindo que taninos e outros compostos da

B

A Eugênio A. Melo

Harri Lorenzi

27

planta agiram em conjunto, possivelmente, respondendo pela inibição específica

da atividade fibrinogenolítica.

Em 2011, VALE e colaboradores isolaram quatro constituintes químicos

desta espécie. Destes, dois demonstraram causar inibição das atividades

hemorrágicas e fibrinogenolíticas dos venenos de espécies das serpentes

Bothrops. Os pesquisadores identificaram estes constituintes como sendo

galocatequina e o 3-O-glicosídeo de miricetina (Figura 17). Ambos mostraram

eficácia na neutralização dos referidos efeitos e a galocatequina, ainda, exibiu

efeito inibitório sobre a miotoxicidade das peçonhas. Este foi o primeiro relato do

efeito antiofídico, destes compostos, obtidos a partir da guaçatonga.

galocatequina 3-O-glicosídeo de miricetina

Figura 16 - Schizolobium parahyba Vell. Blake. - Estrutura química dos

constituintes ativos contra o veneno de Bothrops jararacussu

e B.neuwiedi, segundo estudos de VALE e colaboradores

(2001).

Em 2014, MARTINES e colaboradores, avaliaram o efeito da planta na lesão

renal aguda provocada pelo veneno de serpentes do gênero Bothrops em ratos

Wistar machos pesando entre 250 a 300 g. Os resultados mostraram que o extrato

aquoso não alterou o quadro de necrose tubular, portanto, não impediu o dano

renal.

Com relação à toxicidade desta planta, o estudo realizado com modelos, em

camundongos, apontou para a ocorrência de inflamação, com presença de

infiltrado inflamatório, linfocitário (MENDES et al., 2009). Entretanto, os autores

28

não verificaram outros danos, sugerindo que a toxicidade de S. parahyba seja

baixa, servindo de estímulo a estudos que avaliem a dose segura a ser

administrada em humanos.

Em resumo, as três espécies vegetais, usadas na Medicina popular e

abordadas, no trabalho, confirmaram ser de interesse. Euphorbia hirta L., a “erva

andorinha”, mostrou importante atividade, sendo atribuída ao flavonoide 3-O-

ramnosídeo de quercetina que, isolado, inibiu, totalmente, a fosfolipase A2 e

quase, totalmente (94 %), a ação hemolítica do veneno das serpentes Naja naja

(Elapidae), além de ter reduzido a ação hemorrágica e o edema.

O extrato aquoso da planta Casearia sylvestris Sw., a “guaçatonga”, levou à

redução do edema, inibiu a ação miotóxica e anticoagulante do veneno de

Bothrops, além de ter inibido a fosfolipase A2, no caso de venenos de Bothrops e

de Crotalus e neutralizou o bloqueio neuromuscular causado pelo veneno de

Crotalus. Além disto, pelo fato de não ter apresentado toxicidade considerável,

mesmo em tratamentos longos, confirma-se, igualmente, como planta promissora.

A ação fibrinogenolítica do extrato aquoso de Schizolobium parahyba Vell.

Blake, a “guapuruvu”, contra o veneno de espécies de Bothrops foi atribuído aos

compostos galocatequina e ao flavonoide 3-O-glicosídeo de miricetina. Além disto,

o extrato apresentou efeito inibitório sobre a miotoxicidade dos venenos.

Os estudos de toxicidade desta espécie necessitam ser complementados,

para estabelecer a dose segura, entretanto, ainda de forma incipiente, o extrato

aquoso da planta, mostrou-se pouco tóxico, ao menos em nível renal em

camundongos.

5 CONCLUSÕES

Os acidentes ofídicos, no Brasil, apresentaram números expressivos, que

confirmam ser um problema de Saúde Pública e deveriam receber maior cuidado

e atenção pelas autoridades de Saúde, de forma a evitar mortes, reduzir as

sequelas e melhorar a qualidade de vida das vítimas das serpentes peçonhentas.

29

A Medicina popular apresenta diversas plantas usadas nos acidentes

ofídicos. Estudos científicos poderão aprimorar o conhecimento tradicional e,

assim, oferecer, tratamento à base das plantas mais promissoras, sendo barato e

de fácil acesso à população mais atingida, que coincide, geralmente, com aquela

de estados de menor poder aquisitivo, na região Norte/Nordeste, principalmente,

onde há grande frequência de ocorrência de acidentes com serpentes

peçonhentas. O uso daquelas, com estudos mais avançados e completos, no

futuro, poderá ser disponibilizado pelo SUS, com esta finalidade.

Quatro gêneros de serpentes peçonhentas respondem pela maioria dos

acidentes, no país, sendo que o Bothrops, ao qual pertencem as espécies

conhecidas como “jararaca”, causou 86 % (20.218 casos) do total de acidentes

notificados, no ano de 2017.

A revisão bibliográfica mostrou escassez de trabalhos científicos sobre o

tema abordado. Na literatura científica, cerca de dez plantas medicinais foram as

mais citadas em estudos relativos aos acidentes ofídicos e, destas, três

apresentaram maior número de pesquisas realizadas (33 estudos), em sua maior

parte, em animais, sugerindo a continuidade dos estudos, em função dos

resultados promissores.

As espécies vegetais Euphorbia hirta L., Casearia sylvestris Sw. e

Schizolobium parahyba Vell. Blake, abordadas no trabalho, confirmaram a ação

antiofídica, dando fundamento ao uso popular.

30

6 BIBLIOGRAFIA

AIRD, S. D.; DA SILVA, N. J.; QIU, L.; VILLAR-BRIONES, A.; SADDI, V. A.; TELLES, M. P. C.; GRAU, M. L.; MIKHEYEV, A. S. Coralsnake venomics: Analyses of venom gland transcriptomes and proteomes of six Brazilian taxa. Toxins. v. 9,n. 6,p. 64, 2017.

AMENI, A. Z.; LATORRE, O. A.; TORRES, L. M. B.; GÓRNIAK, S. L. Toxicity study about a medicinal plant Casearia sylvestris: A contribution to the Brazilian Unified Health System (SUS). Journal of Ethnopharmacology. v. 175,p. 9-13, 2015.

ARAÚJO, E. J. F.; OLIVEIRA, G. A. L.; SOUSA, L. Q.; BOLZANI, V. S.; CAVALHEIRO, A. J.; TOME, A. R.; PERON, A. P.; SANTOS, A. G.; CITÓ, A. M. G. L.; PESSOA, C.; FREITAS, R. M.; FERREIRA, P. M. P. Counteracting effects on free radicals and histological alterations induced by a fraction with casearins. Anais da Academia Brasileira de Ciências. v. 87,n. 3,p. 1791-1807, 2015.

BELLINI, G. P.; GIRAUDO, A. R.; ARZAMENDIA, V.; ETCHEPARE, E. G. Temperate snake community in South America: is diet determined by phylogeny or ecology?. Plos one. v. 10,n. 5, p. 15, 2015.

BERTOLOZZI, M. R.; SCATENA, C. M. DA C.; FRANÇA, F. O. DE S. Vulnerabilities in snakebites in São Paulo, Brazil. Revista de Saude Publica, v. 49,n. 82,p. 1-7, 2015.

BRASIL, Ministério da Saúde. Manual de diagnóstico e tratamento de acidentes por animais peçonhentos. Fundação Nacional de Saúde. 2 ed. Brasília: DF, 2001.

BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Formulário de fitoterápicos da Farmacopéia Brasileira / Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Brasília: DF, 2011.p. 126p.

BRASIL, Ministério da Saúde, Acidentes por animais peçonhentos: o que fazer e como evitar. Disponível em: http://portalms.saude.gov.br/saude-de-a-z/acidentes-por-animais-peconhentos. Acesso em 24 de abril de 2019.

CARVALHO, B. M. A.; SANTOS, J. D. L.; XAVIER, B. M.; ALMEIDA, J. R.; RESENDE, L. M.; MARTINS, W.; MARCUSSI, S.; MARANGONI, S.; STÁBELI, R. G.; CALDERON, L. A.; SOARES, A. M.; DA SILVA, S. L.; MARCHI-SALVADOR, D. P. Snake venom PLA2s inhibitors isolated from Brazilian plants: synthetic and natural molecules. Journal of Biomedicine and Biotechnology. v. 2013,n. 153045,p. 1-8, 2013. CAVALCANTE, W. L. G.; CAMPOS, T. O.; PAI-SILVA, M. D.; PEREIRA, P. S.; OLIVEIRA, C. Z.; SOARES, A. M.; GALLACCI, M. Neutralization of snake venom phospholipase A2 toxins by aqueous extract of Casearia sylvestris (Flacourtiaceae) in mouse neuromuscular preparation. Journal of Ethnopharmacology. v. 112,n. 3,p. 490-497, 2007.

CHIPPAUX. J. P. Snakebite envenomation turns again into a neglected tropical disease!. Journal of Venomous Animals and Toxins Including Tropical Diseases. v. 23,n. 1,p. 38, 2017.

CITRA-FRANCISCHINELLI, M.; SILVA, M. G.; Andréo‐Filho, N.; GERENUTTI, M.; CINTRA, A. C.; GIGLIO, J. R.; LEITE, G. B.;CRUZ-HÖFLING, M. A.; RODRIGUES-SIMIONI, L.; OSHIMA-FRANCO, Y. Antibothropic action of Casearia sylvestris Sw. (Flacourtiaceae) extracts. Phytotherapy. Research. v. 22,p. 784-790, 2008.

31

CUNHA, E. M.; MARTINS, O. A. Principais compostos químicos presente nos venenos de cobras dos gêneros Bothrops e Crotalus – Uma Revisão. Revista Eletrônica de Educação e Ciência. v. 2,n. 2,p. 21-26, 2012.

DA SILVA, S. L. ; CALGAROTTO, A. K.; CHAAR, J. S.; MARANGONI, S. Isolation and characterization of ellagic acid derivatives isolated from Casearia sylvestris SW aqueous extract with anti-PLA2 activity. Toxicon. v. 52,n. 6,p. 655-666, 2008.

DARABAS, A. M.; MOREIRA, J.; CITADINI-ZANETTE, V.; AMARAL, P. Casearia sylvestris SW. (Salicaceae) e Jacaranda puberula Cham. (Bignoniaceae): uso popular versus literatura científica. Visão Acadêmica. v. 10,n. 1,p. 83-96, 2009.

DE PAULA, R. C.; SANCHEZ, E. F.; COSTA, T. R.; MARTINS, C. H. G.; PEREIRA, P. S.; LOURENÇO, M. V.; SOARES, A. M.; FULY, A. L. Antiophidian properties of plant extracts against Lachesis muta venom. Journal of Venomous Animals and Toxins Including Tropical Diseases. v. 16,n. 2,p. 311-323, 2010.

FELIX-SILVA, J.; SILVA-JUNIOR, A. A.; ZUCOLOTTO, S. M.; FERNANDES-PEDROSA, M. F. Medicinal Plants for the Treatment of Local Tissue Damage Induced by Snake Venoms: An Overview from Traditional Use to Pharmacological Evidence. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, v. 2017.n. 5748256.p. 52, 2017.

FERREIRA, P. M. P.; COSTA-LOTUFO, L. V.; MORAES, M. O.; BARROS, F. W. A.; MARTINS, A. M. A.; CAVALHEIRO, A. J.; BOLZANI, V. S.; SANTOS, A. G.; PESSOA, C. Folk uses and pharmacological properties of Casearia sylvestris: a medicinal review. Anais da Academia Brasileira de Ciências. v. 83, n. 4,p. 1373-138, 2011.

FITA, D. S.; COSTA NETO, E. M.; SCHIAVETTI, A. 'Offensive' snakes: cultural beliefs and practices related to snakebites in a Brazilian rural settlement. Journal of Ethnobiology and ethnomedicine, v. 6, n. 1,p. 13, 2010.

FREITAS, M. A. Serpentes Brasileiras. Lauro de Freitas: Proquigel Química -Grupo Unigel, 2003. p.160.

FURTADO, M. F. D. Aspectos sistemáticos e biológicos que atuam na diversidade da composição de venenos em serpentes peçonhentas brasileiras. In: NASCIMENTO, L. B.; OLIVEIRA, M. E. (Eds). Herpetologia no Brasil II. Sociedade Brasileira de Herpetologia, Belo Horizonte: Sociedade Brasileira de Herpentologia. 2007.p. 183-200.

GOPI, K.; RENU, K.; VISHWANATH, B. S.; JAYARAMAN, G. Protective effect of Euphorbia hirta and its components against snake venom induced lethality. Journal of Ethnopharmacology. v. 165, n. 13,p. 180-190, 2015.

HOYOS M. A.; ALMEIDA-SANTOS, S. M. The South-American rattlesnake Crotalus durissus: feeding ecology in the central region of Brazil. Biota Neotropica. v. 16,n. 3,p. 5, 2016.

INSTITUTO VITAL BRAZIL. Conheça as etapas de produção de soro. Rio de Janeiro: RJ. Disponível em: http://www.vitalbrazil.rj.gov.br/etapas_producao.html. Acesso em: 24 de abril de 2019.

KUMAR, S.; MALHOTRA, R.; KUMAR, D. Euphorbia hirta: Its chemistry, traditional and medicinal uses, and pharmacological activities. Pharmacogn Review. v. 4, n. 7,p. 58-61, 2010.

32

LEONTI, M.; CASU, L. Traditional medicines and globalization: current and future perspectives in ethnopharmacology. Front Pharmacol. v. 4, n. 92,p. 1-13, 2013.

LIMA, P. H. S.; HADDAD JUNIOR, V. A snakebite caused by a bushmaster (Lachesis muta): report of a confirmed case in state of Pernambuco, Brazil. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. v. 48, n. 5,p. 636-637, 2015.

MARGIS, R.; TURCHETTO-ZOLET, A.; CRUZ, F.; SALGUEIRO, F.; VENDRAMIN, G.; SIMON, M.; CAVERS, S.; MARGIS-PINHEIRO, M. Phylogeography of the disjunct Schizolobium parahyba (Fabaceae-Caesalpinioideae). BMC Proceedings. v. 5, n. 7,p. 12, 2011.

MARTINES, M. S.; MENDES, M. M.; SHIMIZU, M. H.; RODRIGUES, V. M.; CASTRO, I.; FERREIRA FILHO, S. R.; MALHEIROS, D. M.; YU, L.; BURDMANN, E. A. Effects of Schizolobium parahyba extract on experimental Bothrops venom-induced acute kidney injury. Plos One. v. 9, n. 2, p. 1-6, 2014.

MELLO, L. M.; COSTA, L. S.; SERROTE, C. M. L.; REINIGER, L. R. Isolamento de DNA genômico utilizando sementes de Erythrina crista-galli L. (Corticeira-do-banhado) e Schizolobium parahyba (Vell.) Blake (Guapuruvu). Revista Thema. v. 12,n. 2,p. 2 2015.

MENDES, M. M.; OLIVEIRA, C. F.; LOPES, D. S.; VALE, L. H.; ALCÂNTARA, T. M.; IZIDORO, L. F.; HAMAGUCHI, A.; HOMSI-BRANDEBURGO, M. I.; SOARES, A. M.; RODRIGUES, V. M. Anti-snake venom properties of Schizolobium parahyba (Caesalpinoideae) aqueous leaves extract. Phytotherapy Research. v. 22,n. 7,p. 859–866, 2008.

MENDES, M. M.; VALE, L. H.; LUCENA, M. N.; VIEIRA, S. A.; IZIDORO, L. F.; JUNIOR, R. J.; SOARES, A. M.; ALCÂNTARA, T. M.; HAMAGUCHI, A.; HOMSI-BRANDEBURGO, M. I.; RODRIGUES, V. M. Acute toxicity of Schizolobium parahyba aqueous extract in mice. Phytotherapy Research. v. 24,n. 3,p. 459-462, 2009.

MORAIS, V.; MASSALDI, H.. Economic evaluation of snake antivenom production in the public system. Journal of Venomous Animals and Toxins including Tropical Diseases. v. 12, n. 3, p. 497-511, 2006.

OLIVEIRA, A. S.; TORRES, R. B.; CAVALLARI M. M.; PINTO-MAGLIO, C. A. F.; ZUCCHI, M. I. Biologia da reprodução de Guaçatonga (Casearia sylvestris sw., Salicaceae), uma espécie medicinal. Instituto Agronômico, n. 10105, p. 1-6, 2010.

OLIVEIRA, C. H. M.; SIMÃO, A. A.; TRENTO, M. V. C.; CÉSAR, P. H. S.; MARCUSSI, S. Inhibition of proteases and phospholipases A2 from Bothrops atrox and Crotalus durissus terrificus snake venoms by ascorbic acid, vitamin E, and B-complex vitamins. Anais da Academia Brasileira de Ciências. v. 88, n. 3, p. 2005-2016, 2016.

PANFOLI, I.; CALZIA, D.; RAVERA, S.; MORELLI, A. Inhibition of hemorragic snake venom components: old and new approaches. Toxins. v. 2,n. 4,p. 417-427, 2010.

PARDAL, P. P. O.; BEZERRA I. S.; RODRIGUES, L. S.; PARDAL, J. S. O.; FARIAS, P. H. S. Acidente por Surucucu (Lachesis muta muta) em Belém-Pará: Relato de caso. Revista Paraense de Medicina. v. 21, n. 1, p. 37-42, 2007 .

PINCHEIRA-DONOSO, D.; BAUER, A. M.; MEIRI, S.; UETZ, P. Global taxonomic diversity of living reptiles. Plos one, v. 8, n. 3, p. 10, 2013.

PINHO, F. M. O.; PEREIRA, I. D. Ofidismo. Revista Associação Médica Brasileira. v. 47, n. 1, p. 24-29, 2001.

33

PINTO, M. V.; NOGUEIRA, J. C. M.; TRESVENZOL, L. M. F.; FIUZA, T. S.; PAULA, J. R.; BARRA, M. T. F. Estudo botânico, fitoquímico e fisico-químico de Euphorbia hirta L. (Euphorbiaceae). Revista Brasileira de Plantas Medicinais. v. 16, n. 3, p. 649-656, 2014.

SANTOS, M. C.; MARTINS, M.; BOECHAT, A. L.; NETO, R. P. S.; OLIVEIRA, M. E. Serpentes de interesse médico na amazônia, venenos e tratamento de acidentes. Manaus: UA/SESU. 1995.

SILVA, O. L. M.; CORDEIRO, I.; CARUZO, M. B. R. Synopsis of Euphorbia (Euphorbiaceae) in the State of São Paulo, Brazil. Phytotaxa. v. 181, n. 4, p. 193-215, 2014.

SORO ANTIBOTRÓPICO: injetável. Responsável técnico Juliana Souki Diniz. Belo Horizonte: Fundação Ezequiel Dias, 2015. [Bula de medicamento]

SORO ANTIBOTRÓPICO (PENTAVALENTE) E ANTICROTÁLICO: injetável. Responsável técnico Juliana Souki Diniz. Belo Horizonte: Fundação Ezequiel Dias, 2016. [Bula de medicamento].

SORO ANTIBOTRÓPICO (PENTAVALENTE) E ANTILAQUÉTICO: injetável. Responsável técnico Jorge Luiz Coelho Mattos. Niteroi: Instituto Vital Brazil S. A., 2016. [Bula de medicamento]

SORO ANTICROTÁLICO: injetável. Responsável técnico Ivone Kazuo Yamaguchi. São Paulo: Instituto Butantan, 2015. [Bula de medicamento]

SORO ANTIELAPÍDICO (BIVALENTE): injetável. Responsável técnico Silvia Regina Quitana Sperb. São Paulo: Instituto Butantan, 2017. [Bula de medicamento]

SOUSA, L. F.; NICOLAU, C. A.; PEIXOTO, P. S.; BERNARDONI, J. L.; OLIVEIRA, S. S.; PORTES-JUNIOR, J. A.; MOURÃO, R. H. V.; SANTOS, I. L.; SANO-MARTINS, I. S.; CHALKIDIS, H. M. ; VALENTE, R. H.; MOURA-DA-SILVA, A. M. Comparison of phylogeny, venom composition and neutralization by antivenom in diverse species of Bothrops complex. Plos neglected tropical diseases. v.7, n.9, p.16 ,2013.

SOUSA, L. F. Estudo de venenos de serpentes do complexo Bothrops, uma comparação da filogenia e da reatividade com antivenenos. São Paulo, 2014. Dissertação de mestrado - Instituto Butantã.

TOZZI, A. M. G. A. (ed.); MELHEM, T. S. (ed.); FORERO, E. (ed.); FORTUNA-PEREZ, A. P. (ed.); WANDERLEY, M. G. L. (ed.); MARTINS, S. E. (ed.); ROMANINI, R. P. (ed.); PIRANI, J. R. (ed.); MELO, M. R. F. (ed.); KIRIZAWA, M. (ed.); YANO, O. (ed.); CORDEIRO. Flora Fanerogâmica do Estado de São Paulo. v. 8. São Paulo: FAPESP, 2016.

UPASANI, M. S.; UPASANI, S. V.; BELDAR, V. G.; BELDAR C. G.; GUJARATHI, P. P. Infrequent use of medicinal plants from India in snakebite treatment. Integrative Medicine Research. v. 7, n. 1, p. 9-26, 2017.

VALE, L. H.; MENDES, M. M.; HAMAGUCHI, A.; SOARES, A. M.; RODRIGUES, V. M.; HOMSI-BRANDEBURGO, M. I. Neutralization of pharmacological and toxic activities of bothrops snake venoms by Schizolobium parahyba (Fabaceae) aqueous extract and its fractions. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. v. 103, n. 1, p. 104-107, 2008.

VALE, L. H. F.; MENDES, M. M.; FERNANDES, R. S.; COSTA, T. R.; HAGE-MELIM, L. I. S.; SOUSA, M. A.; HAMAGUCHI, A.; HOMSI-BRANDEBURGO, M. I.; FRANCA, S. C.; SILVA, C. H. T. P.; PEREIRA, P. S.; SOARES, A. M.; RODRIGUES, V. M. Protective

34

effect of Schizolobium parahyba flavonoids against snake venoms and isolated toxins. Current Topics in Medicinal Chemistry. v. 11, n. 20, p. 2566-2577, 2011.