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UNIVERSIDADE DO GRANDE RIO

ESCOLA DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

CURSO DE MEDICINA

EMILY DUTTERLE OLIVEIRA

GIULIA MUNIZ CUNHA

LÚRIAN BRITTO VILELA

PENFIGÓIDE BOLHOSO: APRESENTAÇÃO ZOSTERIFORME

Duque de Caxias

2019

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CURSO DE MEDICINA


GIULIA MUNIZ CUNHA


PENFIGÓIDE BOLHOSO: APRESENTAÇÃO

ZOSTERIFORME

Monografia apresentada à disciplina de Trabalho de

Conclusão de Curso II como um dos requisitos para a

conclusão do Curso de Medicina.

Orientador: Professor Bruno Eduardo Morais Nunes

Duque de Caxias

2019

CATALOGAÇÃO NA FONTE

UNIGRANRIO – NÚCLEO DE COORDENAÇÃO DE BIBLIOTECAS

O48p Oliveira, Emily Dutterle.

Penfigóide bolhoso: apresentação zosteriforme / Emily Dutterle Oliveira, Giulia Muniz Cunha, Lúrian Britto Vilela. – Duque de Caxias, 2019. 39 f. : il. ; 30 cm. Trabalho de Conclusão de Curso (graduação em Medicina) – Universidade do Grande Rio “Prof. José de Souza Herdy”, Escola de Ciências da Saúde, 2019.

“Orientador: Prof. Bruno Eduardo Morais Nunes”. Referências: f. 35-38.

1. Medicina. 2. Dermatologia. 3. Penfigóide bolhoso. 4. Pele – Doenças. I. Cunha, Giulia Muniz. II. Vilela, Lúrian Britto. III. Nunes, Bruno Eduardo Morais.

IV. Universidade do Grande Rio “Prof. José de Souza Herdy”. V. Título. CDD – 610

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CURSO DE MEDICINA


GIULIA MUNIZ CUNHA


PENFIGÓIDE BOLHOSO: APRESENTAÇÃO ZOSTERIFORME

Aprovado pela banca:

Prof.__________________________________

Prof.__________________________________

Em_________de_________________2019

Duque de Caxias

2019

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AGRADECIMENTOS

Em primeiro lugar, agrademos a Deus por ser nossa força diária e por toda

sabedoria concedida ao longo da nossa formação acadêmica e na confecção deste

trabalho. Que possamos retribuir levando o cuidado e amor ao próximo, assim

como nos deixou em seu mandamento.

Desejamos ainda agradecer as nossas famílias, em particular nossos pais,

que nos ensinaram a ser quem somos hoje e que sempre nos apoiaram

incondicionalmente. Sonhamos juntos e aqui estamos hoje!

Também somos gratas ao nosso querido Prof. Bruno Eduardo Nunes, pela

sua orientação valiosa neste trabalho. Por toda sua disponibilidade, paciência,

companheirismo e por ser um importante exemplo de médico e de pessoa ao

longo desta caminhada.

Ao nosso paciente, o nosso muito obrigada por sua gentileza em

compartilhar conosco um momento importante e delicado da sua história.

Torcemos para melhora de sua saúde e que em breve possa estar totalmente

recuperado.

A todos os nossos amigos da infância à faculdade, agradecemos por todos

os momentos e histórias compartilhadas nessa trajetória. Sem vocês não seríamos

nada!

v

EPÍGRAFE

“Reconhecimento e gratidão são duas das mais nobres qualidades humanas.

Por isso sempre seja grato por tudo o que possui e saiba reconhecer

aquilo que as pessoas fazem por você.”

Eliedson McKinley

vi

RESUMO

Introdução: O Penfigóide Bolhoso é uma doença bolhosa resultante da

produção de autoanticorpos BP 180 e BP 230 que se localizam na junção dermo-

epitelial. Estes atuam contra antígenos específicos no hemidesmossomo e são capazes

de separar completamente epiderme da derme. Possui curso clínico variável, atinge

comumente idosos e está associado com doenças neurológicas, especialmente com a

demência. Objetivo: Relatar o caso de um paciente idoso que apresentou-se com uma

variação do Penfigóide Bolhoso, manifestando um quadro atípico e refratário ao

tratamento proposto, o que nos levou a indagar acerca das possíveis formas de manejo

do Penfigóide Bolhoso e da sua relação com doenças neurológicas, demência,

comorbidades, neoplasias e infecções secundárias. Métodos: Foi realizado um relato de

caso de um paciente idoso do sexo masculino, no ano de 2019, em processo diagnóstico

de um quadro atípico de Penfigóide Bolhoso, associado à demência e Parkinson, na

Policlínica e Centro de Estética de Duque de Caxias. Conclusão: O Penfigóide Bolhoso

tem formas de manifestações diversas, o que pode dificultar o diagnóstico. Fica

comprovada sua predileção por idosos e relação com quadros de demência. Além disso,

possui mecanismos fisiopatológicos não completamente elucidados, podendo ser

induzido por autoanticorpos, fármacos ou até ser uma manifestação paraneoplásica.

Palavras-chave: Penfigóide bolhoso, Doenças Neurológicas, Demência, BP180,

BP230.

vii

ABSTRACT

Introduction: Bullous pemphigoid is a bullous disease resulting from the

production of autoantibodies BP180 and BP230 which are located at the dermo-

epithelial junction. These act against antigens used in the hemidesmosome and are

capable of completely separating epidermis from the dermis. It has a variable clinical

course, commonly affects the elderly and is associated with neurological diseases,

especially with dementia. Objective: To report the case of an elderly patient who

presents a Bullous pemphigoid variation, manifesting an atypical and refractory, which

led us to question about possible treatment and the relation with neurological diseases,

dementia, comorbidities, neoplasias and secondary infections. Methods: A case report

was conducted in 2019, at the Polyclinic and Esthetic Center of Duque de Caxias. The

patient is an elderly male in the process of diagnosis and therapeutic, with diagnostic

confirmation of Bullous pemphigoid with atypical and recurrent presentation and

relation with dementia and Parkinson. Conclusion: Bullous pemphigoid has different

manifestations, which can make the diagnosis more difficult. Its predilection for the

elderly and relationship with dementia is proven by many researches. In addition, it has

pathophysiological mechanisms not completely elucidated yet. It can be induced by

autoantibodies, drugs or even a paraneoplastic manifestation. Keywords: Bullous

pemphigoid, Neurological Diseases, Dementia, BP180, BP230.

viii

LISTA DE ABREVIATURAS

AVC: Acidente vascular cerebral

BP-180: Antígeno 180 do Penfigóide Bolhoso

BP-230: Antígeno 230 do Penfigóide Bolhoso

MB: Membrana basal

DA: Doença de Alzheimer

DEM: Demência

DM: Diabetes Mellitus

DN: Doença neurológica

DP: Doença de Parkinson

DPP-4 Dipeptidil peptidase-4

ELISA: Ensaio Imunoenzimático, do inglês “Enzyme-Linked Immunoabsorbent

Assay”

HZV Herpes Zoster Vírus

IFD: Imunofluorescência Direta

IFI: Imunofluorescência Indireta

IgG: Imunoglobulina do isotipo G

IgE: Imunoglobulina do isotipo E

IL: Interleucinas

PB Penfigóide Bolhoso

ix

LISTA DE FIGURAS/ ILUSTRAÇÕES

Figura 1 – Vias patogênicas do PB. (Imagem: HAMMERS, STANLEY, 2016).

Figura 2 – Representação histológica da junção dermoepidérmica (SCHMIDT, 2012).

Figura 3 – Características clínicas e histológicas do penfigóide bolhoso.

(MESSINGHAM, K. N., Crowe, T. P., & Fairley, J. A., 2019).

Figura 4 – Imagens do paciente A.J.C. antes do tratamento.

4.1. Peitoral e braço esquerdo

4.2. Braço esquerdo

4.3. Peitoral esquerdo

4.4. Região interfalangeana

4.5. Pescoço e ombro direito

4.6. Região temporal

4.7. Pênis visão frontal

4.8. Pênis visão lateral

4.9 Região inguinal

Figura 5 – Imagens do paciente A.J.C. após o tratamento.



5.3. Face visão frontal

5.4. Pescoço e trapézio direito

5.5. Região inguinal

5.6. Região inguinal (visão aproximada)

x

SUMÁRIO

1 – INTRODUÇÃO .............................................................................................13

2 – REFERENCIAL TEÓRICO ........................................................................15

3 – OBJETIVOS ..................................................................................................24

4 – MATEIRAL E MÉTODOS ..........................................................................25

5 – DISCUSSÃO ..................................................................................................27

6 – CONCLUSÃO ...............................................................................................34

7 – REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................................35

xi

The Doctor (O Médico), de Sir Samuel Luke Fildes, 1891

13

1 – INTRODUÇÃO

O Penfigóide Bolhoso (PB) é uma doença bolhosa autoimune (YANCEY, 2000;

HANAUER et al., 2013; BERNARD e ANTONICELLI, 2017) de etiologia

desconhecida, caracterizada por autoanticorpos localizados na junção dermo-epitelial

contra antígenos específicos no hemidesmossomo, capaz de separar completamente

epiderme da derme (KERSHENOVICH et al., 2014).

Com os avanços nas técnicas diagnósticas, aumento da expectativa de vida,

principal fator de risco relacionado, e consequentemente, maior incidência de

comorbidades e exposição às drogas, houve um aumento na incidência da PB

(HANAUER et al., 2013; KERSHENOVICH et al., 2014). Ademais, não há predileção

por gênero e há raros casos reportados em crianças e adolescentes (HANAUER et al.,

2013; KERSHENOVICH et al., 2014; KERSHENOVICH et al., 2019).

Devido a patogênese e fatores de risco associados, a doença pode estar

relacionada à eventos trombóticos e desordens neurológicas, que comumente afetam

idosos com múltiplas comorbidades e uso de medicamentos, não sendo um acaso

segundo estudos epidemiológicos. Entretanto, sua relação com neoplasias malignas tem

dados discrepantes (YANCEY, 2000; KERSHENOVICH et al., 2014; LEIFERMAN,

K. M., 2019).

Geralmente, apresenta-se com vesículas e bolhas tensas sobre base eritematosa ou

sobre a pele normal (BONAMIGO et al., 2003; HANAUER et al., 2013; BERNARD e

ANTONICELLI, 2017). Podem ocorrer lesões urticariformes e pruriginosas. Todo

tegumento pode ser acometido, afetando comumente tronco e face flexora das

extremidades (KERSHENOVICH et al., 2014) e, infrequentemente, mucosas. O sinal de

Nikolsky tem moderada sensibilidade, mas elevada especificidade para o diagnóstico

(UZUN e DURDUM, 2006). A resolução das lesões bolhosas com formação de

cicatrizes é possível, mas dificilmente ocorrerá (BONAMIGO et al., 2003).

Ocasionalmente, podem manifestar-se com quadro não bolhoso e inespecífico

(KERSHENOVICH et al., 2014).

14

Atualmente não há uma classificação diagnóstica padronizada para PB

(KERSHENOVICH et al., 2014; KERSHENOVICH et al., 2019), sendo este realizado

com base nos achados clínicos, histológicos e imunopatológicos, através de antígenos

circulantes e IFD da lesão (BONAMIGO et al., 2003; HANAUER et al., 2013). O

diagnóstico é um procedimento de múltiplas etapas que começa com a identificação das

características clínicas típicas, seguido por duas biopsias de pele para histopatologia e

IFD. O autoanticorpo específico precisa ser identificado para diferenciar a PB entre as

doenças bolhosas autoimunes, como penfigóide das membranas mucosas e pênfigo

herpetiforme, por exemplo (YANG et al., 2019).

A base do tratamento é a corticoterapia. Independente se administrado de forma

sistêmica ou tópica, ambos serão efetivos para esta doença, sendo o tratamento de

primeira linha para a mesma. Pode-se complementar com terapias imunomoduladoras

para minimizar efeitos adversos ao uso crônico desses medicamentos e com biológicos

em caso de refratariedade (DEDEE e MAE, 2019).

O curso clínico desta doença é variável, tendo um curso crônico, recidivante e sua

remissão pode ocorrer após meses ou até anos. O PB é potencialmente fatal, tendo

estudos que confirmam um aumento das taxas de mortalidade em comparação à

indivíduos sem a doença (DEDEE e MAE, 2019).

O PB é frequente em indivíduos idosos e, por isso, deve ser reconhecido e

abordado de forma correta e eficaz. Com o aumento da expectativa de vida, assim como

da incidência de comorbidades na população idosa, é importante que o médico tenha a

capacidade de reconhecer e tratar as doenças comuns dessa faixa etária.

Neste trabalho pretendemos relatar o caso de um paciente idoso que apresentou-se

com uma variação do PB, manifestando um quadro atípico e refratário ao tratamento

proposto, o que nos levou a indagar acerca das possíveis formas de manejo do PB, da

sua relação com comorbidades, neoplasias e infecções secundárias.

Além disso, com este caso, ficou evidente o despreparo do médico generalista e

plantonista para realizar o diagnóstico e condução eficaz do paciente com PB,

mostrando um potencial iatrogênico relevante que não pode ser ignorado.

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2 – REFERENCIAL TEÓRICO

Buloses são doenças primariamente bolhosas definidas como dermatoses de

natureza geralmente autoimunes, clinicamente caracterizadas por bolhas ou,

ocasionalmente, vesículas. (HANAUER et al., 2013)

O complexo penfigóide compreende um grupo de doenças que compartilham

antígenos específicos, diferentes clínicas, histopatologias e epidemiologias. (BAUM et

al., 2014; KERSHENOVICH). A diferenciação entre elas nem sempre é muito nítida, por

outro lado a localização característica é subepidérmica e a confirmação diagnóstica é a

imunofluorescência.

Durante séculos o termo “pênfigo” foi utilizado para descrever qualquer tipo de

erupção bolhosa. Por volta de 1953 Lever, no Histologia da pele, reconheceu o

Penfigóide Bolhoso como uma alteração distinta dos outros tipos de pênfigos.

(BOLOGNIA et al., 2015)

Na década passada foi demonstrado por técnicas IFD e IFI que pacientes com PB

apresentavam autoanticorpos diretamente contra a zona da membrana basal cutânea

(junção dermoepidérmica). (BOLOGNIA et al., 2015)

O PB é considerado a bulose mais comum na Europa. A incidência é de 4 a 22

casos por milhão de habitantes por ano, o que representa ser uma doença relativamente

rara. (LEIFERMAN, K. M., 2019). O número de casos vem aumentando em razão da

maior longevidade da população. (ALPSOY, E., AKMAN-KARAKAS, A.,

UZUN,S.,2015; BRICK et al., 2014; PARKER; MACKELFRESH, 2011). No Brasil

ainda não existem dados epidemiológicos de PB, apenas relatos de séries de casos ou

descrição de casos clínicos.

Acomete adultos, na maioria dos casos, maiores de 60 anos de idade e raramente

acomete crianças. (MARTINEZ-DE PABLO et al., 2007; MINTZ; MOREL, 2011). O

pico de incidência é na oitava década de vida, e apresenta-se indiferente quanto ao sexo

ou raça (BRICK et al., 2014; SCHMIDT; ZILLIKENS, 2013).

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O PB é clinicamente caracterizado por bolhas tensas, com conteúdo citrino ou

hemorrágico, em base eritematosa, podendo ser generalizadas, acometendo

principalmente pescoço, abdome e áreas de dobras dos membros. Podem afetar também

mucosas, sendo as lesões orais mais frequentes e, em geral, não deixam cicatrizes.

(KERSHENOVICH; HODAK; MIMOUNI, 2014; SCHMIDT; DELLA TORRE;

BORRADORI, 2012).

A apresentação pode ser bastante polimórfica, principalmente durante os

primeiros estágios da doença. Antes do desenvolvimento das bolhas, o PB pode ser

precedido meses ou semanas por manifestações inespecíficas como prurido intenso,

escoriações e lesões urticariformes. Em alguns casos, os pacientes nem sempre

desenvolvem lesões bolhosas. Portanto, estabelecer o diagnóstico requer mais cuidado e

atenção. O sinal de Nikolsky tem moderada sensibilidade e elevada especificidade.

(UZUN e DURDUM, 2006)

O PB pode ser induzido ou exacerbado por fatores físicos como exposição a luz

ultravioleta, radioterapia, traumas, queimaduras (LO SCHIAVO et al., 2013;

SCHMIDT; DELLA TORRE; BORRADORI, 2012), ou por medicamentos como

diuréticos, analgésicos, antibióticos, captopril e neurolépticos (BASTUJI-GARIN et al.,

2011), infecções, principalmente aquelas causadas pelo herpes vírus humano (LO

SCHIAVO et al., 2013).

No histopatológico, caracteriza-se por bolhas subepidérmicas, com infiltrado

linfocitário, neutrofílico e eosinofílico na derme papilar.

Os mecanismos patogênicos não são completamente elucidados, entretanto,

provavelmente envolvem danos mediados por autoanticorpos a zona da membrana basal

epitelial. A ligação dos antígenos à anticorpos na membrana basal epitelial promove

uma resposta inflamatória que resulta na separação entre epiderme e derme na pele, e

entre tecido epitelial e subepitelial nas mucosas. A IL-17 pode ser importante na

manutenção e extensão da doença. (KERSHENOVICH; HODAK; MIMOUNI, 2014;

LO SCHIAVO et al., 2013; NISHIE, 2014).

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Sabe-se que o PB é uma doença imuno- mediada associada aos antígenos BP180 e

BP230. A BP 180 (colágeno tipo XVII) localiza-se na região transmembrana dentro dos

hemidesmossomos e interage com a matriz dérmica. (HAMMERS, C. M., &

STANLEY, J. R., 2016). A expressão de BP180 é restrita ao epitélio estratificado,

pseudoestratificados e de transição. Já a BP 230 é um componente intracelular do

hemidesmossomo, localizada na placa densa interna.

Esta relaciona-se à fixação dos filamentos de queratina e são encontrados no

neurônio e no músculo estriado. A associação do PB com demência, doença

cerebrovascular e doença neurológica pode estar relacionada com esses antígenos.

(HAMMERS, C. M., & Stanley, J. R., 2016).

Existem diversas hipóteses sobre o mecanismo patogênico do PB. Uma hipótese,

descrita por Hammers e Stanley, mostra formas pelas quais os autoanticorpos

promovem o destacamento da junção derme-epiderme com consequente formação da

bolha subepidérmica, sendo o mais comumente descrito relacionado ao reconhecimento

da proteína BP180 pelo anticorpo da classe IgG, na zona da MB, levando a ativação da

via clássica do complemento, promovendo a degranulação de mastócitos e recrutamento

de neutrófilos para a zona da MB, como mostra a Figura 1. Os neutrófilos promovem a

clivagem da proteína BP180 comprometendo as células da zona da MB, que resulta na

separação entre a epiderme e a derme na pele, formando lesões. (HAMMERS, C. M., &

STANLEY, J. R., 2016).

Danescu et al. descreve outra hipótese na qual pacientes com PB já possuiriam

baixos títulos de autoanticorpos de membrana que, por apenas se ligarem ao antígeno,

não causam a doença, mas quando associados a fatores físicos, provocam o surgimento

das lesões.

Para produzir as bolhas, os autoanticorpos necessitam ativar os granulócitos e em

seguida liberar enzimas e destruir o tecido. Os fatores físicos levam a destruição

tecidual, o que inicia uma cascata de estímulo inflamatório. Durante o reparo tecidual há

o aumento da permeabilidade vascular com consequente aumento dos autoanticorpos

circulantes e do recrutamento de células inflamatórias, principalmente dos granulócitos.

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Os autoanticorpos se ligam aos granulócitos, ativam complemento e iniciam um

loop de estímulo inflamatório. Os granulócitos ativados liberam enzimas proteolíticas,

levando a degradação de parte da BP 180 promovendo a formação de bolhas (Figura 2).

Figura 1 - Vias patogênicas do PB. A mais comum envolve o reconhecimento da IgG antiBP180 à

proteína transmembrana BP180, com ativação do complemento, que promove a degranulação dos

mastócitos e a atração dos neutrófilos para a zona da membrana basal (ZMB). Nas demais vias não é

observada a ativação do complemento. Fonte HAMMERS & STANLEY, 2016.

Figura 2 – Vias patogênicas do PB. IgG, imunoglobulina G; MMP9, metaloproteinase-9 da matriz

Fonte: SCHMIDT, 2012.

Ainda segundo Hammers e Stanley, um outro mecanismo seria relacionado a

capacidade dos anticorpos anti-BP IgG e IgE, sob algumas circunstâncias, serem

capazes de induzir a formação da bolha subepidérmica sem ativação do complemento.

O anti-BP IgG, assim como a anti-BP IgE, internaliza a proteína BP180, provavelmente

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por macropinocitose, e com isso os queratinócitos secretam IL-6 e IL-8, potencialmente

atraindo e ativando neutrófilos, comprometendo a adesão celular.

O último mecanismo proposto envolve a imunoglobulina da classe IgE, pois sabe-

se que mais de 70% dos pacientes com PB apresentam níveis elevados de IgE, e essa

imunoglobulina é capaz de agir contra BP180 e BP230. Neste mecanismo, a IgE liga-se

à superfície dos mastócitos da derme papilar e reticular. A IgE anti-BP180 ou anti-

BP230 internaliza a proteína (BP180 ou BP230) e, independentemente da ativação de

complemento, promove a degranulação dos mastócitos que recrutam os neutrófilos,

desencadeando a formação da bolha subepidérmica.

É importante ressaltar que o PB também pode ser induzido por medicamentos.

Mais de 60 drogas já foram relatadas como indutoras do PB, dentre elas alguns

antibióticos, diuréticos e outros anti-hipertensivos, vacinas e anti-TNF-α.

Segundo evidências baseadas em diversos estudos, os Inibidores da DPP-4 ou

Gliptinas, usados no tratamento do DM tipo 2, são os medicamentos que oferecem o

maior risco para desenvolvimento de PB, em razão do seu importante papel na

patogênese da doença. Porém o mecanismo pelo qual a doença é induzida ainda não é

completamente conhecido, necessitando ainda de mais pesquisas e estudos para total

esclarecimento da patogênese. (CHIJIWA, C. et al., 2018; USANU, J., &

TAKEZAWA, Y., 2018; TASANEN K., VARPULUOMA, O., & NISHIE, W., 2019)

Pesquisas recentes demonstram que pacientes com PB tem mais predileção para

apresentar doenças neurológicas e neurodegenerativas. Foi encontrada alta prevalência

de AVC, demência não especificada, Doença de Parkinson, Esclerose Múltipla e

Doença de Alzheimer em pacientes com PB. Outros estudos também indicaram doenças

psiquiátricas como Esquizofrenia, Epilepsia e transtorno bipolar como fatores de risco

para o PB. (TUUSA, J. et al., 2018)

Além de estar presente na pele, o BP180 também é expresso em níveis baixos no

cérebro. A forte correlação epidemiológica entre PB e doenças neurológicas, associada

a expressão neuronal do BP180 reitera a conexão entre as doenças. Por outro lado, a

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fisiopatologia por trás deste mecanismo ainda não está completamente elucidada,

necessitando de mais estudos para estabelecer, de fato, esse vínculo. (TUUSA, J. et al.,

2018)

A relação entre malignidade e PB é significante, contudo, os mecanismos

fisiopatológicos não são inteiramente esclarecidos A teoria mais aceita sugere que

anticorpos contra antígenos tumorais específicos promovam uma reação cruzada com a

zona da membrana basal cutânea. Outra indica que tumores secretam substâncias que

destroem a zona da membrana basal, que leva a produção de anti-BP anticorpos. A

última hipótese considera um fator externo, como um vírus, que pode ter ação tumoral e

ao mesmo tempo provocar destruição da zona da membrana basal. Deve-se considerar

ainda que tal relação possa ser reflexo da alta taxa de neoplasias malignas na população

idosa. (TUUSA, J. et al., 2018)

Achados clínicos que sugerem PB em pacientes maiores de 60 anos de idade

incluem presença de bolhas tensas e erosões que ocorrem sem outra justificativa,

prurido inexplicável, erupções eczematosas pruriginosas ou placas urticariformes com

sinal de Nikolsky negativo.

Os testes laboratoriais incluem duas biópsias lesionais ou perilesionais para a

realização da IFD (YANG et al., 2019). Este é considerado o teste com maior

sensibilidade para o diagnóstico de PB e apresenta padrão linear ao longo da membrana

basal de IgG e C3.

A IFI e ELISA são utilizados para detectar os anticorpos circulantes na zona da

membrana basal. A IFI revela IgG em 70% dos casos, quando positivo, reforça o

diagnóstico e, quando negativo não exclui. Autores propuseram o diagnóstico baseado

na presença de dois dos seguintes critérios diagnósticos: presença de prurido e/ou

predomínio de bolhas cutâneas; IgG e/ou depósito de C3 na IFD; IgG na zona da

membrana basal na IFI. Estudos sorológicos podem não ter valor quando a IFD é

negativa em pacientes com clínica e achados histopatológicos que indicam PB ou

quando não é possível obter uma amostra tecidual para biópsia.

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Apesar de os achados clínicos serem

A histopatologia convencional, que revela bolha subepidérmica com infiltração de

eosinófilos, pode ser útil, entretanto não é decisiva, pois há casos em que se superpõem

aspectos de dermatite herpetiforme. (figura 3)

Apesar dos achados serem fortemente sugestivos, outras doenças devem ser

consideradas como o pênfigo foliáceo, pênfigo herpetiforme, dermatose bolhosa por

IgA linear, epidermólise bolhosa adquirida, lúpus eritematoso bolhoso, eczema,

urticária, impetigo, eritema multiforme. (MIYAMOTO, D. et al, 2019). Portanto, a

confirmação diagnóstica requer boa interpretação dos achados clínicos e laboratoriais.

Por se tratar de uma doença crônica, o PB é caracterizado por exacerbações e

remissões ao longo de meses ou até mesmo anos. Entretanto, alguns pacientes

apresentam forma autolimitada, resultando em períodos de remissão por anos.

(LEIFERMAN, K. M., 2019)

Foi demonstrada correlação entre a atividade da doença e os níveis séricos de anti

PB180 IgG e IgE, o que pode ser um biomarcador útil para guiar o nível de sérico de

Figura 3 – Características clínicas e histológicas do

penfigóide bolhoso.

(A) Apresentação clínica com bolhas tensas e cheias de

líquido que ocorrem nas áreas de eritema e pele normal,

frequentemente associados a placas urticárias.

(B) As bolhas correspondem histologicamente a uma

separação subepidérmica na zona de membrana basal (MB)

com eosinófilos observados na superfície derme e cavidade

da bolha.

(C) Eosinófilos em infiltrado perivascular profundo em uma

biópsia lesional de um paciente com BP

Fonte: (MESSINGHAM, K. N., Crowe, T. P., & Fairley, J.

A., 2019)

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corticoide e determinar os pacientes que podem se beneficiar com a terapia com

omalizumab. (MIYAMOTO, D. et. al, 2019)

Infecções secundárias e efeitos adversos das medicações são os principais tipos de

complicações. Deve-se atentar que trata-se de uma doença que acomete a população

idosa, que comumente apresenta múltiplas comorbidades. Pacientes com PB

hospitalizados frequentemente complicam com septicemia, pneumonia e infecção do

trato urinário. (MIYAMOTO, D. et. al, 2019)

Os fatores de risco que influenciam no prognóstico do PB incluem idade

avançada, desordens neurológicas e níveis séricos aumentados de anti-PB180 IgG.

Estudos demonstram taxa de mortalidade em torno de 23,5%. (MIYAMOTO, D. et. al,

2019)

As metas terapêuticas do PB são reduzir a formação de bolhas e prurido,

promover a cura das erosões e bolhas e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. O

objetivo é utilizar medicações que minimizem a produção de autoanticorpos e a resposta

inflamatória. Por se tratar de uma população idosa, a opção terapêutica deve ser baseada

nas comorbidades dos doentes e em sua habilidade de seguir o tratamento de forma

estrita.

A base do tratamento é a corticoterapia, podendo ser administrado de forma tópica

ou sistêmica. O corticoide tópico ultra potente, como o clobetasol, apresenta grande

eficácia e segurança no tratamento. A dose usual é de 0,05% de clobetasol creme,

aplicado duas vezes ao dia. (BERNARD e ANTONICELLI, 2017)

A corticoterapia tópica obteve maior taxa de cura, respondeu significativamente

mais rápido e apresentou menos complicações do que a sistêmica. Por outro lado,

apresentou limitações quanto a aplicação em lesões difusas, que se não tratadas de

forma correta, pode levar a piora das manifestações cutâneas. (DEDEE e MAE, 2019)

Por essa razão, os corticoides sistêmicos permanecem como droga de primeira

linha para o tratamento de PB, especialmente em casos moderados, com múltiplas

23

lesões. (VENNING, V. A., et. al, 2012) (FELICIANI, C. et. al, 2015). A medicação de

escolha é a prednisona, em doses que dependem da gravidade do quadro, variando de

0,5 a 1,0 mg/kg/dia.

Por se tratar de uma doença crônica e em razão dos efeitos colaterais da

corticoterapia, opta-se pela associação com imunomoduladores como micofenolato

mofetila, azatioprina e metotrexate. Agentes anti-inflamatórios como tetraciclinas

administrados com nicotinamida ou dapsona podem ser utilizados também. Agentes

biológicos como rituximabe e imunoglobulina endovenosa são opções terapêuticas.

Deve-se atentar para a possiblidade de superinfecção em pacientes

imunodeprimidos. Pacientes e cuidadores devem ser orientados quanto aos sinais de

infecção para um diagnóstico e tratamento precoce.

24

3 – OBJETIVOS

3.1 GERAL

Por meio deste trabalho pretendemos relatar o caso de um paciente que

apresentou-se com uma variação do PB e evoluiu com possível síndrome demencial.

Neste, ressalta-se a importância de se atentar à possibilidade do diagnóstico de

PB em pacientes com apresentações atípicas, de forma a identificar pacientes com

predisposição, prevenir complicações e auxiliar a comunidade médica no diagnóstico.

3.2 ESPECÍFICOS

• Reconhecer através do exame físico criterioso, sinais e sintomas da apresentação

do PB.

• Diferenciar a apresentação zosteriforme do PB do Herpes Zoster.

• Identificar fatores que predispõem o desenvolvimento PB.

• Identificar relação com neoplasias malignas.

• Identificar relação com doenças neurológicas e neurodegenerativas.

• Elucidar o diagnóstico e tratamento.

25

4 – MATERIAIS E METÓDOS

Foi realizado um relato de caso de um paciente idoso do sexo masculino, no ano

de 2019, em processo diagnóstico e terapêutico em andamento na Policlínica e Centro

de Estética de Duque de Caxias (PDC), no município de Duque de Caxias, com

confirmação diagnóstica de Penfigóide Bolhoso de apresentação atípica e recidivante e

rastreio de neoplasia oculta.

A partir das condutas tomadas e de como o caso foi conduzido, propomos uma

atualização acerca do tema com base na coleta de dados de artigos científicos

disponíveis o PubMed (National Library of Medicine), UpToDate, selecionados através

de palavras-chave como Pemphigoid, Pemphigus Bullous Pemphigoid, Bullous

Pemphigoid review, Blistering skin diseases. Além do Atlas de Dermatologia do

Instituto Azulay (sexta edição).

A.J.C, 71 anos, masculino, pardo, residente de Nova Iguaçu, Rio de Janeiro.

Hipertenso de longa data, em uso de Losartana 50 mg e Hidroclorotiazida 25 mg, ambos

2 vezes ao dia. Iniciou em dezembro de 2018 quadro de urticária e prurido intenso em

todo corpo, quando procurou uma Unidade de Pronto Atendimento (UPA), sendo

tratado como escabiose (Ivermectina + Antialérgicos). Entre janeiro e fevereiro de 2019

evoluiu com erupções bolhosas indolores inicialmente em região mamilar esquerda (em

área de dermátomo), além de região palpebral, quirodáctilos, genitália e região anal,

quando procurou novamente UPA tendo sido medicado com Benzetacil® e

posteriormente, devido a não remissão do quadro, Aciclovir.

Atendido na PDC, no dia 25 de janeiro de 2019, no ambulatório de Dermatologia,

com relato de prurido e urticária difusos e erupções bolhosas indolores sem fundo

eritematoso. Foi prescrito Prednisona 20 mg 3 vezes ao dia e anti-histamínico,

suspeitando-se de um quadro de PB de apresentação zosteriforme.

Quinze dias após início do tratamento retorna ao PDC referindo melhora das

vesículas e bolhas e queixando-se de leve prurido nos membros superiores. Ao exame

26

físico apresenta manchas hipercrômicas eritematosas difusas por todo corpo. Optando-

se por diminuir a dose de corticoide para 20 mg por dia.

No dia 22 de abril, procurou UPA devido a piora súbita do quadro após estresse

emocional, com retorno das lesões bolhosas, sendo medicado com Cefalexina 500 mg 1

comprimido de 6 em 6 horas por 7 dias, Prednisona 20 mg 2 comprimidos 2 vezes dia e

corticoide tópico 2 vezes ao dia. Ao retornar em consulta agendada no PDC no dia 24

deste mesmo mês, foi reavaliado, e constatou-se recidiva do PB. Por fim, optamos por

terminar o ciclo do antibiótico, mantivemos corticoide em dose elevada (Prednisona 20

mg 2 comprimidos 1 vez ao dia) e associamos Metotrexate 7,5 mg por semana e Ácido

Fólico 5 mg três vezes por semana, foram solicitados exame laboratoriais e realizada

biópsia da lesão cutânea, enviada ao Laboratório Sérgio Franco.

No dia 8 de maio de 2019, compareceu a nova consulta com resultado de exames,

com biópsia confirmando PB. O paciente referiu melhora e se apresentou sem

manifestações cutâneas. Por fim, tentamos evoluir com o desmame do corticoide para

10 mg por dia e Metotrexate 7,5 g por semana, realizamos nova biópsia e iniciamos

rastreio para neoplasias.

Retornou à consulta no dia 15 de outubro de 2019, apresentando resultado

positivo da segunda biópsia. Relata não ter realizado os exames solicitados para rastreio

de neoplasia e refere ainda quadro de inapetência e perda ponderal importante.

Encontra-se em uso inadequado de corticoterapia e, portanto, continua apresentando-se

com vesículas e bolhas esporadicamente. Além disso, relata ter iniciado possível quadro

de parkinsonismo associado a demência, iniciando acompanhamento com neurologista

e, por este motivo, abandou o seguimento na dermatologia.

27

5 – DISCUSSÃO

Com base no caso clinico exposto e através da análise de dados dos artigos

científicos, foi evidenciado que o PB é considerada a bulose mais comum da Europa e

sua incidência vêm aumentando por conta da maior longevidade da população

(ALPSOY, E., AKMAN-KARAKAS, A., UZUN,S., 2015; BRICK et al., 2015;

PARKER; MACKELFRESH, 2011; LEIFERMAN, K. M., 2019). O PB acomete

principalmente adultos maiores de 60 anos (MARTINEZ-DE PABLO et al., 2007;

MINTZ; MOREL, 2011), independente do sexo, sendo seu pico na oitava década de

vida. (BRICK et al., 2014; SCHMIDT; ZILLIKENS, 2013)

Paciente de 71 anos, iniciou quadro com urticária e prurido intenso em todo o

corpo, evoluindo com erupções bolhosas indolores sem fundo eritematoso iniciadas em

região mamilar esquerda (área de dermátomo), que posteriormente atingiram região

palpebral, quirodáctilos, genitália e região anal. O PB costuma manifestar-se com

vesículas e bolhas tensas com conteúdo citrino ou hemorrágico sobre base eritematosa

ou sobre a pele normal. (BONAMIGO et al., 2003; HANAUER et al., 2013;

BERNARD e ANTONICELLI, 2017)

Figura 4.1 – Imagens do paciente A.J.C. antes do

tratamento.



tratamento.


28


tratamento.



tratamento.



tratamento.

4.5. Pescoço e ombro direito

Figura 4.6 – Imagens do paciente A.J.C. antes

do tratamento.

4.6. Região temporal

29

No presente relato de caso o paciente procurou atendimento médico desde os

primeiros sintomas da doença, entretanto foi tratado diversas vezes de forma incorreta

por dificuldade na elucidação do diagnóstico. Ao apresentar queixa de prurido e

urticária, foi manejado como provável quadro de Escabiose. Contudo, relatos mostram

que o PB pode ser precedido por manifestações inespecíficas ou até mesmo não

apresentar lesões bolhosas. (UZIN e DRDUM, 2006). Nesse estágio, ele já apresentava

o pródromo da doença e, devido ao despreparo dos profissionais na área da saúde, os

mesmos não atentaram-se nos diagnósticos diferenciais.

Toda a pele pode ser acometida, porém comumente afeta tronco e face flexora das

extremidades (KERSHENOVICH et al., 2014), e raramente áreas de mucosa. No caso

clínico apresentado, o paciente evoluiu com o aparecimento de erupções bolhosas

inicialmente em região mamilar esquerda, uma área de dermátomo comumente

acometida no Herpes Zoster. Diante disso a apresentação do quadro foi atípica e induziu

o examinador a pensar na doença como uma hipótese diagnóstica, o que foi descartado

Figura 4.7. – Imagens do paciente A.J.C. antes do

tratamento.

4.7. Pênis visão frontal

Figura 4.9– Imagens do paciente A.J.C. antes do

tratamento.


Figura 4.8– Imagens do paciente A.J.C. antes do

tratamento.

4.8. Pênis visão lateral

30

por importantes fatores como o aparecimento de lesões em outros locais do corpo. No

Herpes Zoster as lesões não costumam ultrapassar a linha média, acometendo apenas

um lado do corpo, exceto em raros casos de doença disseminada. Também foi

observado que as lesões típicas do HZV costumam ser muito dolorosas e o paciente em

questão não apresentou dor. Além disso o tratamento feito com Aciclovir, medicação de

escolha no tratamento do HZV, não surtiu efeito. (ALBECHT, M. & LEVIN, M. J.,

2019)

Depois de dois meses, ao evoluir com as erupções bolhosas disseminadas, o

paciente recorreu ao atendimento médico de emergência onde foi prescrito Benzetacil®,

visando uma infecção comum de pele que não respondeu à medicação. Após as diversas

abordagens terapêuticas equivocadas e o não reestabelecimento do quadro clínico do

paciente, é possível apreender a importância de uma anamnese bem fundamentada e

detalhada, o que provavelmente não ocorreu nos atendimentos de emergência pelos

quais ele passou.

Por fim, o paciente em questão procurou o ambulatório de dermatologia da PDC

com quadro clínico relatado e, após uma anamnese detalhada e exame físico extenso, foi

iniciado o tratamento com Prednisona 20mg 3 vezes ao dia, associada a anti-

histamínico, já com a suspeita do quadro de PB com apresentação atípica. Estudos

mostram que os corticoides sistêmicos são as drogas de primeira linha para o tratamento

de PB. O tratamento visa reduzir a formação de bolhas, prurido e promover a cura das

lesões. O corticoide tem importante papel para frear o processo inflamatório e associado

ao anti-histamínico apresenta boa resposta clínica. (DEDEE e MAE, 2019)

31

Figura 5.3. – Imagens do paciente A.J.C. após o

tratamento.

5.3. Face visão frontal


tratamento.



tratamento.



tratamento.


32

Atualmente não há uma classificação diagnóstica padronizada para PB

(KERSHENOVICH et al., 2014; KERSHENOVICH et al., 2019) sendo este realizado

com base nos achados clínicos, histológicos e imunopatológicos, através de antígenos

circulantes e IFD da lesão (BONAMIGO et al., 2003; HANAUER et al., 2013). O

diagnóstico é um processo de múltiplas etapas que inicia com a identificação das

características clínicas, seguido por duas biópsias de pele para estudo histopatológico e

IFD (YANG et al., 2019). No caso relatado, após uma boa anamnese e exame físico

foram solicitadas as duas biópsias com material da lesão. Entretanto, em razão das

limitações no ambiente de trabalho, foi instituído a terapia medicamentosa para PB e

posteriormente os resultados das biópsias foram liberados sendo compatíveis com PB.

Após quinze dias de corticoterapia o paciente apresentou significativa melhora das

lesões, optando-se por iniciar o desmame do corticoide. É importante lembrar que o PB

é uma doença crônica que acomete pacientes idosos, geralmente com múltiplas

comorbidades. Dessa forma, deve-se ter cautela com o uso de corticoides, buscando

sempre a menor dose terapêutica necessária, a fim de prevenir possíveis complicações.

É recomendado evitar o uso de doses maiores que 0,75 mg/kg/dia de prednisona visto

seu potencial risco de efeitos adversos. (MIYAMOTO, D. et al, 2019).

No caso relatado o paciente não sustentou baixas doses de corticoterapia somado

ao quadro de estresse emocional, apresentando recidiva do PB. Portanto, optou-se por

manter a prednisona e associar metotrexate. O curso natural da doença é marcado por

períodos de remissão e exacerbação. (DEDEE e MAE, 2019). Estudos mostram a

associação de corticoides com metotrexate apresentando grande eficácia, além de

minimizar efeitos adversos do uso crônico destes medicamentos. Por conseguinte, o

paciente evoluiu com melhora clínica, sem apresentações cutâneas, sendo iniciado o

desmame do corticoide e manutenção do metotrexate. (BERNARD e ANTONICELLI,

2017)

Segundo a literatura (TUUSA, J. et al., 2018) é alta a prevalência de doenças

neurológicas e neurodegenerativas como AVC, demência não especificada, Doença de

Alzheimer e Doença de Parkinson em pacientes com PB. O paciente do caso clínico

evoluiu com quadro de demência e encontra-se em investigação de possível

parkinsonismo, o que dificultou inclusive seu retorno às consultas para

33

acompanhamento dermatológico. Os mecanismos envolvidos nessa associação entre PB

e DN ainda não possuem fisiopatologia esclarecida, porém merecem atenção, em razão

da importância para o prognóstico e qualidade de vida.

Além disso, existe uma considerável relação entre PB e neoplasias, porém os

mecanismos por trás dessa associação ainda não são completamente elucidados.

(YANCEY, 2000; KERSHENOVICH et al., 2014; KRISTIN, 2019)

É interessante ressaltar é que o PB deve ser considerado uma importante

dermatose paraneoplásica. No relato de caso, o paciente evoluiu com inapetência e

notável perda ponderal, associado à idade avançada e ao quadro de PB. É importante

não descartar a hipótese de que a manifestação cutânea possa ser indício de alguma

malignidade, sendo necessário portanto o rastreio de neoplasias.

34

6 – CONCLUSÃO

O PB é uma doença que acomete principalmente a população idosa, caracterizada

por lesões bolhosas subepidérmicas, tensas e generalizadas. Apesar de rara, é a bulose

mais frequente e, em razão da maior longevidade populacional, sua incidência vem

aumentando. Seus mecanismos fisiopatogênicos não são completamente conhecidos,

entretanto sabe-se que é uma doença autoimune que tem como alvo a junção dermo-

epitelial. O diagnóstico é baseado nos achados clínicos seguidos de biópsia de duas

amostras de pele para IFD. A base terapêutica é o corticosteroide, podendo ser

associado ou não a imunomoduladores, a fim de reduzir efeitos adversos e recidivas.

A forte correlação epidemiológica entre PB e doenças neurológicas e

neurodegenerativas foi indagada, assim como a associação com malignidade, contudo

são necessários mais estudos para de fato estabelecer os mecanismos desta relação.

O desenvolvimento do presente estudo com base no caso analisado, possibilitou

inferir que o PB pode manifestar-se de forma atípica simulando Herpes Zoster. Todavia,

com uma investigação minuciosa da doença, contendo boa anamnese e exame físico, é

possível descartar esta hipótese diagnóstica.

Foi evidenciado o despreparo do médico generalista e plantonista no diagnóstico e

manejo do paciente, revelando um potencial iatrogênico expressivo que não pode ser

desconsiderado.

Torna-se evidente portanto, a relevância do diagnóstico de PB em pacientes com

manifestações incomuns, de modo a reconhecer pacientes predispostos, prevenir

complicações e auxiliar a comunidade médica no diagnóstico.

35

7 – REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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