1

UNIVERSIDADE ESTADUAL DO CEARÁ

FACULDADE DE VETERINÁRIA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS VETERINÁRIAS

MESTRADO ACADÊMICO EM CIÊNCIAS VETERINÁRIAS

FRANCISCO ANTÔNIO FÉLIX XAVIER JÚNIOR

UTILIZAÇÃO DE BIOMARCADORES NA DOENÇA RENAL AGUDA EM

GATOS

FORTALEZA – CEARÁ

2019

2

FRANCISCO ANTÔNIO FÉLIX XAVIER JÚNIOR

UTILIZAÇÃO DE BIOMARCADORES NA DOENÇA RENAL AGUDA EM

GATOS

Dissertação apresentada ao Curso de

Mestrado Acadêmico em Ciências

Veterinárias do Programa de Pós-

Graduação em Ciências Veterinárias da

Faculdade de Veterinária da

Universidade Estadual do Ceará, como

requisito parcial para obtenção do título

de Mestre em Ciências Veterinárias. Área

de concentração: Reprodução e Sanidade

Animal.

Orientadora: Prof.ª Dra. Janaina Serra

Azul Monteiro Evangelista.

Coorientador: Dr. Daniel de Araújo

Viana.

FORTALEZA – CEARÁ

2019

3

Dados Internacionais de Catalogação na Publicação

Universidade Estadual do Ceará

Sistema de Bibliotecas

4

5

Dedico esse trabalho à Deus, aos meus

pais, Félix e Neudete, a minha irmã,

Andrezza e a minha gata Nami que

ensinou a beleza e amor de se criar um

gato.

6

AGRADECIMENTOS

A Deus, autor e consumador da minha fé, sem Ele não estaria aqui nesse momento tão

especial para mim. Senhor, quero a cada dia, ofertar minha vida, minha consagração a

Comunidade Católica Shalom de Aliança, pela Igreja, pelos jovens e mais necessitados e

onde eu estiver.

A Universidade Estadual do Ceará, a Faculdade de Veterinária, ao Programa de Pós-

Graduação em Ciências Veterinárias, ao Hospital Veterinário Prof. Sylvio Barbosa

Cardoso e ao Laboratório de Patologia Clínica Veterinário por terem propiciado subsídio

físico, estrutural e intelectual para minha formação acadêmica e realização deste projeto.

À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior, CAPES, pela bolsa de

estudo concedida e pelo auxílio financeiro para realização dos experimentos.

A minha orientadora Janaina Serra Azul Monteiro Evangelista, por todo o aprendizado,

lutas para que desse certo a concretização desse projeto, carinho, amor e todas as

oportunidades a mim concedidas, sempre terei uma eterna gratidão e serei seu filho

cietífico.

Ao meu co-orientador Daniel de Araújo Viana, obrigado por me ter acolhido, aberto seu

laboratório para realizar uma parte desse projeto, pelos ensinamentos acadêmicos,

profissionais e humanos, como sempre falo, o senhor é um dos modelos de mestre que

almejo ser.

A professora da Faculdade de Veterinária da Universidade Estadual do Ceará, amiga,

parceira e irmã científica Dra. Glayciane Bezerra de Morais, obrigado por sempre me

ensinar a ser pesquisador, clínico e apaixonado por nefrologia e urologia veterinária. Por

você me ajudar e apoiar nos momentos difíceis e ser uma das pessoas que almejo ser

mestre um dia, serei eternamente grato.

Ao Laboratório de Pesquisa Renal e Doenças Tropicais da Universidade Federal do Ceará

(LPRDT-UFC) em nome da Profa. Dra. Alice Maria da Costa Martins, por ter

disponibilizado seu laboratório para concretização de fato desse projeto e por ter

acreditado na sua executabilidade.

7

Ao Laboratório de Farmacologia de Venenos Toxinas e Lectinas da Universidade Federal

do Ceará (LAFAVET) em nome da Profa. Dra. Helena Serra Azul por ter subsidiado uma

parte experimental, as dosagens de eletrólitos e osmolalidade.

Ao Laboratório de Patologia Clínica Veterinário da Universidade Estadual do Ceará, em

nome do Prof. Dr. Isaac Neto Goes da Silva, por ter nos ajudado no subsídio e realização

da uroculturas e testes de sensibilidade antimicrobiana, muito obrigado pela prontidão e

paciência para comigo.

Ao Laboratório de Anatomia Patológica & Patologia Clínica (PATHOVET), em nome

do meu co-orientador e dona Filomena por ceder o espaço físico e estrutura para a

realização da patologia clínica, mas também aos médicos veterinários patologistas

clínicos Douglas, Aline e Wesley pela ajuda e disposição além da técnica de laboratório

Mana pelo carinho e cuidado com minhas amostras.

A Nestlé Purina Proplan em nome da médica veterinária responsável por Ceará,

Alessandra Patrícia de Souza Fernandes, muito obrigado pela parceria realizada com a

alimentação dos pacientes renais e por ter comprado a ideia do meu projeto além do

carinho da empresa para comigo.

Aos meus pais, Félix e Neudete, pelo amor incondicional, exemplo de integridade,

dedicação e força nos momentos mais difíceis, além de incentivo e apoio em minhas

decisões. À irmã, Andrezza, por todo amor, carinho, cuidado e ajuda que você tem

comigo.

As minhas avós, Maria José e Franciene, por todo amor que um dia vocês me deram e

dão mesmo na fragilidade da saúde e dor, obrigado pelo exemplo de pessoa que vocês

são e me ensinam a cada dia. Aos meus avôs, Xavier (in memoriam) e Zé Coelho (in

memoriam) que hoje gozam da enternidade com o Pai, deixa saudades e tenho orgulho de

ser seu neto, muito obrigado pelo amor e ensinamentos de homem íntegro e justo que hoje

almejo ser.

As minhas tias Adriana e Tica, muito obrigado, obrigado pelo cuidado, amor, carinho

além de ajuda financeira, esse mestrado tem também uma parte de vocês.

Aos meus colegas de graduação da turma de 2011.1, Ana Raquel Almeida Pinheiro, Steffi

Lima Araujo, Karen Denise da Silva Macambira Barbosa, Rebeca De Andrade Parente,

8

Manuel Rafael Felipe Rocha, André Luís Batista Figueiredo Rolim, Pablo Perón Beserra

da Nóbrega e Victor Manuel de Lacerda Freitas. Muito obrigado pelo apoio, parcerias,

ajuda e carinho, obrigado por termos construído uma amizade sadia e familiar. Agradeço

também ao agregado da turma Caio Vitor Oliveira Silva, colega de mestrado também,

obrigado pela ajuda, disponibilidade em ajudar e carinho.

Ao meu amigo e cumplice de trabalhos, Msc. Mv. Igor Ciriaco Barroso, muito obrigado

pela ajuda, paciência e disponibilidade na execução das escolhas dos animais, coleta de

exames e cuidado para comigo no hospital além do corpo clínico dos veterinários.

A médica veterinária e ultrassonografista Débora Damasio de Queiroz Paiva pela

dedicação e disponibilidade na execução do projeto. Muito obrigado por ter aceitado

ajudar em troca de nada além de sua amizade que surgiu do mestrado.

Ao estimável colaborador Dr. Tiago Lima Sampaio, obrigado pela ajuda e execução

experimental nas dosagens do KIM-1.

Ao doutorando João Alison de Moraes Silveira pela parceria na avaliação estatística e

experimental do projeto.

Aos queridos alunos de iniciação científica Marrie da Silva Dutra e Mateus Mendes Freitas,

muito obrigado pela tão grande colaboração e disponibilidade na execução deste projeto, sendo

companhia nos momentos difíceis.

A todos os alunos de mestrado, alunos de iniciação científica e amigos que já passaram

pelo Laboratório de Morfologia Experimental Comparada, obrigado pela ajuda, cuidado,

carinho e amizade.

9

“Façamos o nosso melhor. O restante

Deus fará”.

(São padre Pio de Pietrelcina).

10

RESUMO

A doença renal aguda (DRA) representa um espectro de mecanismos associados ao

aparecimento súbito de lesão renal. Na rotina clínica de gatos a maior causa de DRA é a

obstrutiva. Diante disso o objetivo do trabalho foi identificar biomarcadores precoces de

doença renal aguda em gatos de causa espontânea à obstrução uretral. Os animais foram

diagnosticados clinicamente com obstrução uretral oriundos do Hospital Veterinário –

FAVET/UECE. Após serem diagnosticados foram coletados amostras de sangue e urina

de 20 gatos com nefropatia obstrutiva durante a primeira consulta, 24 horas após a

obstrução espontânea e 7 dias depois, além de 15 gatos clinicamente saudáveis no

momento da primeira consulta. Em todos os animais foram avaliados hemograma

completo, a creatinina sérica, creatinina urinária e uGGT pelo analisador automático e

dosado KIM-1 por ELISA sanduíche. Para as análises estatísticas e elaboração dos

gráficos dos experimentos foram utilizados o software GraphPad Prism® 7.04. Nos

resultados foram observados que as dosagens de creatinina sérica nos gatos obstruídos

apresentaram valores maiores que dos gatos saudáveis (P<0,05). Já os biomarcadores

precoces de DRA, KIM-1 e uGGT, não apresetaram diferença significativa quando

comparados o grupo saudável e os gatos com nefropatia obstrutiva na primeira consulta.

Nos tempos 24h e 7 dias após os gatos receberem tratamento adequado para nefropatia

obstrutiva foram observados valores aumentados de KIM-1 e uGGT quando comparados

entre os tempos. Ao comparar os tempos dos gatos com nefropatia obstrutiva, pode-se

observar que a dosagem de creatinina no tempo 7 dias após a desobstrução apresentava

dentro da normalidade já o KIM-1 e uGGT estavam aumentados (P<0,05). A correlação

da creatinina sérica com KIM-1 pode-se observar uma relação positiva em níveis fracos

(P<0,1124). Gatos com nefropatia obstrutiva apresentaram quantidades aumentadas de

KIM-1 e uGGT nos tempos 24h e 7 dias após a obstrução, demostrando ser possíveis

biomarcadores precoces de doença renal aguda.

Palavras-chave: Insuficiência renal aguda. KIM-1. GGTu. Lesão renal agudo. Gato.

11

ABSTRACT

Acute kidney disease (AKD) represents a spectrum of mechanisms associated with the

sudden onset of renal injury. In the cat’s clinical routine, a major cause of DRA is

obstructive. Therefore, the study aimed to identify early biomarkers of acute renal disease

in cats with urethral obstruction of spontaneous origin. Cats clinically diagnosed with

urethral obstruction were provided from the Veterinary Hospital - FAVET / UECE. After

diagnosis them, blood and urine samples were collected from 20 cats with obstructive

nephropathy (ON group) during the first visit, 24 hours after obstruction and 7 days later,

in addition to 15 clinically healthy cats (control group) at the time of the first visit. In all

animals, complete blood count, serum creatinine, urinary creatinine and uGGT were

measured by the automatic analyzer and dosed KIM-1 by sandwich ELISA. GraphPad

Prism® 7.04 software was used for the statistical analysis and drawing graphics. In the

results, it was observed that serum creatinine levels in ON group were higher than healthy

cats (P <0.05). On the other hand, the early biomarkers of AKD, KIM-1 and uGGT did

not show a significant difference when compared to control and ON group at the first

visit. However, ON groups at times 24h and 7 days after the cats received adequate

treatment for obstructive nephropathy increased values of KIM-1 and uGGT were

observed when compared them within timing. When comparing timing of the cats with

obstructive nephropathy, it can be observed that the creatinine levels at 7 days after the

un-obstruction had within normal limits, KIM-1 and uGGT were already increased (P

<0.05). The correlation of serum creatinine with KIM-1 could show a positive

relationship in weak levels (P <0.1124). Cats with obstructive nephropathy showed

increased amounts of KIM-1 and uGGT at 24h and 7 days post-obstruction, showing that

early biomarkers of acute kidney disease are possible.

Keywords: Acute kidney disease. KIM-1. uGGT. Acute renal injury. Cat.

12

LISTRA DE FIGURAS

REVISÃO DE LITERATURA

Figura 01 Critérios de Classificação da IRIS para DRA --------------------------- 22

Figura 02 Fisiopatologia da LRA--------------------------------------------------------- 26

Figura 03 Representação estrutural do Kidney Injury Molecule – 1 (KIM-1) - 34

CAPÍTULO 01

Figura 01 Comparison of healthy markers of healthy cats (CTL) in cats with

obstructive nephropathy at 0 times (T0), 24 hours after treatment (T1) and

7 days after treatment (T7). (A) showed the results of serum creatinine

dosage, (B) urinary creatinine dosage, (C) Urinary Gamma-Glutamyl

Transferase activity (uGGT) and (C) Kidney Injury Molecule-1 activity

(uKIM-1). Results are shown as mean ± SEM, p <0.05 comparing the

groups -----------------------------------------------------------------------------

56

Figura 02 Correlation between serum Creatinine (sCre) and Kidney Injury

Molecule-1 (uKIM-1) activity in cats with obstructive nephropathy

at time 0 (T0) (A), 24 hours after treatment (T1) (B) and 7 days after

treatment (T7) (C). The results are expressed as Spearman

correlation coefficients (r) and p-values -----------------------------------

57

13

LISTA DE TABELAS

CAPÍTULO 01

Tabela 01 Table 1: Urinalysis results in clinically healthy cats and cats with

time obstructive nephropathy 0 ---------------------------------------------

56

14

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

ATP Adenosina Trifosfato

CIF Cistite Idiopática Felina

DRA Doença Renal Aguda

DRC Doença Renal Crônica

DTUIF Doença do Trato Urinário Inferior Felino

ECG Eletrocardiograma

FLUTDs Feline Lower Urinary Tract Diseases

FRA Falência Renal Aguda

IRA Insuficiência Renal Aguda

IRIS International Renal Interest Society

KIM-1 Kidney Injury Molecule – 1

LRA Lesão Renal Aguda

RIFLE Risco, Lesão, Falha, Perda e Estágio final

SUF Síndrome Urológica Felina

TFG Taxa de Filtração Glomerular

TRR Terapia de Reposição Renal

uKIM-1 Urinary Kidney Injury Molecule – 1

uGGT Urinary Gama Glutamil Transferase

15

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ---------------------------------------------------------------------- 17

2 REVISÃO DE LITERATURA --------------------------------------------------- 19

2.1 DOENÇA RENAL -------------------------------------------------------------------- 19

2.2 DOENÇA RENAL AGUDA -------------------------------------------------------- 19

2.2.1 Classificação da Doença Renal Aguda ------------------------------------------ 21

2.2.2 Fisiopatologia da Doença Renal Aguda ----------------------------------------- 24

2.2.3 Prevalência da Doença Renal Aguda -------------------------------------------- 27

2.3 CAUSAS DE DOENÇA RENAL AGUDA PÓS-RENAL --------------------- 27

2.3.1 Doença do Trato Urinário Inferior Felino (DUTIF)-------------------------- 28

2.3.1.1 Epidemiologia da Doença do Trato Urinário Inferior Felino ------------------- 28

2.3.1.2 Etiologia da Doença do Trato Urinário Inferior Felino -------------------------- 29

2.3.1.3 Diagnostico da Doença do Trato Urinário Inferior Felino ---------------------- 31

2.4 MARCADORES PRECOCE DE LRA -------------------------------------------- 33

2.4.1 Kidney Injury Molecule – 1 (KIM-1) ------------------------------------------- 33

2.4.2 Gama glutamiltransferase urinária (GGTu)----------------------------------- 36

3 JUSTIFICATIVA ------------------------------------------------------------------- 38

4 HIPÓTESE CIENTÍFICA --------------------------------------------------------- 39

5 OBJETIVOS ------------------------------------------------------------------------- 40

5.1 OBJETIVO GERAL ------------------------------------------------------------------ 40

5.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ------------------------------------------------------- 40

6 CAPÍTULO 01 ----------------------------------------------------------------------- 41

7 CONCLUSÕES ---------------------------------------------------------------------- 58

16

PERSPECTIVAS -------------------------------------------------------------------- 59

REFERENCIAS --------------------------------------------------------------------- 60

APÊNDICES ------------------------------------------------------------------------- 66

APÊNDICE A – CERTIFICADO DE ACEITE DA COMISSÃO DE ÉTICA

PARA O USO DE ANIMAIS DA UNIVERSIDADE ESTADUAL DO

CEARÁ (CEUA – UECE) -----------------------------------------------------------

67

APÊNDICE B – PRONTUÁRIO CLÍNICO DE ACOMPANHAMENTO

UTILIZADO NO DESENVOLVIMENTO DO EXPERIMENTO------------

68

APÊNDICE C – ARTIGO DE REVISÃO DE LITERATURA ACEITO

PARA PUBLICAÇÃO NA REVISTA CIÊNCIA ANIMAL NO VOLUME

29, NÚMERO 1, 2019, QUALIS B4 PARA MEDICINA VETERINÁRIA--

75

APÊNDICE D – ARTIGO DE RELATO DE CASO ACEITO PARA

PUBLICAÇÃO NA REVISTA CIÊNCIA ANIMAL NO VOLUME 29,

NÚMERO 1, 2019, QUALIS B4 PARA MEDICINA VETERINÁRIA-------

101

17

1 INTRODUÇÃO

Os rins são órgãos que desempenham funções importantes para o controle da

homeostasia do organismo como a excreção dos produtos finais do metabolismo e o

controle das concentrações da maioria dos constituintes fluidos do organismo. São

também responsáveis pela dinâmica hídrica corpórea, equilíbrio ácido-básico, produção

e regulação de hormônios, manutenção da pressão arterial e volemia e metabolismo do

cálcio e eritropoiese (REECE, 2006).

A manutenção da função renal se faz imprescindível à sanidade e bem estar

animal. A doença renal aguda (DRA) representa um espectro de mecanismos associados

ao aparecimento súbito de lesão renal. A Insuficiência Renal Aguda (IRA) é caracterizada

pela falência de 75% da função dos rins prejudicando a demanda de excreção,

metabolismo e exigências endócrinas do corpo, porém quando se tem a perda da função

renal total este termo é denominado falência renal aguda (FRA) (IRIS, 2015).

O modelo conceitual e atual da DRA identifica quatro componentes em sua

evolução: fase de risco (rim funcionalmente normal com risco de injúria renal); fase

intermediária de dano renal (lesão funcional); insuficiência renal propriamente dita

(diminuição da filtração glomerular e insuficiência renal) e, por último, falência renal, o

que pode levar à morte dependendo do dano inicial e da persistência dessa lesão

(BELLOMO et al., 2012).

O termo "Insuficiência renal aguda" (IRA) é utilizado em medicina humana para

melhor definir o amplo espectro de doenças agudas que acometem os rins e reforça o

conceito de que a DRA engloba tanto um continuo dano funcional no parênquima renal

como a manifestação clínica (THOMAS et al., 2011). A DRA pode ser imperceptível

clinicamente em estádios iniciais e culminar com a necessidade de terapia de substituição

renal (hemodiálise, diálise peritoneal ou transplante renal) com o aparecimento de

insuficiência evidente da função renal ou morte (IRIS 2015).

As principais causas de DRA nos gatos são o uso prolongado de drogas

nefrotóxicas, tais como anti-inflamatórias não-esteróides e quimioterápicos, processo

infecciosos, vasculite, cirurgia, neoplasia e obstrução uretral. Desses casos, a obstrução

uretral é uma das principais causas de lesão renal em gatos com apresentações clínicas

variáveis que se assemelham à IRA e se manifesta como uremia aguda ou doença renal

crônica (SEGEV et. al., 2011).

18

Mais de 20 biomarcadores de IRA já foram estudados em humanos e animais de

laboratório e são extremamente valiosos especialmente no compreendimento da lesão

isquêmica comum presenta na IRA causada por sepse e disfunção cardiopulmonar. Um

biomarcador de IRA ideal seria aquele que fosse facilmente mensurável, sem

interferência de outras variáveis biológicas e capaz tanto de detectar precocemente uma

lesão renal, quanto de estratificar seu risco (SIROTA et al., 2011).

A Molécula de Injúria Renal 1 (KIM-1) é uma proteína transmembrana que é

expressada em células do túbulo contorcido proximal do rim em resposta à lesão

isquêmica ou tóxica. Estudos em animais experimentais e humanos estabeleceram um

papel importante do KIM-1 como um biomarcador preditivo para IRA. Outros estudos

também têm demonstrado que o KIM-1 urinário pode ser capaz de diferenciar a DRA

isquêmica de azotemia pré-renal e DRC, sendo útil na diferença dos subtipos de DRA

(THOMAS et al., 2011).

Atualmente, são poucos os marcadores para classificar ou identificar a DRA em

medicina veterinária. Alguns biomarcadores têm demonstrado um papel promissor como

ferramenta de identificação na lesão renal aguda e definições precisas ainda não foram

estabelecidas em medicina veterinária. Não há categorização formal do espectro das

deficiências funcionais para padronizar a sua classificação, a gravidade, o grau, o curso

clínico, a resposta à terapêutica ou o prognóstico para a reversão da lesão em animais

como cão e o gato (IRIS 2015) .

19

2 REVISÃO DE LITERATURA

2.1 DOENÇA RENAL

Os rins são órgãos essenciais cuja principais funções são excreção de produtos

e resíduos metabólicos bem como regular o volume e composição do ambiente interno do

organismo, como o fluido extracelular. Outras funções importantes dos rins são a

concentração extracelular de potássio, a pressão osmótica e o equilíbrio ácido-base do

organismo, além de desempenhar um papel fundamental na regulação da pressão arterial

e nas funções endócrinas, como a produção de eritropoietina e da forma ativa da vitamina

D. (DUKES,2011; GUYTON & HALL)

As doenças renais são distúrbios causados por desordens de etiologia variada

que induzem alterações estruturais e funcionais dos rins, diagnosticadas por meio do

quadro clínico e da histopatologia. Existem dois tipos de doença renal, a aguda e a crônica

(SPARGOS E HAAS, 1994).

A Doença Renal Aguda (DRA) é uma síndrome clínica caracterizada por

aumento abrupto da concentração sérica de creatinina e de ureia para valores acima do

normal (azotemia) associada ou não a regulação anormal do equilíbrio eletrolítico,

acidobásico e hídrico (CHEW et. al., 2011).

A doença renal crônica (DRC) caracteriza-se por mecanismos compensatórios

das doenças renais crônicas onde não são capazes de manter as funções adequadas para

excretar os resíduos, regular os eletrólitos, água, e homeostase acidobásica, degradar

hormônios e sintetizar hormônios endócrinos (CHEW et. al., 2011).

2.2 DOENÇA RENAL AGUDA

A Doença renal aguda (DRA) é um termo mais abrangente para a insuficiência

renal aguda (IRA) mediante um consenso de especialistas na área (BELLOMO et. al.,

2012). Por definição, refere-se a uma síndrome clínica caracterizada por uma diminuição

rápida (horas a dias) da função excretora renal, com a acumulação de produto do

metabolismo do nitrogênio, como por exemplo, a creatinina, a ureia além de produtos de

resíduos clinicamente não medidos. Outras manifestações clínicas e laboratoriais comuns

incluem diminuição da produção de urina (nem sempre presente), acumulação de ácidos

20

metabólicos e aumento das concentrações de potássio e fosfato (BELLOMO et al., 2012,

BONVENTRE E YANG, 2011).

Não existe na literatura veterinária uma definição uniforme para DRA. Assim

seu conceito varia entre publicações. Os critérios geralmente aceitos incluem uma

redução abrupta na função renal, resultando em alterações na filtração glomerular,

produção de urina e função tubular. Essas alterações resultam na incapacidade de manter

o equilíbrio líquido, eletrólitico e ácido-basico podendo levar à azotemia. Por isso, hoje a

definição da medicina humana vem sendo estendido na medicina veterinária até que

estudos mais aprofundados venham surgindo com o tempo (MONAGHAN et. al., 2012).

Existem 3 grandes grupos que classificam a DRA de acordo com seus

mecanismos básicos que levam à disfunção renal que são: DRA pré-renal azotêmica,

DRA intríseca e DRA pós-renal (obstrutiva) (KANAGASUNDARAM, 2015).

Em casos que o rim está funcionalmente íntegro, mas a perfusão sangüínea que

a ele chega está reduzida, a DRA é denominada pré-renal. Essa hipoperfusão renal é

geralmente causada por hipovolemia aguda, como por exemplo, em casos de desidratação

por perdas gastrointestinais ou hemorragia grave (HORKAN et. al.,2015;

KANAGASUNDARAM, 2015). No entanto, pode decorrer também de situações em que

a volemia arterial efetiva está reduzida, como na insuficiência cardíaca congestiva grave,

na cirrose. Esse quadro é essencialmente reversível se o distúrbio volêmico for corrigido

em tempo. No entanto, a manutenção prolongada dessa hipoperfusão renal pode causar

lesão e necrose de células tubulares, principalmente nos segmentos renais localizados na

medula externa (túbulo proximal e porção espessa da alça de Henle). Nesse caso, instala-

se um quadro de DRA intríseca (KELLUM, 2008; KELLUM et al., 2002).

A DRA intríseca é caracterizada principalmente por necrose tubular aguda

(NTA), embora possam aparecer outras alterações, às vezes sutis, como a condensação

de cromatina nuclear, as lesões de cristas mitocondriais e a vacuolização citoplasmática,

frequentemente visíveis apenas à microscopia eletrônica (MENKE et al., 2014). A DRA

intríseca, pode ser também denominada parenquimatosa, orgânica, ou estabelecida,

constitui a modalidade mais comum de DRA (DITONNO et al., 2015).

Na DRA pós-renal, o fluxo urinário é dificultado ou mesmo interrompido por

obstrução mecânica das vias urinárias, devido, por exemplo, à presença de cálculos ou

crescimento tumoral. Essa modalidade de DRA é potencialmente reversível caso seja

21

realizada a desobstrução precoce das vias urinárias. No entanto, a recuperação pode ser

mais difícil ou evoluir para NTA se a duração do processo obstrutivo tiver sido

demasiadamente longa (KIDGO. 2015; KELLUM, 2008).

2.2.1 Classificação da Doença Renal Aguda

Em medicina humana, mediante a um consenso, criou-se um sistema de

classificação para melhor enfatizar o conceito de DRA que representa um contínuo dano

renal, denomina-se RIFLE (Risco, Lesão, Falha, Perda e Estágio final). Esse sistema têm

sido proposto no intuito de avaliar os pacientes e tentar estratificar a extensão e a duração

da lesão renal consequentemente prever seus resultados clínicos. Os critérios de

classificação são baseados ostensivamente em marcadores insensíveis de lesão renal,

incluindo mudanças abruptas na taxa de filtração glomerular (TFG), creatinina

plasmática, produção de urina e duração dos sinais (BELLOMO et al., 2007; IRIS, 2015).

Infelizmente, os critérios que definem esta classificação não são tão aplicáveis

em pacientes animais com ocorrência natural da doença. Devido ao fato de que nos seres

humanos, a DRA é uma condição que se manifesta normalmente dentro do ambiente

hospitalar, já nos animais, pelo contrário, a DRA é mais comum se desenvolver fora do

ambiente hospitalar e, como consequência, ocorre uma piora da doença levando a

mudanças na taxa de filtração glomerular, azotemia, e produção de urina ou não, no qual,

são raramente conhecidos e/ou quantificados (IRIS, 2015).

O sistema de estadiamento da Sociedade Internacional de Interesse Renal (IRIS)

para DRC foi desenvolvido como um esquema de consenso para promover a

caracterização mais uniforme e reconhecimento da DRC em animais com o objetivo de

promover a compreensão da sua fisiopatologia, facilitar um melhor diagnóstico e

consequentemente ajudar na terapia abordada. Recentemente, a IRIS adaptou essa mesma

abordagem esquemática para classificar a gravidade da DRA em cães e gatos (CASTRO

et. al., 2016; IRIS, 2015).

Ao contrário da classificação segundo a IRIS para DRC esse esquema não

poderia ser implicado a DRA devido não ser uma enfermidade que tenha seu curso da

doença estável ou tenha estado de equilíbrio. Pelo contrário, o "grau" representa um

momento no decurso da doença e está previsto para mudar à medida que a condição piora,

melhora, ou transições de DRC surgem (CASTRO et. al., 2016; IRIS, 2015).

22

A tabela 1 apresenta o esquema de classificação proposto pela IRIS na DRA de

cães e gatos com base na creatinina no sangue, a formação de urina, e a exigência de

terapia de reposição renal (TRR) que se destina a facilitar a classificação, a estratificação

funcional, e a tomada de decisão terapêutica (IRIS, 2015).

Figura 01 - Critérios de Classificação da IRIS para DRA

Fonte: Adaptado por IRIS,2016.

Segundo a classificação da IRIS para DRA, o grau I consiste em animais não

azotêmicos, mas com histórico, clínica (diminuição de produção de urina responsiva à

fluidoterapia), evidência laboratorial (glicosúria, cilindrúria, proteinúria, sedimento

inflamatório ou anúria) ou diagnóstico de imagem compatível lesão renal aguda (LRA)

apresentando oligúria ou não. Neste grau inicial, o animal possui aumento nos valores

séricos de creatinina maiores que 0.3mg/dL (≥ 26,4 µmol/L), dentro da faixa não-

azotêmica, em um intervalo de 48 horas. Essa urina responsiva a fluidoterapia

compreende – se que a fluido responde a um aumento na produção de urina em >1

mL/kg/h dentro de 6 horas e/ou uma diminuição da creatinina sérica ao longo de 48 horas

(CASTRO et. al., 2016; IRIS, 2015).

23

O grau II compreende animais com LRA, presença de azotemia moderada aliada

ao histórico, alterações bioquímicas, anatômicas (visualizados na imagem) e/ou

alterações na produção de urina (menor que 1mL/kg/h dentro de seis horas) com

creatinina sérica maior que 0.3mg/dL durante um intervalo de 48 horas. Nesse grau

também pode-se existir em alguns animais uma DRC pré-existente, apresentados na

tabela 1 (CASTRO et. al., 2016; IRIS, 2015).

Já os Graus III, IV e V da IRIS para DRA classificam os animais apresentando

LRA documentada e progressivamente maiores de acordo com seu grau de lesão

parenquimatosa e de sua insuficiência funcional instalada (uremia). Cada grau de LRA

ainda possui sub-graus com base na produção de urina atual como oligo-anúrico (oligúria,

produção de urina é em torno de < 1 mL/kg/h, ou anúria, nenhuma urina produzida, no

intervalo mais que seis horas) ou não oligúrica (produção de urina >1 mL/ kg/h) e sobre

a exigência de TRR (CASTRO et. al., 2016; IRIS, 2015).

Já os graus III (creatinina sérica entre 2.6 - 5.0mg/dL), IV (creatinina sérica entre

5,1 - 10,0mg/dL) e V (creatinina sérica maior que 10,0 mg/dL) compreendem animais

com IRA confirmada e lesão do parênquima, aumento na severidade da azotemia e falha

da função renal. Nestes graus, quanto a produção de urina, o animal pode ser classificado

como oligúricos ou anúricos (produção menor que 1mL/kg/h ou sem produção urinária

em tempo superior a seis horas) e não oligúrico (produção maior de 1mL/kg/h) (BROWN,

2013).

A inclusão de sub-graus pela produção de urina baseia-se em relação a produção

de urina que levam a distúrbios patológicos ou funcionais para a lesão renal e sua

influência sobre a clínica do paciente, as opções terapêuticas a serem abordadas, e os

resultados da LRA A sub-gradação do requisito de Terapia de Reposição Renal (TRR) é

estabelecida sobre a necessidade de corrigir as conseqüências iatrogênicas ou clínicas da

DRA, com risco de vida, incluindo azotemia grave, hipercalemia, distúrbios ácido-base,

desidratação, oligúria/anúria, ou a necessidade de eliminar nefrotoxinas.. A exigência de

TRR poderia ocorrer em qualquer grau da DRA. A Sub-gradação com base no requisito

de TRR tem implicações clínicas, terapêuticas e de prognóstico similares às utilizadas

para a produção de urina para classificar a gravidade da lesão renal, bem como a sua

influência sobre o resultado (IRIS, 2015).

24

Assim como a IRIS criou o estadiamento para DRC no intuito de facilitar a

consistência de reconhecimento e categorização das previsões de gestão e de resultados

para DRC, o IRIS criou uma classificação para DRA no intuito de proporcionar um

instrumento para o reconhecimento precoce, a estratificação terapêutica e avaliação de

resultados DRA em cães e gatos. Os pacientes diagnosticados e classificados com Grau I

e II para DRA podem recuperar a função renal adequada dentro 2 a 5 dias, prevenir

distúrbios azotemicos e eletrólitos, o risco de vida é baixo, geralmente, precisando de

suporte clínico a curto prazo (IRIS, 2015).

Aqueles com graus maiores de DRA que progride durante a hospitalização, pode

exigir terapias de suporte de dias a semanas de acordo com o início da reparação renal.

Os animais com insuficiência renal grave, Grau IV ou V para DRA, podem morrer dentro

de 5 a 10 dias, apesar do manejo convencional adequada, ao menos que suporte com TRR

por tempo indeterminado. Esta disparidade entre a janela de sobrevida e com a terapia

convencional de apoio e o tempo prolongado necessária para reparar a DRA, fundamenta,

em parte, o mau prognóstico e resultados associados aos estágios da DRA (IRIS, 2015).

2.2.2 Fisiopatologia da Doença Renal Aguda

A fisiopatologia da DRA é complexa, porém estudos apontam que existam

quatro estágios para descrever essa fisiopatologia: a iniciação, a extensão, a manutenção

e a recuperação. O insulto ao tecido renal origina a primeira fase da síndrome. A duração

desse estágio varia de horas até alguns dias, tempo necessário para que haja o declínio na

TFG, sem a presença de sinais clínicos (CASTRO et. al., 2016; MONAGHAN et. al.,

2012).

Independente da causa da injúria inicial ocorre lesão das células tubulares e

indução de isquemia. O quadro hipoxêmico instala-se até que haja o completo

esgotamento das reservas de ATP (trifosfato de adenosina). O efeito é mais expressivo

nas células no segmento S3 dos túbulos contorcidos proximais e ramo ascendente da Alça

de Henle, pela baixa tensão de oxigênio quando comparadas ao resto do rim. Baixas

concentrações de ATP aumentam o cálcio intracelular que ativam proteases e

fosfolipases. Espécies reativas de oxigênio e radicais livres são então produzidos,

deflagrando dano celular. Em resposta, inicia-se uma reação inflamatória renal com

25

produção de citocinas e quimiotáticos (BELLOMO et al., 2012; BONVENTRE E YANG,

2011; MONAGHAN et. al., 2012).

A resposta inflamatória tenta proteger o rim da injúria, porém, desencadeia

efeitos deletérios como a exposição do citoesqueleto das células tubulares. Há a perda da

função de absorção por lesão dos microvilos apicais da borda em escova. Além disso, há

a perda de polaridade das bombas de Na+/K+ e migração das glicoproteínas da posição

normal na membrana celular (basolateral) para o citoplasma e membrana apical devido à

perda da capacidade de ancoramento do citoesqueleto. Como resultado, o sódio aumenta

na mácula densa do túbulo distal. O feedback túbulo-glomerular é ativado e,

consequentemente, vasoconstrição arteriolar aferente agrava mais ainda a isquemia renal.

A mudança na posição das glicoproteínas nas células tubulares faz com que haja a perda

de conexão intercelular e as células se desprendem para o interior luminal tubular

(Monaghan et. al., 2012). A descamação intensa contribui para a obstrução do lúmen,

consequentemente o filtrado vaza para o interstício peritubular e aumenta a pressão

glomerular o que diminui a Taxa de Filtração Glomerular (TFG) (DEVARAJAN, 2006).

O segundo estágio da DRA é o de extensão no qual, há a amplificação do insulto

inicial pela isquemia e a resposta inflamatória resultante (SUTTON et al., 2002).

Acredita-se que esse estágio tem duração de um a dois dias, visto que as células tubulares

sofram apoptose e necrose, ocasionando uma redução progressiva da TFG. Os

mecanismos que culminam com lesão celular continuam, entretanto, a disfunção

endotelial com mudança de polaridade e descamação celular parece ter o papel principal

nesta fase culminando a um dano morfológico (CASTRO et. al., 2016; MONAGHAN et.

al., 2012).

Em consequência disso, os danos às células do endotélio peritubular provocam

maior exacerbação aos argentes vasoconstrictores agravando a isquemia e a hipóxia. Os

mediadores P e E-selectinas na superfície celular e a molécula de adesão intercelular 1

(ICAM-1), que promovem a interação leucocitária com as células endoteliais renais,

aumentam a expressão dos mediadores pró-inflamatórios que, consequentemente,

exacerbam a ativação de mais leucócitos (CASTRO et. al., 2016; MONAGHAN et. al.,

2012).

A cascata inflamatória torna-se intensa com congestão vascular e agravamento

da isquemia (Monaghan et. al., 2012). O dano tubular torna-se intenso e é nesta fase que

26

se propõe intervenção terapêutica para impedir que o dano celular continue. A duração

deste estágio é curta e, devido à falta de ferramentas diagnósticas que sejam capazes de

detectar os estágios 1 e 2, a injúria progride para o estágio 3 (CASTRO et. al., 2016;

MONAGHAN et. al., 2012).

Na manutenção, esta terceira etapa, a TFG alcança sua taxa mais baixa e se

estabiliza. Estima-se que esta etapa dure entre uma a duas semanas. Durante este tempo,

a apoptose continua, porém, o fluxo sanguíneo e o reparo tecidual retornam à

normalidade. Existe o início do último estágio da cascata de inflamação, com proliferação

e migração de células tubulares para o reestabelecimento da polaridade e integridade

tubular. As complicações urêmicas são mais evidentes nesta fase (CASTRO et. al., 2016;

MONAGHAN et. al., 2012).

Por fim, na última fase da DRA denominada de recuperação, a TFG tem aumento

superior durante a fase de reparo tecidual do que durante o estágio 3. Esta pode se

reestabelecer ou continuar baixa, resultando em doença renal crônica (DRC). A poliúria

pós LRA parece ser um marcador inicial desta etapa de recuperação, podendo durar

semanas até meses. Para a completa remissão do dano agudo, é essencial garantir que

novas lesões renais não acometam o parênquima (CASTRO et. al., 2016; MONAGHAN

et. al., 2012).

Figura02: Fisiopatologia da DRA

Fonte: Adaptado de Vaidya et al. (2008)

27

2.2.3 Prevalência da Doença Renal Aguda

A DRA está associada com alta morbidade e mortalidade e como parte da

síndrome de disfunção de múltiplos órgãos (HORKAN et al., 2015). Na medicina, a DRA

é diagnosticada anualmente, em 5.000 pessoas a cada um milhão sendo uma condição que

afeta, pelo menos, 40% dos pacientes críticos que apresentam sepse (BELLOMO et al.,

2012). Estudos em pacientes humanos indicam que DRA afeta aproximadamente 20%

dos pacientes hospitalizados e até 67% das pessoas admitidas em unidade de terapia

intensiva, tornando-se entre as disfunções orgânicas mais comuns (HARRIS et al., 2015).

Em medicina veterinária ainda vem passando por esse processo de modificação

das terminologias além de estudos sobre a incidência de casos, por exemplo, de gatos com

DRA que ainda não é conhecida, todavia sabe-se pela rotina clínica que não é incomum

esse tipo de enfermidade e pode ser causada por uma variedade de insultos diferentes

(MONAGHAN et. al., 2012).

Alguns estudos em localidades pontuais mostram que diferentemente da

resolução em humanos, os pacientes caninos e felinos afetados com a DRA apresentam

alta mortalidade girando em torno de 50% a 60% (COBRIN et al., 2013). Em uma

avaliação retrospectiva realizada na Escola de Veterinária da Universidade da Califórnia

(Davis) sobre a evolução da DRA pode-se concluir que 28% dos gatos avaliados

morreram, 30% foram submetidos à eutanasia e 42% tiveram que ser submetidos a 30

dias de hemodiálise até receberem alta (SEGEV et al., 2013).

2.3 CAUSAS DE DOENÇA RENAL AGUDA PÓS-RENAL

As principais causas de DRA pós-renal em gatos geralmente estão relacionados

à obstrução da saída de urina. Os principais exemplos de obstrução lumial incluem,

tampões uretrais, cálculos, resto de debris celulares que levam a compressão externa da

uretra por uma massa (por exemplo, na próstata, cólon, linfonodo) ou espessamento da

parede uretral por cicatriz ou neoplasia levando ao mesmo efeito de uma obstrução da via

urinária. A DRA pode ocorrer em um intervalo de 48 a 72 horas devido a uma obstrução

completa. Outra causa também, só que menos comun de DRA pós-renal é o uroabdomen,

provocado por uma ruptura de bexiga (LITTLE, 2012).

Em medicina veterinária felina, boa parte dessas enfermidades que levam o gato

há uma obstrução urinária parcial ou completa e posteriormente uma DRA é enquadrada

28

em uma classificação denominada de doença do trato urinário inferior felino (DTUIF).

Essa enfermidade não constitui uma doença específica, mas sim um grupo heterogéneo de

enfermidades do DTUIF, induzidas por múltiplos fatores (LITTLE, 2012; PINHEIRO, 2009)

2.3.1 Doença do Trato Urinário Inferior Felino (DTUIF)

Os gatos com doença do trato urinário inferior (DTUIF) ou feline lower urinary

tract diseases (FLUTDs), anteriormente denominada de Síndrome Urológica Felina

(SUF), atualmente, constituem-se um grande desafio diagnóstico e terapêutico para o

clínico veterinário (PINHEIRO, 2009; RECHE et. al., 1998; WALKER et. al., 1977).

Essa enfermidade foi descrita pela primeira vez em 1925 e continua sendo um dos

problemas mais comuns encontrados em medicina felina (LITTLE, 2012).

Sabe-se que o processo inflamatório das vias urinárias inferiores, observado

nesses pacientes, resulta no aparecimento de hematúria, disúria, polaquiúria ou obstrução

uretral, e que um mesmo protocolo terapêutico pode ser efetivo para alguns pacientes e

para outros não, supondo-se, portanto, que a etiologia da DTUIF possa ser múltipla e

complexa (PINHEIRO, 2009; RECHE et. al., 1998; WALKER et. al., 1977). É um

processo que afeta muitos felinos, estima-se que, nos EUA, 4 milhões de gatos sejam

afetados anualmente por problemas de eliminação sendo que a maioria se deve a

problemas no trato urinário (LITTLE, 2012).

2.3.1.1 Epidemiologia da Doença do Trato Urinário Inferior Felino

A DTUIF é uma enfermidade frequentemente diagnosticada na rotina de

atendimento, correspondendo a uma importante parcela das queixas dos proprietários

(NELSON E COUTO, 2003). Em estudos dos anos 90 estimou-se que a taxa de

mobilidade para esta doença era de 1 a 6% e a taxa de mortalidade situava-se entre os 6 e

os 36%, devendo-se a maioria dos óbitos à hipercalemia e à uremia secundária à obstrução

(WESTROPP et. al., 2005). Outra pesquisa feita nos Estados Unidos informou que em 1999

a DTUIF afetou 1,5% dos gatos avaliados em clínicas privadas. Já em 2001, em um

estudo, 8% dos apresentados a hospitais de ensino veterinário apresentavam DTUIF

(LITTLE, 2012). De acordo com NELSON E COUTO (2003) a DTUIF ocorre em torno

de 0,34% a 0,64% de todos os felinos domésticos, calculando-se que 4 a 10% dos animais

internados sejam devido a esta patologia.

29

Existem ainda algumas condições que podem aumentar a incidência da doença

urinária inferior nos felinos domésticos. São os chamados fatores de risco, tais como a

idade, sexo e estado reprodutivo (WALKER et. al., 1977). O perfil do gato com DTUIF

geralmente inclui animais machos, castrados, sedentários, obesos, domiciliados, que

consomem ração seca e bebem pouca água (AMORIM,2009; FERREIRA et. al., 2014;

PINHEIRO,2009).

A maioria dos felinos com DTUIF apresenta sintomatologia clínica entre 1 a 10

anos de idade, sendo que esta doença é rara em gatos com menos de 1 ano e com mais de

10 anos de idade (AMORIM,2009; FERREIRA et. al., 2014; PINHEIRO,2009).

Em um estudo epidemiológico realizado por Reche e colaboradores (1998)

demonstrou que 88 % dos animais com DTUIF eram machos. Já em um outro estudo

desenvolvido por Ferreira e colaboradores, demonstraram que 74% dos gatos com

obstrução eram machos, isto se deve, devido à conformação anatómica da sua uretra, ser

estreita e curvada.

A castração aparentemente aumenta o risco da doença, devido a mudanças

metabólicas que ocorrem após este procedimento. A castração, pode levar à obesidade e

à consequente diminuição da atividade física, o que parece predispor à DTUIF

(FERREIRA et. al., 2014; NORSWORTHY et al., 2004; PINHEIRO, 2009; RECHE et.

al., 1998).

Gatos alimentados com rações enlatadas têm menos probabilidade de serem

acometidos pela DTUIF. Presume-se que isso se deva ao aumento da ingestão de água e

à produção de uma urina mais diluída (NORSWORTHY et al., 2004). O consumo hídrico

reduzido, resultando em uma urina concentrada, influencia o nível de saturação de

componentes minerais e promove a formação de cálculos e cristais (LAPPIN, 2004).

Dessa forma, dietas secas podem estar associadas a uma incidência elevada de cálculos

(LAPPIN, 2004).

2.3.1.2 Etiologia da Doença do Trato Urinário Inferior Felino

Uma variedade de distúrbios foi implicada como causas da DTUIF, dentre os

principais podemos citar a cistite idiopática felina (CIF), urolitíase, plugins uretrais,

defeitos anatômicos, neoplasia, infecção e problemas comportamentais. Estudos

30

publicados mostram um acordo geral sobre a prevalência relativa dessas causas

(AMORIM, 2009; Buffington et. al., 1997; GEBER at. al., 2005; LITTLE, 2012).

A causa mais comum é CIF (55% a 65% dos casos), a urolitíase vem em seguida

afetando cerca de 15% a 20% dos gatos, problemas comportamentais e defeitos

anatômicos podem representar cerca de 10% dos casos, neoplasias correspondem entre

1% a 2% e infecções urinárias do trato inferior correspondem ente 1% a 8%, são as causas

menos comuns que apresentam DTUIF (BUFFINGTON et. al., 1997; GEBER at. al.,

2005; LITTLE, 2012).

Os plugins uretrais são geralmente compostos por uma combinação

primariamente de matriz orgânica (mucoproteínas, albumina, globulina, células, entre

outros), com consistência semelhante a gelatina, e, normalmente, por uma matriz

inorgânica, os cristais. No entanto, a composição específica da sua matriz ainda não foi

completamente elucidada e, num estudo, observou-se uma elevada concentração da

mucoproteína Tamm-Horsfall em felinos com DTUIF. Sendo assim, julga-se que esta

proteína poderá fazer parte da composição primária da matriz dos tampões uretrais

(GRAUER, 2003; BUFFINGTON et. al., 1997; GEBER at. al., 2005; LITTLE, 2012).

Os antibióticos são prescritos demais para gatos com DTUIF, uma vez que a

infecção bacteriana é um dos diagnósticos menos comuns. Em uma pesquisa de 301

práticas veterinárias no Reino Unido, 47% das práticas relataram fornecer tratamento para

gatos apresentando pela primeira vez com sinais clínicos de DTUIF sem qualquer

investigação. Além disso, 68% das práticas relataram prescrever antibióticos em

combinação com outros fármacos (LITTLE, 2017).

A CIF é a forma mais comum de DTUIF e tipicamente é auto-limitante. Muitos

gatos parecem responder à antibioticoterapia porque têm doença autolimitante. Isso pode

explicar por que os antibióticos continuam sendo prescritos na prática clínica, apesar da

evidência de que eles são inúteis na maioria dos casos DTUIF (LITTLE, 2017).

Muitos dos componentes da DTUIF não são fatores independentes, mas podem

estar relacionados em um tipo de hipótese unificadora, levando às principais

apresentações clínicas. Em particular, a inflamação e a cristalúria podem ser os elementos

necessários para a formação do urólitos, obstrução uretral e cistite. Diversos fatores foram

associados ao risco de DTUIF. Em particular, um estilo de vida interior e uma

alimentação que consiste exclusivamente em alimentos secos foram implicados

31

(GRAUER, 2003; BUFFINGTON ET. AL., 1997; GEBER AT. AL., 2005; LITTLE,

2012).

2.3.1.3 Diagnóstico da Doença do Trato Urinário Inferior Felino

Com relação a anamnese geralmente os procedimentos realizados são à

identificação do animal, no que diz respeito ao sexo, idade e raça. É muito importante

determinar a duração do problema, se já houve recorrências, os seus intervalos, e conhecer

se existe história de doenças e tratamentos anteriores. Deve-se recolher informação acerca

da dieta, da ingestão de água, das alterações da micção e das características da urina

(ELLIOTT et. al., 2017; LITTLE, 2012; RIESER, 2005).

Os sinais clínicos da DTUIF mais comumente apresentados pelos gatos são:

hematúria, disúria, polaciúria, presença ou não de obstrução uretral (ELLIOTT et. al.,

2017). O esforço e a incapacidade para urinar, muitas vezes em locais inadequados, a

vocalização durante a micção, o lamber da genitália, o pênis congestionado e fora do

prepúcio, o abdômen doloroso e a ansiedade, são alguns dos sinais que indicam obstrução

do animal nas primeiras 6 a 24 horas. Se o animal não for tratado, depois das 34 às 48

horas começam a aparecer sinais de azotemia pós-renal, como a anorexia, vómitos,

desidratação, fraqueza, depressão, hipotermia ou até colapso, estupor e acidose com

hiperventilação ou bradicardia. Uma possível sequela da DTUIF é a doença renal crônica

ou a insuficiência renal secundária a pielonefrite ascendente, especialmente se forem

feitas cateterizações uretrais repetidas (GRAUER,2003; RIESER, 2005).

Os exames complementares necessários para se avaliar o paciente com obstrução

uretral devem incluir, se possível, hemograma completo, uréia no sangue, glicose no

sangue, hemogasometria e eletrólitos, incluindo cálcio ionizado, potássio, sódio e cloreto.

A medição da pressão arterial e um ECG fornecem informações sobre os efeitos

cardiovasculares das alterações metabólicas, enquanto que hemograma e o perfil

bioquímico sérico fornecem informações mais extensas sobre o estado geral do paciente.

As radiografias de levantamento, a cistografia de contraste e a ultra-sonografia

caracterizam mais claramente a causa da obstrução, mas devem ser mantidas até o animal

ter sido estabilizado. No alívio da obstrução, uma amostra de urina deve ser tomada para

análise de urina, bem como a cultura de urina. As amostras de urina devem ser analisadas

32

dentro de 60 minutos de coleta para minimizar os efeitos de tempo e temperatura na

formação de cristais (ALBASAN et. al., 2003).

Em estudos anteriores, verificou-se que 12% dos gatos obstruídos apresentavam

já alterações eletrolíticas e do equilíbrio ácido-base, quando se apresentaram à consulta.

Em situações em que não existam outras afecções concomitantes e não exista obstrução

uretral, a maioria dos felinos não apresenta alterações a nível do hemograma. A avaliação

dos níveis de ureia e/ ou creatinina são os testes mais comuns na rotina clínica e o seu

aumento por consequência da DTUIF, azotemia pós-renal, só ocorre quando 75% da

função renal é perdida, implicando que o fluxo urinário de ambos os rins esteja

comprometido, ou seja, existe uma obstrução completa ou quase completa da bexiga e/ou

uretra (GRAUER,2003).

Os pacientes com IRA necessitam de avaliação clínica e laboratorial.

Atualmente, como avaliações laboratoriais utilizamos a creatinina sérica e a TFG, que são

os principais parâmetros laboratoriais utilizados para o diagnóstico da IRA, além da ureia,

excreção fracionada de sódio e a proteinúria, e como avaliação clínica temos os sinais e

sintomas de uremia e a diminuição do débito urinário, tendo estes últimos pouca

sensibilidade e especificidade em detectar alterações renais no início de uma lesão renal,

prevalecendo os critérios laboratoriais (CASTRO et. al.,2016; PERES et. al., 2003).

Baseado na creatinina sérica, o diagnóstico da lesão renal ocorre somente na fase

de diminuição da filtração glomerular e aumento da creatinina sérica, quando já ocorreu

um maior grau de lesão renal, com redução de pelo menos 30% da TFG. Após queda

abrupta da TFG, há um atraso de dias para o aumento da elevação da creatinina sérica.

Da mesma forma, após início da recuperação da filtração glomerular, a queda da

creatinina sérica também é tardia (CASTRO et. al.,2016; PERES et. al., 2003).

A creatinina é o marcador sorológico padrão utilizado para detectar IRA. Sua

análise é muito barata e a molécula mostra boa estabilidade química na rotina clínica. No

entanto, demonstra marcantes limitações. A piora da função renal é classicamente

detectada por meio dos níveis de creatinina sérica, que é, então, utilizada para estimar a

TFG com aplicação de diferentes abordagens matemáticas. A determinação da medida da

depuração da creatinina é realizada pelos níveis da creatinina no sangue e na urina de 24

horas, cujos métodos mais utilizados para verificação destes níveis são os ensaios

enzimáticos (CASTRO et. al.,2016; PERES et. al., 2003).

33

A imagem é recomendada para gatos com sinais DTUIF recorrentes ou

persistentes, palpação de uma massa de bexiga ou história de urolitíase. As radiografias

de levantamento são mais úteis para a detecção de urolitos radiodensos de pelo menos 3

mm de tamanho. Todo o trato urinário, incluindo a uretra, deve ser radiografado. As vistas

laterais e dorsoventrais devem ser obtidas e, idealmente, o cólon deve ser esvaziado com

um enema antes do procedimento para melhorar a visualização da bexiga

(GRAUER,2003; LITTLE, 2012).

A utilidade da ultrasonografia no diagnóstico da DTUIF está limitada pelo

tamanho da bexiga e porque a maior parte da uretra se encontra sob a pélvis óssea. No

entanto, deve-se ter em conta a ecografia como uma técnica minimamente invasiva para

avaliar a bexiga, a qual deverá estar distendida no momento do exame. A ecografia

permite a identificação de urólitos, massas, coágulos, entre outros (GRAUER,2003;

LITTLE, 2012).

A aplicação cistografia estão indicadas quando os resultados radiográficos e da

cultura urinária forem negativos e quando o tratamento ambiental e médico falhar.

Através da cistoscopia podem-se observar cálculos, divertículos uretrais, ureteres

ectópicos e pólipos. Caso não seja observável nenhum destes elementos, é possível avaliar

o grau de gravidade do edema, das hemorragias, da friabilidade e da fibrose. Assim, esta

técnica será usada essencialmente para excluir a patologia menos frequente

(GRAUER,2003; LITTLE, 2012).

2.4 MARCADORES PRECOCES DE LESÃO RENAL AGUDA

A definição de biomarcador ou marcadores biológicos consiste na medida

laboratorial que é capaz de refletir determinada função normal, alterações fisiológicas ou

uma resposta à um agente farmacológico. Os marcadores biológicos podem ser

fisiológicos por avaliar o funcionamento de um órgão, histológicos e anatômicos. Células

específicas, moléculas, genes, enzimas ou hormônios podem ser biomarcadores (KATZ,

2004).

Na clínica, os biomarcadores auxiliam no diagnóstico ou na identificação do

risco de uma doença, além de ser capaz de estratificar doentes, avaliar a gravidade ou

progressão e definir ou auxiliar na monitoria de um determinado tratamento. Agências

34

reguladoras como a Food and Drug Administration (FDA), os utilizam como ferramentas

de aprovação de novos fármacos (KATZ, 2004).

Os novos marcadores de IRA precisam ser de custo acessível, apresentar

acurácia, ser de fácil mensuração, além de ser suficientemente sensível para detectar o

início e severidade da injúria, iniciando o tratamento seja o mais precocemente possível.

Tais características facilitam a intervenção médica e tornam viável avaliar a efetividade

do uso dos agentes terapêuticos (BELCHER et al., 2011). Adicionalmente, o biomarcador

deve ser endógeno, não tóxico, filtrado livremente pelo glomérulo e excretado sem

alteração pelos rins (LIMA et al., 2014).

Mais de 20 biomarcadores de IRA já foram estudados em humanos e animais de

laboratório e são extremamente valiosos especialmente no compreendimento da lesão

isquêmica comum presenta na IRA causada por sepse e disfunção cardiopulmonar. Um

biomarcador de IRA ideal seria aquele que fosse facilmente mensurável, sem

interferência de outras variáveis biológicas e capaz tanto de detectar precocemente uma

lesão renal, quanto de estratificar seu risco (SIROTA et al., 2011).

2.4.1 Kidney Injury Molecule – 1 (KIM-1)

A Molécula de Injúria Renal ou Kidney Injury Molecule – 1 (KIM-1) é uma

glicoproteína transmembranar tubular, de 38,7 KDa, com uma imunoglobulina e domínio

de mucina, indicando que o KIM-1 pode ter a função de uma molécula de sinalização.

Esta molécula não é detectável em rins normais, mas sua presença é acentuadamente

induzida em lesão renal aguda, principalmente como marcador de lesão de túbulo

contorcido proximal, no qual as células epiteliais indiferenciadas expressam facilmente

essa molécula, sobretudo em eventos de lesão por isquemia. O KIM-1 é descrito como

um novo biomarcador de lesão renal, principalmente no túbulo proximal (CHARLTON

et al., 2014; ICHIMURA et al., 2008).

35

Figura 02 - Representação estrutural do Kidney Injury Molecule – 1 (KIM-1)

Fonte: ICHIMURA al., 2008.

O papel exato do KIM-1 no processo fisiopatológico da lesão renal é ainda

obscuro, no entanto, estudos mostram que pelo menos na DRA, o biomarcador parece ter

efeito benéfico envolvendo diferenciação, redução na formação de cilindros e obstrução

tubular, ativação da fagocitose dos debris celulares oriundos da necrose e apoptose

(BELCHER et al., 2011). Estudo com Beagles nefropatas, indicou que o KIM-1 tem um

papel importante no estágio de regeneração das células tubulares, momento em que o

órgão tenta reestabelecer a integridade e função (SASAKI et al., 2014).

O KIM-1 está associado com a ativação de células T e a resposta imune (HAN

et al., 2002). Quando cronicamente expressa, resulta na fibrose renal progressiva e

insuficiência renal crônica. Além disso, é considerado como um marcador único, com

elevada sensibilidade e especificidade, acima de tudo, para diagnóstico de lesão renal

precoce (LIANGOS et al., 2007; TAN et al., 2015).

Muitos estudos demonstram que o epitélio tubular é capaz de responder à injúria

renal através de diversos mecanismos. Células tubulares são capazes de gerar

consideráveis citocinas pró-inflamatórias, assim como receptores para linfócitos T,

demonstrando uma participação significativa na resposta imune. Dessa forma, a KIM-1,

apresenta-se, basicamente, como uma imunoglobulina com domínio mucina

caracterizando um receptor de células T upregulated como resposta a injúrias às células

tubulares proximais; por esta razão a KIM-1 também é conhecida por TIM-1 (T cell

immunoglobulin mucin domains-1), pois é expressa em níveis baixos por subpopulações

de células T ativadas (TAN et al., 2015; HAN et al., 2002; DEVERAJAN, 2011;

LAHOUD et al., 2015).

36

Sabe-se que o KIM-1 é um receptor de fosfatidilserina, e como tal é responsável

por mediar a fagocitose de corpos apoptóticos e lipídios oxidados, etapa fundamental da

morte celular programada. Logo, se for possível detectar a expressão desses receptores

em estágios precoces da injúria isquêmica, seria possível estabelecer um prognóstico e

tratar a doença, evitando assim complicações resultantes da LRA, inclusive transplante

renal (DE BORST et al., 2007; LAHOUD et al., 2015; HAN et al., 2002).

Quando o KIM-1 é expresso cronicamente, isso resulta em progressão da fibrose

renal e falência renal crônica, o que, muitas vezes, é relacionado com a fagocitose de

lipídios oxidados, o que pode levar a estudos mais aprofundados do KIM-1 como também

uma molécula relacionada ao diagnóstico da doença já estabelecida, no acompanhamento

do avanço da patologia e no seu estágio de cronicidade (HUMPHREYS et al., 2013;

LAHOUD et al., 2015).

A detecção laboratorial da presença de KIM-1 urinário tem se mostrado

fidedigna quando em relação com as concentrações teciduais (LAHOUD et al., 2015).

Uma vez que a KIM-1 apresenta-se nas células tubulares como uma proteína

transmembrana, o que foi observado, principalmente em ensaios de cultivo celular, é que

o domínio extracelular (ectodomínio) é clivado por metaloproteinases, possivelmente

como forma de se gerar um sinal de regeneração celular. Logo, a clivagem do ectomínio

resulta na sua detecção na urina (CHARLTON et al., 2014; ICHIMURA et al., 2008;

DEVERAJAN, 2011).

Por isso, o KIM-1 é um biomarcador capaz de discriminar necrose tubular aguda

(NTA) de outras causas de IRA, incluindo nefrite intersticial aguda e fibrose, rejeição de

transplante, nefropatia obstrutiva e azotemia pré-renal (BELCHER et al., 2011).

2.4.2 Gama glutamiltransferase urinária (GGTu)

As enzimas urinárias são utilizadas para teste de detecção precoce de lesão renal.

Dentre essas, a gama glutamil transpeptidase (GGT) urinária é a mais facilmente testada

(RAMBABU & PITTABIRAMAN, 1982; SODRÉ et al., 2007). Elevações na atividade

enzimática urinária ocorrem antes mesmo de mudanças na depuração de creatinina, na

concentração sérica de creatinina ou na fração de eletrólitos eliminada pela urina

(MEYTS et al., 1988).

37

A GGT é uma enzima urinária que se localiza na borda em escova dos túbulos

contorcidos proximais e na alça de Henle dos néfrons, sendo uma molécula muito grande

para ser filtrada fisiologicamente pelos glomérulos. Quando a GGTu está presente na

urina indica uma possível injúria, usualmente associada à lesão ou necrose epitelial

tubular. Normalmente, aumentos de duas a três vezes o valor basal indicam lesão do

epitélio tubular, sendo, por isso, considerada um marcador precoce de dano tubular renal

(CASTRO et. al., 2016).

Para que a dosagem da atividade de GGT urinária seja precisa, é necessário que

o cálculo de correção descrito por DESCHEPPER et al. (1989) seja realizado, utilizando-

se a densidade urinária 1.025 como fator de correção para o fluxo urinário de uma única

amostra, tal que X = Y. 25/Z, em que X é atividade da GGT urinária calculada; Y é a

atividade da GGT urinária da amostra e Z corresponde aos últimos dois dígitos da

densidade urinária da amostra.

Um estudo com gatos clinicamente saudáveis não foi observado variação

circadiana na atividade da GGTu em, sendo encontrado um valor de 12 - 159 U/L em

amostras de 4h, e 30,7 - 85,1 U/L na urina de 24 horas. Portanto, a excreção urinária de

GGTu pode ser estimada pelo índice de 4h, mas essa variação é maior do que a amostra

de 24 horas (UECHI et al., 1998).

38

3 JUSTIFICATIVA

Diante da alta prevalência da doença renal aguda em gatos com quadros

obstrutivos uretrais que se manifesta lesão renal principalmente tubular e dos poucos

estudos sobre marcadores moleculares de lesão renal como por exemplo o KIM -1

(biomarcador precoce de injúrias insquêmicas tubular proximal) e a GGTu (biomarcador

precoce de dano tubular renal), faz-se necessária uma maior investigação para detectar

precocemente e caracterizar citologicamente mediante a urinálise as lesões na doença

renal aguda em gatos. Este estudo contribuirá para maior elucidação do desenvolvimento

da doença renal aguda, bem como sua identificação de forma precoce proporcionando aos

gatos a instituição de uma terapia adequada que possibilite melhoria na sua qualidade de

vida, sanidade e seu bem-estar.

39

4 HIPÓTESE CIENTÍFICA

A caracterização citológica através da urinálise e a detecção precoce utilizando

biomarcadores, KIM-1 e GGTu, na lesão renal aguda em gatos contribui para uma

detecção da enfermidade e o acompanhamento da progressão desta efermidade

melhorando a sanidade do animal e consequentemente o seu bem estar.

40

5 OBJETIVOS

5.1 GERAL

Caracterizar as lesões renais mediante a citologia urinária e identificar o KIM-1

e GGTu como possíveis biomarcadores precoce de lesão renal aguda em gatos com

obstrução uretral.

5.2 ESPECÍFICOS

Identificar o KIM-1 e GGTu como possíveis biomarcadores seletivos e precoce

da lesão renal aguda;

Caracterizar citologicamente a lesão renal aguda decorrente de obstrução

uretral;

Correlacionar biomarcadores de lesão renal aguda com parâmetros

hematológicos, bioquímicos e urinários em gatos com obstrução uretral.

41

6 CAPÍTULO 1

Urinary Kidney Injury Molecule - 1 and Urinary Gamma-Glutamyl Transferase as a

predictive urinary biomarkers of acute renal injury in cats with naturally obstructive

nephropathy

Submetido para o periódico: Journal of Feline Medicine and Surgery.

Qualis B1, Fator de impacto 1,466

42

Kidney Injury Molecule - 1 and Urinary Gamma-Glutamyl Transferase as a

predictive urinary biomarkers of acute kidney injury in cats

Xavier Júnior F. A. F.1, Morais G. B. 1, Silveira J. A. M.2, Dutra M.S.1, Freitas M. M.1,

Araujo S. L1, Sampaio T. L.2, Barroso I. C.1, Paiva D. D. Q.3, Martins A. M.C.2, Silva I.

N. G.1, Viana D.A.4, Evangelista J. S. A. M.1

1. Faculty of Veterinary Medicine, State University of Ceará, Fortaleza, Brazil

2. Department of Physiology and Pharmacology, Faculty of Medicine, Federal

University of Ceará, Ceará, Brazil

3. Department of Pathology and Forensic Medicine Faculty of Medicine, Federal

University of Ceará, Ceará, Brazil

4. PATHOVET - Veterinary Anatomic and Clinical Pathology, Fortaleza, Brazil

Corresponding author:

Francisco Antônio Félix Xavier Júnior DVM, Postgraduate Program in Veterinary

Sciences, Faculty of Veterinary Medicine, State University of Ceará, Av. Dr. Silas

Munguba, 1700 – Campus Itaperi – 60740-903 – Fortaleza, Ceará, Brazil. Tel.: +55 (85)

3101.9889; fax: +55 (85) 3101.9850.

E-mail address: juniorberith@gmail.com

Keywords: acute kidney injury, renal injury, biomarkers, kidney injury molecule-1,

serum creatinine, feline.

Abstract

Objectives: The objective of this study was to evaluate the activity of urinary biomarkers, Kidney

Injury Molecule - 1 (KIM - 1) and urinary gamma - Glutamyl Transferase (uGGT) in cats with

obstructive nephropathy and clinically healthy cats.

Methods: Blood and urine samples were collected from 20 cats with acute kidney injury

secondary to obstructive nephropathy during the first appointment, 24 hours after obstruction and

7 days after obstruction and also were collected from 15 clinically normal cats. Serum creatinine,

urinary creatinine and index uGGT were measured with an automatic analyzer using

spectrophotometric assays and KIM-1 by sandwich ELISA.

Results: It was observed that serum creatinine concentration in obstructions cats were higher than

in healthy cats (P <0.05). There was no significant difference of KIM-1 and index uGGT between

43

healthy and obstructive groups at the first appointment. However, after 24 h and 7 days, those

cats received the supportive treatment of obstructive nephropathy, creatinine levels were nearly

normal, KIM-1 and index uGGT expression were increased (P <0.05). Between serum creatinine

and KIM-1 was observed a weak positive correlation (r2 = 0.4533, P <0.1124).

Conclusions and relevance: cats with obstructive nephropathy have increased KIM-1 and index

uGGT concentration at 24h and 7 days after obstruction. Those biomarkers can be effective in the

early detection damages at primary renal lesion. However, further studies are needed to elucidate

mechanisms involved in that process.

Introduction

Acute Kidney Injury (AKI) is characterized by abrupt deterioration in kidney function and

major causes include nephrotoxic drugs such as nonsteroidal antiinflammatory drugs and

chemotherapeutics, infections, vasculitis, surgery, neoplasia, and blockage of urinary tract. 1-3 Of

those, urethral obstruction is a leading cause of kidney injury in cats with variable clinical

presentations resembling AKI and manifests as acute uremia or chronic kidney disease. 3

In major studies, renal disease is mainly diagnosed based on elevation of serum creatinine

concentration (sCr) and blood urea nitrogen (BUN). While sCr and BUN play an important role

in the diagnosis of kidney disease, their limitations create poor reliability as early indicators of

renal disease. 4,5

Biomarkers or biological markers consist of laboratory measures that are capable of

reflecting a certain normal function, a physiological change or a response to a pharmacological

agent. More than 20 biomarkers of AKI have been studied in humans and lab animals and are

extremely valuable especially in the common ischemic injury in sepsis and cardiopulmonary

dysfunction. 6

Urinary Gamma-Glutamyl Transferase (uGGT) is a urinary enzyme that is located on the

brush border of the proximal convoluted tubules and in the nephrons loop of Henle, it is a

molecule too large to be filtered physiologically by the glomeruli. When uGGT is present in urine

that indicates a possible injury, usually associated with tubular epithelial injury or necrosis.

44

Typically, increases of two to three times the basal value indicate injury to the tubular epithelium

and are therefore considered an early marker of renal tubular damage. 6,7

Kidney injury molecule-1 (KIM-1) is a recently discovered transmembrane type 1

epithelial cell protein with an extracellular domain that includes immunoglobulin and mucin

domains. It is not detected in normal kidneys but is up regulated in renal proximal tubules after

injury. If cleaved by metalloproteinases, its ectodomain can be measured in urine after acute

tubular injury. 7 The objective of this study was to evaluate the activity of the biomarkers KIM-1

and urinary GGT, as well as to compare them with tests available in veterinary clinical routine,

such as urinalysis and serum creatinine, for the early detection of acute kidney injury in cats with

obstructive nephropathy (ON) of spontaneous occurrence.

Materials and methods

Study population

In this study 35 cats (Felis catus), without breed predisposition, males, with different ages,

were divided into 2 groups. Group 1 composed by animals with urethral obstruction diagnosed

based on clinical, laboratory and ultrasonography parameters; and control group composed by

cats clinically healthy without obstruction. The cats came from the clinic’s procedures of

Professor Sylvio Barbosa Cardoso Veterinary Hospital/ School of Veterinary Medicine/ State

University of Ceará (FAVET - UECE), Fortaleza, Brazil, from January to July of 2018. All cat´s

owners signed a free and informed consent term, authorizing the collection of materials and use

of the data in publications.

In the group composed by obstruction cats, blood and urine samples were collected in

following times: T0= Immediately time after diagnose of urethral obstruction (these cats were

between 24 to 72 hours obstructed with a mean of 42 hours), T1= 24 hours after urethral

desobstruction and T7= 7 days after urethral desobstruction. In the control group, blood and urine

collection was performed one time, after clinical appointment.

45

The experiments of this study were carried out in accordance with the Ethical Principles of

Animal Experimentation adopted by the Ethics Committee for the Use of Animals of the State

University of Ceará, which was approved on March 17, 2017, protocol number 157637731/2017.

Exclusion criteria

Exclusion criteria for the group of obstructed cats were: presence of neoplasia and/or

congenital abnormalities based on ultrasonography; urinary tract infection based on quantitative

urine culture results or any history of inferior urinary tract infection; diabetes mellitus and

hyperthyroidism. Healthy group were composed by cats that came to veterinary hospital aimed to

castration and/or vaccination.

Analytical methods

Five milliliters of blood were taken by jugular venipuncture using a 23 G needle. One

milliliter was collected in an EDTA-containing tube for determination of complete blood cell

count (ABX Micros ESV 60, Horiba Medical). After centrifugation (5 mins at 1931 × g), 1 mL

serum was analyzed on the same day. Serum biochemistry was performed (Biochemical Analyzer

A15, BioSystems), based on the methodology by enzymatic colorimetric, followed by the

manufacturers' recommendations and using BioSystems® brand reagents.

Urine samples were collected by cystocentesis in the volume of 10mL. Urine specific

gravity (USG) was determined by automatic refractometer. After this, a conversion factor for cats

was applied using the equation: feline USG = (0.846 x human refractometer USG reading) +

0.154 descrito por Reppas and Foster, 201612. Urinalysis consisted of a urinary dipstick test

(Semi-automatic urine analyzer Combilyzer 13 HUMAN), was used for analysis of pH, protein,

glucose, ketone, bilirubin, leukocyte and erythrocyte levels. Urine was centrifuged (3 mins at

365×g) and urinary sediment was (cast, red blood cell, white blood cell and crystals) was

examined under a microscope within 30 mins of collection.8 Measurement of the urinary

protein:creatinine ratio (UPC) (Biochemical Analyzer A15, BioSystems. One milliliter of serum

46

and 1 mL urinary supernatant was stored at −80 °C until batched analysis. Also, it performed a

urine test strip and sedimentoscopy.

All urine samples were collected and sent to the Laboratory of Veterinary Clinical

Pathology of the Veterinary School of the State University of Ceará, for qualitative and

quantitative culture of aerobic bacteria. Urine specimens in which bacterial growth was equal or

greater than 105 colonies / mL of urine were considered positive. 9

Determination of GGT urinary levels

The determination of urinary GGT activity was performed as described by Deschepper et

al.10 that used the urinary density of 1.025 as a correction factor for the urinary flow of a single

collected sample, using the following formula: X = Y x 25 / Z where X is the urinary GGT index

to be calculated, Y is the urinary GGT activity of the sample and Z corresponds to the two-digit

urinary density of the sample.

Determination of urinary levels of KIM -1 by ELISA

Urinary KIM-1 levels were quantified using the ELISA technique (Enzyme-linked

immunosorbent assay) sandwich using the human kit from BosterBiological Technology®

(Fremont, CA, USA). As using human antibodies, a standardization curve of samples was created

with values ranging from 7.8 to 500 (unit).

Sandwich ELISA technique is based on the quantification of the antigen (urinary KIM-1)

through its binding with anti-KIM-1 human antibodies adsorbed to the 96-well plate (plate

sensitized and supplied by the manufacturer). Procedures were followed according to

manufacturer's instructions. For colorimetric reading spectrophotometer was used at a wavelength

of 450 nm. The detection range for KIM-1 was 7.8–500 pg/ml and the intra-assay coefficient of

variation is 3.2% and expressed as ratios to urinary creatinine concentration. The results of urinary

KIM-1 were normalized by urinary creatinine from the same sample and expressed in mg / g-

Creatinine according to the methodology described by Lahoud et. al., 2015.

Briefly, in this method the antibody to a specific antigen, called capture antibody, is initially

47

adsorbed into the well. Then, the antigen sample (in this case urine) is added and binds to capture

antibody. After that, a specific antibody for the antigen is added. Finally, a third antibody bound

to the enzyme-linked antibody is added. This enzyme will react with the added substrate,

generating color. The intensity of the reaction (weaker or stronger color) is proportional to the

amount of antigen present.

Statistical analysis

For descriptive statistics, the results were presented as mean ± mean standard error (E.P.M.)

or relative number and percentage of animals by category. For analytical statistics, parametric

tests were used; always considering statistically significant those that reached the probability of

occurrence of the null hypothesis less than 5% (p <0.05). Comparisons between groups were

assessed by one-way analysis of variance (ANOVA) for independent or paired samples,

followed by Turkey’s post-hoc test. Spearman's rank correlation coefficient was used to correlate

serum creatinine and urinary KIM-1 expression. GraphPad Prism® 7.04 software was used for

the statistical analysis and elaboration of the graphs.

Results

Study population

Thirty-five male cats were included in this study, such as 20 cats with ON and 15 clinically

healthy cats. The mean age ± E.P.M of ON cats and cats with clinically normal were 3.05 ± 0.41

and 2.57 ± 0.51 years respectively. The average weight of ON cats were 4.50 ± 0.22 kg and cats

with healthy were 5.06 ± 0.27 kg.

In this study 100% of the cats had no defined breed pattern. There were twelve neutered

(12/20, 80%) and three no neutered (3/20; 20%) in the healthy group. In ON, twelve were neutered

(12/20, 60%) and eight males were not (8/20; 40%). All cats enrolled in ON group were diagnosed

with feline idiopathic cystitis as cause of obstructive nephropathy by excluding other causes of

obstruction according to clinical, hematological, biochemical, urinary and ultrasound parameters.

Analytical procedures

48

The results of the complete blood count in the 2 groups showed within normal parameters.

The mean ± EPM of urine density was 1.023 ± 1.34 in ON group and 1.026 ± 1.22 in healthy

group. In urinalysis, urinary pH values showed that cats with ON (5/20; 25%) had an urinary pH

of 7 (Table 1). The analysis of proteinuria by chemical reaction demonstrated that ON group,

(9/20,45%) presented 3+ protein. In control group had less than 3+ protein. In the evaluation of

urinary sediment, ON cats (4/20; 20%) and clinically healthy cats (14/15, 93.34%) had 0-3 / HPF

red blood cells in the urine samples. The ON group (16/20, 80%) presented > 3/ HPF leukocytes

in their urine samples, even though it been identified leukocytes in urine by microscopic analysis,

there was no microbiological growth in any urine culture from analyzed samples (table 1).

Crystalluria by struvite was the most common crystal found in urine of cats from ON group

(11/20; 55%).

Measurement of Renal Markers

The serum creatinine concentration showed a significant difference between ON and

control groups (Figure 1A), besides a difference within ON was found when compared time 1 and

7, observing a reduction of their values. However, urinary creatinine behaved inversely, in other

words, the control group values were higher than obstructed group (Figure 1B), however when

compare the ON group within times evaluation, a significant difference was observed.

Index uGGT measurement showed that there was not significant difference between ON and

control groups (Figure 1C). However, within the ON group, there was a decrease in the index

uGGT at times 24 hours and 7 days after obstruction when compared with time 0. (p <0.05). In

KIM-1 measurement, it was not observed significant difference between ON group and control

group (Figure 1D). Nonetheless, within the ON group there was an increase of KIM measurement

at times 24 hours and 7 days after obstruction as compared at time 0 (p<0,05).

Correlation of KIM- 1 and serum creatinine

The correlation between KIM-1 and serum creatinine showed a weak positive correlation,

at time 0 (r = 0.2235; p = 0.1718), at time 1(r = 0.2841, p = 0.1124) and at time 7 (r = 0.4533, p

= 0.1124) (Figure 2). However, when we observed the correlations at different time points, it was

49

noted that in T7 presented a regression, as the lower serum creatinine measurement (standard test)

greater was KIM-1 expression, demonstrating its early character of injury.

Discussion

It should be noted that this study was the first clinical study in which KIM-1 and index

uGGT measurements were evaluated in cats with urethral obstruction of spontaneous occurrence

and the acute course of acute kidney disease at 24 h a 7 days after obstruction. When compared

the ON and control group at T0 there was no significant difference between KIM-1 and uGGT

concentration between those groups, but when monitoring the acute course of the disease, higher

values of KIM-1 were observed between different times (T1 and T7) in the obstructed group

(Figure 1D). The index uGGT showed a significant difference between times in the group of

obstruction cats (Figure 1C).

In the ON group, laboratory routine renal variables, with exception of the urinary density,

differed significantly from healthy cats. Cats with urinary density > 1.025 indicate that the kidney

may be concentrating urine in its tubular structure. 10,12 In general, the urine pH of normal cats is

between 6.0 and 7.0. 12 Cats with ON that had a urinary pH> 7.0 can be associated with diagnosis

of idiopathic cystitis; studies have shown that the stress factor in cats can generate alkaline urine.

12-14 Crystalluria of stuvite was found in 11 cats with ON, this is due to the formation of crystals

in alkaline urine. 12, 13

In the present study, we observed that cats with ON have had hematuria, leukocyturia and

proteinuria in the urinalysis. These changes in urinalysis occur due to enlargement of the urinary

bladder wall, resulting in inflammation, bleeding, and extravasation of plasma protein in the

urine.13-16 The leucocytria in obstructive cats is generally associated with pyuria, but in the present

study, no bacterial growth was found in the uroculture that justified pyuria. Therefore, it could be

hypothesized that leukocytria present in the urinalysis has been a constant inflammatory response

present in the bladder due to obstruction.

In serum creatinine level, it was observed that the cats with obstruction at T0 had an

increase in creatinine to the point of significant difference with the control group (Figure 1A).

50

This is due to the fact that urinary obstruction leads to interruption of urinary flow, sudden

increase of nitrogenous compounds in the blood resulting in acute renal failure with post renal

azotemia. 5,7,13 However, when the urinary flow was cleared, the electrolyte disturbances were

replaced and the analgesic administration performed to control pain, a decrease of serum

creatinine was observed, from 24h after the obstruction. On day 7 serum creatinine levels returned

practically for normal parameters (Figure 1A).

The GGT enzyme is present on the brush border of the proximal contiguous renal tubules

and its detection in the urine has been pointed out as a good diagnostic method for renal tubular

lesion or dysfunction.17,18

The activity of uGGT when comparing the group of healthy cats with ON group at time 0,

concluded that there was no significant difference between them (Figure 1C). However, when we

compared ON group at different times, it has been noticed raise expression of uGGT 24h a 7 days

after the obstruction. These results corroborate with the study by Menezes et al. 19, in which it

was identified that uGGT activity did not cause an increase in animals that suffered renal ischemia

induced at time 0, only after renal reperfusion (24h after), that was a significant increase in uGGT

activity. Another study by Fonseca et al. 20, showed that index uGGT has become a sensitive and

early marker of acute renal tubular injury induced experimentally by the use of prednisone in cats.

KIM-1 is a transmembrane protein that is expressed in cells of the proximal contorted

tubule of the kidney in response to ischemic or toxic injury. Several studies in experimental and

human animals have established an important role for KIM-1 as a predictive biomarker for AKI.

Several studies have also shown that urinary KIM-1 could differentiate ischemic AKI from pre-

renal azotemia and Chronic Renal Disease and may be useful in differentiating the various

subtypes of AKI.21

In the current study, a statistically significant increase of KIM-1 in cats with obstructive

nephropathy compared to healthy cats was not observed. However, in the clinical follow-up of

the obstructed patient, an increase in the activity of KIM-1, 24h and 7 days after treatment could

be observed, but no statistical difference was observed at time 0 (Figure 1D). Our results support

51

a study that evaluated the activity of KIM-1 in children after the use of antineoplastic agents, in

which its early expression began to be marked after 24 hours of antineoplastic administration and

persisted up to 2 weeks. 22

Comparing the acute cases during 7-day KIM-1 activity with serum creatinine as gold

standard marker of renal injury, it was observed that as time pass by and treatment had been

effective, creatinine decreasing reaching almost its normality on day 7, but the activity of KIM-1

behaves inversely (Figure 1D and 2). These showed that creatinine is not an early biomarker of

injury capable of stratifying acute renal disease and its stages.21

The current criteria for diagnosing and classifying AKI depend heavily on creatinine

changes. 1 However, in the pathophysiology of AKI, the time between creatinine changes and

concomitant changes in glomerular filtration rate does not allow accurate estimation time of injury

or severity of dysfunction. 2,5,7 In this context, the initial phase of AKI may not be associated with

a significant increase in creatinine due to several factors, including fluid overload, high

catabolism, sepsis, insults, resulting in delayed diagnosis and intervention. Therefore, the pursuit

for new biomarkers for AKI, particularly in its initial phase, has intensified in recent years. 6

Analyzing the correlation of KIM-1 with creatinine in the different times in the group of

ON, it was concluded that KIM-1 has a weak correlation in the three times, probably due to the

fact that the numbers of animals evaluated were not enough. However on the day 7, it has been

observed whereas creatinine concentration was low, KIM-1 was high (Figure 2). This

corroborates with the literature showing the predictability of KIM-1 to express significantly in

ischemia and reperfusion models due to acute kidney injury, confirming the detection of this

biomarker at different stages of renal disease. 23-25

Our KIM-1 results generate a hypothesis that it is a promising marker for detecting

ischemia-reperfusion-induced renal injury, caused by obstruction. These results corroborated with

studies in experimental animals and humans that after suffering ischemia and reperfusion whether

induced or naturally, KIM-1 expressed its levels early. 23-25 This result may indicate a worsening

renal injury after the reperfusion period, since ischemia plays a fundamental role in many clinical

52

situations. 23 Although reperfusion of an ischemic organ is essential to prevent the irreversibility

of the cellular lesion, reperfusion may aggravate the lesions produced in the isolated ischemic

phase, due to the re-introduction of oxygenated blood into the ischemic tissues, triggering even

more intense tissue lesions caused by ischemia, mainly related to the high reactivity of the oxygen

in the injured tissue as verified in the present study.

Conclusions

In conclusion, we analyzed the activity of urinary KIM-1 and index uGGT in cats with obstructive

nephropathy and found that index uGGT and KIM-1 biomarkers had the potential to detect AKI

early and to monitor their stages of disease, providing a more effective early diagnosis, improving

prognosis of the disease. There was not observed correlation between KIM-u and serum

creatinine.

Acknowledgements

We would like to thank the Professor Sylvio Barbosa Cardoso Veterinary Hospital of the

School of Veterinary Medicine/ University States of Ceará and the Laboratory of

Pathological Anatomy & Veterinary Clinical Pathology for the availability of space and

collaboration in the experimental part of the study.

Declaration of conflicting interests

The authors declared no potential conflicts of interest with respect to the research,

authorship, and/or publication of this article

53

References

(1) Alge JL and Arthur JM. Biomarkers of AKI: a review of mechanistic relevance

and potential therapeutic implications. Clin J Am Soc Nephrol 2015; 10:147–55.

(2) Linda R. Acute kidney injury in dogs and cats. Vet Clin Small Anim 2011; 41: 1–

14.

(3) Segev G, Nivy R, Kass P, et al. A retrospective study of acute kidney injury in cats

and development of a novel clinical scoring system for predicting outcome for

cats managed by hemodialysis. J Vet Intern Med 2013; 27: 830–9.

(4) Hokamp JÁ and Nabity MB. Renal biomarkers in domestic species. Vet Clin Pathol

2006; 45: 28–56.

(5) Braun JP, Lefebvre HP and Watson ADJ. Creatinine in the dog: A review. Vet Clin

Path 2003; 32: 162–179.

(6) Castro LTS, Dall’Agnol M, Araujo MS, et al. Biomarcadores no diagnóstico

precoce da injúria renal aguda. Enciclopédia Biosfera 2016; 13: 216-241.

(7) Bonventre JV and Yang L. Cellular pathophysiology of ischemic acute kidney

injury. J Clin Invest 2011; 121: 4210-4221.

(8) Paepe D, Verjans G, Duchateau L, et al. Routine healthy screening findings in

apparently healthy middle-aged and old cats. J Feline Med Surg 2013; 15: 8–19.

(9) Wamsley H and Alleman R. Complete urinalysis. In: Elliott J and Grauer GF (eds).

BSAVA manual of canine and feline nephrology and urology. 2nd ed. Portuguese

Brazil: Rocca, 2014, pp 101–130.

(10) DeShepper J, DeCock I and Capiau E. Urinary gamma-glutamyl transferase

and degree of renal dysfunction in 75 bitches with pyometra. Res Vet Sci 1989;

46: 396-400.

(11) Lahoud Y, Hussein O, Shalabi A, et al. Effects of phosphodiesterase-5 inhibitor

on ischemic kidney injury during nephron sparing surgery: quantitative

assessment by NGAL and KIM-1. World J Urol 2015; 33: 2053-2062.

(12) Reppas G and Foster SF. Practical urinalysis in the cat 1: Urine macroscopic

examination ‘tips and traps’. J Feline Med Surg 2016; 18: 190–202.

(13) Segev G, Livne H, Ranen E, et al. Urethral obstruction in cats: predisposing

factors, clinical, clinicopathological characteristics and prognosis. J Feline Med

Surg 2011; 13: 101-108

54

(14) Buffington CAT, Chew DJ and DiBartola SP. Interstitial cystitis in cats. Vet Clin

North Am Small Anim Pract 1996; 26: 317–326.

(15) Reppas G and Foster SF. Practical urinalysis in the cat 2: Urine microscopic

examination ‘tips and traps’. J Feline Med Surg 2016; 18: 373 – 385.

(16) Reche Jr A, Hagiwara MK and Mamizuka E. Clinical study of lower urinary

tract disease of domestic cats of São Paulo. Braz J Vet Res Anim Sci 1998; 35: 69-

74.

(17) Rivers BJ, Walter PA, O’Brien TD, et al. Evaluation of urine gamma-glutamyl

transpeptidase-to-creatinine ratio as a diagnostic tool in an experimental model

of aminoglycoside-induced acute renal failure in the dog. J Am Anim Hosp Assoc

1996; 32: 323-336.

(18) Uechi M, Uechi H, Nakayama T, et al. The circadian variation of urinary N-

acetyl-beta-D-glucosaminidase and gamma glutamyl transpeptidase in clinically

healthy cats. J Vet Med Sci 1998; 60: 1033-1034.

(19) Menezes LB, Fioravanti MCS, Silva MSB, et al. Avaliação do efeito da

clorpromazina sobre a função renal de cães submetidos à isquemia e reperfusão.

Pesq Vet Bras 2010; 30: 108-114.

(20) Fonseca LA, Ton A, Costa FS, et al. Nephrotoxicity of prednisone in cats. Ci

Anim Bras 2012; 13: 353-358.

(21) Thomas AA, Demirjian S, Lane BR, et al. Acute kidney injury: novel

biomarkers and potential utility for patient care in urology. Urology 2011; 77:

5–11.

(22) Pedrosa DC, Neves FMO, Meneses GC, et al. Urinary KIM-1 in children

undergoing nephrotoxic antineoplastic treatment: a prospective cohort study.

Pediatr Nephrol 2015; 30: 2207–2213.

(23) Abassi Z, Shalabi A, Sohotnik R, et al. Urinary NGAL and KIM-1: Biomarkers

for Assessment of Acute Ischemic Kidney Injury Following Nephron Sparing

Surgery. J Urol 2013; 189: 1559-1566.

(24) Sampaio TL, Menezes RRPPB, Costa MFB, et al. Nephroprotective effects of

(−)-α-bisabolol against ischemic-reperfusion acute kidney injury. Phytomedicine

2016; 23: 1843–1852.

55

(25) Meneses GC, Daher EF, Junior GBS, et al. Visceral leishmaniasis-associated

nephropathy in hospitalised Brazilian patients: new insights based on kidney

injury biomarkers. Trop Med Int Health 2018; 23: 1046–1057.

56

FIGURE AND TABLE

Table 1: Urinalysis results in clinically healthy cats and cats with time obstructive

nephropathy 0.

PARAMETER HEALTHY (N =15) ON T0 (N = 20)

n % n %

USG 1.015-1.060 6.25 ± 0.66 6.86 ± 0.19

PH 6 - 7 15 100.0 15 75.0

> 7 0 0 5 25.0

PROTEIN Negative 5 33.3 2 10.0

1+ 9 60.0 3 15.0

2+ 1 6.7 6 30.0

3+ 0 0 9 45.0

URBC 0 a 3/HPF 14 93,34 4 20.0

> 3/HPF 1 6,66 16 80.0

UWBC 0 a 3/HPF 11 73.3 4 20.0

> 3/HPF 4 26.7 16 80.0

CRYSTAL 0 12 80.0 9 45.0

CaOX 1 6.7 0 0.0

Struvite 2 13.3 11 55.0

USG = urine specific gravity; uWBC = white blood cells in urine; HPF = high power field; uRBC

= red blood cells in urine; CaOX = calcium oxalate

57

Figure 01: Comparison of healthy markers of healthy cats (CTL) in cats with obstructive

nephropathy at 0 times (T0), 24 hours after treatment (T1) and 7 days after treatment (T7). (A)

showed the results of serum creatinine dosage, (B) urinary creatinine dosage, (C) Urinary

Gamma-Glutamyl Transferase activity (uGGT) and (C) Kidney Injury Molecule-1 activity

(uKIM-1). Results are shown as mean ± SEM, p <0.05 comparing the groups.

Figure 02: Correlation between serum Creatinine (sCre) and Kidney Injury Molecule-1

(uKIM-1) activity in cats with obstructive nephropathy at time 0 (T0) (A), 24 hours after

treatment (T1) (B) and 7 days after treatment (T7) (C). The results are expressed as

Spearman correlation coefficients (r) and p-values.

58

7 CONCLUSÕES

A partir dos resultados obtidos, é possível concluir que:

a) A caracterização citológica da urina é uma importante ferramenta de diagnóstico,

sub-utilizada pelo clínico em sua rotina, capaz de detectar lesão renal e tentar

mensurar o prognóstico do animal.

b) O KIM-1 e GGTu não houve diferença significativa em suas concentrações no

tempo em que o animal chegou na clínica obstruído, porém no acompanhamento

do curso agudo da doença até 7 dias a suas concentrações estavam aumentadas,

sendo necessario mais estudos para elucidar o biomarcador no gato doente renal

agudo, por quanto tempo a lesão persiste no animal e validar o diagnóstico.

c) Os biomarcadores KIM-1 e GGT mostraram-se como possíveis marcadores

urinários detectáveis em estados precoces da lesão aguda, fortalecendo o seu uso

como critério auxiliar no diagnóstico e no acompanhamento da progressão ou

regressão da lesão tubular.

59

PERSPECTIVAS

As mensurações de KIM-1 e GGTu desenvolvido nessa pesquisa, a partir de gatos

com doença renal aguda de causa secundária a obstrução uretral de forma espotânea,

abriu perspectivas em novos estudos em vista da utilização e validação desses

biomarcadores como diagnostico auxiliar no curso da doença renal e método de

prognóstico na rotina clínica veterinária além de estudos futuros sobre o entendimento

da fisiopatologia da lesão renal aguda e seus mecanismos moleculares que desencadeia

todo o processo de lesão.

60

REFERÊNCIAS

ABASSI, Z.; SHALABI, A.; SOHOTNIK, R.; NATIV, O.; AWAD, H.; BISHARA, B.;

FRAJEWICKI, V.; SUKHOTNIK, I.; ABBASI, A.; NATIV, O. Urinary NGAL and

KIM-1: Biomarkers for Assessment of Acute Ischemic Kidney Injury Following Nephron

Sparing Surgery. The Journal of Urology, v. 189, p.1559-1566, 2013.

ALBASAN, H.; LULICH, J.P.; OSBORNE, C.A.; LEKCHAROENSUK, C.; ULRICH,

L.K.; CARPENTER, K.A. Effects of storage time and temperature on pH,

specific gravity, and crystal formation in urine samples from dogs and cats. Journal of

the American Veterinary Medical Association, v.222, p.176 – 179, 2003.

ALGE, J.L.; ARTHUR, J.M. Biomarkers of AKI: a review of mechanistic relevance and

potential therapeutic implications. Clinical Journal of American Society Nephrology,

v.10, p.147-155, 2015.

AMORIM, F.V. Manejo do gato obstruído. 2009. Centro Universitário de Maringá –

CESUMAR, 15p. Nota de Aula do Curso de Especialização em Clinica Medica de

Pequenos Animais.

BELCHER, J. M.; EDELSTEIN, C. L.; PARIKH, C. R. Clinical Applications of

Biomarkers for Acute Kidney Injury. American Journal of Kidney Disease, v. 57, n. 6,

p. 930-940, 2011.

BELLOMO, R.; KELLUM J.A.; RONCO C. Acute kidney injury. Lancet, v.380, p.756 –

766, 2012.

BONVENTRE, J.V.; YANG, L. Cellular pathophysiology of ischemic acute kidney injury.

The Journal of Clinical Investigation, v. 121, n. 11, p. 4210 – 4221, 2011.

BRAUN, J.P.; LEFEBVRE, H.P.; WATSON, A.D.J. Creatinine in the dog: A review.

Veterinary Clinical Pathology, v.32, p.162-179, 2003.

BUFFINGTON, C.A.; CHEW, D.J.; KENDALL, M.S.; SCRIVANI, P.V.; THOMPSON,

S.B.; BLAISDELL, J.L.; WOODWORTH, B.E. Clinical evaluation of cats with

nonobstructive urinary tract diseases, Journal of the American Veterinary Medical

Association, v.210, n.1, p. 46 – 50, 1997.

BUFFINGTON, C.A.T.; CHEW, D.J.; DiBARTOLA, S.P. Interstitial cystitis in cats.

Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, v.26, p.317-326, 1996.

CASTRO, L.T.S.; DALL’AGNOL, M.; ARAUJO, M.S.; FIORAVANTI, M.C.S.;

ARIZA, P.C. Biomarcadores no diagnóstico precoce da injúria renal aguda. Enciclopédia

Biosfera, v.13, n.23, p.216-241, 2016.

CHARLTON, J. R.; PORTILLA, D.; OKUSA, M. D. A basic science view of acute

kidney injury biomarkers. Nephrol Dial Transplant, v. 29, n. 7, p. 1301-11, 2014.

61

CHEW, J. DENNIS; DIBARTOLA, P. STEPHEN; SCHENCK, A. PATRICIA.

Urologia e Nefrologia do cão e do gato. 2. Ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011. p. 63 –

150.

DE BORST, M. H.; VAN TIMMEREN, M. M.; VAIDYA, V. S.; DE BOER, R. A.; VAN

DALEN, M. B.; KRAMER, A. B. Induction of kidney injury molecule-1 in homozygous

Ren2 rats is attenuated by blockade of the reninangiotensin system or p38 MAP kinase.

Am J Physiol Renal Physiol, v. 292, n. 1, p. 313-320, 2007.

DeSCHEPPER, J.; De COCK, I.; CAPIAU, E. Urinary gamma-glutamyl transferase and

degree of renal dysfunction in 75 bitches with pyometra. Research in Veterinary

Science, v.46, p.396-400, 1989.

DEVARAJAN, P. Biomarkers for the early detection of acute kidney injury.

CurrOpinPediatr, v. 23, p. 194–200, 2011.

DITONNO, P.; IMPEDOVO, S. V.; PALAZZO, S.; BETTOCCHI, C.; GESUALDO, L.;

GRANDALIANO, G.; SELVAGGI, F. P.; BATTAGLIA, M. Effects of ischemia-

reperfusion injury in kidney transplantation: risk factors and early and long-term outcomes

in a single center. Transplant Proc, v. 45, n.7, p. 2641-2644, 2013.

ELLIOTT, J.; GRAUER, G.F; WESTROPP, J.L. BSAVA Manual of Canine and Feline

Nephrology and Urology. London: British Small Animal Veterinary Association, p.317

-327, 2017.

FERREIRA, G. S.; CARVALHO, M. B.; AVANTE, M. L. Características

Epidemiológicas, Clínicas e Laboratoriais de gatos com sinais de Doença do Trato Urinário

Inferior. Archives of Veterinary Science, v.19, n.4, p.42-50, 2014.

FONSECA, L.A.; TON, A.; COSTA, F.S.; ALVES, A.; GALAES, G.; GIRARDI, F.M.

Nephrotoxicity of prednisone in cats. Ciência Animal Brasileira, v.13, n.3, p.353-358,

2012.

GERBER, B.; BORETTI, F. S.; KLEY, S.; LALUHA, P.; MÜLLER, C.; SIEBER, N.;

UNTERER, S.; WENGER, M.; FLÜCKIGER, M.; GLAUS, T.; REUSCH, C.E.

Evaluation of clinical signs and causes of lower urinary tract disease in European cats. J

Small Anim Pract, v. 46, n.12, p.571 - 577, 2005.

GRAUER, G. F. Urinary Tract Disorders. In: Nelson, R. W.; Couto, G. Small Animal

Internal Medicine. 3rd ed. St Louis: Mosby, p.816-827, 2003.

GUYTON, A. C.; HALL, J.E. Tratado de Fisiologia Médica, 13ª ed. Rio de Janeiro:

Elsevier, 2017.

HAN, W. K.; BAILLY, V.; ABICHANDANI, R.; THADHANI, R.; BONVENTRE, J. V.

Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1): a novel biomarker for human renal proximal tubule

injury. Kidney Int, v. 62, n. 1, p. 237-244, 2002.

62

HARRIS, D. G.; MCCRONE, M. P.; KOO, G.; WELTZ, A. S.; CHIU, W. C.; SCALEA,

T. M.; DIAZ, J. J.; LISSAUER, M. E. Epidemiology and outcomes of acute kidney injury

in critically ill surgical patients. J Crit Care, v. 30, n. 1, p. 102-106, 2015.

HOKAMP, J.A.; NABITY, M.B. Renal biomarkers in domestic species. Veterinary

Clinical Pathology, v. 45, n.1, p.28-56, 2006.

HORKAN, C. M.; PURTLE, S. W.; MENDU, M. L.; MOROMIZATO, T.; GIBBONS, F.

K.; CHRISTOPHER, K. B. The association of acute kidney injury in the critically ill and

postdischarge outcomes: a cohort study. Crit Care Med, v. 43, n. 2, p. 354-64, 2015.

HUMPHREYS, B. D.; XU, F.; SABBISETTI, V.; GRGIC, I.; MOVAHEDI NAINI, S.;

WANG, N.; CHEN, G.; XIAO, S.; PATEL, D.; HENDERSON, J. M.; ICHIMURA, T.;

MOU, S.; SOEUNG, S.; MCMAHON, A. P.; KUCHROO, V. K.; BONVENTRE, J. V.

Chronic epithelial kidney injury molecule-1 expression causes murine kidney fibrosis. J

Clin Invest, v. 123, n.9, p.4023–4035, 2013.

ICHIMURA, T.; ASSELDONK, E. J.; HUMPHREYS, B. D.; GUNARATNAM, L.;

DUFFIELD, J. S.; BONVENTRE, J. V. Kidney injury molecule-1 is a phosphatidylserine

receptor that confers a phagocytic phenotype on epithelial cells. J Clin Invest, v. 118, n.

5, p. 1657–1668, 2008.

International Renal Interest Society. IRIS Grading of Acute Kidney Injury (AKI).

Disponível em: <http://www.iris-kidney.com/guidelines/grading.html>. Acesso em: 21

de set. 2018.

KANAGASUNDARAM, N. S. Pathophysiology of ischaemic acute kidney injury.

Annals of Clinical Biochemistry, v.52, n. 2, p. 193-205, 2015.

KELLUM, J. A. Acute Kidney Injury. Crit Care, v. 36, p. 141-152, 2008.

KELLUM, J. A.; LEVIN, N.; BOUMAN, C.; LAMEIRE, N. Developing a consensus

classification system for acute renal failure. Curr Opin Crit Care, v. 8, p. 509-14, 2002.

Kidney Disease; Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney InjuryWork Group.

KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Disponível em:

<http://www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/pdf/KDIGO%20AKI%20Guideline.p

df>. Acesso em: 5 jun. 2018.

LAHOUD, Y.; HUSSEIN, O.; SHALABI, A.; NATIV, O.; AWAD, H.; KHAMAISI, M.

et al. Effects of phosphodiesterase-5 inhibitor on ischemic kidney injury during nephron

sparing surgery: quantitative assessment by NGAL and KIM-1. World J Urol, v. 33, n.

12, p. 2053-62, 2015.

LIANGOS, O.; PERIANAYAGAM, M. C.; VAIDYA, V. S. Urinary N-acetyl-beta-(D)-

glucosaminidase activity and kidney injury molecule-1 level are associated with adverse

outcomes in acute renal failure. J Am SocNephrol, v. 18, p. 904–912, 2007.

63

LITTLE, S. E. Feline Lower Urinary Tract Disease – Should We Prescribe Antibiotics?

Advances in small animal medicine and sugery, v.30, n.1, p 1-2, 2017.

LITTLE, S. E. The Lower Urinary Tract. In: The Cat Clinical Medicine and

Management, 7 ed. St. Louis: Elsevier, p. 980 – 1010, 2012.

MENESES, G.C.; DAHER, E.F.; JUNIOR, G.B.S.; BEZERRA, G.F.; ROCHA, T.P.;

AZEVEDO, I.E.P.; LIBORIO, A.B.; MARTINS, A.M.C. Visceral leishmaniasis-

associated nephropathy in hospitalised Brazilian patients: new insights based on kidney

injury biomarkers. Tropical Medicine and International Health, v.23, n.10, p.1046–

1057, 2018.

MENEZES, L. B. et al. Avaliação do efeito da clorpromazina sobre a função renal de

cães submetidos à isquemia e reperfusão. Pesquisa Veterinária Brasileira, v. 30, n. 2,

p. 108-114, 2010.

MENKE, J.; SOLLINGER, D.; SCHAMBERGER, B.; HEEMANN, U.; LUTZ, J. The

effect of ischemia/reperfusion on the kidney graft. CurrOpin Organ Transplant, v. 19,

n. 4, p. 395-400, 2014.

MEYTS, E. R. de.; HEISTERKAMP, N.; GROFFEN, J. Cloning and nucleotide sequence

of human γ-glutamyl transpeptidase. Proceedings of the National

Academy of Sciences, v. 85, p. 8840-8844, 1988.

MONAGHAN, K.; NOLAN, B.; LABATO, M. Feline Acute Kidney Injury 1.

Pathophysiology, etiology and etiology-specific management considerations. Journal of

Feline Medicine and Surgery, v. 14, p.775 – 784, 2012.

PAEPE, D., VERJANS G., DUCHATEAU L., et al. Routine healthy screening findings

in apparently healthy middle-aged and old cats. Journal of Feline Medicine and

Surgery, v.15, p.8-19, 2013.

PEDROSA, D.C.; NEVES, F.M.O.; MENESES, G.C.; WIRTZBIKI, G.P.G.; MORAES,

C.A.C.; MARTINS, A.M.C.; LIBORIO, A.B. Urinary KIM-1 in children undergoing

nephrotoxic antineoplastic treatment: a prospective cohort study. Pediatric Nephrology,

v.30, p.2207-2213, 2015.

PINHEIRO, A. P. Doença do Tracto Urinário Inferior Felino: um estudo

retrospectivo. Vila Real, PT, 2009. Dissertação - Escola de Ciências Agrárias e

Veterinárias – Pós-graduação em Medicina Veterinária, Universidade de Trás-Os-Montes

e Alto Douro, Vila Real, 2009.

RAMBABU, K.; PATTABIRAMAN, T. N. Studies on the properties of the variants of

gamma-glutamyl transpeptidase in human urine. Journal of Bioscience, v. 4, n. 3, p. 287-

294, 1982.

64

RECHE JR, A.; HAGIWARA, M. K.; MAMIZUKA, E. Estudo clínico da doença do trato

urinário inferior em gatos domésticos de São Paulo. Braz. J Vet Res Anim Sci, v. 35,

n.2, 69 – 74, 1998.

RECHE JUNIOR, A.; HAGIWARA, M.K.; MAMIZUKA, E. Clinical study of lower

urinary tract disease of domestic cats of São Paulo. Brazilian Journal of Veterinary

Research and Animal Science, v. 35, n. 2, p. 69-74, 1998.

REECE, W. O. Função renal nos mamíferos. In: Dukes. Fisiologia dos Animais

Domésticos, 12ª ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, p.67- 96, 2006.

REPPAS, G.; FOSTER, S.F.; Practical urinalysis in the cat 1: Urine macroscopic

examination ‘tips and traps’. Journal of Feline Medicine and Surgery, v.18, p.190-202,

2016.

RIVERS, B.J.; WALTER P.A.; O’BRIEN, T.D.; KING, V.L.; POLZIN, D.J. Evaluation

of urine gamma-glutamyl transpeptidade-to-creatinine ratio as a diagnostic tool in an

experimental model of aminoglycosideinduced acute renal failure in the dog. Journal of

the American Animal Hospital Association, v.32, p.323-336, 1996.

RONCO, C.; GRAMMATICOPOULOS, S.; ROSNER, M.; DE CAL, M.; SONI, S.;

LENTINI, P.; et al. Oliguria, creatinine and other biomarkers of acute kidney injury.

Contrib Nephrol, v.164, p.118 – 127, 2010.

ROSS L. Acute kidney injury in dogs and cats. Veterinary Clinics of North America:

Small Animal Practice, v.41, p.1-14, 2011.

SAMPAIO, T.L.; MENEZES, R.R.P.P.B.; COST, M.F.B.; MENESES, G.C.; ARRIETA,

M.C.V.; FILHO, A.J.M.C.; MORAIS, G.B.; LIBORIO, A.B.; ALVES, R.S.;

EVANGELISTA, J.S.A.M.; MARTINS, A.M.C. Nephroprotective effects of (−) -α-

bisabolol against ischemic-reperfusion acute kidney injury. Phytomedicine, v.23,

p.1843-1852, 2016.

SASAKI, A.; SASAKI, Y.; IWAMA, R.; SHIMAMURA, S.; YABE, K.; TAKASUNA,

K.; ICHIJO, T.; FURUHAMA, K.; SATOH, H. Comparision of renal biomarkers with

glomerular filtration rate in susceptibility to the detection of gentamicin-induced acute

kidney injury in dogs. Journal of Comparative Pathology, v. 51, p.264- 270, 2014.

SEGEV, G.; LIVNE, H.; RANEN, E.; LAVY, E. Urethral obstruction in cats:

predisposing factors, clinical, clinicopathological characteristics and prognosis. Journal

of Feline Medicine and Surgery, v.13, p.101-108, 2011.

SEGEV, G.; NIVY, R.; KASS, P.H.; COWGILL, L.D. A retrospective study of acute

kidney injury in cats and development of a novel clinical scoring system for predicting

outcome for cats managed by hemodialysis. Journal of Veterinary Internal Medicine,

v. 24, n.4, p.830-839, 2013.

65

SIROTA, J.C.; KLAWITTER, J.; EDELSTEIN, C.L. Biomarkers of acute kidney injury.

Journal of Toxicology, v.2011, p. 1 – 10, 2011.

SLOCUM, J.L.; HEUNG, M.; PENNATHUR, S. Marking renal injury: can we move

beyond serum creatinine? Translational Research, v.159, p.277-289, 2012.

SODRÉ, F. L.; COSTA, J. C. B.; LIMA, J. C. C. Avaliação da função e da lesão renal: um

desafio laboratorial. Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial, v. 43, n.

5, p. 329-337, 2007.

SPARGOS, B.H.; HAAS, M. The kidney. In: RUBIN, S.I.; FABER, J.L. Pathology. 2.ed.

Philadelphia: J.B. Lippincott, p.804-865, 1994.

TAN, F.; CHEN, Y.; YUAN, D.; GONG, C.; LI, X.; ZHOU S. Dexmedetomidine protects

against acute kidney injury through downregulating inflammatory reactions in

endotoxemia rats. Biomed Rep, v. 3, n. 3, p. 365-370, 2015.

THOMAS, A. A.; DEMIRJIAN S.; LANE, B.R.; SIMMONS, M.N.; GOLDFARB, D.A.;

SUBRAMANIAN, V.S.; CAMPBELL, S.C. Acute kidney injury: novel biomarkers and

potential utility for patient care in urology. Urology, v. 77, p. 5 – 11, 2011.

THOMAS, A. A.; DEMIRJIAN S.; LANE, B.R.; SIMMONS, M.N.; GOLDFARB, D.A.;

SUBRAMANIAN, V.S.; CAMPBELL, S.C. Acute kidney injury: novel biomarkers and

potential utility for patient care in urology. Urology, v. 77, p.5-11, 2011.

UECHI, M.; UECHI, H.; NAKAYAMA, T.; WAKAO, Y.; OGASAWARA, T.;

TAKASE, K.; TAKAHASHI, M. The circadian variation of urinary N-acetyl-beta-D-

glucosaminidase and gamma glutamyl transpeptidase in clinically healthy cats. Journal

of Veterinary Medical Science, v.60, n.9, p.1033-1034, 1998

Vaidya, V.; Ferguson, M.; Bonventre, J. Biomarkers of acute kidney injury. Annual

review of pharmacology and toxicology, v.48, p.463-493, 2008.

WALKER, A.D.; WEAVER, A.D.; ANDERSON, R.S.; CRIGHTON, G.W.; FENNEL,

C.; GASKELL, C.J.; WILKINSON, G.T. An epidemiological survey of the feline

urological syndrome. Journal of Small Animal Practice, v.18, n.4, p.283-301, 1977.

WAMSLEY, H.; ALLEMAN, R. Complete urinalysis. In: Elliott J and Grauer GF.

Manual of canine and feline nephrology and urology. 2nd ed. Brazil, BSAVA, p.101–

130, 2014.

WESTROPP, J.L.; BUFFINGTON, C.A.; CHEW, D. Feline lower urinary tract diseases.

In: Ettinger, S. J.; Feldman, E. C. Textbook of Veterinary Internal Medicine, 6th ed.,

Philadelphia, Elsevier/Saunders, p. 1828-1850, 2005.

66

APÊNDICES

67

APÊNDICE A – CERTIFICADO DE ACEITE DA COMISSÃO DE ÉTICA PARA O

USO DE ANIMAIS DA UNIVERSIDADE ESTADUAL DO CEARÁ (CEUA –

UECE)

68

APÊNDICE B – PRONTUÁRIO CLÍNICO DE ACOMPANHAMENTO UTILIZADO

NO DESENVOLVIMENTO DO EXPERIMENTO

Governo do Estado do Ceará

Secretaria da Ciência Tecnologia e Educação Superior

Universidade Estadual do Ceará – UECE

Faculdade de Veterinária – FAVET

Programa de Pós-Graduação em Ciências Veterinárias - PPGCV

Laboratório de Morfologia Experimental Comparada – MEC

_____________________________________________________________________________

Prontuário Clínico do Animal Experimental

____/____/_____

Animal Experimental nº: _____

Dados do Tutor(a)

Nome: _____________________________________________________

CPF: __________________________ RG:_________________________

Endereço: __________________________________________________

Email:_________________________ Telefone:____________________

Dados do Animal

Nome:________________________ Idade: _____ anos Peso: _______

Raça: _________________________ Sexo: Macho X Fêmea

Castrado: Sim X Não Tempo: < 6meses >6meses

Dados do Alimentação

69

Escore Corporal:______ (1 a 9)

Alimentação: Apenas Ração Comida Caseira Ração + Comida

Seca Úmida

Marca: ________________________ Frequência: ____ vezes/dia

Dados Sanidade

Vacinado: Sim X Não Quais: Virais Raiva

Vermifugado: Em dia Atrasado

Dados Comportamentais

Local onde mora: Apartamento Casa

Acesso à rua: Sim Não

Frequencia: às vezes Sempre

Comportamento: Ativo Moderado Sedentário

Contactantes: Sim Não Quantidade:_____________

Mudanças Comportamentais: Sim Não

Se sim, quais: _______________________________________________

__________________________________________________________

__________________________________________________________

__________________________________________________________

__________________________________________________________

Queixa Principal: ____________________________________________

Histórico

70

Exame Físico

Hidratação: Normohidratado Desidratado/Grau:______________

Mucosas: Normocoradas Hipocoradas Hipercoradas

Ictérica Cianótica

Temperatura: ______ ºC Linfonodos: Aumentados Normais

Quais: _________________________

FC: ______ bat/min FR: ______ mov/min Pulso: ______ pulso/min

Exame Físico Sistema Urinário

Alteração de Micção quanto volume:

Anúria (ØV) Oligúria (↓V24h) Poliúria (↑V24h)

Alteração de Micção quanto frequência:

Oligoquiúria Polaquiúria Incontinência

Alteração de Micção quanto dor:

Disúria Estrangúria

Alteração de ingestão de água:

Adipsia Hipodpsia Normodipsia Polidpsia

Obstrução: Total Parcial

Tempo de estimado obstrução: - 24h 24 – 48h >48h

Observações adicionais: ______________________________________

__________________________________________________________

__________________________________________________________

__________________________________________________________

__________________________________________________________

71

Exame Físico Sistema Cardiovascular

__________________________________________________________

__________________________________________________________

__________________________________________________________

Exame Físico Sistema Respiratório

__________________________________________________________

__________________________________________________________

Exame Físico Sistema Digestório

__________________________________________________________

__________________________________________________________

Exame Físico Sistema Tegumentar

__________________________________________________________

__________________________________________________________

Exame Físico Sistema Nervoso

__________________________________________________________

__________________________________________________________

Exame Físico Sistema Reprodutor

__________________________________________________________

__________________________________________________________

Prescrição:

72

1º Retorno (24h)

Dados sobre alimentação (Aceitabilidade, Frequência)

__________________________________________________________

__________________________________________________________

Dados sobre comportamento

__________________________________________________________

__________________________________________________________

Exame Físico

Hidratação: Normohidratado Desidratado/Grau:______________

Mucosas: Normocoradas Hipocoradas Hipercoradas

Ictérica Cianótica

Temperatura: ______ ºC Linfonodos: Aumentados Normais

Quais: _________________________

FC: ______ bat/min FR: ______ mov/min Pulso: ______ pulso/min

Exame Físico Sistema Urinário

Alteração de Micção quanto volume:

Anúria (ØV) Oligúria (↓V24h) Poliúria (↑V24h)

Alteração de Micção quanto frequência:

Oligoquiúria Polaquiúria Incontinência

Alteração de Micção quanto dor:

Disúria Estrangúria

Alteração de ingestão de água:

73

Adipsia Hipodpsia Normodipsia Polidpsia

Obstrução: Sim Não

Tempo de Obstrução: - 24h 24 – 48h >48h

Observações adicionais: ______________________________________

__________________________________________________________

__________________________________________________________

__________________________________________________________

__________________________________________________________

Prescrição: 2º Retorno (7 dias)

Dados sobre alimentação (Aceitabilidade, Frequência)

__________________________________________________________

__________________________________________________________

Dados sobre comportamento

__________________________________________________________

__________________________________________________________

Exame Físico

Hidratação: Normohidratado Desidratado/Grau:______________

74

Mucosas: Normocoradas Hipocoradas Hipercoradas

Ictérica Cianótica

Temperatura: ______ ºC Linfonodos: Aumentados Normais

Quais: _________________________

FC: ______ bat/min FR: ______ mov/min Pulso: ______ pulso/min

Exame Físico Sistema Urinário

Alteração de Micção quanto volume:

Anúria (ØV) Oligúria (↓V24h) Poliúria (↑V24h)

Alteração de Micção quanto frequência:

Oligoquiúria Polaquiúria Incontinência

Alteração de Micção quanto dor:

Disúria Estrangúria

Alteração de ingestão de água:

Adipsia Hipodpsia Normodipsia Polidpsia

Obstrução: Sim Não

Tempo de Obstrução: - 24h 24 – 48h >48h

Observações adicionais: ______________________________________

________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

75

APÊNDICE C – ARTIGO DE REVISÃO DE LITERATURA ACEITO PARA

PUBLICAÇÃO NA REVISTA CIÊNCIA ANIMAL NO VOLUME 29, NÚMERO 1,

2019, QUALIS B4 PARA MEDICINA VETERINÁRIA.

A CISTITE IDIOPÁTICA FELINA: O QUE DEVEMOS SABER?

(Feline idiopathic cystitis: current aspects)

Francisco Antônio Félix XAVIER JÚNIOR1*; Marrie da Silva DUTRA2; Mateus

Mendes FREITAS2; Glayciane Bezerra de MORAIS2; Daniel de Araújo VIANA3;

Janaina Serra Azul Monteiro EVANGELISTA2

1Programa de Pós-graduação em Ciências Veterinárias (PPGCV) da Universidade Estadual do Ceará

(UECE), Av. Dr. Silas Munguba, 1700, Campus Itaperi, Fortaleza-Ce. CEP: 60.740-000;

2Faculdade de Veterinária (UECE); 3Laboratório de Anatomia Patológica e Patologia

Clínica Veterinária (UECE). *E-mail: juniorfelix.medicoveterinario@gmail.com

RESUMO

A cistite idiopática felina (CIF) é uma enfermidade que comumente afeta gatos

domiciliados, sendo uma das principais causas da doença do trato urinário inferior

(DTUIF). O objetivo dessa revisão de literatura é abordar os aspectos gerais sobre a CIF,

dados atuais sobre a epidemiologia, fisiopatologia, formas de diagnóstico e terapia,

indicados para essa patologia que tanto acomete os felinos. As causas da CIF são pouco

conhecidas e sua fisiopatologia é incerta, envolvendo associação entre estímulos estressantes

e a resposta do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e sistema nervoso simpático em gatos

susceptíveis. Durante o desenvolvimento do quadro clínico a CIF caracteriza-se pela presença de

sinais clínicos recorrentes como periúria, hematúria, disúria, estrangúria, polaquiúria,

anúria, anorexia, hiporexia, êmese, apatia, diarréia, isolamento, lambedura excessiva na

região perineal e abdome caudal, bem como a remoção de pelos da cauda. O diagnóstico

é realizado através de anamnese, sinais clínicos e investigação detalhada através de

exames laboratorias e de imagem que possibilitem a exclusão de outras causas de DTUIF.

O tratamento tem como objetivo reduzir a gravidade dos sinais clínicos e aumentar o

intervalo entre a ocorrência dos quadros clínicos e, devido à sua fisiopatologia

multifatorial, torna-se interessante realizar um tratamento multimodal. Assim, a

76

terapêutica é variável conforme os sinais clínicos apresentados pelo paciente visando

principalmente, o restabelecimento do fluxo urinário e analgesia. Além disso, devem ser

realizadas melhores adaptações ao manejo do animal como a adoção de medidas que

aumentem a ingestão hídrica e minimizar fatores estressantes que possam contribuir para

recorrência do quadro clínico.

Palavras-chave: Gato, doença do trato urinário inferior, estresse, tratamento multimodal.

ABSTRACT

Feline idiopathic cystitis (FIC) is a common disease found in domiciled cats, being one

of the main causes of lower urinary tract disease (FLUTD). The purpose of this review is

to address the general aspects of CIF, current data on the indicated epidemiology,

pathophysiology, diagnosis and therapy indicated for this pathology that affects both

felines. Its causes are poorly understood and its pathophysiology is uncertain, involving

the association between stressful stimuli and the response of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis and the sympathetic nervous system in susceptible cats. During the

development of the disease, FIC is characterized by the presence of recurrent clinical

signs - periuria, hematuria, dysuria, strangury, polaquiuria, anuria, anorexia, hyporexia,

emesis, apathy, diarrhea, isolation, excessive licking in the perineal region and caudal

abdomen , as well as the removal of tail hairs. The diagnosis is made through anamnesis,

clinical signs and detailed investigation through laboratorial and imaging exams that

allow the exclusion of other causes of LUTD. The treatment aims to reduce the severity

of clinical signs and increase the interval between the occurrence of clinical conditions

and, due to its multifactor pathophysiology, it is interesting to perform a multimodal

treatment. Thus, the therapy is variable according to the clinical signs presented by the

patient aiming, mainly, the reestablishment of the urinary flow and analgesia. In addition,

better adaptations to animal management should be made such as the adoption of

measures that increase water intake and minimize stressors that may contribute to

recurrence of the clinical picture.

Keywords: Cat, lower urinary tract disease, stress, multimodal treatment.

77

INTRODUÇÃO

Doença do trato urinário inferior felino (DTUIF) é um termo geral utilizado para

descrever as várias causas de enfermidades que acometem o trato urinário inferior em

gatos e inclui qualquer alteração vesical ou uretral (SILVA et al., 2013). Dentre este grupo

de doenças estão a cistite idiopática felina (CIF), urolitíase, infecção do trato urinário e

anormalidades anatômicas e neurológicas. A CIF tem sido apontada como a causa mais

comum de DTUIF, 54% a 64% de todos os gatos com DTUIF são idiopáticos e 20% a

55% tiveram obstrução uretral (DEFAUW et al., 2011).

Aspectos da sua fisiopatogenia não estão completamente elucidados e o seu

diagnóstico é baseado na exclusão, mediante avaliação apropriada, de outras causas de

DTUIF (SPARKES, 2018). Por se tratar de uma doença frequente em gatos (SILVA et

al., 2013) exige do clínico bom conhecimento e compreensão desta enfermidade.

Nesse contexto, este trabalho teve como objetivo realizar uma revisão de

literatura acerca de aspectos atuais da CIF, afim de fornecer suporte aos profissionais e

estudantes de medicina veterinária sobre a doença, sua abordagem clínica, diagnóstica,

bem como a terapêutica mais recente à esse respeito, promovendo, desta forma, um

melhor conhecimento acerca do assunto e melhorando a conduta clínica a ser adotada.

DESENVOLVIMENTO

Histórico da doença

Os gatos são animais territoriais que, como seus antepassados silvestres, definem

condições e limites exigentes para os locais que pretendem utilizar como suas zonas de

caça ou descanso. Foi imposto para esses animais um território artificial quando os

egípcios iniciaram a domesticação do gato, desde 5000 a.C. A cistite idiopática é uma das

consequências que podem surgir em comunhão dessa “domesticação” quando os

elementos perturbadores das áreas que os gatos pretendem e julgam controlar são afetados

(NUNES, 2015).

O vocábulo cistite intersticial foi usado originalmente para descrever uma

síndrome vesical álgica em humanos, sendo ela muito similar à cistite idiopática felina

que, no humano, é reconhecida como crônica e já no felino como aguda ou crônica

(CHEW et al., 2011). A doença cistite idiopática felina ou intersticial felina (CIF), se

78

apresenta como uma inflamação intersticial da bexiga, não tendo ainda sua etiologia bem

conhecida (NUNES, 2015).

Para gatos que manifestem sinais clínicos crônicos do problema, além dos

sintomas característicos da doença, foi proposta a denominação Síndrome de Pandora

(BUFFINGTON et al., 2014). Essa última faz analogia à lenda da mitologia grega que

conta que os deuses criaram Pandora, a primeira mulher, e lhe deram uma caixa de

presentes, a qual nunca deveria ser aberta. Porém, sua curiosidade a fez abri-la, liberando

doenças, epidemias e tristeza no mundo (BUFFINGTON, 2011).

A CIF é uma doença muito frequente em gatos e, devido as suas características,

faz parte do grupo de doenças que caracterizam a doença do trato urinário inferior em

felinos (WEISSOVA e NORSWORTHY, 2011).

Epidemiologia

A CIF apresenta prevalência de 55 a73% em relação aos gatos apresentados para

avaliação dos sinais clínicos de DTUIF, e incidência de 1,5 a 6% em relação a todos os

gatos atendidos.

A doença não apresenta predisposição racial e, geralmente, a idade dos animais

acometidos varia entre 1 a 10 anos, com maior incidência entre 2 a 7 anos (CHEW et al.,

2011). Dados semelhantes foram observados por Ferreira (2014) que, em seu estudo,

observou variação de idade entre 1 e 11 anos entre os animais acometidos além de maior

percentual (74%; 37/50) de gatos sem raça definida.

Gatos com CIF possuem peso e escore de condição corporal maiores, com

sobrepeso à obesos (ECC entre 6 e 9) (DEFAUW et al., 2011) e sedentarismo

(OLIVEIRA et al., 2015). Esses animais são mais comumente encontrados em domicílios

com vários contactantes, são mais temerosos, nervosos e se escondem de visitantes

desconhecidos nas residências. Apresentam nível de atividade e comportamento de caça

menor do que os gatos clinicamente saudáveis (DEFAUW et al., 2011). Hábitos de baixa

ingestão de água (DEFAUW et al., 2011) principalmente quando associado à uma dieta

predominantemente de ração seca são fatores de risco para a CIF (OLIVEIRA et al.,

2015).

Aspectos ambientais como animais exclusivamente domiciliados (SAEVICK et

al. 2011), ambiente pouco enriquecido (FORRESTER e TOWELL, 2015), interação

79

estressante com os donos ou com o ambiente e mudanças recentes ou constantes na rotina

e aumento de estresse também podem atuar como fatores de risco para a CIF (OLIVEIRA

et al., 2015). Felinos mais susceptíveis quando mantidos em ambientes pouco

enriquecidos tornam-se mais propensos a desenvolver a doença (FORRESTER e

TOWELL, 2015).

Segundo Cameron et al. (2004), a convivência com outros gatos contactantes é

possivelmente outro fator estressante. Os gatos são animais relativamente solitários e

tendem a escolher uma densidade populacional de menos de 50 gatos por quilometro

quadrado. Embora haja gatos de livre ocupação que ocupem áreas domésticas de cerca de

100 metros de diâmetro, muitas vezes esses animais se distanciam um do outro. Assim,

aglomeração de gatos em um mesmo ambiente é considerado um fator de risco

(BUFFINGTON, 2011).

Fisiopatologia

A CIF pode ocorrer de forma aguda ou crônica, sendo que na forma ocorre a

resolução dos sinais clínicos em um prazo de até 7 dias, com ou sem tratamento. Quase

50% dos gatos com essa patologia, dentro de um ano, apresentarão reincidência dos sinais

clínicos (BUFFINGTON et al., 2007).

A fisiopatologia de uma primeira manifestação clínica da CIF não é inteiramente

conhecida e a sua resolução geralmente é rápida. Apesar disso, é observado que após o

desaparecimento dos sinais clínicos, os pacientes mantêm alterações significativas tanto

ao nível da excreção de glucosaminoglicanos (GAG), da permeabilidade da bexiga, da

integridade urotelial, bem como insuficiência da glândula adrenal devido ao estresse e

modificações a nível de sistema nervoso central (BUFFINGTON et al., 2007) no que se

refere ao eixo hipotalâmico-hipofisário quanto à resposta ao estresse, como redução na

produção de corticosteróides e redução da resposta ao feedback negativo executados por

estes (OLIVEIRA et al., 2017). A explicação de existir recidivas se dá à persistência

destas alterações intrínsecas, que, em conjunto com fatores predisponentes extrínsecos,

pode conduzir ao reaparecimento de sinais clínicos (BUFFINGTON et al., 2007).

Sabe-se que os GAG estão presentes em todo o organismo e são excretados

normalmente na urina. Eles têm a propriedade de atrair íons sódio e moléculas de água,

dando origem a uma camada de gel e essa camada pode ter papel importante para manter

80

a impermeabilidade do epitélio vesical às moléculas presentes na urina (PARSONS et al.,

1990; HURST et al., 1996). Gatos com CIF demonstraram ter comprometimento dessa

barreira natural da bexiga (FORRESTER e TOWELL, 2015). A penetração de

substâncias, em decorrência de defeitos nessa camada de gel protetora, poderia causar

lesão tecidual, estimulação neuro sensorial e liberação de mediadores inflamatórios (Fig.

01) (PARSONS et al., 1990; HURST et al., 1996). Apesar de estudos ampliarem o

conhecimento a cerca das anormalidades vesicais observadas na CIF, ainda não está

esclarecido se tais achados são a causa da doença, uma consequência dela ou, ainda,

ambos (FORRESTER e TOWELL, 2015).

Figura 01: Desenho esquemático da parede vesical de um gato saudável (A). Desenho

esquemático da parede vesical de um gato com CIF (B).

Obs.: As camadas teciduais podem apresentar danos em graus variados (CHEW et al., 2012).

Estudos com biopsias da vesícula urinária de felinos com CIF revelam a presença

de maior número de fibras nervosas sensorias (fibras C) que estão localizadas na

submucosa da parede vesical (GUNN-MOORE, 2008), aumento significativo na

concentração dos receptores NK-2 para substância P, além de maior número de fibras

eferentes catecolaminérgicas, da mesma forma que em humanos (RECHE Jr., 2003). As

fibras C, quando estimuladas, transmitem a percepção de dor para o sistema nervoso

central e os reflexos axonais levam à liberação de substância P (GUNN-MOORE, 2008),

presente na lâmina própria da bexiga (HOSTUTLER et al., 2005) e outros

neurotransmissores. Esse mecanismo pode resultar em aumento da dor, vasodilatação e

aumento da permeabilidade de vasos sanguíneos intramurais, causando edema de

81

submucosa, contração de musculatura lisa (resultando em espasmo da bexiga e/ou uretra)

além de degranulação mastocitária, que resulta na liberação de uma ampla variedade de

mediadores inflamatórios – histamina, heparina, serotonina, citocinas e prostaglandinas

(GUNN-MOORE, 2008).

As terminações nervosas tanto podem ser estimuladas em resposta ao estresse

ou por meio do pH ácido, potássio, cálcio e magnésio da urina, devido à diminuição da

camada de GAG. A associação destes eventos favorece a intensificação da doença

(GUNN-MOORE, 2003; HOSTUTLER et al., 2005).

Estudos recentes sugerem que o estresse está integralmente envolvido na

patogênese da CIF podendo ser os agentes estressores físicos, químicos ou psicológicos

(FORRESTER e TOWELL, 2015). Segundo teoria, o estresse crônico em gatos

susceptíveis resulta em uma resposta anormal ao estresse, produzindo um fluxo do

sistema simpático e suprimindo a resposta adrenocortical, com baixa produção de cortisol

e, consequentemente, levando ao aumento da estimulação sensorial e alteração da

permeabilidade urotelial (LARAUCHE, KIANK, TACHE, 2009). A enfermidade é

causada por complexas interações entre o sistema nervoso, o eixo hipotalâmico-

hipofisário-adrenal, a bexiga, dentre outros sistemas, ocorrendo várias comorbidades

simultâneas (SILVA et al., 2013). A alteração da resposta do eixo hipotálamo-hipófise-

adrenal é caracterizada pela liberação exacerbada de catecolaminas e redução na liberação

de cortisol, não ocorrendo o feedback negativo no hipotálamo causando alta estimulação

simpática na bexiga (Fig. 02) (FORRESTER e TOWELL, 2015). Dessa forma, é possível

que a CIF seja uma síndrome com mais de uma causa implícita (SPARKES, 2014).

82

Figura 02: Relação entre estresse e eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e sistema nervoso simpático

(SNS) em gatos com CIF.

Obs.: O estresse percebido resulta em estimulação hipotalâmica com a liberação do hormônio liberador de

corticotrofinas (CRH). Isso faz com que a adeno hipófise anterior libere o hormônio adrenocorticotrófico

(ACTH) e os núcleos do tronco cerebral ativem o SNS resultando em produção de catecolaminas

(norepinefrina e epinefrina). Em felinos saudáveis os corticosteróides realizam feedback negativo no

hipotálamo, hipófise e núcleos do tronco cerebral (linha pontilhada). Em gatos com CIF, o SNS excitatório

não é inibido adequadamente pelo cortisol e outros corticosteróides. Acredita-se que o aumento da atividade

simpática aumenta a permeabilidade do tecido na vesícula urinária, resultando em aumento da atividade

sensorial aferente e os sinais clínicos típicos de CIF. O feedback inadequado do cortisol em gatos com CIF

tendem a perpetuar a saída de CRH (linha sólida indicando estimulação) (Forrester e Towell, 2015).

Na fase crônica da doença, os mecanismos de sua fisiopatologia são pouco

compreendidos. Entretanto, uma das vias presente no conjunto de alterações vesicais é a

via neuro-hormonal não sendo possível diferenciar a causa e/ou o efeito desencadeante

da doença (SPARKES, 2014).

A CIF obstrutiva pode causar, secundariamente, um quadro de insuficiência

renal aguda (IRA) pós-renal devido à interrupção do fluxo urinário, parcial ou total, por

obstrução mecânica das vias urinárias. Essa modalidade de IRA é potencialmente

reversível caso seja realizada a desobstrução precoce das vias urinárias. No entanto, a

recuperação pode ser mais difícil ou evoluir para IR intrínseca, com lesão ao parênquima

renal como necrose tubular aguda, se a duração do processo obstrutivo tiver sido

demasiadamente longa (LANGSTON, 2017).

Sinais clínicos e Diagnóstico

83

Os animais com CIF apresentam sinais clínicos comuns às outras patologias que

afetam o trato urinário inferior como, por exemplo, urolitíase, infecção bacteriana, entre

outras. Os sinais clínicos mais frequentemente relatados são: periúria, hematúria, disúria,

estrangúria, polaquiúria, anúria, anorexia, hiporexia, êmese, apatia, diarréia, isolamento,

lambedura excessiva na região perineal e abdome caudal, bem como a remoção de pelos

da cauda, podendo esses sinais ainda serem intermitentes e apresentar recorrência com ou

sem tratamento (CHEW et al., 2011; DIBARTOLA, 2015; OLIVEIRA et al., 2017).

Geralmente, o principal sinal clínico observado pelos proprietários de animais

com CIF é a periúria porém também são relatados tentativas múltiplas e prolongadas de

urinar com vocalização e agitação, lambedura excessiva das regiões perineal e inguinal

(ALHO, 2016). Um estudo realizado por Gerber e colaboradores (2008) demonstrou que

os sinais mais recorrentes, observados em cerca de 50% dos animais, foram demonstração

de dor, hematúria, polaquiúria ou estrangúria. A periúria foi observada em 35% dos

animais e a obstrução uretral em 55%. Outro estudo relatou que 42% dos felinos que

apresentaram obstrução por tampão uretral foram diagnosticados com CIF (SAEVIK et

al., 2011).

Frequentemente, a CIF apresenta recidiva e cronicidade (LEMBERGER et al.,

2011). A demora em procurar o atendimento veterinário pode favorecer o agravamento

dos sinais clínicos, especialmente nos gatos obstruídos que apresentam diminuição

parcial ou total da excreção de urina, curssando com azotemia pós-renal, acúmulo dos

resíduos metabólicos e insuficiência renal aguda. O não restabelecimento do fluxo

urinário pode levar o animal a óbito em até sete dias (RUFATO, LARGO, MARCHI,

2011; LENZI, 2015).

O diagnóstico da CIF baseia-se na exclusão das outras causas de DTUIF,

urolitíases, distúrbios comportamentais, distúrbios anatômicos, infecção do trato urinário

e neoplasias (DEFAUW et al., 2011). Desta forma, faz-se necessária a investigação

detalhada da enfermidade, sendo importante a realização de uma anamnese minuciosa

visando estabelecer o histórico do animal e relacioná-lo ao exame físico e aos exames

complementares. A partir disso é possível obter o quadro clínico geral do animal bem

como excluir e/ou incluir outras patologias, caso haja outra enfermidade

concomitantemente.

84

Anamnese e exame físico

A anamnese consiste na etapa inicial do diagnóstico. Como a CIF possui

fisiopatologia multifatorial, se torna importante realizar um amplo questionário com o

tutor do animal, a fim de estabelecer o histórico do mesmo, tempo de evolução dos sinais

clínicos, mudanças comportamentais e alterações no ambiente que podem ter

influenciado em estresse do animal, podendo ter desencadeado a crise. Muitas vezes o

tutor não é capaz, sozinho, de fazer conexões entre o aparecimento dos sinais clínicos e

mudanças na rotina do animal ou um “evento estressante” para o mesmo. Cabe ao médico

veterinário explorar tais informações, podendo associar ou não ao desenvolvimento da

enfermidade (OLIVEIRA PARSONS et al., 1990, 2017). Caso o tutor relate a anúria

como sinal clínico, o veterinário deve seguir diretamente para o exame físico, deixando

para obter o restante do histórico do animal após a estabilização do mesmo, visto que em

caso de obstrução urinária, a conduta a ser adotada deverá ser emergencial (OLIVEIRA

et al., 2017).

No exame físico, os felinos com obstrução urinária apresentam a vesícula

distendida e repleta enquanto que animais não obstruídos apresentam a vesícula em

pequena repleção, com a parede espessada, em ambos pode ocorrer dor à palpação

(BUFFINGTON, 2011; FORRESTER e TOWELL, 2011). Como os achados não são

específicos de CIF e seu diagnóstico é realizado por exclusão, outras causas de DTUIFs

devem ser investigadas e excluídas do diagnóstico (Tabela 1) (FORRESTER e TOWELL,

2015). Uma vez que essas investigações diagnósticas não sejam capazes de revelar um

causa subjacente específica, CIF é o diagnóstico presumido (SPARKES, 2018).

Tabela 01: Avaliação diagnóstica de gatos com sinais de DTUI não obstrutiva.

APRESENTAÇÃO

CLÍNICA

PREVALÊNCIA

(%)

DOENÇA PRIMÁRIA

MAIS COMUM PARA

EXCLUIR

EXAMES

DIAGNÓSTICOS

RECOMENDADOS

EPISÓDIOS

AGUDOS

AUTOLIMITANTES

80-90 Urólitos Urinálise

Radiografia

EPISÓDIOS

RECORRENTES

2-15 Urólitos

Desordens comportamentais

Infecção urinária

Urinálise

Radiografia

Histórico

comportamental

85

Urocultura

EPISÓDIOS

CRÔNICOS

PERSISTENTES

2-15 Urólitos

Desordens comportamentais

Infecção urinária

Neoplasia

Defeitos anatômicos

Urinálise

Radiografia

Histórico

comportamental

Urocultura

Ultrassonografia

Cistouretrografia de

contraste

Fonte: Forrester e Towell, 2015.

Exames hematológicos e bioquímicos

O hemograma geralmente não apresenta alterações em casos de gatos com CIF

não obstrutiva e pode estar alterado nos casos de gatos com CIF obstrutiva ou quando

associado a enfermidades coexistentes (OLIVEIRA et al., 2017). Entretanto, em estudo

comparativo entre quatro grupos de animais (hígidos, CIF obstrutiva, CIF não obstrutiva

e cistite bacteriana), Ferreira (2014) observou que não houve diferença significativa entre

as análises dos hemogramas de cada grupo. Isso demonstra a dificuldade em se

estabelecer o quadro clínico do animal relacionando com a CIF, fazendo com que a

obtenção de seu diagnóstico seja demorada.

Alterações bioquímicas séricas podem ser diferentes em animais com CIF

obstrutiva e CIF não obstrutiva sendo que o primeiro grupo geralmente apresenta valores

mais elevados de creatinina e uréia, associado à crise urêmica, quando comparado ao

segundo grupo (SAEVIK et al., 2011). Em estudo, Ferreira (2014) observou valores de

ureia com média de 54,3±4,81 e creatinina 1,44±0,04 em CIF não obstrutiva, enquanto

que na CIF obstrutiva a média dos valores de ureia e creatinina foram bem mais elevados,

192,58±67,66 e 6,02±1,64 respectivamente.

Porém, tais diferenças provavelmente estão relacionadas à própria obstrução não

sendo possível estabelecer os parâmetros bioquímicos de gatos acometidos pela CIF.

Em estudo realizado por Neri et al. (2016), animais obstruídos há mais de 36

horas antes do atendimento veterinário apresentaram níveis elevados de creatinina

(10,838±6,620 mg/dL), fósforo (12269±5,677 mmol/L), magnésio (3,293±0,854

mmol/L), potássio (6,3±1,966 mmol/L) e lactato (3,854±1,154 mmol/L) quando

comparado aos animais obstruídos há menos de 36 horas (creatinina 6,185±4,954 mg/dL;

86

fósforo 6,262±2,94 mmol/L; magnésio 2,128±0,337 mmol/L; potássio 4,7±1,732

mmol/L; lactato 3,038±0,761 mmol/L). Tal fato demonstra o agravamento do quadro

clínico conforme o tempo de obstrução devido à azotemia pós-renal que cursa com o

comprometimento da função renal (LENZI, 2015).

Urinálise

Amostras de urina podem ser coletadas por cistocentese, cateterização e micção

espontânea, desprezando-se o primeiro jato. Entretanto, devido a cistocentese permitir a

coleta da urina estéril, é indicada especialmente para realizar a análise microbiológica. A

sua utilização é preconizada em relação às outras formas de coleta, pois permite menores

alterações da urina vesical e fornece informações importantes à nível renal. Em felinos

com CIF não obstrutiva é indicado realizar a cistocentese guiada por ultrassonografia

visto que esses animais podem apresentar a vesícula urinária pequena e a manipulação

pode resultar em micção (REPPAS e FOSTER, 2016).

Defauw et al. (2011) identificaram piúria, hematúria e a relação proteína-

creatinina urinárias mais elevadas em felinos com CIF obstrutiva (2,4±4,1) quando

comparado aos animais com CIF não obstrutiva (0,8±1,6). Em estudo realizado por

Ferreira (2014) foi observada hematúria na maioria das amostras, sendo a cristalúria

presente em 33% (1/10) dos animais com CIF obstrutiva e 25% (6/28) nos animais com

CIF não obstrutiva. Neste mesmo estudo foi relatada a presença de leucocitúria em 33%

(1/10) nos animais com obstrução e 13% (3/28) na CIF não obstrutiva, entretanto não

houve diferença significativa na relação proteína/creatinina urinária devido ao fato de um

pequeno número de animais do estudo apresentar proteinúria sendo, ainda, 2 deles

fazerem parte do grupo sadio. Neri e colaboradores (2016) identificaram proteinúria

(16/17), glicosúria (3/17), hematúria e leucocitúria (17/17), piúria (6/17) e cristalúria

(9/17) nas amostras em que foi realizada a urinálise. Esses dados novamente demonstram

a inespecificidade dos achados laboratoriais quanto à existência de um padrão clínico da

CIF.

Histopatologia

Grande parte da compreensão dos aspectos da CIF vem do estudo da

histopatologia de biópsias da parede da bexiga tiradas de gatos afetados. A avaliação

87

histopatológica vesical em felinos acometidos pela doença revela frequentemente epitélio

e camada muscular relativamente normais, porém podem ser observados vasodilatação,

moderado infiltrado mastocitário e edema de submucosa o que permite a inclusão de CIF

no diagnóstico (GUNN-MOORE, 2008).

Foi demonstrado na vesícula urinária de gatos com CIF crônica, que alterações

histológicas são geralmente inespecíficas e podem incluir um urotélio intacto ou, ainda,

danificado com edema submucoso, hemorragia submucosa, dilatação de vasos

sanguíneos submucosos com neutrófilos marginais e aumento da densidade de mastócitos

(BUFFINGTON et al., 1997).

As biópsias frequentemente revelam um aumento no número de fibras de dor não

mielinizadas (fibras C) e receptores de dor (receptores de substância P). Esses neurônios

sensoriais dentro da parede da bexiga estão localizados na submucosa, quando

estimulados, esses nervos transmitem a percepção da dor ao cérebro, e os reflexos axonais

locais levam à liberação da substância P e de outros neurotransmissores, o que, por sua

vez, pode resultar em mais dor, aumento da permeabilidade vascular e da parede da

bexiga, vasodilatação dos vasos sanguíneos intramurais, edema da submucosa, contração

do músculo liso e desgranulação de mastócitos (GUNN-MOORE, 2008).

A desgranulação de mastócitos resulta na liberação de diferentes mediadores

inflamatórios, dentre eles a heparina, serotonina, histamina, prostaglandinas e citocinas,

que podem exacerbar ainda mais os efeitos das fibras C. A inflamação neurogênica

resultante e a estimulação das fibras C podem, portanto, explicar muitas das alterações

registradas na CIF. As terminações nervosas podem ser estimuladas em resposta a

gatilhos centrais, como o estresse, ou através de compostos dentro da urina. Isso, por sua

vez, pode resultar em maior recrutamento de fibras C e intensificação da doença

(WESTROPP e BUFFINGTON, 2004; HOSTUTLER et al., 2005).

A camada composta de GAG, que cobre o epitélio da bexiga, ajuda a evitar que

micróbios e cristais grudem no revestimento da bexiga. Alguns gatos com CIF alteraram

as concentrações de GAG na urina e aumentaram a permeabilidade da bexiga urinária, o

que pode permitir que substâncias nocivas dentro da urina passem através do urotélio,

desencadeando as fibras C e causando inflamação (BUFFINGTON et al., 2007).

88

Entretanto para Westropp (2011), além da inespecificidade dessas alterações,

não existe correlação entre os sinais clínicos em gatos e as lesões histológicas

encontradas.

Imagens

Radiografia: A radiografia abdominal simples permite a identificação de bexiga

radiopaca, cálculos urinários como a presença de urólitos radiopacos (2-3 mm de

diâmetro) na bexiga e uretra, presença de gases no trato urinário bem como neoplasias o

que possibilita fazer a exclusão de tais enfermidades (HECHT, 2015). A radiografia

contrastada permite a observação de urólitos radioluscentes e/ou urólitos de menor

diâmetro, além de permitir identificar a presença de massas, como neoplasias, persistência

do úraco, coágulos sanguíneos e estenoses (OLIVEIRA et al., 2017), caracterizando a

radiografia como um método para exclusão de outras patologias.

Estudo realizado por Reche, Hagiwara e Mamizuka (1998), evidenciou, através

da radiografia, espessamento da vesícula urinária em 62% (31/50) dos gatos acometidos

com DTUI, existindo uma associação estatisticamente significante (p<0,05) com a

obstrução urinária. Porém, nesse estudo, não foi possível diferenciar as DTUIFs que

acometiam os animais, reforçando a similaridade de achados clínicos e a dificuldade em

se realizar o diagnóstico da CIF. O que reforça o método de diagnóstico da CIF,

possibilitando a exclusão de outras patologias.

Outros estudos demonstraram que a diferenciação entre CIF obstrutiva e

tampões uretrais é difícil (GERBER et al., 2005; SAEVIK et al., 2011) exigindo que

diferentes ferramentas para o diagnóstico sejam utilizadas.

Ultrassonografia: A ultrassonografia permite a visualização de pequenos urólitos e a

observação de espessamento da parede vesical de forma mais fidedigna quando

comparada à radiografia simples, o que permite à exclusão de outras patologias do trato

urinário inferior. Em estágios iniciais da CIF, ela pode não ser uma ferramenta útil capaz

de apresentar anormalidades e ajudar no diagnóstico da doença. Entretanto com a

cronicidade da enfermidade, pode-se observar no exame ultrassonográfico um

espessamento difuso e irregularidades da parede vesical. Achados adicionais podem

89

incluir a presença de conteúdo inflamatório, hemorrágico ou sedimentos minerais

(HECHT, 2015), contribuindo para o diagnóstico de exclusão (SILVA et al., 2008).

Ferreira (2014) observou que felinos com CIF não obstrutiva tiveram

predominantemente baixa quantidade de sedimentos na vesícula urinária, 66% dos

animais (19/28), e somente um animal apresentou espessamento leve da parede vesical.

A ultrassonografia é o método de escolha para a maioria das enfermidades que

acometem a bexiga ou porção intra-abdominal da uretra, sendo assim importante o seu

uso no diagnóstico da CIF visto que possibilita a exclusão de outras causas de DTUIF

(HECHT, 2015).

Existem poucos estudos relacionados ao diagnóstico por imagem da CIF e até o

momento não se têm dados científicos que demonstrem características específicas para a

sua identificação.

Cistoscopia/Uroendoscopia: A cistoscopia é uma ferramenta útil que permite a

visualização de alterações da mucosa uretral e vesical do animal com a suspeita clínica.

Em casos de cistite crônica e recidivante, como a CIF, a cistoscopia pode ser vantajosa

em relação à radiografia simples e ultrassonografia (CINTRA et al., 2015).

Com base nos achados na cistite instersticial humana (CIH) a presença de

hemorragias petequiais na submucosa na bexiga é um forte indicador de CIF,

caracterizado pelo aspecto irritativo e cronicidade da doença, associado à urina

citologicamente normal (WALLIUS e TIDHOLM, 2008). Apesar de não ser

patognomônico desta patologia, esse achado é utilizado como um critério de inclusão para

o diagnóstico de CIF. Tais hemorragias petequiais puntiformes (glomerulações) aparecem

após hidrodistensão (ZIMMER et al., 2005; FONSECA et al., 2011).

90

Na CIH o achado patológico na citoscopia é a presença de glomerulações.

Entretanto, nem todos os pacientes com glomerulações são cistite intersticial positivos

(FONSECA et al., 2011). Claster (1990) descreveu os mesmos achados histopatológicos

em um relato de caso de CIF, demonstrando a similidaridade entre as enfermidades.

Apesar disso, esses achados não permitem o diagnóstico definitivo da CIF (WESTROPP,

2011).

Figura 03: Fluxograma para direcionar o diagnóstico da cistite idiopática felina.

Terapêutica

O tratamento da CIF tem como objetivo reduzir a gravidade dos sinais clínicos

e aumentar o intervalo entre a ocorrência dos quadros clínicos (PINHEIRO, 2009). Por

ser considerada de fisiopatologia multifatorial, torna-se interessante realizar um

tratamento multimodal que possa atingir as diversas causas que levam à enfermidade

(CORDEIRO, 2016).

A CIF obstrutiva apresenta desenvolvimento agudo o que exige tratamento

emergencial. A desobstrução via sondagem uretral ou cateterização deve ser imediata e a

terapia visa restabelecer o fluxo urinário, bem como estabilizar o quadro do animal

especialmente se este apresentar-se em crise urêmica (RIESER, 2005; GERBER, 2008).

91

A reposição de fluidos através da fluidoterapia intravenosa deve ser realizada

conforme o grau de desidratação e desequilíbrio hidroeletrolítico do animal (LENZI,

2015). O déficit de volume de fluido inicial de reposição (mL) deve ser calculado a partir

da desidratação clínica estimada do animal, de acordo com a fórmula: Volume de

reposição (mL) = [peso corpóreo (Kg)] x [déficit estimado (%)] x 1.000 (PALUMBO et

al., 2011). O tempo durante o qual esse volume deve ser substituído variará conforme

fatores envolvidos, como o estado cardíaco do paciente, processo subjacente da doença,

se a desidratação é aguda ou crônica. Geralmente, o tempo de administração do fluido

varia entre 4 e 12 horas. Os fluidos intravenosos devem ser administrados para substituir

eventuais perdas em curso e estimular a diurese, sendo considerado um paciente hidratado

aquele que apresente, através de exames laboratoriais, valores renais normais ao longo de

24 horas (MONAGHAN et al., 2012). Em pacientes que apresentem hipovolemia e

hipotensão, o déficit de fluido deve ser reposto rapidamente (até 90 mL/Kg/hora) a fim

de prevenir a isquemia prolongada dos tecidos periféricos e a progressão adicional ou

exacerbação da IRA (PALUMBO et al, 2011).

É recomendado o uso de soluções eletrolíticas balanceadas visto que elas

contribuem na correção da acidose metabólica sendo o ringer com lactato a solução de

escolha para reposição de fluídos em gatos obstruídos (LENZI, 2015). Geralmente, após

o reestabelecimento da diurese do paciente devido à hidrataçã, o distúrbio ácido-base é

aos poucos corrigido. Se após fluidoterapia o pH do paciente se mantenha menor que 7,1

ou TCO2 for <12mEq / l, o tratamento com bicarbonato de sódio pode ser considerado

(MONAGHAN et al., 2012).

A desobstrução deve ser realizada mediante anestesia. A medicação pré-

anestésica pode ser realizada com acepromazina [0,2mg/Kg via intravenosa (IV)] e

diazepam (1mg/Kg/IV). Cloridrato de lidocaína (4mg/Kg) aplicada via epidural pode ser

associada à quetamina (2,5mg/Kg). Deve ser realizada a sondagem uretral e posterior

lavagem da vesícula urinária por uro-hidropropulsão com solução de coleto de sódio

(0,9%) e esvaziamento da mesma (TREVISAN et al., 2016). Segundo Alho (2016) a

antibioticoterapia não é recomendada como tratamento da CIF, a menos que se comprove

um quadro infeccioso.

Animais que não apresentem quadro obstrutivo da CIF podem apresentar

melhora dentro de alguns dias a uma semana, mesmo sem terapia, devido ao caráter

92

autolimitante da doença. Assim, o tratamento é sintomático, como alívio da dor, aumento

da ingestão hídrica e reposição hidroeletrolítica (OLIVEIRA, 2017). Analgesia deve ser

realizada em animais que apresentem dor abdominal e/ou vesical podendo ser realizada

com butorfanol (0,2 mg/kg a cada 8-12 horas, V.O. ou subcutâneo), buprenorfina (0,01 a

0,02 mg/kg a cada 8-12 horas, VO). Deve-se ter cautela no uso de anti-inflamatórios não

esteroidais (AINEs) devido à possível injúria causada no sistema renal pela CIF

(RIESER, 2005).

A reposição de glicosaminoglicanos (GAGs) tem sido indicada no tratamento da

CIH entretanto, seu uso na medicina veterinária é controverso. Segundo Gunn-Moore

(2004), não se tem relato de melhora no quadro clínico do animal com CIF após reposição

de GAGs. Buffington et al. (2011) realizaram estudo com a administração de pentosan

polisulfato (PPS) obtendo resultados positivos com o tratamento. Em um ensaio clínico

realizado por Bradley e Lappin (2014) foi observado o efeito positivo após administração

intravesical de GAG em que 100% (9/9) dos animais, e os pacientes não sofreram recidiva

de obstrução uretral durante 7 dias após o tratamento. Como não existem evidências

suficientes que comprovem os benefícios do uso de GAG’s como tratamento de gatos

com CIF (FORRESTER e TOWELL, 2015). Mais estudos são necessários para

estabelecer a eficiência do uso de GAGs no tratamento da CIF.

O manejo nutricional deve ser instituído a fim de aumentar a ingestão de água

pelo animal ao aumentar, por exemplo, o número de tigelas de água. Para Forrester e

Towell (2015) a dieta úmida é um método que possui efeito benéfico no tratamento dos

animais acometidos. A alimentação úmida reduz os sinais da CIF visto que reduzem a a

densidade urinária e, consequentemente, a concentração de potenciais substâncias

nocivas da urina em contato com o urotélio fragilizado (OLIVEIRA, 2017). Animais que

se alimentam de ração seca devem passar por uma transição gradual (semanas à meses)

até que a dieta seja totalmente substituída pela alimentação úmida para garantir um

período de adaptação deste animal para que a mudança repentina de ração não cause

estresse (ALHO, 2012). Segundo estudo realizado por Gerber et al. (2005), dos animais

acometidos pela CIF a maioria tinha uma dieta mista (28/44; 64%) e em 27% (12/44) a

dieta era constituída somente por ração seca. Tal fato também foi observado por Saevik

et al. (2011). Ambas as pesquisas demonstraram que menos de 10% dos animais com

uma dieta exclusivamente úmida foram acometidos pela CIF.

93

O enriquecimento ambiental é uma importante ferramenta a ser utilizada no

tratamento e controle da CIF. Estabelecer uma rotina para o animal, interação com o tutor

através de brincadeiras, disponibilização de brinquedos que estimulem o comportamento

do felino de caçar, arranhar e esconder-se, são tipos de enriquecimento que podem

contribuir para a redução do estresse dos animais, principalmente àqueles restritos ao

ambiente domiciliar (FORRESTER e TOWELL, 2011). Caixas de areia devem ser

higienizadas com frequência e devem estar dispostas em locais frescos, calmos e

facilmente acessíveis. Além disso, adota-se a regra de ter o número de caixas disponível

igual ao número de gatos na casa mais um (+1). O mesmo deve ser feito em relação à

disposição dos bebedouros (FORRESTER e TOWELL, 2015).

A adequação do ambiente tornando-o um local menos estressante, a redução do

contato com outros felinos conflitantes e o aumento da disponibilidade de acesso aos

recursos importantes (água, caixa de areia, alimento) foi benéfico no controle da CIF. Isso

remonta à relação existente entre fatores estressantes e o aparecimento dos sinais clínicos,

além de reforçar, que um ambiente controlado com redução de fatores desencadeadores

das crises contribui, tanto para a melhora do quadro clínico da CIF, quanto para o aumenta

os intervalos de ocorrência dos sinais (SEAWRIGHT et al., 2008). Gerber e

colaboradores (2005) demonstraram em estudo a maior prevalência dos gatos domésticos

(78%) em desenvolver a doença quando comparados à animais não domiciliados ou semi-

domiciliados o que reforça o estresse como um dos agentes desencadeadores das crises.

A CIF está relacionada ao estresse, ansiedade e comportamento dos animais (ativo,

medroso, agressivo). Assim, identificar os fatores que desencadeiam tais comportamentos

e reduzi-los são medidas que contribuem para o controle da doença (SILVA et al., 2013).

Os ferormônios são compostos bioativos emitidos e detectados por animais da

mesma espécie que influenciam comportamentos sociais e reprodutivos (FORRESTER e

TOWELL, 2015). Gunn-Moore e Cameron (2004) realizaram estudo em que se observou

que a utilização de um análogo sintético de feromônio facial felino sintético (Fração F3)

em gatos com CIF reduziu o número de recidivas bem como tornaram os episódios mais

brandos, demonstrando que o uso desse feromônio, em associação com outros

tratamentos, pode contribuir para a melhora do quadro clínico geral do animal. Segundo

Forrester e Towell (2015) é possível que esses ferormônios possam contribuir para

94

melhoria da CIF em alguns animais, podendo ser recomendado o seu uso de forma a

complementar os demais tratamentos instituídos.

Tratamentos alternativos vêm sendo propostos ao longo dos anos. Trevisan et al.

(2016) relataram o uso de um fitoterápico (150mg do extrato seco de flores Dianthus

caryophyllus Linnaeus, diluídos em 40mL de água) em dois casos de CIF obstrutiva com

recidivas sugerindo que o seu uso é benéfico devido ao seu efeito antiurolítico que se dá

pela dilatação das estruturas urinárias, para tratamento de casos graves de CIF.

Em casos crônicos de CIF, em que não houve melhora com a dieta e o

enriquecimento ambiental, podem ser utilizados antidepressivos tricíclicos como a

amitriptilina (5-10 mg via oral por animal) (FORRESTER e TOWELL, 2015). Esta deve

ser utilizada uma vez ao dia, preferencialmente à noite, iniciando o tratamento com doses

baixas que, gradativamente, aumentam até que os efeitos desejados sejam alcançados,

geralmente a partir do quarto mês de tratamento. Em gatos que não apresentam melhoras,

o tratamento dever ser retirado gradualmente ao longo de algumas semanas (ALHO,

2016).

A CIF tem prognóstico favorável, desde que se realize o tratamento multimodal

do paciente com envolvimento do médico veterinário e comprometimento do tutor do

animal (WEISSOVA e NORSWORTHY, 2011). Nos casos em que a investigação

diagnóstica consegue excluir outras causas de DTUIF, o prognóstico torna-se favorável a

partir da instituição de um tratamento multimodal. Entretanto, identificação da

enfermidade, quando demorada, compromete a recuperação do paciente, devido à elevada

incidência de recidivas, o que prolonga o sofrimento do animal.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

A CIF é uma doença multifatorial em que está relacionada às características

fisiológicas do animal, seu comportamento e o ambiente em que este encontra-se inserido.

O estresse desempenha papel importante no desenvolvimento da doença tornando-se

fundamental a redução de fatores estressantes que possam desencadear os episódios da

CIF. Muito ainda tem a ser esclarecido sobre a fisiopatologia da doença. Conforme

abordado, o diagnóstico é realizado através da exclusão de outras causas de DTUIF, visto

a ausência de estudos que comprovem sinais clínicos ou achados laboratoriais específicos

da CIF e que permitam o seu diagnóstico precocemente. Desta forma, mais estudos são

95

necessários para a melhor compreensão da CIF dando ênfase aos métodos de diagnóstico

que sejam capazes de identificá-la mais precocemente, para então propiciar ao paciente a

terapia mais adequada.

REFERÊNCIAS

ALHO, A.M.P.V. Epidemiologia, diagnóstico e terapêutica da cistite idiopática felina.

Revista Eletrônica de Veterinária, v.17, n.11, p.1-13, 2016. Acesso em: 20 de março de

2018. Disponível em: https://goo.gl/S7XEBg.

ALHO, A.M.P.V. O enriquecimento ambiental como estratégia de tratamento e

prevenção da cistite idiopática felina. 2012. 30p. Dissertação (Mestrado Integrado em

Medicina Veterinária) – Universidade Técnica de Lisboa.

BRADLEY, A.M.; LAPPIN, M.R. Intravesical glycosaminoglycans for obstructive feline

idiophatic cystitis: a pilot study. Journal of Feline Medicine and Surgery, v.16, n.6, p.504-

506, 2013.

BUFFINGTON, C.A.; CHEW, D.J.; KENDAL, M.S.; SCRIVANI, P.V.; THOMPSON,

S.B.; BLAISDELL, J.L.; WOODWORTH, B.E. Clinical evaluation of cats with

nonobstructive urinary tract diseases. Journal of the American Veterinary Medical

Association, v.210, n.1, p.46-50, 1997.

BUFFINGTON, T.; CHEW, D.; KRUGER, J.; BARTGES, J.; ADAMS, L. Evaluation of

pentosan polysulfate sodium in the treatment, of feline intersticial cystitis: a randomized,

placebo-controlled clinical trial. The Journal of Urology, v.185, n.4, p.382, 2011.

BUFFINGTON, C.A.T.; CHEW D.J. Management of Non-obstructive Idiopathic /

Interstitial Cystitis in Cats. In: ELLIOTT, J.; GRAUER, G.F. Manual of Canine and

Feline Nephrology and Urology. Inglaterra: British Small Animal Veterinary

Association, Waterwells, 2007. 264p.

BUFFINGTON, C.A.T.; WESTROPP, J.L.; CHEW, D.J. From FUS to Pandora

syndrome: where are we, how did we get here, and where to now? Journal of Feline

Medicine and Surgery, v.16, n.5, p.385-394, 2014.

BUFFINGTON, C.A.T. Idiopathic cystitis in domestic cats – Beyond the Lower Urinary

Tract. Journal of Veterinary Internal Medicine, v.25, n.4, p.784-796, 2011.

CAMERON, M.E.; CASEY, R.A.; BRADSHAW, J.W.S.; WARAN, N.K.; GUNN-

MOORE, D.A. A study of environmental and behavioral factors that may be associated

with feline idiopathic cystitis. Journal of Small Animal Practice, v.45, n.3, p.144-147,

2004.

96

CORDEIRO, D.C.C. Cistite intersticial felina (CIF). 2016. 18p. Monografia

(Especialização em Clínica Médica e Cirúrgica) - Centro de Estudos Superiores de

Maceió da Fundação Educacional Jayme de Altavila.

CINTRA, C.A.; CRIVELLENTI, L.Z.; VIEIRA, B.H.B. O emprego da cistoscopia na

rotina de pequenos animais: uma breve revisão. Revista Investigação Veterinária, v.14,

n.6, p.12-16, 2015.

CHEW, D.J.; DIBARTOLA, S.P.; SCHENCK, P.A. Uropatia e nefropatia obstrutiva. In:

HAGIWARA M.K. Urologia e nefrologia do cão de do gato. 2ª ed. Rio de Janeiro:

Elsevier, 2011. p.341-391.

CHEW, D.J.; DIBARTOLA, S.P.; SCHENCK, P.A. Cistite intersticial ou idiopática não

obstrutiva em gatos. In: HAGIWARA M.K. Urologia e nefrologia do cão de do gato. 2ª

ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011. p.306-341.

DEFAUW, P.A.; VAN DE MAELE, I.; DUCHATEAU, L.; POLIS, I.E.; SAUNDERS,

J.H.; DAMINET, S. Risk factors and clinical presentation of cats with feline idiopathic

cystitis. Journal of Feline Medicine and Surgery, v.13, n.12, p.967-975, 2011.

DIBARTOLA, S.P. Cistite idiopática obstrutiva e não obstrutiva. In: NELSON, R.W.;

COUTO, C.G. Medicina interna de pequenos animais. 5ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier,

2015. p.698-703.

DORSCH, R.; REMER, C.; SAUTER-LOUIS, C.; HARTMANN, K. Feline lower

urinary tract disease in a German cat population: a retrospective analysis of demographic

data, causes and clinical signs. Tierärztliche Praxis, v.42, n.4, p.231-239, 2014.

FERREIRA, G.S.; CARVALHO, M.B.; AVANTE, M.L. Características

epidemiológicas, clínicas e laboratoriais de gatos com sinais de trato urinário inferior.

Archives of Veterinary Science, v.19, n.4, p.42-50, 2014.

FONSECA, A.M.R.M.; SILVA FILHO, A.L.; MARQUES, J.P.C.; CARDOSO, F.A.;

TRIGINELLI, S.A.; MONTEIRO, M.V.C. Síndrome da dor vesical/cistite intersticial:

aspectos atuais. Semina, v.39, n.7, p.365-372, 2011.

FORRESTER, S.D.; ROUDEBUSH, P. Evidence-based management of feline lower

urinary tract disease. The Veterinary Clinics of North America. Small Animal Practice,

v.37, n.3, p.533-558, 2007.

FORRESTER, S.D.; TOWELL, T.L. Feline idiopathic cystitis. Veterinary Clinics of

North America: Small Animal Practice, v.45, n.4, p.783-806, 2015.

GERBER B. Feline lower urinary tract disease (FLUTD). In: International Congress of

the Italian Association of Companion Animal Veterinarians. In: 59º Congresso

Internazionale Multisala SCIVAC. 2008. p.201-203.

GERBER, B.; BORETTI, F.S.; KLEY, S.; LALUHA, P.; MÜLLER, C.; SIEBER, N.;

UNTERER, S.; WENGER, M.; FLÜCKIGER, M.; GLAUS, T.; REUSCH, C.E.

97

Evaluation of clinical signs and causes of lower urinary tract disease in European cats.

Journal of Small Animal Practice, v.46, n.12, p.571-577, 2005.

GUNN-MOORE, D.A.; CAMERON, M.E. A pilot study using synthetic feline facial

pheromone for the management of feline idiopathic cystitis. Journal of Feline Medicine

and Surgery, v.6, n.3, p.133-138, 2004.

GUNN-MOORE, D.A.; SHENOY, C.M. Oral glucosamine and the management of feline

idiopathic cystitis. Journal of Feline Medicine and Surgery, v.6, n.4, p.219- 225, 2004.

GUNN-MOORE, D. A. Feline lower urinary tract disease: Proceedings of the ESFM

Feline Congress, Stockholm. Journal of Feline Medicine and Surgery, v.5, n.2, p.133-

138, 2003.

GUNN-MOORE. FIC (Feline idiophatic cystitis). Hil Leave Behind: Layout 1, p.1-8,

2008.

HECHT, S. Diagnostic imaging of lower urinary tract disease. Veterinary Clinics of

North America: Small Animal Practice, v.45, n.4, p.639-663, 2015.

HOSTUTLER, R.A.; CHEW, D.J.; DIBARTOLA, S.P. Recent concepts in feline lower

urinary tract disease. The Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice,

v.35, n.1, p.147-170, 2005.

HURST, R.E.; ROY, J.B.; MIN, K.W.; VELTRI, R.W.; MARLEY, G.; PATTON, K.;

SHACKELFORD, D.L.; STEIN, P.; PARSONS, C.L. A deficit of chondroitin sulfate

proteoglycans on the bladder uroepithelium in interstitial cystitis. Urology, v.48, n.5,

p.817-821, 1996.

KRUGER, J.M.; OSBORNE, C.A.; LULICH, J.P. Changing paradigms of feline

idiopathic cystitis. Veterinary Clinics of Small Animal Practice, v.39, n.1, p.15-40, 2009.

KUSEK, J.W.; NYBERG, L.M. The epidemiology of interstitial cystitis: is it time to

expand our definition? Urology, v.57, n.6, p.95-99, 2001.

LANGSTON, C. Managing fluid and electrolyte disorders in kidney disease. The

Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, v.47, p.471-490, 2017.

LARAUCHE, M.; KIANK, C.; TACHE, Y. Corticotropin releasing factor signaling in

colon and ileum: regulation by stress and pathophisiological implications. Journal of

Physiology and Pharmacology, v.60, p.33-46. 2009.

LEMBERGER, S.I.K.; DORSCH, R.; HAUCK, S.M.; AMANN, B.; HIRMER, S.;

HARTMANN, K.; DEEG, C.A. Decrease of Trefoil factor 2 in cats with feline idiopathic

cystitis. British Journal of Urology International, v.107, n.4, p.670-677, 2011.

LENZI, N.Z. Doença do trato urinário inferior de felinos. 2015. 26p. Monografia

(Especialização de Clínica Médica e Cirurgia em Pequenos Animais) - Fundação

Educacional Jayme de Altavila.

98

MARTINS, G.S.; MARTINI, A.C.; MEIRELLES, Y.S.; DUTRA, V.; NESPÓLI, P.E.B.;

MENDONÇA, A.J.; TORRES, M.M.; GAETA, L.; MONTEIRO, G.B.; ABREU, J.;

SOUSA, V.R.F. Avaliação clínica, laboratorial e ultrassonográfica de felinos com doença

do trato urinário inferior. Semina: Ciências Agrárias, v.34, n.5, p.2349-2356, 2013.

MONAGHAN, K.; NOLAN, B.; LABATO, M. Feline acute kidney injury – Approach to

diagnosis, treatment and prognosis. Journal of Feline Medicine and Surgery, v.14, p.785-

793, 2012.

MORGAN, M.; FORMAN, M. Cytoscopy in dogs and cats. Veterinary Clinics of North

America: Small Animal Practice, v.45, n.4, p.665-701, 2015.

NERI, A.M.; MACHADO, L.H.A.; OKAMOTO, P.T.G.; FILIPPI, M.G.; TAKAHIRA,

R.K.; MELCHERT, A.; LOURENÇO, M.L.G. Routine screening examinations in

attendance of cats with obstructive lower urinary tract disease. Topics in Companion

Animal Medicine, v.31, n.4, p.140-145, 2016.

NUNES, M.B.S.F. Clínica e cirurgia de animais de companhia - cistite idiopática felina.

2015. 122p. Dissertação (Mestrado Integrado em Medicina Veterinária) – Universidade

de Évora, Escola de Ciência e Tecnologia.

OLIVEIRA, M.R.B.; SILVA, C.R.A.; JESUS, K.C.D.; RODRIGUES, K.F.; SILVA,

R.A.; COSTA, S.D.P.; SILVA, F.L.; RODRIGUES, M.C. Diagnosticando a cistite

idiopática felina. Revisão. Medicina Veterinária e Zootecnia, v.11, n.9, p.864-876, 2017.

PALUMBO, M. I. P.; MACHADO, L. H. A.; ROMÃO, F. G. Manejo da Insuficiência

renal aguda em cães e gatos. Arquivos de Ciências Veterinárias e Zoologia da UNIPAR,

v.14, n.1, p.73-76, 2011.

PARSONS, C.L.; BOYCHUK, D.; JONES, S.; HURST, R.; CALLAHAN, H. Bladder

surface glycosaminoglycans: an epithelial permeability barrier. The Journal of Urology,

v.143, p.139-142, 1990.

PINHEIRO, A. P. Doença do tracto urinário inferior felino: um estudo retrospectivo.

2009. 57p. Dissertação (Mestrado Integrado em Medicina Veterinária) – Universidade de

Trás-Os-Montes e Alto Douro.

RECHE Jr, A.; HAGIWARA, M.K.; MAMIKUZA, E. Estudo clínico da doença do trato

urinário inferior em gatos domésticos de São Paulo. Brazilian Journal of Veterinary

Research and Animal Science, v.35, n.2, p.69-74, 1998.

RECHE Jr, A.; HAGIWARA, M.K. Semelhanças entre a doença idiopática do trato

urinário inferior dos felinos e a cistite intersticial humana. Ciência Rural, v.34, n.1, p.315-

321, 2004.

REPPAS, G.; FOSTER, S.F. Practical urinalysis in the cat: urine macroscopic

examination ‘tips and traps’. Journal of Feline Medicine and Surgery, v.18, n.5, p.190-

202, 2016.

99

RIESER, T.M. Urinary tract emergencies. Veterinary Clinics Small Animal Practice,

v.35, n.2, p.359-373, 2005.

RUFATO, F. H. F.; REZENDE-LAGO, N. C. M.; MARCHI, P. G. F.Insuficiência renal

em cães e gatos. Interdisciplinar: Revista Eletônica da Univar, n.6, p.167-173. 2011.

SAEVIK, B. K.; TRANGERUD, C.; OTTESEN, N.; SORUM, H.; EGGERTSDÓTTIR,

A. V. Causes of lower urinary tract disease in Norwegian cats. Journal of Feline Medicine

and Surgery, v.13, n.6, p.410-417, 2011.

SEAWRIGHT, A.; CASEY, R.; KIDDIE, J,; MURRAY, J.; GRUFFYDD-JONES, T.;

HARVEY, A.; HIBBERT, A.; OWEN, L. A case of recurrent feline idiopathic cystitis:

The control of clinical signs with behavior therapy. Journal of Veterinary Behavior.

Clinical Applications and Research, v.3, n.1, p.32-38, 2008.

SEGEV, G.; LIVNE, H.; RANEN, E.; LAVY, E. Urethral obstruction in cats:

predisposing factors, clinical, clinicopathological characteristics and prognosis. Journal

of Feline Medicine and Surgery, v.13, n.2, p.101-108, 2011.

SILVA, V.C.; MAMPRIM, M.J.; VULCANO, L.C. Ultra-sonografia no diagnóstico das

doenças renais em pequenos animais. Revista Veterinária e Zootecnia, v.15, n.3, p.435-

444, 2008.

SILVA, A.C.; MUZZI, R.A.L.; OBERLENDER, G.; MUZZI, L.A.L.; COELHO, M.D.;

HENRIQUES, B.F. Cistite Idiopática Felina: Revisão de Literatura. Arquivos de Ciências

Veterinárias e Zoologia da UNIPAR, v.16, n.1, p.93-96, 2013.

SPARKES, A. Feline idiopathic cystitis: Epidemiology, risk factors and pathogenesis. In:

Scientific Proceedings Hill’s Global Symposium on Feline Lower Urinary Tract Health,

Hill's Global Symposium, 2014. p.8-11.

SPARKES, A. Understanding feline idiopathic cystitis. Veterinary Record, 2018, p.486-

487.

TREVISAN, L.F.A.; SOUSA, R.V.; BERTOLUCCI, S.K.V.; RODRIGUES, O.G.

Tratamento alternativo em gatos acometidos por DITUIF. Arquivo Brasileiro de

Medicina Veterinária e Zootecnia, v.68, n.4, p.1099-1103, 2016.

WESTROPP, J.L. Feline idiopathic cystitis. In: BARTGES, J.; POLZIN, D.J.

Nephrology and Urology of Small Animals. Ames, Wiley-Blackwell, 2011. p.745-754.

WESTROPP, J.L.; BUFFINGTON, C.A.T. Feline idiopathic cystitis: current

understanding of pathophysiology and management. Veterinary Clinics. Small Animal

Practice, v.34, n.4, p.1043-1055, 2004.

WEISSOVA, T.; NORSWORTHY, G.D. Feline idiopathic cystitis. In: NORSWORTHY,

G. The feline patient. Iowa, Wiley-Blackwell, 2011. p.176-178.

WALLIUS, B.M.; TIDHOLM, A.E. Use of Pentosan Polysulphate in Cats with

idiopathic, non-obstructive lower urinary tract disease: a double-blind, randomized,

100

placebo-controlled trial. Journal of Feline Medicine and Surgery, v.11, n.6, p.409-412,

2009.

ZIMMER, M.G.; CARVALHO, E.Z.; NORONHA, J.A.P.; CUNHA FILHO, E.V.;

OPPERMANN, C.P.; SANTOS, T.G. Importância do Diagnóstico de Cistite Intersticial

na dor pélvica crônica. Scientia Medica, v.15, n.1, p.79-84, 2005.

101

APÊNDICE D – ARTIGO DE RELATO DE CASO ACEITO PARA PUBLICAÇÃO

NA REVISTA CIÊNCIA ANIMAL NO VOLUME 29, NÚMERO 1, 2019, QUALIS

B4 PARA MEDICINA VETERINÁRIA.

DIAGNÓSTICO PRECOCE DE DOENÇA RENAL CRÔNICA

(Early diagnosis of chronic kidney disease)

Marrie da Silva DUTRA1*; Mateus Mendes FREITAS1; Francisco Antônio Félix

XAVIER JÚNIOR2; Débora Damasio de Queiroz PAIVA3; Glayciane Bezerra de

MORAIS1; Daniel de Araújo VIANA4; Janaina Serra Azul Monteiro EVANGELISTA1

1Universidade Estadual do Ceará (UECE), Av. Dr. Silas Munguba, 1700, Campus Itaperi, Fortaleza-Ce.

CEP: 60.740-000; 2Programa de Pós-graduação em Ciências Veterinárias (UECE); 3Programa de

Pós-graduação em Microbiologia Médica (UFC); 4Laboratório de Anatomia Patológica e

Patologia Clínica Veterinária (UECE). *E-mail: marriesd@gmail.com

RESUMO

A doença renal é a enfermidade mais frequentemente diagnosticada em animais de

companhia e a segunda causa de morte em gatos, sendo o distúrbio mais comum

envolvendo os rins de gatos e cães. O diagnóstico é realizado com base no histórico do

animal, sinais clínicos associados à exames séricos e de imagem. A complexidade em se

realizar o diagnóstico precoce reside na ausência de sinais clínicos nos estádios iniciais

da doença. Geralmente, o diagnóstico ocorre em fases mais avançadas da doença renal

em que, devido à elevada perda da função renal, culmina no aparecimento dos sinais

clínicos. Neste relato de caso, dois gatos sem raça definida, foram atendidos em um

hospital veterinário particular em Fortaleza/CE para realização de consulta de rotina e,

por meio da dos achados observados através de exames complementares - bioquímica

sérica, urinálise e ultrassonografia - foi possível realizar precocemente o diagnóstico de

doença renal crônica.

Palavras-chaves: Infarto renal, creatinina, ultrassonografia.

ABSTRACT

Kidney disease is the most frequently diagnosed disease in companion animals and the

second leading cause of death in cats, being the most common disorder involving the

kidneys of cats and dogs. The diagnosis is made based on the animal's history, clinical

signs associated with serum and imaging tests. The complexity in performing the early

diagnosis is in the absence of clinical signs at the initial stages of the disease. Generally,

the diagnosis occurs in more advanced stages of renal disease in which, due to high loss

of renal function, culminates in the appearance of clinical signs. In this case report, two

undefined cats were treated at a private veterinary hospital in Fortaleza / CE for a routine

visit and, through the findings observed through complementary tests - serum

102

biochemistry, urinalysis and ultrasonography - it was possible early diagnosis of chronic

kidney disease.

Keywords: Renal infarction, creatinine, ultrasonography

INTRODUÇÃO

A doença renal é a enfermidade mais frequentemente diagnosticada em animais

de companhia e a segunda causa de morte em gatos (SCHENCK e CHEW, 2010) e sua

prevalência aumenta com a idade superior a 7 anos (POLZIN, 2011). A doença renal

crônica (DRC) é reconhecida pela presença de lesões macro ou microscópicas nos rins

que podem ser detectadas por meio de exames de imagem, biópsia ou marcadores

bioquímicos através da análise de amostras séricas ou de urina (POLZIN, 2011).

As doenças mais implicadas na etiologia da DRC incluem aquelas de natureza

inflamatória (glomerulonefrites ou infecções bacterianas), metabólica (nefropatia

hipercalcêmica), hereditária (nefrite hereditária), hemodinâmica (nefropatia hipertensiva)

e neoplásica (linfossarcoma renal) (BROWN, 1999).

O estadiamento da DRC é realizado a fim de facilitar o tratamento adequado e o

monitoramento do paciente. O estadiamento baseia-se, inicialmente, na creatinina

sanguínea em jejum (IRIS, 2017). O estádio I da DRC define-se por estado não azotêmico,

mas há alguma alteração renal presente, tal como inabilidade renal de concentração

urinária, proteinúria renal e alterações renais ao exame de imagem e de biópsia, com

creatinina sérica até 1,6mg/dL. O estádio II caracteriza-se pela presença de discreta

azotemia em avaliações seriadas de creatinina sérica entre 1,6mg/dL a 2,8mg/dL,

podendo apresentar poliúria e polidpsia em ambos estádios. O estádio III é definido pela

presença de azotemia em grau moderado, creatinina sérica entre 2,9mg/dL a 5,0mg/dL e

o paciente poderá apresentar manifestações sistêmicas da perda de função renal. O estádio

IV caracteriza-se pela presença de intensa azotemia e creatinina sérica superior a

5,0mg/dL. Nesse estágio, o paciente apresenta importante perda da função renal e

apresentar diversas manifestações sistêmicas da uremia como, por exemplo, alterações

gastrintestinais, neuromusculares ou cardiovasculares (IRIS, 2017).

A DRC resulta em rins pequenos, irregularmente delineados (em estágio final)

que mostram ecogenicidade normal ou aumentada do córtex e da medula, diminuição da

distinção corticomedular e arquitetura interna pouco discernível (DEBRUYN et al., 2012;

MANTIS, 2008).

103

As técnicas de diagnóstico por imagem para o sistema urinário incluem:

radiologia (urografia excretora, cistografia, cistografia com duplo contraste, cistografia

com contraste positivo e uretrografia retrógrada), ultrassonografia abdominal,

ultrassonografia com Doppler, ressonância magnética e cintilografia (ESPADA et al.,

2006). Em casos de infartos renais crônicos em gatos, as características observadas

resultam em cortes hiperecogênicos em forma de cunha no exame ultrassonográfico,

causados pela interrupção do fluxo sanguíneo para uma pirâmide renal, enquanto os

infartos renais agudos podem ter ecogenicidade diminuída ou mista (NEWMAN et al.,

2007; ESPADA et al., 2006; WIDMER et al., 2004; DEBRUYN et al., 2012). Em

estágios avançados, pequenas áreas de mineralização podem ser vistas em imagens de

ultrassom como focos hiperecóicos, com ou sem sombreamento acústico distal. Estes

focos são formados por depósitos de cálcio e fósforo, desencadeados por concentrações

elevadas de hormônio paratireóideo associadas à diminuição da função renal (DEBRUYN

et al., 2012).

A vulnerabilidade ao infarto do rim é observada devido à sua anatomia vascular.

As artérias interlobulares que alimentam os lobos renais não têm anastomoses, o que

aumenta sua susceptibilidade à necrose isquêmica. Além disso, a alta porcentagem do

volume sanguíneo circulante direcionado para o rim aumenta a probabilidade de

tromboembolias (NEWMAN et al., 2007).

Infartos renais podem ser um achado incidental em animais mais velhos e são

mais comumente observados em cães do que em gatos. Os infartos agudos geralmente se

apresentam como lesões de massa com ecogenicidade diminuída ou mista e podem ser

observados em até 24 horas após a oclusão de um vaso sanguíneo. Essas lesões

gradualmente se tornam hiperecóicas com fibrose crescente (infarto crônico) e,

eventualmente, depressões aparecem no córtex. Infartos crônicos podem ser vistos como

lesões hiperecogênicas em forma de cunha ou triangulares no córtex, com a ponta do

infarto localizada na junção corticomedular, direcionada para o hilo renal (DEBRUYN et

al., 2012).

A perda da função renal na DRC é permanente e, devido a isso, o prognóstico

depende da extensão ou da probabilidade de declínio dos sinais clínicos (TUZIO, 2004).

104

O objetivo deste trabalho é relatar dois casos de felinos clinicamente saudáveis

em que, através de exames complementares de rotina, foi possível realizar o diagnóstico

precoce de DRC.

MATERIAL E MÉTODOS

Foi atendido no Centro de Atenção à Saúde Animal, hospital veterinário

particular em Fortaleza/CE, um felino sem raça definida (SRD), macho, castrado com

menos de 6 meses, 2 anos de idade, pesando 6 kg, para a realização de exames clínicos

de rotina. O paciente não era vacinado mas possuía vermifugação em dia. Durante a

anamnese foi relatado que o animal tinha um comportamento sedentário, morava em casa

e tinha acesso à rua. A alimentação era composta por ração seca associada à ração úmida

sendo fracionada em 3 a 4 refeições diárias. Ao exame físico o animal apresentou-se

clinicamente saudável, normohidratado, mucosas normocoradas e normotérmico. Foram

solicitados exames para avaliação de check up geral: hemograma completo, bioquímica

sérica (fosfatase alcalina, aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase

(ALT), creatinina e uréia), ultrassonografia abdominal e urinálise.

O segundo animal consistiu em um gato macho, SRD, de 4 anos de idade,

pesando 4,5 kg e castrado com mais de 6 meses de idade que foi levado ao veterinário

com objetivo de realizar um check up geral. O paciente era vacinado e vermifugado. O

tutor relatou que o felino morava em casa porém não tinha acesso à rua, possuía 12

contactantes – 7 gatos, 3 cães, 1 galinha e 1 pombo – e tinha um comportamento ativo. A

alimentação era constituída apenas de ração seca fracionada em três refeições por dia. Ao

exame físico, o gato apresentava-se clinicamente saudável, normohidratado, mucosas

normocoradas e normotérmico. Foram solicitados hemograma completo, bioquímica

sérica (creatinina, fosfatase alcalina, aspartato aminotransferase (AST), alanina

aminotransferase (ALT) e ureia), ultrassonografia abdominal e urinálise.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

O hemograma completo do animal 1 revelou anisocitose discreta e um

leucograma sem alterações. A bioquímica sérica do gato 1 revelou alteração apenas no

105

valor de creatinina (2,00 mg/dL) estando acima do valor de referência (< 1,6 mg/dL). A

urinálise revelou uma urina de coloração amarela clara, com densidade limítrofe inferior

de 1015 além da presença de bilirrubina, leucócitos e raros debris celulares. Na

ultrassonografia abdominal os rins apresentaram-se em topografia, dimensões (RE:

3,47cm x 2,65cm e RD: 3,75cm x 2,23cm) e arquitetura habituais, limites córtico-

medulares definidos e cortical com espessura normal. O rim direito apresentou contornos

discretamente irregulares no pólo cranial além da presença de área hiperecogênica em

formato de cunha sugestivo de área de infarto. O rim esquerdo também apresentou uma

área hiperecogênica de mesmo formato porém em seu pólo caudal (Fig. 01 e 02). A bexiga

urinária apresentou conteúdo anecogênico com discretos pontos hiperecogênicos em

suspensão sugerindo celularidade discreta. Os demais órgãos abdominais não

apresentaram alterações.

Figura 01: Imagem ultrassonográfica do rim esquerdo do gato 1 com setas indicando as

áreas de infarto.

106

Figura 02: Imagem ultrassonográfica do rim direito do gato 1 com setas indicando as

áreas de infarto.

O hemograma completo do animal 2 não revelou alterações significativas. A

bioquímica sérica demonstrou aumento da creatinina (1,90 mg/dL), porém menor quando

comparado ao gato 1. Na urinálise, foi observada a presença de células epiteliais de

transição típicas, demais parâmetros estavam dentro da normalidade. Durante a

ultrassonografia abdominal, foram observados pelos menos três áreas hiperecogênicas de

formato triangular na região cortical médio/caudal no rim esquerdo, sendo alterações

sugestivas de áreas de infarto (Fig. 03). O rim direito não apresentou alterações. O

tamanho dos rins, topografia e arquitetura estavam dentro dos parâmetros considerados

normais para a espécie (RE 3,39cm x 2,03cm; RD 3,50cm x 2,10cm). A bexiga urinária

apresentou conteúdo anecogênico com pontos hiperecogênicos em suspensão ao

balotamento sugerindo celularidade e demais órgãos abdominais não apresentaram

alterações.

107

Figura 03: Imagem ultrassonográfica do rim esquerdo do gato 2 com setas indicando as

áreas de infarto; Imagem ultrassonográfica da bexiga urinária apresentando pontos

hiperecogênicos em suspensão após balotamento.

Infartos renais antigos podem apresentar-se à ultrassonografia como regiões

hiperecogênicas em forma de cunha com uma base mais ampla na superfície renal que se

estreita em direção à junção corticomedular (ESPADA et al., 2006). Os achados

ultrassonográficos de ambos os animais possuíam áreas hiperecogênicas de formato

triangular/trapezoidal caracterizando-as como regiões infartadas. Esse achado ocorre

devido a interrupção do fluxo sanguíneo para uma pirâmide renal (ESPADA et al., 2006)

que, ao sofrer isquemia causa necrose de toda pirâmide, caracterizando o formato de

cunha. O gato 1 apresentou contornos discretamente irregulares no pólo cranial do rim

direito, mesmo local da área infartada, o que sugere ser uma lesão crônica. Segundo

Espada et al. (2006), em estágio avançado pode ser observada a presença de bordos

irregulares nos rins.

O dano renal, proveniente da necrose isquêmica, resulta em redução da taxa de

filtração glomerular que, quando severa, promove a retenção de subprodutos metabólicos

como creatinina e ureia (POLZIN, 2011). Em ambos os pacientes foi observado o

aumento da creatinina sérica caracterizando o comprometimento da função renal que

provavelmente está associada à perda de parênquima renal causada pelos infartos.

Os achados da bioquímica sérica associado ao exame de imagem possibilitaram

realizar o diagnóstico de DRC bem como o estadiamento da doença nos pacientes. Ambos

os animais foram classificados no estádio II da DRC, que é caracterizado pela presença

de azotemia discreta com creatinina sérica variando entre 1,6mg/dL e 2,8mg/dL.

Animais acometidos pela DRC geralmente apresentam incapacidade de

concentrar urina, entretanto podem ser encontrados valores normais de densidade em

alguns animais (IRIS, 2017). Na urinálise, o animal 1 apresentou valor mínimo de

densidade urinária (valor de referência 1015 - 1060) que, apesar de estar incluído dentro

da normalidade, pode sugerir uma redução na capacidade de concentração urinária sendo

ideal realizar o acompanhamento do paciente para monitorar essa função. Por sua vez, o

animal 2 apresentou valor de densidade de 1030 demonstrando que, de fato, ocorrem

variações na capacidade de concentração urinária entre animais classificados num mesmo

estádio da DRC.

108

Geralmente a DRC é diagnosticada em estádios mais avançados devido ao

aparecimento dos sinais clínicos - perda de peso, anorexia, inapetência, depressão,

polidipsia, poliúria, vômitos, fraqueza e constipação - que chamam a atenção dos tutores

dos animais a levarem para uma consulta com o médico veterinário (ROSS et al., 2006).

Contudo, em estádios iniciais, a ausência de sinais clínicos visíveis compromete o

diagnóstico precoce. Neste relato foi possível realizar precocemente o diagnóstico de

DRC em dois felinos devido ao cuidado dos tutores e médico veterinário em realizar

exames de rotina para o monitoramento dos animais visto que ambos não apresentavam

sinais de doença.

O diagnóstico precoce da DRC, contribui grandemente para o controle da

progressão da doença possibilitando manejo e terapêutica adequados, a fim de fornecer

um prognóstico favorável do paciente bem como retardar a evolução da doença,

melhorando a qualidade de vida do animal.

CONCLUSÃO

A doença renal crônica é uma enfermidade de importância na clínica de felinos.

Entretanto existe certa dificuldade em se realizar precocemente o diagnóstico que,

geralmente, ocorre somente após a perda de cerca 75% da atividade renal. Estágios

iniciais da doença dificilmente são diagnosticados uma vez que os animais acometidos

usualmente não apresentam sinais clínicos. A realização periódica de exames clínicos,

laboratoriais e de imagem são fundamentais para o acompanhamento de pacientes e para

o diagnóstico precoce da DRC. Neste relato, dois animais clinicamente saudáveis foram

diagnosticados com DRC a partir de exames de rotina demonstrando a importância da

realização destes no âmbito da medicina veterinária preventiva. A atuação do médico

veterinário nesta área é fundamental para o diagnóstico precoce da DRC possibilitando a

terapia e manejo adequado com o objetivo de retardar a progressão da doença e, desta

forma, contribuir para a melhoria da qualidade de vida do paciente.

REFERÊNCIAS

BROWN, S. A. Evaluation of Chronic Renal Disease: A Staged Approach. Compendium

On Continuing Education For The Practicing Veterinarian, v.21, n.8, p.752-763, 1999.

109

DEBRUYN, K.; HAERS, H.; COMBES, A. Ultrasonography of the feline kidney:

technique, anatomy and changes associated with disease. Journal of Feline Medicine and

Surgery, v.14, p.794-803, 2012.

ESPADA, Y.; NOVELLAS, R.; GOPEGUI, R.R. Renal ultrasound in dogs and cats.

Veterinary Research Communications, v.30, p.133-137, 2006.

INTERNATIONAL RENAL INTEREST SOCIETY, IRIS staging of CKD (modified

2017), Elanco Animal Health, p.1-5, 2017. Acesso em 10 dezembro de 2018. Disponível

em: http://www.iris-kidney.com/pdf/IRIS_2017_Staging_of_CKD_09May18.pdf

MANTIS, P. Ultrasonography of the urinary and genital system of the dog and cat. Iranian

Journal of Veterinay Surgery; Supplement for the 2nd ISVS and 7th ISVAR, p.63-71,

2008.

NEWMAN, S.; CONFER, A.; PANCIERA, R. Urinary Sistem. In: McGAVIN, M.D.;

ZACHARY, J.F. Pathologic basis of veterinary disease. St. Louis, MO: Mosby Elsevier,

p.613-692, 2007.

POLZIN, D.J. Chronic Kidney Disease in Small Animals. Veterinary Clinical of Small

Animal, v.41, p.15-30, 2011.

ROSS, S.J.; POLZIN, D.J.; OSBORNE, C.A. Clinical progression of early chronic renal

failure and implications management. In: AUGUST, J.R. Consultations in Feline Internal

Medicine, Missouri. Elsevier, 2006. p.920, p.389- 397.

SCHENCK, P.A.; CHEW, D.J. Diet and chronic renal disease. In: SCHENCK, P. Home

prepared dog and cat diets. Iowa, Wiley-Blackwell, 2010. p.181-194.

TUZIO, H. Insuficiência renal aguda e crônica. In: TUZIO, M.R. Segredos em medicina

interna felina. Porto Alegre, Artmed, 2004. p.228-250.

WIDMER W.R.; BILLWE D.S.; ADAMS L.G. Ultrasonography of the urinary tract in

small animals. Journal of American Veterinary Medical Association, p.46-54, 2004.