UNIVERSIDADE FEDERAL DE JUIZ DE FORA

DEPARTAMENTO DE PARASITOLOGIA, MICROBIOLOGIA E IMUNOLOGIA

Drogas antifúngicas

Outubro- 2017

Analice Azevedo

Antifúngicos

• As drogas antifúngicas tiveram um avanço quantitativo e qualitativomenor que as drogas antibacterianas:

Fungos são eucariotos como o hospedeiro (efeitos colaterais)

• Busca-se agentes antimicóticos mais específicos.

• Aumento a partir da década de 80:

↑Infecções fúngicassistêmicas

Incremento dos métodos diagnósticos Uso de procedimentos invasivos Surgimento de novas doenças

imunossupressoras (Ex: HIV)

Pressão sobre a indústria farmacêutica para descoberta de novosfármacos antifúngicos

Anfotericina B

Nistatina

1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Flucitosina

Cetoconazol

Fluconazol

Itraconazol

Caspofungina

RavuconazolPosaconazol

Voriconazol

Formulações lipídicas da

anfotericina B

MicafunginaAnidulafungina

Histórico dos Antifúngicos

Streptomyces noursei

Streptomyces nodus

Classificação dos antifúngicos

Naturais:

Antibióticos

Produzido por microrganismos,

que inibem ou matam outros

microrganismos.

Sintéticos ou semi-sintéticos:

Quimioterápicos

Sintetizados em laboratório.

Polienos Griseofulvina

Flucitosina Derivados azólicos Alilaminas Derivados Morfolínicos Equinocandinas Nicomicinas Sordarinas Ciclopirox olamina

Classificação dos Antifúngicos

Mecanismo de Ação

Polienos(Anfotericina B, Nistatina)

Azóis(Fluconazol, Cetoconzol, Miconazol)

Alilaminas(Terbenafina)

1. Antifúngicos que interferem na membrana celular

Polienos – Estrutura Geral

Antibióticos Polienos

Streptomyces nodosusStreptomyces noursei

Streptomyces natalensis Streptomyces griseus

• Ligam-se ao ergosterol da membrana celular fúngica –alteração da permeabilidade

Polienos – Mecanismo de Ação

• Mecanismo adicional: dano direto a membrana – cascatareações oxidativas (geração de radicais livres tóxicos)

Polienos – Mecanismo de Ação

Ligação ao Ergosterol – Formação de Poros

PolienosAnfotericina B: isolada de Streptomyces nodosus

- Difícil administração e efeitos colaterais (nefrotoxicidade)

- 1990: Formulações lipídicas (alto custo)

- Tratamento de micoses profundas (C. albicans, H. capsulatum, C.neoformans, Coccidioides immitis, B. dermatitidis , Aspergillus spp. e etc)

- Uso sistêmico

- Em associação com Flucitosina (diminuição qtde)

• Nistatina: isolada de Streptomyces noursei

- Atividade contra Candida spp. (via tópica e oral)

- De uso tópico: encontra-se disponível principalmente naforma de pomadas e cremes vaginais

- Efeitos adversos: raros (dermatite e distúrbiosgastrointestinais)

Polienos

Derivados AzólicosA classe pode ser dividida estruturalmente:

1) Imidazóis (2 N no anel azol):

Imidazóis

Cetoconazol:• Fungicida ou fungistático (dependendo [ ]);• Histoplasmose, coccidioidomicose e blastomicose;• Espécies de Candida spp. e dermatófitos;• Resistência: Candida albicans e Candida tropicalis;• Toxicidade: gástrica e hepática

Miconazol: potente atividade contra Candida spp.(Candida albicans) e dermatófitos

Imidazóis tópicos: micoses superficiais(dermatomicoses, candidíase e ptiríase versicolor)

Derivados Azólicos2) Triazóis (3 N no anel azol):

Triazóis

Fluconazol:• Candida spp. (exceto C. glabrata e C. krusei), C. neoformans, H.

capsulatum, C. immitis, P. brasiliensis e dermatófitos• Sem atividade contra Aspergillus spp., Fusarium spp. e zigomicetos• Administração oral ou intravenosa• Baixa toxicidade• Atividade fungistática contra a maioria dos fungos leveduriformes

Itraconazol:• Administração oral ou intravenosa• Amplo espectro: Candida spp., C. neoformans, Aspergillus spp., S.

schenkii, dermatófitos, fungos dematiáceos e dimórficos• Resistência: Fusarium, zigomicetos e algumas amostras de Aspergillus

fumigatus• Efeitos tóxicos raros

Triazóis

Voriconazol:

• Novo triazol de amplo espectro

• Atividade contra: Candida spp., C. neoformans, Trichosporon spp., Aspergillus spp., Fusarium spp., fungos dematiáceos e dimórficos

• Resistência: zigomicetos

• Indicado no tratamento de pacientes intolerantes ou com infecção refratária a outros antifúngicos

• Baixa toxicidade

Azóis – Mecanismo de Ação

Inibição da síntese do Ergosterol : Inibe a citocromo P450 ( lanosterol 14α-demetilase)

Dano à membrana plasmática de levedura causado por Miconazol

Alilaminas

Butenafina

Naftifina

• Utilizadas no tratamento de dermatomicoses (principalmente onicomicoses)

• Uso tópico e oral

• Poucos efeitos tóxicos

Tópico

Sistêmico

Alilaminas- Mecanismo de Ação

Derivados Morfilínicos

Amorolfina

• Amorolfina: tratamento tópico das dermatomicoses(cremes e esmaltes)

• Atividade fungicida

• Poucos efeitos adversos

Amorolfina – Mecanismo de Ação

• Inibição da síntese deergosterol em 2 processosenzimáticos suscessivos:

(redutase e isomerase)

• Inibição em vias diferentesdas alilaminas e derivadosazólicos

2. Antifúngicos que interferem na parede celular

Equinocandina

Caspofungina

Micafungina

Anidulafungina

Equinocandina – Mecanismo de Ação

Inibição da síntese de B-(1-3) glicano sintase, essencial para aintegridade da parede – lise da célula

Polioxinas e Nicomicinas

• Peptídeos nucleosilados

• Atuam como análogos competitivos do substrato da enzima quitinasintase

• Baixa atividade antifúngica contra fungos filamentososoportunistas

• Melhor ação contra leveduras

3. Antifúngicos que interferem na mitose

Griseofulvina

• Isolada a partir do Penicilium griseofulvum

• Uso oral para tratamento de dermatofitoses

• Atividade fungistática – Trichophyton, Microsporum e

Epidermophyton

• Efeitos adversos: mais comuns distúrbios gastrointestinais,

relatos de hepatotoxicidade e efeitos teratogênicos.

Griseofulvina – Mecanismo de Ação

Mecansimo de ação: Interage com os microtúbulos impedindoformação do fuso mitótico (inibição da multiplicação do fungo).

4. Antifúngicos que interferem na síntese do ácido nucléico

Flucitosina

• Atua como um antimetabólito• Análogo da pirimidina fluorada• Via oral• Espectro limitado: Candida spp., C. neoformans e alguns fungos

dematiáceos (cromoblastomicoses)• Utilizada em associação com Anfotericina B ou Fluconazol• Monoterapia – resistência: Candida spp. e C. neoformans

(alterações na enzima citosina desaminase)• Efeitos adversos: raros (altas concentrações séricas)

Flucitosina – Mecanismo de Ação

↓dTTP

5. Antifúngicos que interferem na síntese proteica

Sordarinas

• Inibe seletivamente o fator de elongação EF2(responsável pela translocação do ribossomo aolongo da cadeia polipeptídica durante a sínteseproteica)

• Atividade in vitro contra: C. albicans eCryptococcus neoformans

Ciclopirox olamina

• Uso tópico;

• Mecanismo de ação: quelante de íons di etrivalentes necessários para as atividadesenzimáticas e da cadeia respiratória das célsfúngicas – inibe a síntese da parede (deficiência nacaptação de aminoácidos e nutrientes

• Tratamento de micoses cutâneas: dermatófitos eleveduras

Resistência às drogas antifúngicas

• Estudos com C. albicans e outras espécies

• Pouco conhecido para Aspergillus spp. e C. neoformans

• Não há evidências de que os fungos são capazes de destruir

ou modificar os agentes antifúngicos

• Genes de resistência antifúngica não são transferidos entre as

células

• Formação de biofilmes

Mecanismos de Resistência às drogas

antifúngicas

Resistência aos Azóis

Alteração do alvo Fluconazol : C. albicans e C. krusei

Itraconazol: A. fumigatus

Mutação no gene ERG11:

- Síntese de uma lanosterol 14-alfa

demetilase alterada

- Superexpressão de ERG11

Resistência aos AzóisBomba de efluxo

Fluconazol: C. albicans, C. glabrata e C. kruseiItraconazol: A. fumigatus

A indução da expressão da principal bomba de

efluxo do tipo facilitador (MDR-multidrogas)

Alteração ou diminuição no conteúdo de ergosterol

• C. albicans

• C. glabrata

• C. krusei

• C. lusitaniae

Resistência aos derivados poliênicos

Perda da atividade da permease, citosina desaminase ou dauracil fosforribosiltransferase

• C. albicans e C. glabrata

Resistência a fluocitocina

Testes de Susceptibilidade • Fornecem uma estimativa confiável da atividade relativa de

dois ou mais fármacos contra o organismo testado

• Correlação com a atividade antifúngica in vivo

• Monitoramento de resistência entre uma populaçãonormalmente susceptível

• Avaliação de novas drogas antifúngicas

• Métodos qualitativos e quantitativos (CIM)

Antifungigrama realizado a Candida

albicans en agar de Shadomy.

Se observan los halos de inhibición

generados frente a 9 antifúngicos

diferentes.

Para fins de padronização, o método aceitointernacionalmente e preconizado pelo CLSI (Clinical andLaboratory Standards Institute), antigo NCCLS (NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards) é a diluição emmeio líquido, tanto em tubos quanto em microplacas.

Diluição em caldo - Macrométodo Diluição em caldo - Micrométodo