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AVALIAÇÃO AUDIOLÓGICA POR MEIO DE

AUDIOMETRIA TONAL E EMISSÕES OTOACÚSTICAS NOS

PACIENTES PORTADORES DE MALÁRIA FALCIPARUM

TRATADOS COM QUININO

ÁLVARO SIQUEIRA DA SILVA

MANAUS 2007

UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAZONAS MESTRADO MULTIDISCIPLINAR EM

PATOLOGIA TROPICAL

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ÁLVARO SIQUEIRA DA SILVA

AVALIAÇÃO AUDIOLÓGICA POR MEIO DE

AUDIOMETRIA TONAL E EMISSÕES OTOACÚSTICAS NOS

PACIENTES PORTADORES DE MALÁRIA FALCIPARUM

TRATADOS COM QUININO

Plano de Dissertação apresentado para Obtenção do Título de Mestre do Programa de Mestrado Multidisciplinar em Patologia Tropical da Universidade Federal do Amazonas, na área de concentração Diagnóstico e Controle.

Orientador: Prof. Dr. Gerson Suguiyama Nakajima Co-orientador: Prof. Dr. Antônio de Matos Tavares

MM AANNAAUUSS 2007

Dedico aos meus pais Alvanir e Vanilda,

gratidão pela base educacional,

fonte desta conquista.

AGRADECIMENTOS

Ao meu orientador, Prof. Dr. Gerson Suguiyama Nakajima, pela parceria e confiança

depositada para realização do trabalho.

Ao Prof. Dr. Antonio de Matos Tavares, responsável pelo livre acesso à Fundação de

Medicina Tropical do Amazonas.

Ao Prof. Dr. João Bosco Lopes Botelho, exemplo vivo da magnitude da vida acadêmica,

amigo fiel e incentivador desta conquista.

Aos Médicos Residentes de Otorrinolaringologia do Hospital Santa Júlia, Daniele

Memória e Fernando Bezerra, pelos repetidos esforços nos atendimentos das incontáveis

solicitações.

Ao fonoaudiólogo Cristhian do Nascimento Melo e ao estatístico Felicien Vásquez, pelo

profissionalismo apresentado.

À minha irmã de coração Daniela Freire Azevedo, grande contribuinte para confecção

desta dissertação, minha eterna gratidão.

Aos pacientes, que mesmo no momento da enfermidade, colaboraram de forma

espontânea.

iv

RESUMO

Introdução: Com o freqüente interesse pelas doenças infecciosas e parasitárias, a malária ganha destaque, por se tratar de uma patologia endêmica na região Amazônica. O quinino utilizado no tratamento da malária falciparum, já com sua otoxicidade comprovada, necessita de novos estudos para caracterização dos danos causados à orelha interna, visando precocidade no diagnóstico, bem como buscar meios de evitarmos os malefícios deste tipo de droga.

Objetivo: Realizar avaliação audiológica por meio de audiometria tonal e emissões otoacústicas em pacientes com malária falciparum e tratados com quinino.

Casuística e Método: Foram selecionados 40 pacientes, com idade média de 33,5 anos, sendo 29 do sexo masculino (72,5%) e 11 do sexo feminino (27,5%). Os exames propostos foram realizados antes e no terceiro dia do uso do quinino.

Resultados: Com relação às queixas clínicas, os principais sintomas relatados foram zumbidos em 6 pacientes (15%) e hipoacusia em 5 pacientes (12,5%). Foram encontrados alterações audiométricas em 6 pacientes (15%), nas freqüências agudas (4, 6 e 8 kHz). Os exames de emissões otoacústicas mostraram no total, alterações em 5 pacientes (12,5%), também nas freqüências agudas. As distintas avaliações não mostraram predileção por lateralidade. Estabelecida relação entre os dois exames realizados, houve concordância entre os resultados, com sustentação pela significância estatística.

Conclusão: É possível a detecção precoce da ototoxicidade do quinino através de audiometria tonal e emissões otoacústicas, evitando efeitos colaterais indesejáveis e definitivos, buscando melhoria da qualidade de vida destes pacientes.

Palavras-chave: audiometria tonal; emissões otoacústicas; malária falciparum e quinino.

v

ABSTRACT

Introduction: With the frequent interest by infectious and parasitic diseases, malaria wins highlighted by the case of a disease endemic in the Amazon region. The quinine used in treatment of falciparum, already with its ototoxics proven, needs further studies to characterize the damage to the inner ear, to the early diagnostic and seek ways to avoid the harmfull effects of such drugs.

Objectives: The aim of report was to make na audiologic evaluation by tonal audiometry and otoacustics emissions in patients with falciparum malaria and treated with quinine.

Method: were selected 40 patients, with an average age of 33.5 years, with 29 of males (72.5%) and 14 females (27.5%). The proposed tests were perfomed before and the third day of the use of quinine.

Results: With respect to complaints clinics, the main symptoms reported were tinnitus in 6 patients (15%) and hearing loss in 5 patients (12.5%). Found changes audiometrics in 6 patients (15%), in acute frequencies (4, 6 and 8 kHz). The examinations otoacustics emissions shown in total, changes in 5 patients (12.5%), also in acute frequencies. The different evaluations showed no predilection for the affected side. Established relationship between the two tests, there was agreement between the results, with support for statistical significance.

Conclusion: It is possible the early detection of ototoxic of quinine through audiometry tonal and otoacustics emissions, avoiding unwanted side effects and final, seeking improvement of the quality of life of these patients.

keywords: tonal audiometry; otoacustics emissions; falciparum malaria and quinine.

vi

JUSTIFICATIVA

Os dados epidemiológicos do Amazonas, com valores computados entre janeiro e setembro de 2006, mostraram 12.190 casos de malária no total; sendo 2.662 causadas pela malária falciparum, 9.408 pela malária vivax e 120 da forma mista (FMT-AM, 2007). Alterações reversíveis das células ciliadas externas parecem desempenhar papel importante na ototoxicidade do quinino, com sintomas semelhantes aos ocasionados pelos salicilatos e consistem em zumbido, hipoacusia e vertigem, com efeitos que geralmente são dose-dependentes e reversíveis (JUNG et al., 1993). Relatos anteriores mostraram as lesões quando já havia dano à orelha interna, despertando, na atualidade, interesse para detecção precoce de ototoxicidade através de audiometria tonal e emissões otoacústicas por produto de distorção durante a administração da droga, independentemente do horário da sua administração, mostrando que os incrementos nas respostas poderiam ser um sinal precoce de ototoxicidade por aminoglicosídeos (VALLEJO et al., 2001). No Amazonas, Lima (2000) realizou estudo em pacientes com malária falciparum grau leve, submetidos ao esquema terapêutico na FMT-AM que não apresentou alteração da audiometria tonal. Contudo, este estudo relatou as queixas de zumbido e tontura, relacionados a ototoxicidade do quinino, sugerindo que os doentes poderiam ser avaliados através da audiometria de alta freqüência, eletrococleografia ou emissão otoacústica no pico de ação ototóxica máxima do quinino, que ocorre horas após a administração da droga, que pudesse evidenciar alterações precoces na orelha interna, mesmo que utilizado em baixa dose e por curto período de tempo. Diante de trabalho anterior realizado somente com audiometria tonal para verificação dos efeitos tóxicos do quinino no tratamento da malária falciparum na FMT-AM, que evidenciou queixas clínicas de zumbido e tontura, vimos necessidade da detecção precoce da ototoxicidade desta droga através das emissões otoacústicas.

vii

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

ABR Auditory brainstem response PA Potencial de ação ATL Audiometria tonal liminar CIVES Centro de informações para viajantes DaPa Decapascal DB Decibel DDT Dicloro-difenil-tricloroetano DP Desvio padrão EOA-PD Emissões otoacústicas por produtos de distorção FMT-AM Fundação de Medicina Tropical do Amazonas G Grama Hz Hertz IC Intervalo de confiança IPA Índice parasitário anual IPRF Índice percentual de reconhecimento da fala kHz Kilo hertz MG Miligrama MG/L Miligrama por litro NA Nível de audição SNC Sistema Nervoso Central PS Potencial de somação SRT Índice de reconhecimento da fala SUS Sistema Único de Saúde UFAM Universidade Federal do Amazonas

viii

LISTA DE TABELAS

Tabela 1. Número de casos da malária por estado na região amazônica.................................14

Tabela 2. Número de casos da malária por estado fora da região amazônica .........................15

Tabela 3. Distribuição segundo o sexo e idade dos pacientes com malária falciparum

e tratados com quinino em Policlínicas da Rede Municipal de Saúde de Manaus-Am............45

Tabela 4. Distribuição segundo sintomas otológicos nos pacientes com malária falciparum e

tratados com quinino em Policlínicas da Rede Municipal de Saúde de Manaus-Am...............47

Tabela 5. Distribuição segundo a média de decibéis (dB) em relação à frequência das

audiometrias nas orelhas direitas dos pacientes com malária falciparum antes e depois da

administração do quinino em Policlínicas da Rede Municipal de Saúde de Manaus-Am........48

Tabela 6. Distribuição segundo a frequência da ausência de emissões otoacústicas nas orelhas

direitas dos pacientes com malária falciparum antes (A) e depois (D) da administração do

quinino em Policlínicas da Rede Municipal de Saúde de Manaus-Am....................................49

Tabela 7. Distribuição segundo a frequência da audiometria nas orelhas direita e esquerda dos

pacientes com malária falciparum antes e depois da administração do quinino em Policlínicas

da Rede Municipal de Saúde de Manaus-Am...........................................................................51

Tabela 8. Distribuição segundo a média da audiometria em decibéis em relação as emissões

otoacústicas no ouvido direito e esquerdo dos pacientes com malária falciparum depois da

administração do quinino em Policlínicas da Rede Municipal de Saúde de Manaus-Am........52

Tabela 9. Distribuição segundo a frequência da ausência de emissões otoacústicas nas orelhas

esquerdas dos pacientes com malária falciparum antes (A) e depois (D) da administração do

quinino em Policlínicas da Rede Municipal de Saúde de Manaus-Am....................................52

Tabela 10. Distribuição segundo a média da audiometria em decibéis em relaçao a emissões


administração do quinino em Policlínicas da Rede Municipal de Saúde de Manaus-

Am.............................................................................................................................................53

ix

LISTA DE GRÁFICOS

Gráfico1. Distribuição segundo o sexo e idade dos pacientes com malária falciparum e

tratados com quinino em Policlínicas da Rede Municipal de Saúde de Manaus-Am...............46

Gráfico 2. Distribuição segundo sintomas otológicos nos pacientes com malária falciparum e

tratados ao quinino em Policlínicas da Rede Municipal de Saúde de Manaus-Am..................47

Gráfico 3. Distribuição segundo a média e IC95% dos decibéis (dB) em relação a frequência

das audiometrias nas orelhas direitas dos pacientes com malária falciparum antes (A) e depois

(D) da administração do quinino em Policlínicas da Rede Municipal de Saúde de Manaus-

Am.............................................................................................................................................49

Gráfico 4. Distribuição segundo a média e IC95% dos decibéis (dB) em relação à frequência

das audiometrias nas orelhas esquerdas dos pacientes com malária falciparum antes (A) e

depois (D) da administração do quinino em Policlínicas da Rede Municipal de Saúde de

Manaus-Am...............................................................................................................................50

LISTA DOS APÊNDICES

Apêndice A. Equipe científica.................................................................................................68

Apêndice B. Questionário aplicado aos pacientes do estudo...................................................69

Apêndice C. Termo de Ciência e Consentimento Livre Esclarecido.......................................70

Apêndice D. Distribuição dos pacientes quanto ao sexo, idade, queixas otológicas e

resultados das audiometrias nas orelhas direitas.......................................................................72

Apêndice E. Distribuição dos pacientes quanto aos resultados das audiometrias nas orelhas

esquerdas...................................................................................................................................73

Apêndice F. Distribuição dos pacientes quanto aos resultados das emissões otoacústicas nas

orelhas esquerdas......................................................................................................................74

x

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO..........................................................................................................

2. REVISÃO DE LITERATURA.................................................................................

2.1 Malária.........................................................................................................

2.2 Quinino.........................................................................................................

1.3 Avaliação audiológica..................................................................................

1.4 Avaliação audiométrica x ototoxicidade do quinino.................................

1.4 Detecção da ototoxicidade pelas emissões otoacústicas............................

2. OBJETIVOS...............................................................................................................

2.1 Geral..............................................................................................................

2.2 Específicos.....................................................................................................

3. METODOLOGIA......................................................................................................

3.1 Modelo de estudo..........................................................................................

3.2 Universo do estudo.......................................................................................

3.3 Esquema terapêutico....................................................................................

3.4 Avaliação otorrinolaringológica.................................................................

3.5 Avaliação audiológica..................................................................................

3.6 Considerações éticas....................................................................................

3.6 Metodologia estatística................................................................................

4. RESULTADOS...........................................................................................................

5. DISCUSSÃO...............................................................................................................

6. CONCLUSÕES..........................................................................................................

7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.....................................................................

APÊNDICES...................................................................................................................

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11

11.. INTRODUÇÃO

A malária é uma doença infecciosa aguda ou crônica causada por protozoários parasitas do

gênero Plasmodium, transmitidos pela picada do mosquito Anopheles. A doença mata 2 milhões

de pessoas por ano, uma taxa só comparável à da SIDA/AIDS, e afeta mais de 500 milhões de

pessoas todos os anos. É a principal parasitose tropical e uma das mais frequentes causas de

morbidade na África e no Brasil em destaque para região Amazônica.

A doença caracteriza-se pelos episódios febris, precedida por sintomas prodrômicos,

como sensação de mal estar, astenia, anorexia, mialgia e cefaléia. Pode ainda desenvolver

quadros mais graves, levando ao edema pulmonar, insuficiência renal e manifestações

cerebrais. O diagnóstico é feito pela demonstração da presença de parasitas em lâminas de

sangue periférico, sendo a gota espessa ainda o padrão ouro. A quantidade de drogas

antimaláricas disponíveis é grande, mas existem protocolos distintos de acordo com o tipo do

plasmódio. Nos casos de malária falciparum, existe o quinino, um alcalóide extraído da casca

da quina, utilizado desde o século XVII. Esta droga ocasiona, dentre outros efeitos colaterais,

o cinchonismo, caracterizado por zumbidos, déficit auditivo transitório, distúrbios visuais e

tremores, sintomas geralmente reversíveis após cessado o uso da mesma.

Na tentativa de evitar os efeitos nocivos das drogas ototóxicas, estudiosos voltaram-se

para o monitoramento deste efeito, através de exames audiológicos, em destaque para a

audiometria tonal e emissões otoacústicas.

O registro das emissões otoacústicas evocadas (EOA) é o mais novo método para

detecção de alterações auditivas de origem coclear. Podem ser classificadas em duas

categorias: as espontâneas e as evocadas. O produto de distorção, utilizado no presente estudo,

é um tipo de emissão que surge quase que instantaneamente com estímulo acústico, e pode ser

gerado em qualquer freqüência, por meio de estímulos selecionados, avaliando a atividade da

12

cóclea em freqüências específicas. Devido à sua maior semelhança com a curva audiométrica

e a possibilidade da avaliação da função das células ciliadas em diferentes pontos da cóclea,

os produtos de distorção proporcionam mais ampla aplicação clínica quando comparados às

emissões evocadas transitórias. As emissões otoacústicas evocadas por produto de distorção

podem ser obtidas nas freqüências entre 0,75 e 8 kHz, e nos indivíduos com limiares de até

aproximadamente 50 dB NA.

Os objetivos deste trabalho foram avaliar o comportamento clínico e auditivo dos

pacientes com malária falciparum, os sintomas com os achados audiométricos e das emissões

otoacústicas (produtos de distorção) nestes pacientes.

13

2. REVISÃO DE LITERATURA 2.1 Malária

A malária é uma doença infecciosa potencialmente grave, causada por protozoários do

gênero Plasmodium, que são transmitidos de uma pessoa para outra pela picada de mosquitos

do gênero Anopheles. Cerca de 40% da população mundial vive em áreas com risco de

transmissão da malária, resultando em não menos que 300 milhões de pessoas infectadas no

mundo a cada ano, mais de 90% em países africanos, com um número de mortes entre 1 e 1,5

milhões (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2007).

A transmissão ocorre em países da América do Norte (México), América Central,

América do Sul (principalmente na Bacia Amazônica), Caribe (República Dominicana e

Haiti), África, Ásia (Subcontinente Indiano, Sudeste Asiático e Oriente Médio), Europa

Oriental e Oceania. O risco de contrair de malária não é uniforme dentro de um mesmo país e,

freqüentemente, é desigual para locais situados em uma mesma região, além de sofrer

variações com as estações do ano e ao longo do tempo. A situação da malária parece estar

piorando, especialmente nas "fronteiras" de desenvolvimento econômico da América do Sul e

do Sudeste da Ásia (CIVES, 2007).

No Brasil, a existência de malária (febres terçãs e quartãs) é registrada de forma

esporádica pelo menos desde 1587. A partir de 1870 com o início da exploração da borracha

na região Amazônica, tornou-se um grande problema de Saúde Pública. A exploração da

borracha atraiu dezenas de milhares de imigrantes provenientes do Nordeste, que foram

sistematicamente dizimados pela malária. No Sudeste do país, na mesma época, a transmissão

crescia acentuadamente na Baixada Fluminense e no Vale do Paraíba, uma vez que a abolição

da escravatura, e o conseqüente colapso da aristocracia rural cafeeira, fez cessar os pequenos

14

trabalhos de combate à malária, para os quais contribuía a mão de obra escrava. Não sem

razão, no início do século vinte, a malária ocorria praticamente em todo o território brasileiro

(CIVES, 2007).

Em meados da década de 40, estimava-se que no país, para uma população de 55

milhões de habitantes, ocorriam entre 4 e 8 milhões de casos de malária por ano resultando

em cerca de 80 mil óbitos. O início do emprego extensivo do DDT a partir de 1947, tornou

possível em menos de uma década a redução do número casos para 249 mil por ano. Em 1970

foram registrados 52 mil casos, o menor número desde o início da aplicação do DDT, a quase

totalidade na região Amazônica. A partir de então a situação da malária começa

progressivamente a se agravar e, em 1999, foram registrados 635.646 mil casos na Região

Amazônica (Tabela 1).

Tabela 1: Número de casos por estado da malária na região amazônica: 1999 – 2006.

* dados sujeitos à alteração Fonte: Ministério da Saúde - Secretaria de Vigilância em Saúde, 2007.

A migração interna, relacionada aos projetos agropecuários, à construção de rodovias

e hidroelétricas e às atividades de garimpo e mineração desenvolvidos na Região Amazônica,

foi o principal fator responsável pelo agravamento. Este movimento migratório desordenado

Estado/Ano 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006*

Acre 23.730 21.560 7.774 9.216 12.247 31.720 57.105 93.537

Amazonas 167.722 96.026 48.385 70.223 140.642 147.482 222.545 180.290

Amapá 28.646 35.278 24.487 16.257 16.650 20.671 28.052 29.123

Maranhão 54.800 78.818 39.507 16.000 11.017 14.470 11.159 9.400

Mato Grosso 10.950 11.767 6.832 7.085 5.022 6.484 8.436 6.577

Pará 248.233 278.204 186.367 149.088 115.605 109.829 122.442 100.436

Rondônia 63.296 54.074 57.679 71.224 93.786 106.166 118.534 100.273

Roraima 36.238 35.874 16.028 8.036 11.819 26.201 31.961 20.036

Tocantins 2.031 1.640 1.244 1.130 1.207 850 718 375

Total 635.646 613.241 388.303 348.259 407.995 464.863 600.952 540.047

15

dificultou o controle da malária, permitindo um enorme afluxo de pessoas não-imunes para

áreas de alta transmissão. Além disto, permite o refluxo de indivíduos com a infecção para

regiões onde a transmissão da malária fora interrompida possibilitando, eventualmente, sua

reintrodução (Tabela 2).

Tabela 2: Número de casos da malária fora da região amazônica: 1999 – 2006. Estado/Ano 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006*

Bahia 0 1 72 14 71 1 0 0

Ceará 0 2 0 402 4 3 1 2

Distrito Federal 0 0 0 0 0 0 2 0

Espírito Santo 13 5 14 0 0 74 68 39

Goiás 2 24 0 5 0 10 9 0

Mato Grosso do Sul 0 0 2 38 0 1 0 0

Minas Gerais 0 0 14 1 31 2 17 0

Paraná 47 16 133 106 5 4 2 7

Pernambuco 0 0 0 0 0 15 2 0

Piauí 3 29 13 9 38 120 23 25

Rio de Janeiro 1 0 0 1 19 2 3 3

Rio Grande do Sul 0 0 0 0 0 1 2 1

Santa Catarina 0 0 0 0 0 4 1 1

São Paulo 0 3 0 4 20 12 30 57

Total 66 80 248 580 188 249 160 135

* dados sujeitos à revisão Fonte: Ministério da Saúde - Secretaria de Vigilância em Saúde, 2007

Analisando o Índice Parasitário Anual (IPA) do ano de 2005, que representa o número

de exames positivos por mil habitantes, dado também oferecido pelo Ministério da Saúde, o

estado do Acre, apresenta o maior índice (86,78), ficando o Amazonas em quarto lugar, mas

ainda obtendo um valor elevado (68,99). O informe epidemiológico oferecido pela Fundação

de Medicina Tropical do Amazonas, no ano de 2006, até o mês de setembro, foram 12.190

casos de notificação da malária no total, sendo 2.662 causados pela malária falciparum, 9.408

16

pela malária vivax e 120 da forma mista, valores inferiores aos dois anos anteriores

(FMT/AM, 2007).

Transmissão

Em condições naturais, a malária é transmitida por fêmeas de mosquito do gênero

Anopheles, sendo o Anopheles darlingi o principal transmissor, responsável por 95% dos

casos. As manifestações clínicas da doença têm como sinais prodrômicos, sensação de mal

estar, astenia, anorexia, mialgia e cefaléia, acompanhados de febre com calafrios. Nos quadros

mais graves pode levar ao edema pulmonar, insuficiência renal e manifestações cerebrais

(FMT/AM, 2007).

Diagnóstico

Dentre outros métodos, a confirmação do diagnóstico é realizada na maioria das vezes

pela demonstração da presença dos parasitas em lâminas de sangue periférico (gota espessa).

Tratamento

Para o tratamento da malária, a quantidade de drogas antimaláricas disponíveis é

grande, mas nenhuma é completamente eficaz para todos os casos. Entre estas drogas, existe o

quinino, um alcalóide extraído da casca da quina, utilizado para o tratamento da malária desde

o século XVII. Foi muito utilizado até o desenvolvimento das drogas sintéticas, depois foi

substituída pela cloroquina, menos tóxica e de administração mais simples. Com o

aparecimento de cepas de Plasmodium falciparum resistentes à cloroquina, o quinino voltou a

assumir um papel importante na quimioterapia da malária (WHO, 1990).

17

2.2 Quinino

O quinino é o principal alcalóide da casca da quina, vegetação nativa de algumas

regiões da América do Sul. Seu uso no tratamento da malária foi descrito desde 1692. De

acordo com sua ação farmacológica, age primariamente como esquizonticida; exerce pouco

efeito sobre os esporozoítos ou formas pré-eritrocitárias dos parasitos maláricos. O alcalóide é

também gametocitocida para P. vivax e P. malarae, mas não para P. falciparum. Como agente

supressivo ou terapêutico, o quinino é mais tóxico e menos eficaz do que a cloroquina

(ROSENTHAL, 2005).

Quando administrado repetidamente ou em grandes doses, provoca um conjunto típico

de sintomas conhecido como “cinchonismo”. Na sua forma branda, consiste em zumbidos,

cefaléia, náuseas e distúrbios visuais; na forma mais grave com sintomas gastrointestinais,

cardiovasculares e dermatológicos (BARRIONUEVO et al., 1987; BHATTACHAYYA &

DAYAL, 1984).

Contrariando hipótese anterior de que os sinais e sintomas referidos estavam

relacionados com a malária falciparum e não com o quinino, Powell & McNamara (1972)

afirmaram que aproximadamente 70% das pessoas com a doença de forma assintomática ou

oligossintomática, tratadas com quinino, desenvolveram algum tipo de queixa durante a

administração da droga, tais como aumento da febre, mal estar geral, dores musculares,

anorexia leve e cefaléia. Os mesmos autores comprovaram que a febre aumenta o nível

plasmático do quinino, logo os pacientes com picos febris tiveram maiores chances de

apresentar “cinchonismo”, alguma das vezes de forma grave.

A intoxicação pelo quinino em geral deve-se à administração clínica de dose excessiva

ou hipersensibilidade. A dose oral letal do quinino para adultos é de aproximadamente 8g. A

18

audição e a visão são particularmente perturbadas. Sintomas sobre o sistema nervoso central

(SNC) são observados em quadros mais graves de intoxicação como: cefaléia, vômitos,

excitação, confusão mental, delírio e síncope. A respiração é estimulada no início, tornando-

se superficial e deprimida posteriormente. A pele torna-se fria e cianótica à medida que

progride a intoxicação; a temperatura e a pressão arterial caem, a fraqueza é extrema, o pulso

débil até evoluir para o óbito. Quando pequenas doses dos alcalóides da quina causam

manifestações tóxicas, o indivíduo em geral hipersensível à droga, apresenta o “cinchonismo”

em geral leve, mesmo com uma única dose (ROCHE et al, 1990).

O quinino e seus metabólitos são rapidamente absorvidos quando administrados por

via oral. A absorção ocorre quase completamente na porção superior do intestino delgado.

Sowunmi (1996) aplicou pela via intramuscular 500mg de quinino em indivíduos sadios e

comparou com outro grupo ao qual foram administrados 500mg da droga por via oral,

observando que a concentração de pico foi significativamente menor na via de administração

oral e o tempo médio para alcançar este pico foi maior por esta via. As concentrações

plasmáticas máximas dos alcalóides do quinino ocorrem uma a três horas após a ingestão de

dose oral única. Com administração prolongada de doses diárias totais de 1g da droga, a

concentração plasmática média é de aproximadamente 7µg/ml. Após o término do tratamento

pelo quinino, a concentração plasmática cai, com meia-vida de aproximadamente 12 horas.

Cerca de 70% do quinino plasmático encontra-se ligado a proteínas plasmáticas (WEBSTER,

1985). A ocorrência de efeitos adversos no SNC é dependente da dose e concentração

plasmática do quinino, embora a concentração do alcalóide no líquido cefalorraquidiano

corresponda a apenas 2 a 5% da concentração no plasma (SOWUNMI & SALAKO, 1996).

Supanaranond et al (1991) mostraram que a média de ligação às proteínas plasmáticas nos

doentes com malária aguda é de 94,7%, enquanto que nos convalescentes é de 92,8%.

19

As concentrações de quinino no plasma após ingestão de 10mg de sulfato de

quinino/Kg de peso corporal dosada pelo método da cromatografia líquida de alta resolução,

mostram variabilidade na taxa de absorção da droga entre os doentes na fase aguda da

malária, enquanto que os doentes na fase de convalescença têm variabilidade menor. O pico

da concentração plasmática ocorre em média entre uma e seis horas após a administração da

droga na fase aguda e cerca de três horas nos convalescentes. Os alcalóides da quina são

extensamente metabolizados, em especial no fígado, onde menos de 5% da dose administrada

é eliminada sem alteração na urina. A depuração da droga é de aproximadamente 18 horas,

independente de se iniciar ou não o tratamento com uma dose de ataque (WALLER et al.,

1990).

Devido à ototoxicidade já conhecida do quinino, é necessário um controle rigoroso

durante seu uso terapêutico. Este controle pode ser realizado tanto através da determinação

dos seus níveis plasmáticos, quanto pela cromatografia ou pela audiometria. Nas áreas

endêmicas de malária, em geral, a cromatografia não está disponível. A audiometria, por sua

vez, pode servir como indicador da concentração plasmática do quinino durante o tratamento

da malária. Se o paciente possuir exame audiométrico normal antes do tratamento, alterações

verdadeiras dos limiares podem ser obtidas, permitindo estimativa mais precisa da

concentração plasmática (KARLSSON et al., 1990).

Durante o tratamento da malária com dose padrão de quinino, são alcançadas

concentrações plasmáticas de 20 a 37,5 µmol/litro. A perda auditiva e o zumbido são

considerados os efeitos colaterais mais comuns, quando as concentrações excedem 20-30

µmol/litro. Entre 5 e 10 µmol/litro, há variações individuais e quando a concentração de

quinino excede 15 µmol/litro, a perda auditiva e o zumbido estão sempre presentes. A

audiometria de tom puro de doente sem histórico de perda auditiva, mostrando um limite

20

auditivo médio acima de 25 dB, indica uma concentração de quinino acima de 20 µmol/litro .

Se a audiometria puder ser obtida antes do tratamento, é esperada uma alteração média do

limiar de pelo menos 20dB, correspondente à concentração plasmática da droga de 20

µmol/litro (KARLSSON et al., 1990).

Os fatores de predisposição à ototoxicidade pelo quinino, tais como idade, perda de

audição preexistente e terapêutica ototóxica prévia devem ser levados em consideração,

porém o quinino pode levar à diminuição da acuidade auditiva mesmo em pessoas saudáveis.

Além disso, fatores externos, como o ruído, também podem potencializar o dano do sistema

auditivo quando combinados a agentes terapêuticos ototóxicos (PAINTAUD et al., 1994).

A perda auditiva causada pelo uso do quinino é transitória. Usualmente o primeiro

efeito colateral ocorre poucas horas após o início da terapêutica com altas doses de quinino

para o tratamento da malária. Estima-se que 20% dos doentes apresentem perda de audição

após tratamento prolongado com esta droga. Esta perda auditiva é bilateral e simétrica,

afetando primeiramente as altas freqüências (4, 6 e 8 kHz), com um corte característico em

4kHz. Quando doses moderadas são utilizadas, a perda auditiva pode ser resolvida com ou

sem interrupção do tratamento (MILLER, 1985).

Alván et al (1989) demonstraram que após a ingestão de 1g de quinino, houve

dificuldade de ouvir o som de um relógio, percebido mais ou menos duas horas após a ingesta

da droga, confirmado pela audiometria para verificar a baixa da acuidade auditiva após a

administração de quinino. A administração do quinino aumenta a amplitude de vibração do

pico das curvas de ressonância mecânica e a sensibilidade da sintonia (KARLSSON, 1991).

Alván et al (1991) também observaram o pico da perda auditiva ocorrido durante o

pico de ação antitérmica do quinino. Foi relatada também perda auditiva e zumbidos nas

21

orelhas logo no primeiro dia de tratamento do quinino, que regrediu 24 horas após a

suspensão da droga e depois de uma semana nenhum sintoma foi relatado (NIELSEN-

ABBRING et al., 1990).

O zumbido é o sintoma mais relatado com o uso do quinino, geralmente leve, podendo

ser acompanhado de vertigem, estando diretamente relacionado com o nível plasmático da

droga. Logo, o zumbido é percebido em pacientes com níveis plasmáticos elevados, porém

foram descritos casos que referiram zumbidos com níveis plasmáticos baixos (2 a 3 mg/L) e

que não notaram o sintoma com níveis altos (9 a 10 mg/L). Há um decréscimo do zumbido

conforme a progressão do tratamento com quinino. O zumbido ocorre principalmente do

segundo ao quinto dias do tratamento, podendo estar associado à baixa da acuidade auditiva e

plenitude auricular (POWELL & MCNAMARA, 1972).

O zumbido ocasionado pelo uso do quinino é semelhante ao causado pelo salicilato,

caracterizado por ruído de banda estreita e alto tom. Estudos eletrofisiológicos sugeriram que

o zumbido está associado às alterações na atividade espontânea neural no sistema auditivo,

como hiperatividade dos neurônios e aumento da atividade oxidativa destas células

(KALTENBACH, 2000).

As células ciliadas externas compreendem o sítio onde ocorrem as alterações que

cursam com o zumbido e a perda auditiva neurossensorial. No passado, acreditava-se que a

administração prolongada de quinino em doses elevadas conduziria à perda destas células

ciliadas externas, o que possivelmente seria responsável pela baixa da audição (RUED et al.,

1952). Este achado poderia representar uma conseqüência à exposição prolongada, com perda

auditiva permanente, contudo, perdas auditivas reversíveis não apresentam alteração

morfológica dessa natureza (JUNG et al., 1993).

22

Jarboe & Hallworth (1999) sugeriram que o mecanismo de ação da perda auditiva

ocorreu pelo efeito deletério sobre a estrutura contrátil das células ciliadas do órgão de Corti.

Porém, embora as células ciliadas externas isoladas de cobaios tenham sua geração de força

ativa diminuída na presença do quinino, com alongamento do eixo maior e alargamento do

diâmetro celular, nenhuma alteração consistente nas suas propriedades mecânicas pode ser

observada.

Alterações reversíveis das células ciliadas externas parecem desempenhar papel

importante na ototoxicidade do quinino, com sintomas semelhantes aos ocasionados pelos

salicilatos e consistem de zumbido, hipoacusia e vertigem, com efeitos que geralmente são

dose-dependentes e reversíveis (JUNG el al., 1993). A ototoxicidade ocasionada pelos

salicilatos está associada a níveis diminuídos de prostraglandinas (vasodilatadoras) e aumento

dos leucotrienos (vasoconstritores), comprovados por estudo realizado em cobaios (RHEE et

al., 1999).

O quinino possui também a ação de bloquear canais de potássio dependentes de

cálcio, os quais são encontrados numa extensa variedade de células, mas foi evidenciado que

a droga bloqueia estes canais nas células ciliadas vestibulares (OHMORI, 1984). Puel et al.

(1990) e Smith et al. (1985) sugeriram que o quinino poderia atuar nos canais das células

ciliadas externas da cóclea e nos canais das células endoteliais da estria vascular.

Na microscopia eletrônica de transmissão foi observado que as células ciliadas

externas apresentam estruturas de microtúbulos centrais e edema das cisternas (KARLSSON

et al., 1995).

Nas cobaias expostas ao quinino, notou-se vasoconstrição nos capilares do ligamento

espiral, na estria vascular, membrana basilar e no tímpano. Os capilares mostram o lúmen

23

estreitado, devido ao edema do endotélio. O quinino não afeta de forma considerável os

potenciais de membrana do gânglio neural, da espiral e nem a resistência de entrada do sinal,

no repouso, entretanto, os potenciais de ação gerados pelo gânglio são aumentados pela droga

em altas concentrações. A amplitude dos potenciais de ação é reduzida; a corrente de potássio

celular é bloqueada na dependência da voltagem gerada; a corrente de sódio também é

reduzida com altas doses, enquanto a corrente de cálcio não é afetada. Estes achados sugerem

a modulação da onda do limiar do potencial de ação do gânglio neural são primariamente

responsáveis pelos efeitos ototóxicos do quinino e o zumbido pode ser explicado pelo

alargamento do potencial de ação e a perda auditiva pela inibição da corrente de sódio pela

droga, o que dificulta a geração dos potenciais de ação pós-sinápticos (LIN et al., 1998).

Leecs & Jung (1992) demonstraram uma parada temporária do fluxo sanguíneo através

dos capilares terminais na membrana basilar da cóclea, onde perceberam um decréscimo

importante na circulação sangüínea após a colocação de quinino sobre a membrana da janela

redonda com conseqüente perda da audição.

Outro efeito vascular do quinino refere-se à sua interação com plaquetas, ligando-se às

proteínas plasmáticas, atua como hapteno, induzindo a produção de anticorpos, que se

ancoram nas membranas das plaquetas circulantes, ativando a cascata do sistema

complemento. Este fato pode contribuir para o aparecimento de púrpura trombocitopênica,

coagulação intravascular disseminada e anemia hemolítica. É possível que reações subclínicas

deste tipo sejam responsáveis pela microtromboembolia da circulação vestibular (MOSS,

1980).

24

2.3 Avaliação Audiológica

As avaliações audiológicas têm por objetivo não apenas verificar quanto e como um

indivíduo ouve mais, também, ajudar a direcionar o diagnóstico nos casos de lesão do sistema

auditivo, tanto no tocante ao local quanto à causa da lesão (FUKUDA, 2006).

Tipos de avaliações audiológicas:

2.3.1 Testes com diapasão

O diapasão é um instrumento de metal em molde de forquilha que ao ser percutido

produz um tom puro cuja freqüência varia conforme a espessura de suas hastes.

Pouco usado atualmente, pode ser útil na ausência de recursos mais sofisticados

devido ao baixo custo e simplicidade de execução dos testes. Serve para diagnosticar possível

perda auditiva e tipo da perda.

Teste de Rinne – percute-se o diapasão e coloca-se primeiramente na mastóide

(transmissão por via óssea) do paciente e após nova percussão coloca-se na frente do pavilhão

auricular (transmissão por via aérea). Normalmente o som é ouvido mais intensamente e

prolongadamente por via aérea, resultando no Rinne positivo. Caso o resultado se inverta,

denominamos Rinne negativo, significando que o paciente deve ter perda auditiva do tipo

condutiva.

Teste de Weber – toca-se o diapasão e coloca-se no vértex ou na fronte do

paciente que deve ouvir o som igualmente com ambas as orelhas. Caso o paciente ouça

melhor com uma das orelhas, dizemos que o Weber está lateralizado. Ele pode lateralizar

para melhor orelha no caso de perda neurosensorial ou para pior orelha na perda condutiva.

Teste de Schwabach – é a comparação do tempo de escuta do som entre o

examinador e o paciente. O diapasão deve ser posicionado na mastóide de cada um. Se o

25

tempo do paciente for maior dizemos que o Schwabach está prolongado, indicando alteração

do tipo condutivo. Se for menor, dizemos que o Schwabach está encurtado, o que é sinal de

alteração do tipo neurossensorial.

2.3.2 Audiometria tonal

A audiometria é o teste que quantifica a audição do indivíduo. Via de regra, ela deve

ser executada em um ambiente acusticamente isolado para não sofrer interferência do ruído

externo. Este ambiente pode ser uma cabine acústica ou uma sala com isolamento acústico.

O equipamento mais utilizado é o audiômetro, que emite tons puros e permite também a

emissão da voz do examinador. Geralmente a pessoa avaliada recebe o estímulo sonoro

através de fones, porém, também poderão ser utilizadas caixas acústicas com alto-falantes

(audiometria em campo). Pode ser realizado a partir de 4 anos de idade, desde que o paciente

tenha compreensão suficiente para executar as respostas.

Utilizado na detecção dos limiares auditivos da via aérea e óssea. Para testar a via

aérea utiliza-se um fone de ouvido sendo emitidos tons puros nas freqüências de 250, 500,

1000, 2000, 3000, 4000, 6000 e 8000 Hz, e cada freqüência é testada separadamente com

intensidades decrescentes de 120 a –5 dB . O paciente deve sinalizar com a mão ou apertar

um botão cada vez que ouvir o tom. Já para a via óssea é utilizado um vibrador colocado na

região mastóide, avaliando-se somente as freqüências de 500, 1000, 2000, 3000 e 4000 Hz até

a intensidade máxima de 70 dB devido às limitações do audiômetro. Testa-se uma orelha de

cada vez. Quando há suspeita de perdas assimétricas, utiliza-se um ruído tipo chiado

denominado “mascaramento” para impedir a interferência da melhor orelha na pior.

Crianças entre 3 e 6 anos podem necessitar de aparatos (brinquedos) que as

estimulem a executar a tarefa de ouvir e responder aos sons. Um artifício bastante usado é um

26

boneco de palhaço com botão no nariz. Cada vez que a criança ouve o som e aperta o botão

corretamente aparece um desenho em uma TV à sua frente.

Os resultados do exame são representados graficamente e com as seguintes

representações:

O (círculo na cor vermelha) para os limiares da via aérea na orelha direita.

X (xis na cor azul) para os limiares da via aérea na orelha esquerda.

< (sinal de menor na cor vermelha) para os limiares da via óssea na orelha direita.

> (sinal de maior na cor azul) para os limiares da via óssea na orelha esquerda.

Cada um destes sinais pode vir acompanhado de uma seta para baixo, caso a

máxima intensidade do aparelho tenha sido emitida e o paciente não tenha conseguido ouvir.

Os sinais de cada orelha são interligados formando uma curva.

Limiares entre 0 e 25 dB NA são considerados normais. Limiares maiores são

considerados como perda auditiva. De acordo com a média dos limiares nas freqüências de

500, 1000 e 2000 Hz a perda auditiva pode ser classificada em graus:

Leve 26 – 40 dB NA

Moderada 41 – 70 dB NA

Severa 71 – 90 dB NA

Profunda > 90 dB NA

Em crianças, o intervalo entre 16 e 25 dB NA é considerado perda discreta.

Como já foi dito, quando os limiares estão anormais dizemos que há perda

auditiva. Se a curva dos limiares aéreo e ósseo estiverem acopladas, isto é, se os limiares das

duas vias forem iguais, dizemos que a perda é neurossensorial. Quando somente o limiar da

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via aérea estiver aumentado significa que temos alteração na via condutiva, havendo então,

uma diferença entre o limiar da via aérea e o da via óssea denominada “gap”. Caso haja

“gap” e os limiares da via óssea também estejam aumentados teremos uma perda mista

(condutiva e neurossensorial).

Audiometria vocal

Visa avaliar a capacidade do indivíduo em perceber e compreender os sons da fala.

Ao invés de tons puros o examinador fala algumas palavras e pede para o paciente repetir. É

realizado em duas etapas:

a) Pesquisa do limiar de reconhecimento da fala (índice de reconhecimento da fala

–SRT):

É a mínima intensidade na qual o indivíduo consegue repetir pelo menos 50% das

palavras que foram faladas. Geralmente corresponde à média dos limiares nas freqüências de

500, 1000 e 2000 Hz.

b) Pesquisa do índice percentual de reconhecimento da fala (IPRF):

Mais conhecido como “discriminação vocal”, neste teste, o examinador fala cerca

de 25 palavras, geralmente monossílabos, em uma intensidade 25 ou 30 dB NA acima da

média dos limiares em 500, 1000 e 2000 Hz. A porcentagem de acertos corresponde ao IPRF

que normalmente é maior ou igual a 92%. Patologias retrococleares costumam cursar com

IPRF baixos.

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Audiometria comportamental

Utilizada para crianças menores de 3 anos de idade ou com atraso do

desenvolvimento neuropsicomotor. A estimulação sonora é feita através de instrumentos

musicais, que emitem sons com freqüência e intensidade próprios. Observa-se se a criança

tem reação de susto com sons de elevada intensidade (reflexo cócleo-palpebral), se olha para a

fonte sonora, etc.

2.3.3 Imitanciometria

É o exame no qual verificamos as condições da orelha média, mais

especificamente do sistema tímpano-ossicular, e da via do reflexo do estapédio. É composto

de duas etapas: a timpanometria e a pesquisa do reflexo do estapédio.

Timpanometria

Corresponde à medida da pressão na orelha média, obtida através da admitância

ou impedância do sistema tímpano-ossicular. Ao se injetar uma pressão positiva no meato

acústico externo, o conjunto tímpano-ossicular é deslocado medialmente. Com +200 daPa

esse deslocamento é máximo e portanto a impedância também o será. Conforme a pressão

diminui, no momento em que a pressão de ar do conduto se iguala à pressão da orelha média,

a membrana timpânica atinge sua posição de menor impedância, ocorrendo um pico no

timpanograma, que normalmente é igual ou próximo de 0 daPa.

29

Curvas da timpanometria

Tipo A = curva normal com pico próximo ou igual a 0 daPa

Tipo As = pico em 0daPa mas com amplitude reduzida; sinal de rigidez do

conjunto tímpano-ossicular

Tipo Ad = pico em 0 daPa mas com amplitude muito aumentada; sinal de

flacidez, desarticulação

Tipo B = ausência de pico; sinal de líquido na orelha média

Tipo C = pico deslocado para pressões negativas; sinal de disfunção da tuba

auditiva.

Pesquisa do reflexo do estapédio

Este reflexo tem a função de proteger a cóclea quando o ouvido é exposto a um

som de intensidade muito elevada. Quando a via do reflexo é ativada, o músculo do estapédio

de ambas orelhas se contrai, enrijecendo a cadeia ossicular, o que leva a uma mudança na

imitância. Esta via é composta pela cóclea, o VIII nervo, o núcleo coclear ventral, o

complexo olivar superior, o núcleo motor do facial e o ramo motor do nervo facial.

Neste teste detectamos a intensidade sonora mínima para qual ocorre o reflexo nas

freqüências de 500, 1000, 2000 e 4000 Hz. Um tom puro é emitido com a pressão no pico de

complacência máxima. Em indivíduos normais o reflexo é desencadeado com intensidade

entre 70 e 100 dB NA acima do limiar auditivo. Quando a diferença entre o limiar do reflexo

e o limiar auditivo é menor que 60 dB NA dizemos que há recrutamento, o que é sugestivo de

lesão coclear.

30

A ausência de reflexo significa que o paciente tem perda auditiva em grau intenso

o suficiente para inibir o reflexo ou que a orelha média apresenta alteração ou que há lesão na

via do reflexo.

2.3.4 Emissões otoacústicas

São sons de baixíssima intensidade que resultam do mecanismo ativo de recepção

do som pela cóclea no qual as células ciliadas externas desempenham o papel principal.

Estes sons percorrem o caminho reverso ao do som que entra pelas nossas orelhas, sendo

imperceptíveis ao homem, mas podendo ser captados por microfones muito sensíveis

colocados no meato acústico externo. Rápido e de fácil aplicação, este teste tem conseguido

espaço na triagem auditiva de recém-nascidos e crianças pequenas, auxiliando ainda no

reconhecimento de simuladores. Uma sonda conectada a um computador é colocada no

ouvido do paciente com oliva igual ao da imitanciometria. O exame dura cerca de 3 minutos

e não depende da cooperação do paciente quanto à atenção e compreensão para sua execução;

exige apenas que não haja alteração na orelha externa ou média. O exame deve ser

programado no computador que se encarrega de emitir os sons que servem de estímulo para as

orelhas e de analisar a otoemissão que surge em resposta a esse som.

De acordo com o estímulo sonoro usado, o exame de otoemissão pode ser do tipo

transiente evocada quando o estímulo são clicks ou por produto de distorção quando o

estímulo são pares de tons puros. Quando a amplitude das otoemissões estão diminuídas ou

não há otoemissões podemos dizer que há alteração no funcionamento das células ciliadas

externas ou na via auditiva eferente. Também nestes casos o limiar auditivo costuma estar

aumentado, situando-se geralmente acima de 30-40 dB NA.

31

2.3.5 Potenciais evocados auditivos

São potenciais elétricos que surgem através de um estímulo acústico (geralmente

click fornecido através de fones) e que refletem a atividade do sistema auditivo. Estes

potenciais elétricos podem ser de curta, média ou longa latência dependendo do tempo que a

onda leva para ser captada. Quanto mais distante o sítio gerador, maior é o tempo de latência

da onda que representa o potencial. Assim, os potenciais gerados na cóclea têm curta latência

e os gerados no córtex, longa latência. Estes potenciais dependem do limiar auditivo do

paciente. Quanto pior o limiar, menor amplitude eles tendem a apresentar, podendo inclusive

não ser visualizados. Na prática do dia-a-dia do otorrinolaringologista, os únicos potenciais

elétricos são os de curta latência, obtidos em dois exames: a eletrococleografia e as respostas

auditivas de tronco encefálico.

2.3.6 Eletrococleografia

É o exame que confirma o diagnóstico de hipertensão endolinfática. Os eletrodos

são colocados nas orelhas, sendo que o mais importante deles deve ser colocado o mais

próximo possível da membrana timpânica da orelha testada ou, melhor ainda, transfixar a

membrana (eletrodo em agulha). São medidos dois potenciais: o de somação (SP), que parece

relacionar-se à excursão da membrana basilar em direção à escala média; e o potencial de

ação (AP), que representa a despolarização das células ciliadas internas e das células do

gânglio espiral ou de Corti. A amplitude dos dois potenciais é medida e comparada. Uma

relação SP/AP maior que 30-35% é considerado como sinal de hipertensão endolinfática.

32

2.3.7 Respostas auditivas de tronco encefálico (ABR)

Mais conhecida pela antiga designação BERA – brainstem evoked response

audiometry – termo inadequado, pois não se trata de uma audiometria, este exame é de grande

utilidade principalmente na avaliação auditiva de crianças com pouca colaboração, pois pode

ser realizado sob sedação ou anestesia geral. Os eletrodos são colocados geralmente nas

orelhas, vértex e fronte. As ondas obtidas correspondem à despolarização no nervo auditivo

(onda I e II), núcleo coclear (onda III), complexo olivar superior e leminisco lateral (onda IV)

e colículo inferior (onda V) e existe atualmente a onda VII. O aumento da latência das ondas

acima dos valores padrões pode significar alteração patológica nesta via, daí a sua grande

indicação que é o diagnóstico de neurinoma do acústico ou schwanoma vestibular (termo

atual). É normal que com a redução da intensidade dos estímulos, a latência das ondas

aumente e a amplitude diminua. A última onda a desaparecer com a redução do estímulo é a

onda V. Desta forma, podemos obter o limiar auditivo para click, que corresponderá a menor

intensidade onde a onda V é visualizada. Este limiar é muito próximo do limiar audiométrico

ao redor de 4000 Hz.

2.3.8 Avaliação do processamento auditivo central

Existem indivíduos com queixa de ouvir mal mas, quando submetidos à

audiometria mostram resultados normais. Isto é possível devido a problemas no

processamento auditivo central, ou seja, o indivíduo escuta bem, mas a informação auditiva

ouvida não é bem interpretada. Muitas vezes este tipo de alteração também ocorre

concomitantemente a alteração de limiares auditivos com redução da discriminação vocal. O

local de disfunção não necessariamente tem de estar no córtex cerebral, podendo localizar-se

33

em qualquer parte da via auditiva central a partir dos núcleos cocleares no tronco encefálico.

Indivíduos com a alteração do processamento auditivo central comumente têm dificuldade em

conversar em ambiente ruidoso, com várias pessoas ao mesmo tempo ou ao telefone. No caso

de crianças, podem apresentar dificuldade de aprendizado na escola, geralmente relacionado à

leitura e escrita. A avaliação é feita em cabine acústica, com fones. Os testes são

padronizados, apresentados através de CD ou fita cassete. São diversos, na maioria com

palavras ou frases, podendo ou não ter estimulação auditiva contralateral simultânea ou

alternada. As alterações encontradas podem indicar o sítio de lesão da via auditiva, mas é

mais conveniente interpretá-los com relação ao tipo e grau de disfunção.

2.4 Avaliação audiométrica x ototoxicidade do quinino

A audiometria é representada por uma avaliação subjetiva, que tem um papel chave no

diagnóstico, identificando e localizando o distúrbio, quantificando o grau de perda auditiva e

servindo, ainda, como referencial para outros testes diagnósticos e diversos planejamentos

terapêuticos (CAMPOS & COSTA, 2002).

Estudos audiométricos foram realizados no passado durante a terapêutica com quinino,

que evidenciaram a perda auditiva induzida reversível pelo quinino (FALBE-HANSEN,

1941). Entretanto, perdas de audição não reversíveis foram também relatadas, relacionadas a

altas doses ou ao uso prolongado no quinino (FORBES, 1943). Contudo, nenhum dado

audiométrico apropriado estava disponível naquela época para comprovar estas afirmações

(NIELSEN-ABBRING et al., 1990).

Roche et al.(1990) realizaram estudo com doentes que recebiam quinino para

tratamento da malária falciparum e que apresentavam perda auditiva, vertigens e zumbidos;

34

mostraram reduções do limiar acústico nas freqüências agudas, com resolução total após o

final do tratamento.

Existe uma estreita correlação entre as alterações dos limiares de audição e a

concentração de quinino no sangue de cobaias. Ao ser infundido de 5 a 50 mg/Kg de quinino

via endovenosa, obtiveram mudanças graduais nos limiares até 35 dB e uma única injeção

intramuscular de hidrocloreto de quinino na dose de 150 mg/Kg induzia uma perda auditiva

de 20db, com pico 8 horas após a injeção, retornando ao normal 18 horas após. O nível de

quinino plasmático no pico de perda auditiva era de 365 ng/ml (LEECS & JUNG, 1992).

O consumo diário de quinino até 160 mg não altera a resposta audiométrica

(DREWITT et al., 1993). Alterações audiométricas após administração de quinino

endovenoso em indivíduos saudáveis e em doentes com malária falciparum, avaliadas tanto

pela audiometria tonal quanto pela audiometria de alta freqüência, ocorreram em 9 entre 12

indivíduos saudáveis; os doentes com malária apresentaram alteração dos limiares auditivos,

com retorno aos limiares normais após uma semana (TANGE et al., 1996).

No Amazonas, estudo realizado em pacientes com malária falciparum grau leve,

submetidos ao esquema terapêutico na FMT-AM, não apresentaram alteração da audiometria

tonal. Contudo, a referência do zumbido e tontura reafirmaram a otoxicidade do quinino,

sugerindo que os doentes poderiam ser avaliados através da audiometria de alta freqüência,

eletrococleografia ou emissão otoacústica no pico de ação ototóxica máxima do quinino,

horas após a administração da droga, que pudesse evidenciar alterações precoces na orelha

interna, mesmo que utilizado em baixa dose e por curto período de tempo (LIMA, 2000).

35

2.5 Detecção da ototoxicidade pelas emissões otoacústicas

As emissões otoacústicas são sons de baixa intensidade gerados pela cóclea e

transmitidos para a orelha média e canal auditivo. É um teste de aplicação clínica muito

recente, que desperta interesse crescente, informando sobre o funcionamento do órgão de

Corti e do sistema eferente auditivo, dados que nenhum outro exame consegue fornecer

(MUNHOZ et al., 2003).

Ocorre relação consistente entre as mudanças no limiar da emissão otoacústica

evocada e na alteração do limiar de audição induzida pelo quinino, refletindo uma mudança

na amplificação da atividade biomecânica dentro da cóclea. Brass & Kemp (1993) mostraram

que a cóclea ativa mecanicamente o aumento na velocidade da membrana basilar transversal

até 40 dB, no pico de resposta. As emissões otoacústicas estão intimamente ligadas a estes

processos ativos assim como o quinino, que supõe-se agir em nível de células ciliadas

externas (KARLSSON et al., 1995). Há um sistema de amplificação não linear da cóclea,

envolvendo as células ciliadas externas como se fosse um retroalimentador, agindo de forma

dinâmica, em uma faixa de cerca de 40 dB acima do limiar de audição normal (ZWICKER,

1986).

Em voluntários sadios, o quinino torna as curvas de sintonias psicoacústicas rasas,

embora os limiares de reflexo estapédico não sejam afetados e a mudança nos limiares de

emissão otoacústica evocada sigam, paralelamente, os limiares da audiometria de tom puro.

Ocorrem também alterações qualitativas nas emissões, tais como: o expoente da função

resposta / estímulo se alteram de 0,34 para 0,56, o tempo de reflexo é encurtado e o espectro

de força se altera nas freqüências mais baixas. Todas estas alterações são devido à disfunção

das células ciliadas externas (KARLSSON et al., 1991).

36

Há uma preocupação atual dos pesquisadores para detecção precoce da ototoxicidade

de algumas drogas, pois os estudos anteriores utilizaram a monitorização tradicional, que

detectava as lesões quando já havia dano à orelha interna. Vallejo et al. (2001) mostraram que

a otoxicidade pode ser monitorada eficazmente com otoemissões acústicas por produto de

distorção durante a administração da droga, independentemente do horário da sua

administração, mostrando que os incrementos nas respostas poderiam ser um sinal precoce de

otoxicidade por aminoglicosídeos.

Zocolli et al. (2003) realizaram um estudo para avaliar grau de ototoxicidade através

das otoemissões acústicas evocadas - produtos de distorção, em pacientes antes e depois da

aplicação do quimioterápico cisplatina, onde os resultados não mostraram mudanças

significativas nas respostas das otoemissões nas freqüências de 2,3 e 4 kHz, porém, em 1 e 6

kHz, ocorreram alterações na sensibilidade auditiva após a aplicação da droga. Estudo

posterior confirmou as alterações nas emissões otoacústicas nas freqüências agudas e dados

concordantes com os resultados obtidos através de audiometria tonal (ALMEIDA et al. 2006).

Na literatura, houve uma preocupação com os efeitos do chumbo no sistema auditivo,

uma vez que foram observados efeitos negativos após a exposição ocupacional a este metal.

Logo, foi realizado trabalho para detecção precoce de ototoxicidade em indivíduos expostos

ao chumbo e ao ruído, que não evidenciaram o efeito tóxico do chumbo nos resultados das

emissões otoacústicas, visto que as menores amplitudes das otoemissões foram observadas no

grupo exposto somente ao ruído (ALVARENGA et al., 2003).

37

2. OBJETIVOS

2.1 Geral

Detectar a presença de efeitos ototóxicos do quinino nos pacientes submetidos ao

tratamento da malária falciparum em Policlínicas da Rede Municipal de Saúde de Manaus-

Am.

2.2 Específicos

2.2.1 Detectar precocemente as ações ototóxicas do quinino através das audiometrias tonais e

emissões otoacústicas;

2.2.3 Verificar se há relação entre os resultados dos exames audiométricos e emissões

otoacústicas;

2.2.3 Comparar os resultados obtidos neste estudo com os relatados na literatura.

38

3. METODOLOGIA

3.1 Modelo do Estudo

Estudo clínico tipo série de casos, com avaliação audiológica dos pacientes em

tratamento para malária falciparum, através dos exames de audiometria tonal e emissões

otoacústicas.

3.2. Universo do Estudo

3.2.1 Casuística

Foram incluídos neste estudo doentes sem distinção de gênero com diagnóstico de

malária falciparum de grau leve, atendidos em Policlínicas da Rede Municipal de Saúde do

Município de Manaus-Am, no período de junho de 2006 a junho de 2007.

A malária falciparum de grau leve ou não grave foi definida como a malária causada

pelo Plasmodium falciparum que apresentasse parasitemia abaixo de 60.000/mm3 no sangue

(FMT-AM, 2007).

3.2.2 Diagnóstico pela gota espessa

O diagnóstico foi obtido através da gota espessa, exame de rotina nas referidas

instituições onde foi realizado o estudo. É o método adotado oficialmente no Brasil para o

diagnóstico da malária. Mesmo após o avanço de técnicas diagnósticas, este exame continua

sendo um método simples, eficaz, de baixo custo e fácil realização. Sua técnica baseia-se na

observação do parasito através de microscopia óptica, após coloração com corante vital (azul

39

de metileno e Giemsa), permitindo a diferenciação específica dos parasitos a partir da análise

da sua morfologia, e pelos estágios de desenvolvimento dos parasitos encontrados no sangue

periférico (FMT-AM, 2007).

3.2.3 Critérios de Inclusão

- Pacientes de ambos sexos com idade acima de dezoito anos;

- Somente pacientes com diagnóstico obtido pela gota espessa de malária falciparum

de grau leve;

- Pacientes sem histórico de diagnóstico de malária anterior;

- Pacientes sem uso prévio de quinino.

3.2.4 Critérios de Exclusão

- Pacientes com história prévia de perda auditiva ou com sintomas vestibulares

periféricos;

- Pacientes grávidas;

- Pacientes que faziam uso de outras drogas ototóxicas, como exemplo, o ácido

acetilssalicílico, furosemida e aminoglicosídeos;

- Pacientes com alterações inflamatórias e/ou infecciosas na orelha externa ou média,

detectados através da otoscopia;

- Pacientes com alterações na audiometria tonal e/ou emissões otoacústicas, antes da

administração da primeira dose da droga em estudo;

- Pacientes com uso prévio de quinino.

40

3.3. Esquema terapêutico

Foi administrado sulfato de quinino via oral na dose de 500mg a cada oito horas,

durante três dias consecutivos, associado à doxiciclina, via oral, 100mg de doze em doze

horas, durante sete dias consecutivos. As drogas foram adquiridas gratuitamente na Rede

Municipal de Saúde de Manaus, oferecidas pelo Sistema Único de Saúde (SUS).

3.4 Avaliação otorrinolaringológica

Todos os pacientes foram submetidos à anamnese, com interesse principalmente nos

antecedentes de patologias das orelhas, bem como doenças sistêmicas e uso de outras drogas

ototóxicas. Foi ainda realizado o exame otorrinolaringológico (boca, orofaringe, nariz, seios

pananasais e orelhas), obedecendo a seguinte seqüência:

Orofaringoscopia: Realizada com auxílio de abaixadores de língua descartáveis, com

inspeção do estado dos lábios, mucosa jugal, assoalho de boca, estado de conservação dos

dentes, aspecto da língua, arcos palatoglosso e palatofaríngeo, tonsilas palatinas e parede

posterior da orofaringe.

Rinoscopia anterior e palpação dos seios paranasais: realizadas através de espéculos nasais

de metal esterelizáveis, onde buscou-se a visualização das narinas, coloração de mucosa nasal,

posicionamento do septo nasal, aspecto e tamanho dos cornetos nasais inferiores, presença de

secreção nas fossas nasais e palpação dos seios paranasais, utilizando a dígito-compressão,

principalmente dos seios maxilares, etmoidais anteriores e frontais.

Otoscopia: realizada através da retificação do pavilhão auricular e com o auxílio de um

otoscópio de luz halógena da marca Welch Allyn, para observação do conduto e aspecto da

41

pele que recobre o mesmo, presença de cera fisiológica e/ou secreção, integridade da

membrana timpânica e orelha média.

3.5 Avaliação audiológica

Os exames propostos foram realizados inicialmente antes da primeira dose do quinino,

no terceiro dia de uso da droga.

Audiometria tonal

Os doentes foram submetidos ao exame de audiometria tonal, realizados em cabine

acústica da marca VIBRASSOM e audiômetro da marca MAICO MA 41, para avaliação das

freqüências de 250, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 6.000 e 8000 Hz.

Técnica:

Para testar a via aérea utilizou-se um fone de ouvido pelo qual eram emitidos tons

puros nas freqüências de 250, 500, 1000, 2000, 3000, 4000, 6000 e 8000 Hz, e cada

freqüência era testada separadamente com intensidades decrescentes de 120 a –5 dB. O

paciente sinalizava com a mão cada vez que ouvia o tom.

Para testar a via óssea foi utilizado um vibrador colocado na região mastóide, cujo

objetivo era avaliar as freqüências de 500, 1000, 2000, 3000 e 4000 Hz até a intensidade

máxima de 70 dB devido às limitações do audiômetro. Testava-se uma orelha de cada vez.

Quando suspeitava-se de perdas assimétricas, utilizava-se um ruído tipo “chiado” denominado

“mascaramento”, para impedir a interferência da melhor orelha na pior (FUKUDA, 2006).

42

Interpretação dos resultados

• Normal: limiares entre 0 e 25 dB NA;

• Perda auditiva: limiares acima de 25 dB NA

De acordo com a média dos limiares nas freqüências de 500, 1000 e 2000 Hz, a perda

auditiva era classificada em graus:

• Leve: 26 a 46 dB NA;

• Moderada: 47 a 70 dB NA;

• Severa: 71 a 90 dB NA;

• Profunda: acima de 90 dB NA.

Quando os limiares eram anormais considerávamos que havia perda auditiva. Se

a curva dos limiares aéreo e ósseo tivessem acopladas ou indubitavelmente iguais,

afirmávamos que a perda é do tipo neurossensorial.

Quando somente o limiar da via aérea estivesse aumentado, significava que havia

alteração na via condutiva, havendo nesse caso, uma diferença entre o limiar da via aérea e o

da via óssea denominada “gap”. Em caso positivo para a “gap” e os limiares da via óssea

pudessem também estar aumentados, afirmávamos que havia uma perda mista (condutiva e

neurossensorial). Os pacientes com perda auditiva condutiva ou mista foram imediatamente

afastados do estudo, seguindo os critérios de exclusão.

Emissões otoacústicas

Posteriormente, os pacientes foram submetidos ao exame de emissões otoacústicas,

também realizado antes do tratamento e no terceiro dia de uso do quinino com o aparelho ILO

92 OTODYNAMICS, com sonda A para adultos, avaliando-se as freqüências de 1.000, 2.000,

3.000, 4.000, 6.000 e 8000 Hz.

43

Técnica

O exame era rápido (durava cerca de três minutos) e de fácil aplicação. Uma sonda

conectada a um computador era colocada no ouvido do paciente com uma oliva em sua

extremidade. O computador era programado e se encarregava de emitir os sons que serviam

de estímulo para as orelhas e de analisar a otoemissão que surgia em resposta a esse som.

Estes sons, de baixíssima intensidade, resultavam do mecanismo ativo de recepção do som

pela cóclea no qual as células ciliadas externas desempenhavam o papel principal. Os mesmos

(sons) percorriam o caminho reverso ao do som que entrava pelas orelhas, sendo

imperceptíveis ao homem, mas podendo ser captados por microfones muito sensíveis

colocados no meato acústico externo (FUKUDA, 2006).

A emissão otoacústica utilizada foi a de categoria evocada do tipo produtos de

distorção. Foram obtidos por estimulo sonoro tipo “click”, composto por dois tons puros de

freqüências diferentes (f1 e f2).

Resposta ao estímulo

A resposta era caracterizada pela ocorrência de um terceiro tom cuja freqüência era um

produto de distorção tipicamente 2 f1-f2 sendo que a relação f1/f2 era de aproximadamente

1,2.

Quando a amplitude das emissões otoacústicas encontrava-se diminuída ou quando

não havia otoemissões, a conclusão era que havia alterações no funcionamento das células

ciliadas externas ou na via auditiva eferente (MARTIN et al, 1990; NORTON &

WILKINS,1994).

44

3.6 Considerações Éticas

O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Fundação de Medicina

Tropical do Amazonas (FMT-AM).

3.7 Metodologia Estatística A amostra utilizada na análise foi composta por 40 pacientes submetidos ao quinino

para o tratamento da Malária falciparum em Policlínicas da Rede Municipal de Saúde de

Manaus-Am, com o objetivo de analisar os efeitos ototóxicos do quinino através da

audiometria e emissões otoacústicas.

Os dados foram apresentados através de tabelas e gráficos onde calcularam as

frequências absolutas simples e relativas juntamente com os respectivos intervalos de

confiança (IC 95%) para os dados qualitativos e médias, mediana e desvio-padrão (DP) para

os dados quantitativos.

Na análise de comparação das médias, utilizou-se o teste t de Student, quando os dados

encontravam-se normalmente distribuídos e o teste de Mann-Whitney quando rejeitada a

hipótese de normalidade (VIEIRA, 2004).

O software utilizado na análise foi o programa Epi-Info 3.3 for Windows desenvolvido

e distribuído pelo CDC e o nível de significância utilizado nos testes foi de 5%.

45

4- RESULTADOS

Após seguimento da metodologia do trabalho, foram avaliados 40 pacientes, (80

orelhas estudadas); 29 do sexo masculino (72,5%), 11 do sexo feminino (27,5%), cuja faixa

etária foi (Tabela 3 e gráfico 1):

• 18-25 anos: 11 pacientes (27,5%)

• 26-30 anos: 07 pacientes (17,5%)

• 31-35 anos: 06 pacientes (15,0%)

• 36-40 anos: 07 pacientes (17,5%)

• 41-50 anos: 05 pacientes (12,5%)

• > 51 anos: 04 pacientes (10,0%)

Tabela 3. Distribuição segundo o sexo e idade dos pacientes com malária falciparum e

tratados com quinino em Policlínicas da Rede Municipal de Saúde de Manaus-Am.

Variáveis (n = 40) n %

Sexo Masculino 29 72,5

Feminino 11 27,5

Idade (anos)

18 |--- 25 11 27,5

26 |--- 30 7 17,5

31 |--- 35 6 15,0

36 |--- 40 7 17,5

41 |--- 50 5 12,5

> 51 4 10,0

Média ± DP 33,6 ± 11,5

Mediana 33,5

Amplitude 18 - 62

46

Gráfico1. Distribuição segundo o sexo e idade dos pacientes com malária falciparum e


717,5%

1127,5%

410%

512,5%

717,5%

615%

18-25 anos

26-30 anos

31-35 anos

36-40 anos

41-50 anos

> 51 anos

Após a administração do quinino, observamos alguns sintomas otológicos tais

como: hipoacusia, zumbidos, tontura e otalgia.

A hipoacusia foi diagnosticada em cinco pacientes (12,5%), sendo em quatro

bilaterais (10,0%) e unilateral (2,5%).

Zumbidos foram percebidos em seis pacientes (15,0%), onde em cinco foram

bilaterais (12,5%) e unilateral (2,5%).

A Tontura e a Otalgia ocorreram em um paciente cada (2,5%), conforme Tabela 4.

O Gráfico 2 representa o percentual dos pacientes com queixa otológica deste estudo, levando

em consideração a lateralidade do sintoma.

47

Tabela 4. Distribuição segundo sintomas otológicos nos pacientes com malária falciparum e


Variáveis (n = 40) n (%) IC95% Zumbido 6 (15,0) 5,7 – 29,8

Hipoacusia 5 (12,5) 4,2 – 26,8

Tontura 1 (2,5) 0,1 – 13,2

Otalgia 1 (2,5) 0,1 – 13,2

Gráfico 2. Distribuição segundo sintomas otológicos nos pacientes com malária falciparum e


0

2

4

6

8

10

12

14

Hipoacusia Zumbido Tontura e Otalgia

BILATERAL

UNILATERAL

GERAL

48

Audiometria tonal

Foram realizadas audiometrias previamente e posteriormente ao uso do quinino;

os resultados foram de 100% normais antes do uso quinino, ou seja, em quarenta pacientes

(80 orelhas); 85% normais pós quinino, ou seja, trinta e quatro pacientes (68 orelhas) e 15%

alteradas pós quinino; seis pacientes (12 orelhas), dos quais todos os casos foram bilaterais.

As audiometrias estudadas por freqüência no pós uso do quinino nas orelhas

direitas e esquerdas, têm seus resultados demonstrados nas Tabelas 5 e 6.

Após aplicação estatística, não houve significância, porém, as alterações notadas

foram nas freqüências agudas (4, 6 e 8 kHz) em ambas orelhas, com intervalo de confiança de

95%, revelando um dado clínico importante, demonstrados nos Gráficos 3 e 4.


audiometrias nas orelhas direitas dos pacientes com malária falciparum antes e depois da

administração do quinino em Policlínicas da Rede Municipal de Saúde de Manaus-Am.

Decibéis (dB)

Khz Antes Depois p Média DP Mediana Média DP Mediana

0,25 12,8 4,8 15,0 12,6 5,7 10,0 0,912*

0,50 12,1 5,0 10,0 13,1 5,5 12,5 0,400*

1 12,6 4,1 10,0 13,2 5,2 10,0 0,554*

2 13,1 4,8 15,0 13,9 5,4 15,0 0,660*

3 13,6 4,5 15,0 14,8 5,4 15,0 0,317*

4 14,0 4,8 15,0 14,9 7,3 15,0 0,891**

6 15,5 4,5 15,0 18,2 11,3 15,0 0,942**

8 15,6 4,8 15,0 19,8 12,1 15,0 0,330**

p< 0,05; * t de Student; ** Teste de Mann-Whitney.

49


audiometrias nas orelhas esquerdas dos pacientes com malária falciparum antes e depois da


Decibéis (dB)

Khz Antes Depois p Média DP Mediana Média DP Mediana

0,25 12,2 4,1 12,5 13,5 4,7 15,0 0,207*

0,50 12,8 4,5 15,0 13,2 4,2 15,0 0,609*

1 12,9 4,4 12,5 13,5 4,8 15,0 0,546*

2 13,8 4,3 15,0 13,5 4,9 15,0 0,811*

3 13,9 4,6 15,0 13,9 5,5 15,0 0,998*

4 13,6 4,5 15,0 15,5 8,8 15,0 0,845**

6 14,4 5,1 15,0 17,8 12,9 15,0 0,863**

8 15,6 4,7 15,0 18,8 14,3 15,0 0,605**

p< 0,05; t de Student; ** Teste de Mann-Whitney.

Gráfico 3. Distribuição segundo a média e IC95% dos decibéis (dB) em relação a frequência

das audiometrias nas orelhas direitas dos pacientes com malária falciparum antes (A) e


Manaus/Am.

dB

Khz 8643210,50,25

DADADADADADADADA

60

50

40

30

20

10

0

50

Gráfico 4. Distribuição segundo a média e IC95% dos decibéis (dB) em relação à frequência

das audiometrias nas orelhas esquerdas dos pacientes com malária falciparum antes (A) e


Manaus-Am.

dB

Khz 8643210,50,25

DADADADADADADADA

70

60

50

40

30

20

10

0

Quando realizamos uma análise clínica, levando em consideração somente as

frequências agudas (4, 6 e 8 kHz), podemos observar que houve aumento dos limiares

auditivos em ambas orelhas nessas frequências referidas, confirmando as alterações

audiométricas depois do uso do quinino (Tabela 7).

51

Tabela 7. Distribuição segundo a frequência da audiometria nas orelhas direita e esquerda

dos pacientes com malária falciparum antes e depois da administração do quinino em

Policlínicas da Rede Municipal de Saúde de Manaus-Am.

Decibéis (dB)

Ouvido/Khz Antes (≥25) Depois (≥25)

n (%) IC95% n (%) IC95%

Direito

4 2(5,0) 0,6 – 16,9 6(15,0) 6,2 – 30,5

6 4(10,0) 2,8 – 23,7 6(15,0) 6,2 – 30,5

8 4(10,0) 2,8 – 23,7 7(17,5) 7,9 – 33,4

Esquerdo

4 2(5,0) 0,6 – 16,9 6(15,0) 6,2 – 30,5

6 3(7,5) 6(15,0) 6,2 – 30,5

8 3(7,5) 6(15,0) 6,2 – 30,5


Além das audiometrias tonais, foram feitas emissões otoacústicas antes e depois

do uso do quinino, seus resultados mostraram 100% dos pacientes (40 pessoas e 80 orelhas),

presentes antes do uso quinino; depois do uso da droga, na orelha direita em 3 pacientes

(7,5%) estavam ausentes na freqüência de 4 kHz, em 5 pacientes (12,5%) em 6 kHz e em 4

pacientes (10,0%) também ausentes na freqüência de 8 kHz .Na orelha esquerda em 2

pacientes (5,0%) estavam ausentes na freqüência de 4 kHz, em 5 pacientes (12,5%) também

ausentes nas freqüências 6 e 8 kHz .

Os valores acima citados com seus respectivos intervalos de confiança de 95%,

estão representados nas tabelas 8 e 9.

52

Tabela 8. Distribuição segundo a frequência da ausência de emissões otoacústicas nas

orelhas direitas dos pacientes com malária falciparum antes (A) e depois (D) da


Emissões (EOA)

Khz Antes Depois

n (%) IC95% n (%) IC95%

1 - - - -

2 - - - -

3 - - - -

4 - - 3 (7,5) 1,6 – 20,4

6 - - 5 (12,5) 4,2 – 26,8

8 - - 4 (10,0) 2,8 – 23,7

Tabela 9. Distribuição segundo a frequência da ausência de emissões otoacústicas nas

orelhas esquerdas dos pacientes com malária falciparum antes (A) e depois (D) da


Emissões (EOA)

Khz Antes Depois

n (%) IC95% n (%) IC95%

1 - - - -

2 - - - -

3 - - - -

4 - - 2 (5,0) 0,6 – 16,9

6 - - 5 (12,5) 4,2 – 26,8

8 - - 5 (12,5) 4,2 – 26,8

53

Relação entre os resultados da audiometria tonal e emissões otoacústicas Apesar de que a audiometria tonal tenha realizado a avaliação quantitativa e as

emissões otoacústicas a avaliação qualitativa, quando levamos em consideração os dois

exames utilizados na metodologia, percebemos que há concordância nos resultados, pois as

freqüências alteradas (4, 6 e 8 kHz) em ambas orelhas, foram percebidas nos mesmos

pacientes com alteração desses limiares auditivos, dados estes sustentados pela significância

estatística da análise paramétrica t de Student (p < 0,001) nas frequências de 4, 8 kHz na

orelha direita e 4 kHz na orelha esquerda; e pela análise não-paramétrica de Mann-Whitney

(0,001 em 6 kHz, na orelha direita, 0,008 em 6 kHz e 0,002 em 8 kHz na orelha esquerda),

valores estes demonstrados na Tabela 10.

Tabela 10. Distribuição segundo a média da audiometria em decibéis em relação a emissões



Otomissões

Ouvido/Khz Ausente Presente p Média DP Mediana Média DP Mediana

Direito

4 30,0 5,0 30,0 13,8 5,4 15,0 <0,001* 6 38,0 16,4 35,0 15,5 5,8 15,0 0,001** 8 42,5 6,5 42,5 16,4 7, 6 15,0 <0,001*

Esquerdo 4 37,5 10, 6 37,5 14,0 5,9 15,0 <0,001* 6 39,0 18,8 40,0 14,5 6,9 15,0 0,008** 8 41,0 21,0 35,0 15, 6 7, 6 15,0 0,002**

p < 0,05; * t de Student; ** Teste de Mann-Whitney.

54

5- DISCUSSÃO

A proposta desta investigação, prospectiva, que proporcionou uma casuística que

envolveu 40 pacientes com rígidos critérios de inclusão e exclusão, oriundos de atendimento

em Policlínicas da rede Municipal de Saúde da cidade de Manaus, Amazonas, representa sua

importância no contexto de Saúde Pública, visto que o uso de drogas como o quinino, se

mantém como alternativa viável, apesar de sua longevidade atingir mais de século e meio

(167 anos) e trazer complicações importantes como por exemplo, as alterações na orelha

interna.

No passado, utilizava-se em grande escala, o quinino no tratamento da malária

falciparum, obtendo-se com esta droga resultados satisfatórios (CALVOSA et al, 2002);

contudo, houve mudança neste perfil, em resposta ao surgimento e da disseminação de cepas

do P. falciparum multirresistentes (PINELI,1999).

A associação de drogas envolvendo o quinino e a doxiciclina, utilizadas neste estudo,

fazia parte do protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde. O mesmo não reduz o número

de complicações inerentes ao uso das drogas em questão, pois como no caso da hipoacusia

que foi diagnosticada neste estudo em 5/40 (12,5%) dos pacientes dos quais 4/40 (10%) eram

bilaterais e 1/40 (2,5%) unilateral, achado que difere de Lima (2000) que não verificou tal

sintoma, porém de acordo com Miller (1985), que achou em 3/18 (16%) dos seus pacientes

avaliados.

Devido ao aumento dos casos de resistência à droga e efeitos colaterais

indesejáveis, o Ministério da Saúde recentemente modificou o protocolo da malária

falciparum não-grave, utilizando artemeter-lumefantrina, uma associação de medicamentos já

usada para tratar a malária na África e Ásia; além da ausência dos efeitos colaterais

apresentados pelo quinino, a nova droga deixa a pessoa mais resistente à doença.

55

Zumbidos Lima (2000) em 30 casos estudados, detectou a queixa de zumbido em três pacientes

(10%), achado também encontrado em nosso estudo, em que 15% dos pacientes (6/40)

apresentaram tal sintoma, dos quais 12,5% (5/40) eram bilaterais. O zumbido é uma queixa

freqüente em pacientes que administram drogas ototóxicas, como exemplo, temos a cisplatina,

uma droga quimioterápica, onde estudo mostrou que quase metade dos doentes (5/11 ou

46%), apresentaram zumbidos (ZOCOLI et al., 2003). Almeida et al. (2006) também

mostraram que 3/8 (37,5%) dos pacientes tratados com cisplatina queixaram-se de zumbidos.

Tontura e otalgia

Sintomas precoces referidos durante e após o uso da droga quinino como tontura e

otalgia se manifestaram neste estudo envolvendo um paciente distinto (2,5%) para cada

sintomatologia; formaram percentual 1/30 (3,3%) semelhante ao de Lima (2000); porém

diferente de Tange et al. (1996); que não encontraram tal queixa, embora todos os sintomas

reflitam manifestação temporária ou enquanto da utilização da droga.

Audiometria tonal

A quantificação da audição dos indivíduos que fazem uso de drogas consideradas

ototóxicas, representada pela audiometria nos protocolos prospectivos, têm tido importante

papel no controle das complicações como a perda auditiva neurossensorial, seja temporária ou

definitiva. Neste estudo, 6/40 (15%) pacientes apresentaram bilateralmente a audiometria

alterada notadamente nas freqüências agudas (4, 6 e 8 kHz), semelhante aos achados de

Roche et al. (1990), que perceberam em 3/16 (19%) alterações na audiometrias, também nas

mesmas freqüências citadas.

56

Notou-se ainda que apesar da não-significância estatística, quando realizada uma

análise clínica, levando em consideração somente as frequências agudas (4, 6 e 8 kHz), foi

observado que houve aumento dos limiares auditivos em ambas orelhas nessas frequências

referidas, tornando-se um dado clínico irrelevante, confirmando as alterações audiométricas

após o uso do quinino e destacando a importância deste exame na busca da ototoxicidade

precoce (CAMPOS & COSTA, 2002).


As emissões otoacústicas são sons de baixa intensidade gerados pela cóclea e

transmitidos para a orelha média e canal auditivo. É um teste de aplicação clínica recente, que

desperta interesse crescente, informa sobre o funcionamento do órgão de Corti e do sistema

eferente auditivo, dados que nenhum outro exame consegue fornecer (MUNHOZ et al., 2003).

Neste estudo, a avaliação estatística foi sustentada pelos intervalos de confiança de

95%, mostrando ausência de emissões otoacústicas em 5/40 (12,5%) pacientes, nas

freqüências agudas (4, 6 e 8 kHz) em ambas orelhas, também sem lateralidade e com uma

discreta predileção pela freqüência de 6 kHz.

Apesar de não haver trabalho anterior utilizando emissões otoacústicas em usuários de

quinino, podemos comparar nossos resultados com os de outros estudos que utilizaram o

referido exame para verificar alterações da orelha interna em pacientes que utilizaram outras

drogas ototóxicas, a exemplo do aminoglicosídeo (amicacina), em que Vallejo et al (2001)

encontraram alterações de EOA em 15% (3/20) dos pacientes avaliados.

Zocoli et al (2003) e Almeida et al. (2006) em estudo que envolveu pacientes em uso

do quimioterápico cisplatina, detectaram alterações de OEA em 9/11(81,8%) e 5/8 (62,5%)

dos envolvidos, respectivamente. Os trabalhos citados foram unânimes em relatar alterações

57

das emissões otoacústicas, em destaque para as freqüências agudas, dado concordante com

nosso estudo.

Vale destacar a importância das emissões otoacústicas na detecção precoce de

agressão às células ciliadas, não somente pelas drogas ototóxicas, mas também por exposição

ao chumbo e ruídos sonoros intensos, em estudos dirigidos por Alvarenga et al (2003) e

somente por ruídos (uso de walkman) dos autores Silveira et al (2001).

Relação entre os resultados da audiometria tonal e emissões otoacústicas (EOA)

O recente descobrimento das EOA tem mostrado que a cóclea não só é capaz de

receber sons como antigos conceitos afirmavam, mas a de que produz energia acústica por

meio do processo eletrobiomecânico ativo coclear, fenômeno este que vem sendo atribuído a

contrações rápidas e lentas das células ciliadas externas e controladas através das vias

auditivas eferentes (LOPES FILHO, 1997).

Há evidências de que pequenas alterações do funcionamento coclear podem ser

detectadas pelas OEA, mesmo antes de apresentar qualquer mudança no audiograma

(CARNICELLI,1997). O método é mais sensível que a audiometria tonal, sendo a pesquisa de

ototoxicidade uma das indicações mais precisas, porém, ambos apresentam sensibilidade para

detectar mudanças temporárias significantes nos limiares de audibilidade e amplitude após

exposição dentre outros, às drogas ototóxicas ou ruído, variando de acordo com as freqüências

estudadas (VALLEJO et al., 2001).

Neste estudo, considerando as freqüências (4, 6 e 8 kHz) bilateralmente, a análise das

associações entre a audiometria tonal e emissões otoacústicas mostrou-se significativa

estatisticamente, revelando a concordância entre os exames, semelhante aos encontrados na

literatura (AZEVEDO, 2003).

58

6. CONCLUSÕES

Após finalização de minucioso estudo, do qual foram utilizados dados do quadro

clínico, exames complementares como audiometria tonal e emissões otoacústicas de pacientes

que administraram quinino no tratamento da malária falciparum, podemos concluir:

▪ Houve confirmação da ação nociva do quinino à orelha interna;

▪ É possível a detecção precoce da ototoxicidade do quinino através dos exames

de audiometria tonal e emissões otoacústicas produtos de distorção;

▪ É representativo o número de pacientes com queixa de zumbidos; sintoma este

que serve de alerta para os danos causados por drogas ototóxicas;

▪ Levando em consideração a avaliação quantitativa da audiometria tonal e

qualitativa das emissões otoacústicas, houve similaridade nos resultados dos exames em

questão, principalmente nas freqüências acometidas (agudas: 4, 6 e 8 kHz), achado

comprovado pela significância estatística;

▪ Neste estudo que utilizou as emissões otoacústicas, avaliou e comprovou efeitos

colaterais indesejáveis do quinino, resultados semelhantes e que estão de acordo com outros

trabalhos que analisaram outras drogas ototóxicas.

59

7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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67

APÊNDICES

68

APÊNDICE A – Equipe Científica

NOME PROFISSÃO FUNÇÃO TITULAÇÃO

Gerson S. Nakajima Médico Orientador Doutorado

Antonio de M. Tavares Médico Co-orientador Doutorado

João Bosco Botelho Médico Colaborador Livre- docência

Álvaro Siqueira da Silva Médico Orientando Mestrando

Daniele Memória Médica Colaboradora Graduada

Cristhian Nascimento Melo Fonoaudiólogo Colaborador Graduado

69

APÊNDICE B – Ficha clínica aplicado aos pacientes do estudo

FICHA CLÍNICA Registro: Nome: Sexo: Idade: Profissão: Contato: - Queixas após o uso do quinino: 1) Hipoacusia: ( ) sim ( ) não 2) Zumbidos: ( ) sim ( ) não 3) Tontura: ( ) sim ( ) não 4) Otalgia: ( ) sim ( ) não - Resultado das audiometrias pré uso do quinino: Freqüência(kHz) 0,25 0.5 1 2 3 4 6 8 Orelha direita Orelha esquerda - Resultado das audiometrias pós uso do quinino: Freqüência(kHz) 0,25 0.5 1 2 3 4 6 8 Orelha direita Orelha esquerda - Resultado das otoemissões acústicas pré uso do quinino: Freqüência(kHz) 1 2 3 4 6 8 A= ausente P= presente Orelha direita Orelha esquerda - Resultado das otoemissões acústicas pós uso do quinino: Freqüência(kHz) 1 2 3 4 6 8 A= ausente P= presente Orelha direita Orelha esquerda

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APÊNDICE C – TERMO DE CIÊNCIA E CONSENTIMENTO LIVRE ESCLARECIDO

FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DO AMAZONAS DIRETORIA DE ENSINO, PESQUISA,CONTROLE DE ENDEMIAS E

COORDENADORIA DE PESQUISA GERÊNCIA DE MALÁRIA

Investigador: Álvaro Siqueira da Silva Instituição: Mestrado em Patologia Tropical da Universidade Federal do Amazonas Telefone: 81182500 / 35842890 Título: AVALIAÇÃO AUDIOLÓGICA POR MEIO DE AUDIOMETRIA TONAL E EMISSÕES OTOACÚSTICAS NOS PACIENTES PORTADORES DE MALÁRIA FALCIPARUM TRATADOS COM QUININO No do protocolo: Descrição e objetivo do Estudo: Este é um estudo prospectivo clínico com o propósito de uma avaliação audiológica dos pacientes com malária por Plasmodium falciparum não graves tratados com quinino e doxiciclina com idade entre 18 e 50 anos. Este estudo será iniciado para avaliar quantos indivíduos acima de 18 anos tratados para malária por Plasmodium falciparum em regime ambulatorial com quinino e doxiclina, terão alterações na orelha interna. Se eu voluntariamente concordar em participar do estudo, eu permitirei que sejam realizados os exames físico otorrinolaringológico, audiometria tonal e emissões otoacústicas. Nenhum desses exames necessita de internação hospitalar. Além desses exames serão realizadas perguntas sobre mim mesmo e estado de saúde. Os procedimentos serão realizados em duas ocasiões. Risco associado ao Estudo: Os exames citados não causam nenhum desconforto para o paciente. Benefícios Participando deste estudo, eu não obterei nenhum benefício adicional, mas estarei contribuindo para o conhecimento de quantas pessoas apresentarão alteração audiológica com o tratamento com quinino e doxiciclina para malária falciparum.

71

Confidencialidade e avaliação dos registros Minha participação neste estudo será confidencial e os registros dos testes relacionados ao estudo serão mostrados apenas aos representantes da Fundação de Medicina do Amazonas e da Universidade Federal do Amazonas, bem como as autoridades normativas nacionais e internacionais, com o objetivo de garantir informações da pesquisa clínica para fins normativos. Minha identidade permanecerá sempre em confidencialidade. Direito a retirada do estudo Eu tenho o direito de fazer qualquer pergunta referentes aos riscos potenciais ou conhecidos por mim durante a participação no estudo. Eu serei notificado com referência a qualquer nova informação relacionada com o estudo e serei capaz de contactar com o Dr. Álvaro Siqueira, através do telefone 3584-2890 Despesas e compensações financeiras Participando desse estudo você ou o paciente não receberá qualquer benefício adicional, nem ganhará dinheiro, mas estará contribuindo para o conhecimento científico da malária. Se tiver algum prejuízo, os pesquisadores responsáveis poderão ressarci-lo das despesas decorrentes da sua participação ou ainda indenizá-lo diante eventuais danos decorrentes da pesquisa. Participação voluntária A minha participação nesse estudo é voluntária. Se eu recusar a participação neste estudo, não haverá qualquer tipo de dano ou perda de benefícios que tenho direito. Eu tenho o direito de ter uma cópia assinada deste documento. Consentimento pós-informação Estou devidamente informado e esclarecido sobre o conteúdo deste termo, livremente, expresso o meu consentimento para minha inclusão, como sujeito nesta pesquisa. _____________________________ _________________ Paciente ou representante legal Data _____________________________ _________________ Pesquisador responsável Data

72

APENDICE D: Distribuição dos pacientes quanto ao sexo, idade, queixas otológicas em ambas orelhas e resultados das audiometrias nas orelhas direitas.

registro sexo Idade hipoacusia zumbido tontura otalgia Aar 0,25 Aar 0,5 Aar 1 Aar 2 Aar 3 Aar 4 Aar 6 Aar 8 Adr 0,25 Adr 0,5 Adr 1 Adr 2 Adr 3 Adr 4 Adr 6 Adr 8 1 Mas 39 não não não Não 10 5 10 5 10 15 10 10 10 5 10 5 10 15 10 10 2 Mas 19 não não não Não 15 15 20 10 15 15 10 15 15 15 20 10 15 15 10 15 3 Fem 37 não não não Não 15 5 5 5 10 10 15 15 15 5 5 5 10 10 15 15 4 Mas 36 não não não Não 5 5 10 5 0 10 10 5 5 5 10 5 5 5 10 5 5 Mas 45 não não não Não 15 10 10 10 10 15 15 15 15 10 10 10 10 15 15 15 6 Mas 22 não não não Não 20 20 15 20 20 20 20 20 20 15 15 20 20 15 20 20 7 Mas 27 não não não Não 20 20 15 15 20 15 15 15 20 15 10 15 20 15 15 25 8 Fem 34 não não não Não 15 10 15 10 10 15 15 15 15 10 15 10 20 10 10 20 9 Mas 20 não não não Não 10 10 20 20 15 15 15 15 10 10 20 20 15 10 15 15 10 Fem 61 sim sim não Não 15 10 15 15 15 10 20 20 15 10 15 15 15 30 35 35 11 Mas 18 não não não Não 5 5 5 5 10 10 10 10 5 10 5 10 10 10 10 10 12 Mas 38 não não não Não 10 5 10 15 10 10 15 20 5 10 10 15 10 10 15 20 13 Mas 21 não não não Não 15 15 15 20 15 20 20 20 15 15 15 15 15 15 15 20 14 Mas 24 não não não Não 15 10 10 15 15 15 15 15 10 15 10 15 15 15 15 15 15 Mas 51 não não não Não 10 5 10 15 15 10 10 10 5 10 10 15 15 10 10 15 16 Fem 27 não não não Não 15 15 20 20 25 25 25 20 10 20 15 20 15 20 20 15 17 Mas 37 não não não Não 15 10 10 10 15 15 15 10 10 10 10 10 10 15 15 10 18 Mas 29 não não não Não 10 10 10 10 10 15 15 15 10 10 10 15 10 10 20 15 19 Fem 46 sim sim sim Não 20 20 20 20 20 25 25 25 25 25 25 25 25 35 35 45 20 Mas 26 não não não Não 15 15 10 15 10 20 20 20 15 10 10 15 10 15 15 20 21 Mas 33 não não não Não 10 15 10 5 15 15 15 20 10 15 10 10 15 15 15 20 22 Fem 52 sim sim não Não 15 15 15 20 15 20 15 25 20 25 25 25 25 25 35 40 23 Mas 24 não não não Não 5 5 5 5 5 5 10 10 5 5 5 5 5 5 10 10 24 Mas 33 não não não Não 15 10 15 10 10 10 15 15 15 10 15 10 10 10 15 15 25 Fem 26 não não não Não 10 10 10 15 20 15 20 10 10 10 15 15 10 10 20 10 26 Mas 36 não não não Não 10 15 15 10 15 15 15 20 10 15 15 10 20 15 15 20 27 Mas 23 não não não Não 15 15 15 15 10 10 15 10 10 15 10 15 15 15 15 15 28 Fem 34 não não não Não 20 20 10 10 10 10 15 15 15 15 15 10 15 10 15 15 29 Mas 62 não não não Não 15 10 15 15 15 10 10 15 15 15 15 15 10 10 10 15 30 Fem 20 não não não Não 10 15 10 15 15 10 15 15 10 15 10 15 15 10 15 10 31 Mas 34 sim sim não Não 20 25 20 15 15 20 25 25 25 25 25 25 25 35 60 45 32 Mas 49 não não não Não 15 10 15 15 20 10 15 10 15 10 15 15 20 15 15 15 33 Mas 19 não não não Não 10 15 10 15 15 10 15 15 10 15 10 10 15 10 10 20 34 Fem 37 não não não não 10 15 15 20 15 20 20 15 20 20 15 15 25 25 45 60 35 Mas 28 sim sim não não 10 10 15 15 15 10 15 15 10 10 15 15 15 15 15 15 36 Mas 46 não não não não 5 10 10 10 10 15 10 15 5 10 10 10 10 10 10 15 37 Fem 25 não não não não 10 15 10 10 15 15 10 10 10 15 10 10 15 10 10 10 38 Mas 34 não não não não 5 5 10 15 15 10 15 15 5 5 10 15 15 15 15 15 39 Mas 24 não sim não sim 15 15 15 15 15 20 25 25 25 25 25 25 25 30 45 50 40 Mas 47 não não não não 15 15 10 15 10 5 10 15 10 15 10 15 10 10 15 15

73

APENDICE E: Distribuição dos pacientes quanto aos resultados das audiometrias nas orelhas esquerdas.

registro Aal 0,25 Aal 0,5 Aal 1 Aal 2 Aal3 Aal 4 Aal 6 Aal 8 Adl 0,25 Adl 0,5 Adl 1 Adl 2 Adl 3 Adl 4 Adl 6 Adl 8 1 10 5 5 5 10 10 10 10 10 10 5 5 15 10 10 15 2 15 10 20 15 15 10 10 15 15 10 15 15 15 10 15 15 3 15 5 5 10 10 10 15 15 15 10 10 10 15 10 15 15 4 5 5 10 10 5 5 10 10 5 10 10 10 5 10 10 10 5 15 10 10 10 10 15 15 15 15 10 10 10 10 15 15 10 6 20 15 10 20 15 20 20 20 15 15 10 15 10 20 20 5 7 20 15 15 15 20 15 15 20 15 10 15 5 15 15 15 10 8 10 15 10 10 20 10 15 20 15 20 15 10 20 10 15 20 9 15 15 20 15 10 10 10 15 20 15 20 10 10 10 15 15 10 15 15 15 15 20 15 20 20 15 15 15 20 20 25 35 30 11 10 5 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 12 10 15 10 15 10 10 15 10 5 15 10 15 5 10 15 10 13 15 15 15 15 10 15 15 5 10 15 15 15 10 15 15 10 14 10 15 10 15 15 15 15 15 15 15 10 15 15 15 10 15 15 5 10 10 15 15 15 10 20 10 15 15 15 20 10 15 20 16 15 20 10 20 15 20 15 15 15 10 10 20 15 15 15 15 17 10 10 15 10 15 15 15 15 10 10 15 10 15 15 15 15 18 10 15 15 15 15 15 20 10 10 15 15 15 10 15 10 10 19 20 25 25 25 20 20 25 25 20 20 20 25 25 25 35 35 20 15 10 10 15 15 15 20 20 15 15 10 15 15 15 15 15 21 10 15 15 10 15 15 10 15 10 15 15 10 15 10 10 10 22 15 20 15 20 15 20 25 20 15 15 25 25 25 30 40 35 23 5 5 5 5 5 5 10 10 5 5 5 5 5 5 10 10 24 15 10 15 10 10 10 15 15 10 10 10 10 10 10 15 15 25 10 10 15 15 10 10 20 10 15 10 15 15 15 10 20 10 26 10 10 15 10 20 15 15 20 10 10 15 10 10 10 15 20 27 10 15 10 15 15 15 10 15 10 15 10 15 15 15 10 15 28 15 10 15 10 15 15 15 15 15 10 10 10 15 15 15 15 29 10 15 15 15 10 10 10 10 10 15 15 15 10 15 10 10 30 15 10 10 15 15 10 15 15 15 10 10 15 15 10 15 15 31 15 15 20 15 20 25 25 25 25 25 25 20 20 45 50 65 32 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 10 10 15 15 15 33 10 15 10 15 15 10 10 20 10 10 15 15 10 10 10 20 34 15 20 20 25 25 25 20 25 25 25 25 25 25 30 55 65 35 10 10 15 15 5 15 10 15 15 10 15 15 5 15 10 15 36 5 10 10 10 10 10 5 15 10 10 10 10 10 10 5 15 37 10 15 10 10 15 10 10 10 10 15 10 10 15 10 10 10 38 5 10 10 15 10 15 5 15 15 10 10 15 10 15 5 15 39 55 15 15 15 20 10 20 20 20 15 20 15 25 45 60 60 40 15 15 10 10 15 15 10 15 20 15 10 10 15 15 10 15

74

APENDICE F: Distribuição dos pacientes quanto aos resultados das emissões otoacústicas em ambas orelhas. registro Oar1 Oar 2 Oar 3 Oar 4 Oar 6 Oar 8 Odr 1 Odr 2 Odr 3 Odr4 Odr 6 Odr 8 Oal 1 Oal 2 Oal 3 Oal 4 Oal 6 Oal 8 Odl 1 Odl 2 Odl 3 Odl4 Odl 6 Odl 8

1 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 2 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 3 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 4 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 5 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 6 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 7 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 8 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 9 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 10 P P P P P P P P P A A A P P P P P P P P P P A A 11 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 12 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 13 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 14 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 15 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 16 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 17 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 18 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 19 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 20 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 21 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 22 P P P P P P P P P A A A P P P P P P P P P A A A 23 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 24 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 25 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 26 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 27 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 28 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 29 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 30 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 31 P P P P P P P P P A A A P P P P P P P P P A A A 32 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 33 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 34 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 35 P P P P P P P P P P A P P P P P P P P P P P A A 36 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 37 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 38 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 39 P P P P P P P P P P A A P P P P P P P P P P A A 40 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P

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