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UNIVERSIDADE SÃO JUDAS TADEU
Programa de Pós-Graduação Stricto Sensu em Educação Física
Iris Callado Sanches
PERFIL METABÓLICO E CARDIOVASCULAR DE RATAS HIPERTENSAS
SUBMETIDAS A UM MODELO EXPERIMENTAL DE MENOPAUSA E SÍNDROME
METABÓLICA: PAPEL DO TREINAMENTO FÍSICO
SÃO PAULO
2007
UNIVERSIDADE SÃO JUDAS TADEU
Programa de Pós-Graduação Stricto Sensu em Educação Física
Iris Callado Sanches
PERFIL METABÓLICO E CARDIOVASCULAR DE RATAS HIPERTENSAS
SUBMETIDAS A UM MODELO EXPERIMENTAL DE MENOPAUSA E SÍNDROME
METABÓLICA: PAPEL DO TREINAMENTO FÍSICO
Dissertação apresentada ao Programa de Mestrado em Educação Física da Universidade São Judas Tadeu como requisito parcial à obtenção do título de Mestre em Educação Física. Área de Concentração: Bases Biodinâmicas da Atividade Física Orientadora: Profa. Dra. Kátia De Angelis
SÃO PAULO
2007
Sanches, Iris Callado
Perfil metabólico e cardiovascular de ratas hipertensas submetidas a um modelo experimental de menopausa e síndrome metabólica: papel do treinamento físico. - São Paulo, 2007.
122 f.: il. ; 30 cm
Dissertação (Mestrado em Educação Física) – Universidade São Judas Tadeu,
São Paulo, 2007. Orientador: Profª. Dra. Kátia De Angelis.
1. Menopausa. 2. Hipertensão. 3. Treinamento físico. I. Título
Ficha catalográfica: Elizangela L. de Almeida Ribeiro - CRB 8/6878
DEDICATÓRIA
Dedico aos meus pais, Estanislao Callado Pérez e Roseli Giro Sanches, não somente
esta dissertação, mas todos os anos de estudo que me proporcionaram. Aproveito para
agradecer a compreensão nos momentos de correria em casa (e de ausência) e por todo o
auxílio (com o qual posso contar sempre). As próximas páginas são resultado de uma longa
trajetória, repleta de esforços e dedicação para que tudo saísse da melhor maneira possível. O
conteúdo desta dissertação é fruto do que, antes de mais ninguém, vocês plantaram!
Dedico também à minha irmã Iara Callado Sanches, minha melhor amiga durante
mais de 20 anos da minha vida! A pessoa que está ao meu lado compartilhando a alegria dos
momentos bons e dividindo a tristeza dos momentos não tão bons.
Dedico esta dissertação à minha avó, meus tios, tias, primos, primas, ex-professores e
amigos. Todos, mesmo aqueles que moram longe e encontro pouquíssimo, contribuem para a
minha formação enquanto ser humano.
Dedico aos meus amigos ANGELITOS: Danielle Dias, Demilto Yamaguchi, Diego
Figueroa, Geórgia Candido, Henrique Marchet, Jacqueline Freire, Janaina Brito, Janaina
Paulini, Juliana Francica, Karin Flues, Kátia Ponciano, Luciana Jorge, Lucinar Flores,
Marcelo Heeren, Márcia Val, Marcio Tubaldini, Michelle Sartori, Nathalia Bernardes e
Renata Juliana. Pessoas que, às vezes, passam mais tempo ao meu lado do que meus próprios
pais. Pessoas com características ímpares, sempre ouvindo o que tenho a falar e me ensinando
com suas próprias experiências! Amigos que ajudam a transformar meus sonhos em
realidade!
AGRADECIMENTOS
À Professora Doutora Kátia De Angelis, por ter acreditado em mim desde o 2º ano da
graduação, orientando minha pesquisa de Iniciação Científica, meu Trabalho de Conclusão de
Curso, esta dissertação...! Enfim, o meu mais especial muito obrigada por ter entrado na
minha vida, pelas horas de sono que investiu, os cabelos brancos que ganhou, os almoços que
deixou de fazer... Sempre com muita alegria e profissionalismo! E pela eterna vinheta “Tudo
bem! Nem tudo está perdido!”.
À Professora Doutora Maria Cláudia Irigoyen por estar sempre se fazendo presente
em nosso grupo, nos auxiliando com o suporte técnico e acrescentando seus conhecimentos
em nossos trabalhos de maneira doce e significativa! “É uma honra caminhar ao seu lado!”.
À minha amiga de graduação, companheira de TCC, colega de laboratório e parceira
de balada, Luciana Jorge, pelas horas (principalmente de madrugada) que dedicou a me
ajudar analisando dados e pelo apoio que me forneceu em todos os momentos que precisei.
Aos profissionais responsáveis pelos laboratórios e equipamentos da Universidade São
Judas Tadeu, em especial a Leide, Rosana e João Paulo, pela disposição em nos ajudar e
bom humor sempre!
À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), pelo
apoio financeiro.
À Universidade São Judas Tadeu (USJT) e todos os professores, coordenadores,
secretários e funcionários que, direta ou indiretamente, contribuíram para a realização deste
trabalho!
“De tudo, ficaram três coisas: a certeza de que estava sempre começando, a certeza de que era
preciso continuar e a certeza de que seria interrompido antes de terminar.
Fazer da interrupção um caminho novo. Fazer da queda um passo de dança, do medo uma
escada, do sonho uma ponte, da procura um encontro”.
Fernando Sabino
SUMÁRIO
Lista de figuras
Lista de tabelas e quadros
Lista de abreviaturas
Resumo
Abstract
1. INTRODUÇÃO.............................................................................................................1
1.1.Menopausa e risco cardiovascular..................................................................................1
1.2.Doença cardiovascular e disfunção autonômica.............................................................4
1.3.Síndrome metabólica e disfunção autonômica................................................................9
1.4.Treinamento físico........................................................................................................15
2. OBJETIVOS................................................................................................................20
2.1.Objetivo geral................................................................................................................20
2.2.Objetivos específicos....................................................................................................20
3. MATERIAIS E MÉTODOS.......................................................................................21
3.1.Animais e grupos..........................................................................................................21
3.2.Indução do modelo de alteração metabólica.................................................................24
3.3.Consumos de frutose e ração e cálculo da ingestão calórica........................................24
3.4.Ooforectomia bilateral..................................................................................................25
3.5.Teste de esforço máximo..............................................................................................25
3.6.Treinamento físico........................................................................................................27
3.7.Avaliações hemodinâmicas sistêmicas.........................................................................28
3.7.1. Canulação..........................................................................................................28
3.7.2. Avaliação da sensibilidade barorreflexa...........................................................30
3.7.3. Avaliação do controle autonômico da freqüência cardíaca pelo bloqueio
farmacológico....................................................................................................32
3.7.4. Avaliação do controle autonômico cardiovascular no domínio do tempo e da
freqüência (análise espectral)............................................................................33
3.7.4.1.Análise da variabilidade da pressão arterial sistólica..................................33
3.7.4.2.Análise da variabilidade do intervalo de pulso...........................................33
3.8.Avaliações metabólicas.................................................................................................34
3.8.1. Determinação da concentração sanguínea de glicose e triglicerídeos..............34
3.8.2. Determinação dos níveis plasmáticos de estradiol............................................35
3.8.3. Teste de tolerância à insulina (ITT)..................................................................35
3.9.Análise estatística..........................................................................................................35
4. RESULTADOS............................................................................................................36
PROTOCOLO 1
4.1.Peso corporal.................................................................................................................36
4.2.Consumos de frutose e ração e cálculo da ingestão calórica........................................38
4.3.Avaliações metabólicas.................................................................................................41
4.4.Capacidade física..........................................................................................................44
4.5.Avaliações hemodinâmicas sistêmicas.........................................................................45
4.6.Avaliação da sensibilidade barorreflexa.......................................................................47
4.7.Avaliações do controle autonômico da freqüência cardíaca pelo bloqueio
farmacológico................................................................................................................48
4.8.Avaliações do controle autonômico da freqüência cardíaca no domínio do tempo e da
freqüência (análise espectral)........................................................................................50
PROTOCOLO 2
4.9.Peso corporal.................................................................................................................56
4.10. Consumos de frutose e ração e cálculo da ingestão calórica.............................58
4.11. Avaliações metabólicas.....................................................................................61
4.12. Capacidade física...............................................................................................65
4.13. Avaliações hemodinâmicas sistêmicas..............................................................66
4.14. Avaliação da sensibilidade barorreflexa............................................................69
4.15. Avaliações do controle autonômico da freqüência cardíaca pelo bloqueio
farmacológico................................................................................................................70
4.16. Avaliações do controle autonômico da freqüência cardíaca no domínio do
tempo e da freqüência (análise espectral).....................................................................73
5. DISCUSSÃO................................................................................................................78
PROTOCOLO 1
5.1.Avaliações metabólicas e bioquímicas.........................................................................78
5.2.Capacidade física..........................................................................................................81
5.3.Avaliações cardiovasculares e autonômicas.................................................................82
PROTOCOLO 2
5.4.Avaliações metabólicas e bioquímicas.........................................................................90
5.5.Capacidade física..........................................................................................................94
5.6.Avaliações cardiovasculares e autonômicas.................................................................95
6. CONSIDERAÇÕES FINAIS....................................................................................103
7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.....................................................................106
LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Seqüência experimental do protocolo 1...................................................................23
Figura 2: Seqüência experimental do protocolo 2...................................................................23
Figura 3: Tratamento de D-frutose na água de beber..............................................................24
Figura 4: Etapas de realização da ooforectomia bilateral em ratas..........................................25
Figura 5: Correlação entre o consumo de oxigênio (VO2) e a velocidade no teste de esforço
(km/h) em ratas ooforectomizadas............................................................................................26
Figura 6: Fotografia de ratos submetidos ao protocolo de treinamento físico em esteira
ergométrica na USJT.................................................................................................................27
Figura 7: Esquema do local da canulação da artéria carótida e veia jugular...........................28
Figura 8: Foto do animal com a cânula exteriorizada. ............................................................29
Figura 9: Sistema de registro de pressão arterial e conexão entre a cânula e o transdutor
eletromagnético.........................................................................................................................29
Figura 10: Registro da pressão arterial e freqüência cardíaca antes e após a administração de
drogas vasoativas. Observe a resposta reflexa dos pressorreceptores.......................................31
Figura 11: Aparelhos que foram utilizados para análises das concentrações sangüíneas de
glicose e triglicerídeos..............................................................................................................34
Figura 12: Peso corporal dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado
sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado
hipertenso sedentário tratado com frutose) na semana da ooforectomia e ao final do
protocolo...................................................................................................................................36
Figura 13: Peso corporal dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado
sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado
hipertenso sedentário tratado com frutose) na semana da ooforectomia e ao final do
protocolo...................................................................................................................................37
Figura 14: Ingestão líquida diária nos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado
sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado
hipertenso sedentário tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo...................38
Figura 15: Consumo de ração diário nos grupos CS (controle sedentário), OS
(ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS
(ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de
protocolo...................................................................................................................................39
Figura 16: Ingestão calórica diária proveniente da frutose nos grupos CS (controle
sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário)
e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) nas últimas 10 semanas
de protocolo...............................................................................................................................40
Figura 17: Ingestão calórica diária proveniente da ração nos grupos CS (controle sedentário),
OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS
(ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de
protocolo...................................................................................................................................40
Figura 18: Ingestão calórica diária total nos grupos CS (controle sedentário), OS
(ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS
(ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de
protocolo...................................................................................................................................41
Figura 19: Glicemia dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário),
OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso
sedentário tratado com frutose) ao final do protocolo..............................................................42
Figura 20: Concentrações sanguíenas de triglicerídeos dos grupos CS (controle sedentário),
OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS
(ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) ao final do protocolo...............42
Figura 21: Teste de tolerância à insulina dos grupos CS (controle sedentário), OS
(ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS
(ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) ao final do protocolo...............43
Figura 22: Tempo de corrida no teste de esforço (Inicial: uma semana após a ooforectomia;
Final: final do protocolo) dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado
sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado
hipertenso sedentário tratado com frutose)...............................................................................44
Figura 23: Pressão arterial média dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado
sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado
hipertenso sedentário tratado com frutose)...............................................................................46
Figura 24: Freqüência cardíaca dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado
sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado
hipertenso sedentário tratado com frutose)...............................................................................46
Figura 25: Sensibilidade barorreflexa dos grupos CS (controle sedentário), OS
(ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS
(ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose)..................................................47
Figura 26: Tônus vagal dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado
sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado
hipertenso sedentário tratado com frutose)...............................................................................49
Figura 27: Tônus simpático dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado
sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado
hipertenso sedentário tratado com frutose)...............................................................................49
Figura 28: Freqüência cardíaca intrínseca dos grupos CS (controle sedentário), OS
(ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS
(ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose)..................................................50
Figura 29: Banda de baixa freqüência do intervalo de pulso dos grupos CS (controle
sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário)
e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose)....................................52
Figura 30: Banda de alta freqüência do intervalo de pulso dos grupos CS (controle
sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário)
e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose)....................................52
Figura 31: Banda de baixa freqüência da pressão arterial sistólica dos grupos CS (controle
sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário)
e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose)....................................54
Figura 32: Índice alfa dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário),
OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso
sedentário tratado com frutose).................................................................................................55
Figura 33: Peso corporal dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT
(ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado
com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) ao longo das
19 semanas de protocolo...........................................................................................................56
Figura 34: Peso corporal nos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT
(ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado
com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) no início, na
semana da ooforectomia e ao final do protocolo......................................................................57
Figura 35: Ingestão líquida diária nos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário),
OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário
tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) nas
últimas 10 semanas de protocolo..............................................................................................58
Figura 36: Consumo de ração diário nos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso
sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso
sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com
frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo..........................................................................59
Figura 37: Ingestão calórica diária proveniente da frutose nos grupos FOHS
(ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado
hipertenso treinado tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de
protocolo...................................................................................................................................60
Figura 38: Ingestão calórica diária proveniente da ração nos grupos OHS (ooforectomizado
hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado
hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado
tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo......................................................60.
Figura 39: Ingestão calórica diária total nos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso
sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso
sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com
frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo..........................................................................61
Figura 40: Glicemia dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT
(ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado
com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) ao final do
protocolo...................................................................................................................................62
Figura 41: Concentrações sanguíneas de triglicerídeos dos grupos OHS (ooforectomizado
hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado
hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado
tratado com frutose) ao final do protocolo................................................................................64
Figura 42: Teste de tolerância à insulina dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso
sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso
sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com
frutose) ao final do protocolo....................................................................................................65
Figura 43: Tempo de corrida no teste de esforço (Inicial: antes do período de treinamento
físico; Intermediário: após a 4ª semana; Final: após a 8ª semana de treinamento físico) dos
grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso
treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT
(ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose).....................................................66
Figura 44: Pressão arterial média dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário),
OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário
tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose).....67
Figura 45: Freqüência cardíaca de repouso dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso
sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso
sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com
frutose)......................................................................................................................................68
Figura 46: Sensibilidade barorreflexa dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso
sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso
sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com
frutose)......................................................................................................................................69
Figura 47: Tônus vagal dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT
(ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado
com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose)..................71
Figura 48: Tônus simpático dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT
(ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado
com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose)..................72
Figura 49: Freqüência cardíaca intrínseca dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso
sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso
sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com
frutose)......................................................................................................................................73
Figura 50: Banda de baixa freqüência do intervalo de pulso dos grupos OHS
(ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS
(ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado
hipertenso treinado tratado com frutose)..................................................................................74
Figura 51: Banda de alta freqüência do intervalo de pulso dos grupos OHS (ooforectomizado
hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado
hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado
tratado com frutose)..................................................................................................................75
Figura 52: Banda de baixa freqüência pressão arterial sistólica dos grupos OHS
(ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS
(ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado
hipertenso treinado tratado com frutose)..................................................................................76
Figura 53: Índice alfa dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT
(ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado
com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose)..................77
LISTA DE TABELAS E QUADROS
Tabela 1: Parâmetros hemodinâmicos avaliados em repouso dos grupos CS (controle
sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário)
e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose)....................................45
Tabela 2: Avaliação do controle autonômico da freqüência cardíaca pelo bloqueio
farmacológico nos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS
(ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário
tratado com frutose)..................................................................................................................48
Tabela 3: Variabilidade do intervalo de pulso dos grupos CS (controle sedentário), OS
(ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS
(ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose)..................................................51
Tabela 4: Variabilidade da pressão arterial sistólica dos grupos CS (controle sedentário), OS
(ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS
(ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose)..................................................53
Tabela 5: Glicemia dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT
(ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado
com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) após 10
semanas e ao final do protocolo................................................................................................62
Tabela 6: Concentrações sanguíneas de triglicerídeos dos grupos OHS (ooforectomizado
hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado
hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado
tratado com frutose) após 2 meses e ao final do protocolo.......................................................63
Tabela 7: Parâmetros hemodinâmicos em repouso dos grupos OHS (ooforectomizado
hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado
hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado
tratado com frutose)..................................................................................................................67
Tabela 8: Avaliação do controle autonômico da freqüência cardíaca pelo bloqueio
farmacológico nos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT
(ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado
com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose)..................70
Tabela 9: Variabilidade do intervalo de pulso dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso
sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso
sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com
frutose)......................................................................................................................................74
Tabela 10: Variabilidade da pressão arterial sistólica dos grupos OHS (ooforectomizado
hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado
hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado
tratado com frutose)..................................................................................................................76
Quadro 1: Resumo do protocolo de treinamento físico...........................................................27
LISTA DE ABREVIATURAS
AF-IP: alta freqüência do intervalo de pulso
AF-PAS: alta freqüência da pressão arterial sistólica
AGL: ácidos graxos livres
ANOVA: teste de análise de variância
BF-IP: baixa freqüência do intervalo de pulso
BF-PAS: baixa frequência da pressão arterial sistólica
CF: consumo de frutose
CR: consumo de ração
CS: controles sedentárias
DCNT: doenças crônicas não-transmissíveis
DM: diabetes melitus
DP: desvio padrão
FC: frequência cardíaca
FCI: frequência cardíaca intrínseca
FOHS: ooforectomizadas hipertensas sedentárias tratadas com frutose
FOHT: ooforectomizadas hipertensas treinadas tratadas com frutose
HAS: hipertensão arterial sistêmica
HDL: high density lipoprotein (lipoproteína de alta densidade)
KITT: constante de decaimento da glicose plasmática
LDL: low density lipoprotein (lipoproteína de baixa densidade)
OHS: ooforectomizadas hipertensas sedentárias
OHT: ooforectomizadas hipertensas treinadas
OS: ooforectomizadas sedentárias
PA: pressão arterial
PAD: pressão arterial diastólica
PAM: pressão arterial média
PAS: pressão arterial sistólica
RMSSD: raiz quadrada da média dos quadrados das diferenças entre os intervalos R-R
normais sucessivos
SHR: ratos espontaneamente hipertensos
SM: síndrome metabólica
TE: teste de esforço
TS: tônus simpático
TV: tônus vagal
VAR-IP: variância do intervalo de pulso
VAR-PAS: variância da pressão arterial sistólica
VFC: variabilidade da frequência cardíaca
VPA: variabilidade da pressão arterial
VR: volume restante
VTO: volume total oferecido
RESUMO
Os objetivos do presente estudo foram avaliar em ratos fêmeas os efeitos metabólicos,
cardiovasculares e autonômicos: 1) da privação dos hormônios ovarianos na presença ou não
de hipertensão associada ou não a alterações metabólicas induzidas pela sobrecarga de
frutose; 2) do treinamento físico em ratas hipertensas ooforectomizadas submetidas ou não à
sobrecarga de frutose. Foram utilizados 16 ratos Wistar fêmeas e 32 ratos espontaneamente
hipertensos fêmeas (SHR) dividas em 6 grupos (n=8 cada): controles sedentárias (CS),
ooforectomizadas sedentárias (OS), ooforectomizadas hipertensas sedentárias (OHS),
ooforectomizadas hipertensas treinadas (OHT), ooforectomizadas hipertensas sedentárias
tratadas com frutose (FOHS) e ooforectomizadas hipertensas treinadas tratadas com frutose
(FOHT). O tratamento com frutose consistiu na diluição de frutose na água de beber (100g/L
de água). A ooforectomia foi realizada através da secção dos ovidutos e remoção bilateral dos
ovários. A concentração sanguínea de glicose e triglicerídeos e o teste de resistência à insulina
foram utilizados para avaliar o perfil metabólico. Os grupos treinados foram submetidos a um
programa de treinamento físico em esteira ergométrica (1 hora/dia, 5 dias/semana, 8
semanas). Ao final do protocolo, os animais foram canulados para registro direto de pressão
arterial (PA), avaliação da sensibilidade barorreflexa, através das respostas de taquicardia
(RT) e bradicardia (RB) reflexas a alterações de PA induzidas pela injeção de doses
crescentes de nitroprussiato de sódio e fenilefrina, e dos tônus vagal (TV) e simpático (TS),
através (i.v.) do bloqueio vagal (atropina, 3mg/Kg) e simpático (propranolol, 4mg/Kg). Além
disso, avaliou-se o controle autonômico cardiovascular no domínio do tempo e da freqüência
(análise espectral). A ooforectomia promoveu aumento no peso corporal. O grupo FOHS
apresentou aumento significativo nas concentrações sanguíneas de glicose e triglicerídeos e
menor KITT (constante de decaimento da glicose) no teste de tolerância à insulina quando
comparado aos demais grupos ao final do protocolo. O grupo OS apresentou maior pressão
arterial média do que o CS (121±2,5 vs. 108±1,4 mmHg no CS). O consumo de frutose
provocou um aumento adicional na pressão arterial média e taquicardia no grupo FOHS
(174±3,6 mmHg e 398±14 bpm) em relação ao OHS (162±4,7 mmHg e 348±16 bpm). A
ooforectomia provocou uma redução na sensibilidade barorreflexa para as RT no grupo OS
em relação ao grupo CS. Os animais dos grupos hipertensos (OHS e FOHS) apresentaram
menor sensibilidade barorreflexa para as RB do que os animais CS. Além disso, os grupos
OHS e FOHS apresentaram uma redução adicional da RT quando comparados ao grupo OS.
O consumo de frutose provocou uma redução do TV no grupo FOHS (5±3 bpm) em relação
aos demais grupos estudados (CS: 55±5; OS: 37±6; OHS: 35±7 bpm). Além disso, o TS foi
maior no grupo FOHS quando comparado ao CS (91±18 vs. 39±10 bpm no CS). O índice
RMSSD, indicativo de atividade parassimpática, foi significativamente maior no grupo FOHS
(3,33±0,40 ms) quando comparado ao CS (7,41±0,83 ms) ou OS (7,60±0,88 ms). A banda de
baixa freqüência do intervalo de pulso (BF-IP), correspondente à modulação simpática, estava
reduzida no grupo FOHS em relação aos demais grupos, enquanto a banda de alta freqüência
do intervalo de pulso (AF-IP), que corresponde à modulação parassimpática, foi
significativamente menor no FOHS em relação ao CS. O grupo OHS (7,03±0,34 mmHg)
apresentou maior desvio padrão da pressão arterial sistólica (DP-PAS) quando comparado ao
CS (4,69±0,45 mmHg). O DP-PAS, a variância da pressão arterial sistólica (VAR-PAS) e a
banda de baixa freqüência da pressão arterial sistólica (BF-PAS) foram maiores no grupo
FOHS em relação ao grupo CS e OS. A redução na banda BF-PAS no grupo FOHS foi
significativa quando comparada também ao grupo OHS. O índice alfa, que tem sido aceito
como um índice da atividade barorreflexa espontânea, foi menor nos grupos OHS e FOHS
quando comparados ao CS. O consumo de frutose induziu uma redução adicional do índice
alfa no grupo FOHS em relação ao grupo OS. Além disto, o treinamento físico foi eficaz em
reduzir a glicemia, os triglicerídeos sanguíneos e a resistência à insulina no grupo FOHT em
relação ao FOHS. Os valores de pressão arterial foram menores no grupo OHT (146±3,1
mmHg) quando comparado ao grupo OHS (162±4,7 mmHg). Foi observada melhora na
sensibilidade barorreflexa para RB e RT no grupo OHT em relação ao OHS associado a
aumento no TV. O treinamento físico também normalizou a taquicardia e induziu redução do
exacerbado tônus simpático cardíaco e da banda de BF-PAS no grupo FOHT em relação ao
grupo FOHS. O treinamento físico induziu aumento na sensibilidade barorreflexa espontânea,
representado pelo índice alfa, no grupo OHT (1,13±0,13 ms/mmHg) em relação ao OHS
(0,79±0,11 ms/mmHg), e no grupo FOHT (0,67±0,09 ms/mmHg) em relação ao FOHS
(0,29±0,03 ms/mmHg). Concluindo, a privação dos hormônios ovarianos induziu disfunções
cardiovasculares e autonômicas que foram agravadas pela presença de hipertensão e ainda
mais exacerbadas quando associadas ao consumo crônico de frutose. A melhora na
sensibilidade barorreflexa arterial, a diminuição dos níveis de atividade nervosa simpática
e/ou aumento da atividade nervosa parassimpática causadas pelo treinamento físico, que
foram ainda associadas à melhora no perfil metabólico (grupo submetido ao consumo crônico
de frutose) em ratas hipertensas submetidas à privação dos hormônios ovarianos podem ter
importantes implicações clínicas se confirmadas em estudos futuros em mulheres e reforçam
o importante papel da prática de exercícios físicos regulares como forma de tratamento não-
farmacológico nas disfunções induzidas pela privação dos hormônios ovarianos em presença
de hipertensão associada ou não a alterações metabólicas.
ABSTRACT
The objectives of present study were to investigate in female rats the metabolic,
cardiovascular and autonomic effects: 1) of ovarian hormones deprivation in presence or not
of hypertension associated or not with metabolic alterations induced by a high fructose diet;
2) of exercise training in hypertensive ovariectomized female rats submitted or not to a high
fructose diet. Experiments were performed in 16 female Wistar rats and 32 female
spontaneously hypertensive rats (SHR), divided into 6 groups (n=8 each): sedentary control
(SC), sedentary ovariectomized (SO), sedentary hypertensive ovariectomized (SHO), trained
hypertensive ovariectomized (THO), sedentary hypertensive ovariectomized submitted to
fructose overload (SHOF), trained hypertensive ovariectomized submitted to fructose
overload (THOF). The fructose was provided in the drinking water (100g/L). The
ovariectomy was realized through the oviduct section and bilateral ovary removal. The blood
glucose and tryglicerides concentrations and the insulin tolerance test were performed to
evaluate the metabolic profile. The trained groups were submitted to an exercise training
protocol on a treadmill (1 hour/day; 5 days/week; 8 weeks). At the end of protocol, the rats
were canullated to arterial pressure (AP) direct recording, baroreflex sensivity evaluation, by
the tachycardic (TR) and bradycardic (BR) reflex responses to AP alterations induced by
increasing doses of sodium nitroprusside and phenylephrine, and vagal (VT) and sympathetic
tonus measurements, through vagal (atropine, 3mg/Kg, iv) and sympathetic blockade
(propranolol, 4mg/Kg, iv). Moreover, the cardiovascular autonomic control was evaluated in
the time and the frequency (spectral analysis) domains. The ovariectomy induced an increase
in body weight. The SHOF group showed increased blood glucose and tryglicerides
concentrations and reduced KITT (rate constant for blood glucose disappearance) during the
insulin tolerance test when compared to other groups at the end of protocol. The SO group
showed higher mean AP than the SC group (121±2.5 vs. 108±1.4 mmHg in SC). The fructose
consumption induced an additional increase in mean AP and a resting tachycardia in SHOF
rats (174±3.6 mmHg and 398±14 bpm) in relation to SHO rats (162±4.7 mmHg and 348±16
bpm). The ovariectomy promoted a baroreflex sensitivity reduction for TR in SO group in
relation to SC group. The hypertensive animals (SHO and SHOF) showed attenuated
baroreflex sensitivity to BR as compared to SC animals. Moreover, the SHO and SHOF
groups showed an additional reduction in TR when compared to SO group. The fructose
consumption induced a VT reduction in SHOF group (5±3 bpm) in relation to the other
groups (SC: 55±5; SO: 37±6; SHO: 35±7 bpm). Furthermore, the ST was higher in SHOF
group as compared to SC group (91±18 vs. 39±10 bpm in SC). The RMSSD, a
parasympathetic activity index, was higher in SHOF group (3.33±0.40 ms) in comparison to
SC (7.41±0.83 ms) and SO groups (7.60±0.88 ms). The low frequency band of the pulse
interval (LF-PI), representative of the sympathetic modulation, was reduced in SHOF group
in relation to the other groups, while the high frequency band of the pulse interval (HF-PI),
representative of the parasympathetic modulation, was diminished in SHOF rats when
compared to SC rats. The SHO group (7.03±0.34 mmHg) showed higher standard desviation
of systolic AP (SD-SAP) in relation to SC group (4.69±0.45 mmHg). The SD-SAP, the
systolic AP variance (VAR-SAP) and the LF band of the systolic AP (LF-SAP) were higher
in SHOF group when compared to the SC and SO groups. The LF-SAP reduction in SHOF
group was additionally reduced when compared to the SHO group. The alfa index, is
supposed to reflet the spontaneous baroreflex, was reduced in SHO and SHOF rats when
compared to SC rats. The fructose consumption induced an additional reduction in alfa index
in SHOF group in relation to SO group. Moreover, the exercise training was effective induce
an reduction on blood glucose and tryglicerides concentrations and on insulin resistance in
THOF group when compared to SHOF group. The mean AP values were diminished in THO
rats (146±3.1 mmHg) as compared to SHO rats (162±4.7 mmHg). There was an improvement
on baroreflex sensitivity, for both BR and TR, in THO rats when compared to SHO rats,
associated with an increased VT. The exercise training also normalized the resting tachycardia
and reduced the exacerbated ST and LF-SAP band in THOF group relation to SHOF group.
The exercise training induced an increase on spontaneous baroreflex sensitivity, represented
by the alfa index, in THO group (1.13±0.13 ms/mmHg) as compared to SHO group
(0.79±0.11 ms/mmHg), and in THOF rats (0.67±0.09 ms/mmHg) in relation to SHOF rats
(0.29±0.03 ms/mmHg). In conclusion, the ovarian hormones deprivation induced
cardiovascular and autonomic dysfunctions, which were worsened by the presence of
hypertension and that were additionally exacerbated when associated to the chronic fructose
consumption. The improvement on baroreflex sensitivity, the reduction on sympathetic
nervous activity and/or the increase on parasympathetic nervous activity caused by the
exercise training, which were also associated with an improvement on metabolic profile
(group submitted to a chronic fructose consumption) in hypertensive rats submitted to the
ovarian hormones deprivation may have an important clinical implication if confirmed in
future studies in women, as well as reinforce the important role of regular physical activity as
a non-pharmacological treatment for the dysfunctions induced by the ovarian hormones
deprivation in presence of hypertension associated or not with metabolic alterations.
1
1. INTRODUÇÃO
1.1. Menopausa e risco cardiovascular
A partir dos anos 60, com a entrada das mulheres no mercado de trabalho e,
conseqüentemente, com maior exposição ao estresse, fumo e maus hábitos alimentares, a taxa
de mortalidade devido às doenças cardiovasculares em mulheres rapidamente se elevou. No
Brasil, esse índice aumentou de 10 para 25% entre os anos 60 e 70 (CASTANHO et al.,
2001). Atualmente, as doenças cardiovasculares constituem a mais importante causa de morte
em ambos os sexos em todas as regiões do país e no mundo ocidental (CASTANHO et al.,
2001; NAHAS, 2001; BOUCHARD, 2003).
Muitos estudos têm demonstrado que a incidência de doenças cardiovasculares
aumenta significativamente em mulheres após a menopausa (SOWERS & LA PIETRA, 1995;
ROSSI et al., 2002). O mesmo tem sido observado após intervenção cirúrgica (ovariectomia
ou ooforectomia) (VIRDIS et al., 2000) ou medicamentosa (YIM et al., 1998) para inibição da
produção hormonal pelos ovários em mulheres jovens, indicando que o fator idade não é o
único determinante para o aumento da incidência de doenças cardiovasculares em mulheres
na menopausa.
A menopausa é a última menstruação da mulher. Essa fase corresponde à transição do
período reprodutivo ou fértil para o não reprodutivo, devido à diminuição dos hormônios
ovarianos. A ocorrência da menopausa provoca importantes alterações fisiológicas que podem
afetar vários locais do organismo e determinam sinais e sintomas conhecidos por síndrome
climatérica (GUYTON & HALL, 2002; ANTUNES, MARCELINO & AGUIAR, 2003).
Dentre essas alterações, observa-se redução na capacidade de exercício, na força muscular e
na massa óssea da mulher, bem como aumento do peso corporal e da prevalência de diabetes,
2
de osteoporose e de doenças cardiovasculares, conforme já citado (SOWERS & LA PIETRA,
1995).
A redução ou ausência da produção dos hormônios ovarianos pode ser considerada
fator responsável pela perda de proteção cardiovascular durante a menopausa. Embora os
mecanismos pelos quais os hormônios sexuais femininos promovam esses efeitos ainda não
estejam bem estabelecidos, alguns trabalhos têm sugerido que a proteção cardiovascular
observada na mulher durante a pré-menopausa está associada às ações do estrógeno sobre a
modulação de fatores envolvidos no desenvolvimento de doenças cardiovasculares.
Após a menopausa, a pressão arterial (PA), particularmente a sistólica, aumenta nas
mulheres e a hipertensão torna-se mais prevalente (STAMLER et al., 1976) ou, pelo menos,
igualmente prevalente entre homens e mulheres, sugerindo que os hormônios ovarianos
podem ser responsáveis pela pressão arterial mais baixa em mulheres pré-climatério e a sua
ausência pelo aumento da pressão arterial em mulheres menopausadas (STAESSEN et al.,
1997). Experimentos realizados em fêmeas ovariectomizadas e em mulheres hipertensas têm
demonstrado que o advento da menopausa potencia a disfunção endotelial nos mais diversos
leitos vasculares. Alguns estudos demonstram que a terapia de reposição com estradiol pode
reverter essas modificações adversas da função da célula endotelial, confirmando que o
estrógeno também pode conferir proteção cardiovascular por meio da modulação da função
endotelial (STAESSEN et al., 1997; CID et al., 2002).
O controle autonômico cardiovascular também se altera com o envelhecimento e a
menopausa (KUO et al., 1999). Tem sido observado na literatura que o reflexo cardiovascular
originado pelos pressorreceptores arteriais (ou barorreflexo) - mecanorreceptores sensíveis às
deformações da parede vascular, responsáveis pelo controle da PA em curto prazo (DE
ANGELIS et al., 2004b) – apresenta uma menor eficiência quando comparamos mulheres
menopausadas às pré-menopausadas ou até mesmo a homens (HUIKURI et al., 1996;
3
LAITINEN et al., 1998). O comprometimento da função dos pressorreceptores pode atuar
como elemento permissivo ao estabelecimento de alterações primárias de outros mecanismos
de controle da função cardiovascular (IRIGOYEN et al., 2003; IRIGOYEN et al., 2005). Mais
recentemente, o estudo ATRAMI (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction)
forneceu evidências clínicas do valor prognóstico da disfunção autonômica cardiovascular na
mortalidade cardíaca pós-infarto do miocárdio (LA ROVERE et al., 1998). Dessa forma,
intervenções no sentido de detectar, prevenir e/ou atenuar a disfunção autonômica
cardiovascular têm sido vistas como novas e/ou importantes estratégias no manejo das doenças
cardiovasculares (LA ROVERE et al., 2002).
Além das alterações cardiovasculares, a mulher menopausada desenvolve perfil
lipídico mais aterogênico, com elevação dos níveis de LDL e diminuição de HDL. A
proliferação de células do músculo liso vascular, importante componente em lesões
vasculares, também parece ser modulada pelos hormônios sexuais femininos (ORSHAL &
KHALIL, 2004). É freqüente também em mulheres menopausadas a presença de intolerância
a glicose, resistência à insulina e diabetes melitus (DM) tipo 2 (SOWERS & LA PIETRA,
1995). Somado a isso, na sociedade moderna é cada vez mais prevalente a coexistência de
diabetes mellitus e hipertensão arterial sistêmica (HAS), sendo que mais de 60 % das pessoas
que têm DM tipo 2 apresentam HAS (ADA, 2003, SCHAAN et al., 2002). Indivíduos com
DM do tipo 2 apresentam 2 a 4 vezes mais risco de doenças cardiovasculares do que não-
diabéticos, sendo a doença cardiovascular a causa de morte em até 80% deles (KANNEL &
MCGEE, 1979; STAMLER et al.,1993), além de sua associação à HAS aumentar de forma
consistente o risco de doenças cardiovasculares em qualquer estágio da doença (NATIONAL
HIGH BLOOD PRESSURE EDUCATION PROGRAM, 1997). Estudos demonstram que o
DM dobra o risco de desenvolvimento das doenças cardio-circulatórias no homem e triplica
nas mulheres (MUIR et al. 1992).
4
Esses dados, em conjunto, confirmam que a idade e o gênero têm uma significativa
importância na incidência de risco cardiovascular. Em um estudo recente, Vittinghoff e
colaboradores (2003) demonstraram a importância de 11 fatores de risco para evento
cardiovascular em mulheres pós-menopausa, entre eles: a redução dos níveis de atividade
física, a resistência à insulina e o diabetes, os níveis de pressão arterial, o perfil lipídico e a
obesidade. A coexistência de, pelo menos, três dos fatores de risco citados acima tem sido
denominada pelo termo síndrome metabólica (SM), que também pode incluir a doença
coronariana e a obesidade da porção superior do corpo (ALBERTI & ZIMMET, 1998).A
seguir abordaremos aspectos relacionados a esses fatores de risco para doença cardiovascular.
1.2. Doença cardiovascular e disfunção autonômica
Considerando que alterações no controle autonômico cardiovascular podem estar
envolvidas no maior risco de eventos cardiovasculares no climatério, é importante lembrar
que a manutenção da função cardíaca normal é obtida através da regulação neural cardíaca
pela integração da atividade do sistema nervoso simpático e parassimpático. Além disso, o
controle da homeostase cardiovascular é dependente da atuação dos reflexos originados pelos
pressoreceptores arteriais, pelos cardiopulmonares e por sua integração central (MANCIA et
al., 1994). Estes reflexos contribuem de forma importante para que, em circunstâncias
normais, a PA seja mantida em estreita faixa de variação permitindo a perfusão tecidual
adequada. Nas doenças cardiovasculares, as quais representam uma das mais importantes
causas de morte nos países ocidentais (NAHAS, 2001; BOUCHARD, 2003), as alterações da
atividade nervosa simpática são bem mais conhecidas e estudadas que as do parassimpático,
constituindo as mais fortes evidências da disfunção autonômica (FRANCHINI & KRIEGER,
1989). Entretanto, existe um consenso de que a função vagal preservada é benéfica na
5
manutenção da variabilidade da PA, com conseqüente proteção de lesão de órgão alvo (SU &
MIAO, 2001).
Uma das formas que vem sendo muito utilizada para avaliar o controle autonômico é o
estudo da variabilidade da freqüência cardíaca (FC). Até 20 anos atrás, variações do ritmo
cardíaco (ou da PA) eram completamente ignoradas pelos fisiologistas e cardiologistas. A
variabilidade natural de parâmetros cardiovasculares como PA e FC reflete a interação de
diversos fatores que, em sua maioria, envolvem uma influência do sistema nervoso autônomo
(SNA) sobre o aparelho cardiovascular (JOAQUIM et al., 2005). Hoje se sabe que
irregularidades na variabilidade da FC e da PA significam algum tipo de anormalidade, e que
a diminuição da variabilidade da FC é um mau prognóstico (RIBEIRO & MORAES, 2005).
De fato, estudos experimentais e clínicos vêm demonstrando que a disautonomia (disfunções
no sistema nervoso autônomo) está presente em uma série de patologias, tais como a
hipertensão arterial, a insuficiência cardíaca, o diabetes mellitus e outras alterações
metabólicas (DE ANGELIS et al., 2004b).
A avaliação da sensibilidade dos pressorreceptores, assim como o bloqueio
farmacológico do simpático e do parassimpático, e a análise da variabilidade da freqüência
cardíaca (VFC) e da pressão arterial (VPA), são excelentes medidas de função autonômica
(DE ANGELIS et al., 2004b). Os pressorreceptores arteriais são mecanorreceptores sensíveis
às deformações da parede vascular, que devido ao seu alto ganho constituem-se na forma mais
importante de controle da PA em curto prazo, ou seja, momento a momento (IRIGOYEN et
al., 2003). Além do controle reflexo da atividade autonômica, os pressorreceptores também
exercem controle tônico sobre a atividade simpática (inibição) e parassimpática (estimulação).
Assim o comprometimento da função dos pressorreceptores pode atuar como elemento
permissivo ao estabelecimento de alterações primárias de outros mecanismos de controle da
função cardiovascular, por não modular a atividade simpática e parassimpática
6
adequadamente (IRIGOYEN et al., 1995). De fato, disfunção barorreflexa tem sido
documentada na hipertensão arterial e em outras doenças cardiovasculares em estudos clínicos
e experimentais (IRIGOYEN & KRIEGER, 1998; ZANCHETTI & MANCIA, 1991; DE
ANGELIS et al., 2002a, 2002b, 2004c).
A hipertensão arterial é uma doença poligênica que resulta de anormalidades dos
mecanismos de controle da pressão arterial (IRIGOYEN et al., 2003). Atualmente esta doença
é considerada um problema médico e de saúde multifacetado relacionado a mudanças
estruturais e funcionais no sistema cardiovascular e no controle autonômico da freqüência
cardíaca e da pressão arterial em humanos e animais. Freqüentemente, altos níveis de pressão
arterial estão associados a outros fatores de risco para a doença cardiovascular como a
hereditariedade (pessoas com história familiar de hipertensão apresentam mais risco), idade
avançada, raça (maior risco para pessoas de descendência africana ou hispânica), resistência à
insulina, obesidade, dieta (excesso de ingestão de sal), utilização de contraceptivos orais e
inatividade física (IRIGOYEN et al., 2003, IRIGOYEN et al., 2005). A maior parte dos
hipertensos (cerca de 90 a 95%) não apresenta uma etiologia clara para a hipertensão, sendo
esta então classificada como hipertensão arterial primária ou essencial. O restante da
população hipertensa apresenta uma etiologia bem definida para a hipertensão, sendo que com
a retirada da causa tem-se o restabelecimento da normotensão (CONSOLIM-COLOMBO &
PLAVNIK, 2005).
Como já citado anteriormente, os pressorreceptores arteriais constituem-se no mais
importante mecanismo de controle reflexo da PA momento a momento. Na hipertensão
arterial, este mecanismo sofre adaptações, ajustando-se aos novos níveis de PA, havendo
redução de sua sensibilidade, e conseqüente deficiência da regulação da PA, levando ao
aumento da variabilidade da mesma (IRIGOYEN et al, 2003). Além dos pressorreceptores,
outros mecanismos neurogênicos (quimiorreceptores e receptores cardiopulmonares),
7
hormonais (sistema renina-angiotensina, aldosterona, vasopressina, noradrenalina, entre
outros) e renais podem estar alterados favorecendo o desenvolvimento e/ou manutenção da
hipertensão (IRIGOYEN et al., 2003, IRIGOYEN et al., 2005).
Dentre os modelos experimentais de hipertensão mais estudados, os modelos
genéticos e, mais especificamente, de ratos espontaneamente hipertensos (SHR) são os que
mais se assemelham à hipertensão primária no homem. Em 1963, Okamoto e Aoki,
introduziram na pesquisa uma linhagem de ratos espontaneamente hipertensos, muito
conhecida entre todos os modelos de hipertensão experimental, sem que nenhum recurso
fisiológico, farmacológico ou cirúrgico fosse necessário (FAZAN et al., 2006). Estes
investigadores iniciaram suas colônias em Kyoto, no Japão, pelo cruzamento de um macho
Wistar-Kyoto que tinha pressão arterial elevada, em um nível de hipertensão moderada (145-
175 mmHg de pressão sistólica), com uma fêmea com nível de pressão não tão elevada
quanto a do seu par (130-140mmHg de pressão sistólica), porém considerada hipertensa. Na
terceira geração, todos os filhotes já apresentavam hipertensão arterial.
A hipertensão do SHR adulto está associada ao aumento da resistência periférica total
e um débito cardíaco normal ou diminuído (POTTS et al., 1998), embora nos animais jovens
(<12 semanas) tenha sido observado débito cardíaco normal ou diminuído (PFEFFER &
FROHLICH, 1973). Com o desenvolvimento da hipertensão arterial, o SHR desenvolve uma
progressiva hipertrofia cardíaca (MATSUOKA et al., 1996; THOMAS et al., 1997). O débito
cardíaco permanece nos níveis normais com o progresso da hipertensão até que nos estágios
finais a função cardíaca começa a ser comprometida, quando, então, o débito cardíaco começa
a reduzir em função de uma insuficiência cardíaca congestiva (FROHLICH, 1977). Um
achado consistente nos SHR é o aumento da resistência periférica total (JUDY et al., 1976,
LUNDIN et al., 1984). Parece que as pequenas artérias, arteríolas e, possivelmente, os
esfíncteres pré-capilares sejam os principais responsáveis pelo aumento da resistência
8
vascular periférica (TRIPPODO & FROHLICH, 1981; FOLKOW, 1993). Já foi observado
também, um aumento da resistência venosa (GREENBERG & BOHR, 1975), possivelmente
relacionado ao aumento da atividade simpática (LUNDIN et al., 1984; FROHLICH &
PFEFFER, 1975) e/ou hipertrofia venular (GREENBERG & BOHR, 1975). Em relação ao
controle neural, mecanismos envolvendo o sistema nervoso central têm recebido importante
suporte no desenvolvimento deste modelo de hipertensão. Neste sentido, Vasquez e
colaboradores (1992) demonstraram que lesões neuronais crônicas seletivas na área bulbar
ventrolateral rostral, que sabidamente contêm neurônios geradores de atividade simpática,
substancialmente reduzem a pressão arterial média em ratos SHR. Com relação à regulação
reflexa da pressão arterial, esse modelo também apresenta prejuízo na sensibilidade
barorreflexa (ANDRESEN & YANG, 1989; BRUM et al., 2000). Minami e colaboradores
(1989) observaram reduzida sensibilidade barorreflexa em ratos SHR de 4 a 5 semanas de
vida quando comparados aos controles de mesma idade; quando a pressão arterial estava
levemente elevada nos SHR. Durante as semanas subseqüentes, os autores observaram um
rápido aumento nos níveis pressóricos dos SHR, concluindo que o prejuízo na sensibilidade
barorreflexa, de origem central, antecede a elevação da pressão arterial nesses animais. Vale
destacar que a piora na sensibilidade barorreflexa nos SHR tem sido associada a aumentos na
variabilidade da pressão arterial e ao favorecimento de lesões em órgãos alvos (SHAN et al.,
1999).
Nos SHR, assim como na hipertensão essencial humana, o aumento da pressão arterial
se dá de forma progressiva e a hipertensão se associa a outros fatores de risco, como a
hipertrofia ventricular esquerda, resistência à insulina, hipertrigliceridemia e intolerância à
glicose (PRAVENEC et al., 2004; GOUVEIA et al., 2000). Porém, grande parte da resistência
à insulina verificada nos ratos SHR pode também ser atribuída a grande atividade adrenérgica
verificada nesses animais. O aumento da atividade adrenérgica determina piora na
9
sensibilidade à insulina por promover inibição direta da cadeia de transdução do receptor de
insulina e conseqüentemente determinar menor translocação do GLUT4, determinando desta
maneira a hiperinsulinemia (CHIAPPE et al., 2004).
1.3. Síndrome metabólica e disfunção autonômica
A síndrome metabólica (SM) é um transtorno complexo representado por um conjunto
de fatores de risco cardiovascular usualmente relacionados à deposição central de gordura e à
resistência à insulina. É importante destacar a associação da SM com a doença cardiovascular,
aumentando a mortalidade geral em cerca de 1,5 vezes e a cardiovascular em cerca de 2,5
vezes (LAKKA et al., 2002; FORD & GILES, 2003; HAFFNER & TAEGTMEYER, 2003;
GANG et al.; 2004; GIRMAM et al., 2004). As evidências da literatura levam a crer que a SM
resulta da influência do meio ambiente em indivíduos geneticamente predispostos. Tudo
indica que a obesidade central, pressão arterial aumentada, aumento de triglicérides, glicemia
de jejum alterada e baixo HDL-colesterol são os principais componentes para definir a SM
(LOPES, 2005). A resistência à insulina, e até mesmo o diabetes, podem não estar presente no
paciente com SM conforme os critérios da NCEP/ATP III (2001). Porém, de acordo com a
Organização Mundial da Saúde (OMS), o ponto de partida para definição da SM é a avaliação
da resistência à insulina ou do distúrbio do metabolismo da glicose (ALBERTI & ZIMMET,
1998). De fato, um estudo de Goff e colaboradores (2003) indicou haver uma correlação
inversa entre sensibilidade à insulina e incidência de hipertensão, independente de idade, sexo
ou etnia.
Apesar de não fazerem parte dos critérios diagnósticos da SM, várias condições
clínicas e fisiopatológicas estão freqüentemente a ela associadas, tais como: síndrome de
ovários policísticos, doença hepática gordurosa não-alcoólica, microalbuminúria, estados pró-
trombóticos, estados pró-inflamatórios e de disfunção endotelial e hiperuricemia
10
(BLOOMGARDEN, 2004). Além disso, de acordo com a Organização Mundial da Saúde
(OMS), os fatores de risco mais importantes para a morbi-mortalidade relacionada às doenças
crônicas não-transmissíveis (DCNT) são: hipertensão arterial sistêmica, hipercolesterolemia,
ingestão insuficiente de frutas, hortaliças e leguminosas, sobrepeso ou obesidade, inatividade
física e tabagismo (THE WORLD HEALTH REPORT, 2002). Cinco desses fatores de risco
estão relacionados à alimentação e à atividade física e três deles têm grande impacto no
aparecimento da SM.
A predisposição genética (BOUCHARD, 1995), a alimentação inadequada (LIESE,
1998) e a inatividade física (LAKKA et al., 2003) estão entre os principais fatores que
contribuem para o surgimento da SM, cuja prevenção primária é um desafio mundial
contemporâneo, com importante repercussão para a saúde. Destaca-se o aumento da
prevalência da obesidade em todo o Brasil e uma tendência especialmente preocupante do
problema em crianças em idade escolar, em adolescente e nos estratos de baixa renda
(MONTEIRO et al., 1995). A adoção precoce de toda a população por estilos de vida
relacionados à manutenção da saúde, como dieta adequada e prática regular de atividade
física, preferencialmente desde a infância, é componente básico da prevenção da SM.
A síndrome metabólica tornou-se um importante tópico de pesquisa na década de
1990, devendo os resultados ajudar-nos a compreender melhor a fisiopatologia dessas doenças
e suas inter-relações. Não está totalmente claro quando essa síndrome começa, mas foi
observado que a obesidade da porção superior do corpo – que, por vezes, acompanha o
envelhecimento - está associada à resistência à insulina e que esta está relacionada a um maior
risco de doença coronariana, hipertensão e DM tipo 2 (RIBEIRO FILHO et al., 2006). A
obesidade central parece ter papel fundamental na patogênese dos diversos fatores de risco
agrupados no paciente com a SM, a qual é mais prevalente em mulheres menopausadas
(FRANK et al., 2005). Os ácidos graxos livres (AGLs), liberados pelo tecido adiposo,
11
contribuem com algumas alterações observadas na SM: reduzem a captação hepática de
insulina (STROMBLAD & BJORNTORP, 1986), aumentam a produção de glicose
(FERRANNINI et al., 1983), a síntese de VLDL-colesterol e a produção de alipoproteína B
pelo fígado (CASTRO CABEZAS et al., 1993). Os AGLs também diminuem o uso da glicose
pelo músculo esquelético e pioram a deposição de glicose mediada pela insulina (RANDLE et
al., 1963). Além disso, eles aumentam a produção do PAI-1, um fator protrombótico que se
encontra elevado nos indivíduos com agrupamento de fatores de risco cardiovascular
(NILSSON et al., 1998). Estudos têm mostrado adicionalmente que os AGL interferem no
mecanismo de cascata de ação da insulina. Eles inibem a atividade da PI3K, que é
fundamental na ação da insulina para colocar a glicose dentro da célula (DRESNER et al.,
1999). Os AGL e a hiperglicemia do paciente diabético parecem estar relacionados com o
aumento do estresse oxidativo, e a ativação das vias do estresse oxidativo pode contribuir com
a resistência à insulina e piorar a secreção de insulina nesses pacientes (EVANS et al., 2003).
Todavia, vale ressaltar que a presença de obesidade ou DM não é obrigatória para que a
resistência à insulina se associe à hipertensão arterial. Assim, vários estudos mostram que
mesmo os pacientes hipertensos essenciais magros podem apresentar resistência à insulina
(FERRANNINI et al., 1987; FERRARI & WEIDMANN, 1990; FERREIRA et al., 1995).
A associação entre hiperinsulinemia e aumento dos níveis tensionais foi pela primeira
vez descrita por Welborn e colaboradores em 1966 (KOHLMANN Jr, 1998). Seguiram-se a
esse estudo pioneiro inúmeros estudos epidemiológicos que demonstraram a associação entre
obesidade, resistência à insulina e hipertensão arterial. Uma contribuição de grande
importância nesta área foi dada pelo European Group for the Study of Insulin Resistance –
EGIR (FERRANNINI et al., 1997), cujos resultados demonstraram que a pressão arterial está
diretamente relacionada com a resistência à insulina e com a concentração plasmática de
insulina, o que não depende da idade, sexo ou obesidade. Atualmente, sabe-se que cerca de
12
50% dos pacientes portadores de hipertensão arterial essencial apresentam algum grau de
resistência à insulina (FERRANNINI et al., 1987; FERRARI & WEIDMANN, 1990;
FERREIRA et al., 1995).
Os mecanismos fisiopatogênicos propostos até o momento para explicar como a
resistência à insulina/hiperinsulinemia poderia participar do desenvolvimento e manutenção
dos níveis tensionais elevados são: 1) aumento da reabsorção de sódio pelo rim; 2) aumento
da atividade simpática; 3) aumento do crescimento celular; 4) interferência no transporte
iônico celular, acarretando aumento na concentração intracelular de sódio e cálcio, gerando
portanto aumento na excitabilidade celular (FERRARI & WEIDMANN, 1990). Os três
primeiros mecanismos representam ações normais da insulina que estão exacerbadas devido a
hiperinsulinemia. Já o quarto mecanismo representa uma resposta alterada em conseqüência
da resistência à insulina. Essa alteração em nível da célula muscular lisa vascular determina
vasoconstrição (FERRARI & WEIDMANN, 1990).
Entretanto, existe na literatura certo grau de controvérsia quanto à importância da
hiperinsulinemia ser o fator gerador ou mantenedor de níveis tensionais elevados, uma vez
que a insulina na realidade tem ação vasodilatadora. Todavia, essa capacidade vasodilatadora
é, pelo menos parcialmente, contrabalanceada pelo aumento da atividade simpática que ocorre
sempre nas situações de hiperinsulinemia. Assim, tem sido cogitada a hipótese de que na
condição de hiperinsulinemia a elevação da pressão arterial só ocorre na dependência de
fatores genéticos ou adquiridos predisponentes ao desenvolvimento da hipertensão arterial,
pois nesse caso a capacidade vasodilatadora da insulina estaria reduzida, sendo insuficiente
para contrabalancear o aumento da atividade simpática (FERRARI & WEIDMANN, 1990;
KOHLMANN Jr., 1998).
Por outro lado, não se pode descartar a possibilidade de que a resistência à insulina
também possa ser secundária à elevação da pressão arterial. Dessa forma, tem sido sugerido
13
que a hipertensão arterial, ao determinar em longo prazo alterações vasculares com
diminuição do leito capilar no músculo esquelético, principal sítio de ação da insulina, acaba
prejudicando a difusão da glicose para as células e, conseqüentemente, a ação da insulina
(MODAN et al., 1985; DE FRONZO, 1992; FERRANNINI et al., 1987; FERRARI &
WEIDMANN, 1990). Além disso, para alguns autores é possível que a elevação da pressão
arterial e a resistência à insulina decorram de um aumento primário da atividade simpática. O
desenvolvimento da hiperinsulinemia aumentaria ainda mais a atividade simpática, criando-se
assim um círculo vicioso (FERRARI & WEIDMANN, 1990).
Na literatura, são poucos os modelos experimentais de alterações metabólicas que
associem resistência à insulina, hipertensão e dislipidemia, dentre eles, o induzido por
sobrecarga de frutose. A frutose é rapidamente absorvida e metabolizada pelo fígado, e está
diretamente relacionado à rápida estimulação da lipogênese e acúmulo de triglicérides,
ocasionando contribuições para redução da sensibilidade à insulina, resistência à insulina
hepática e intolerância à glicose (BASCIANO et al., 2005). A frutose é uma forma de açúcar
encontrado em muitos alimentos consumidos atualmente e ao contrário da glicose, não
estimula a secreção de insulina e leptina, e sim de hormônios ligados a estimulação do apetite,
o que sugere que esta substância poderia favorecer o ganho de peso e a obesidade (TEFF et
al., 2004). De fato, casualidade ou não, acompanhando a epidemia de obesidade, o consumo
de frutose na dieta da população aumentou 250% nos últimos 15 anos e atualmente representa
~9% das calorias diárias consumidas, sendo um elemento cada vez mais utilizado pelas
industrias alimentícias para dar sabor e adoçar os alimentos.
A sobrecarga de frutose em ratos tem sido realizada na ração ou na água de beber e
induz resistência à insulina, aumento dos triglicerídeos e da insulina plasmática e elevação da
PA sistólica (SUZUKI et al., 1997; HARATI et al., 2003; MYERS et al., 1998; FARAH et al.,
2006; GALIEPAU et al., 2002; VANUDESAN et al., 2005; SONG et al., 2004). Além disto,
14
estudos utilizando a sobrecarga de frutose em ratos demonstraram que a resistência à insulina
causa pronunciada disfunção vascular, incluindo aumento na resposta vasoconstritora
(SHINOZAKI et al., 2004), redução no relaxamento endotélio-dependente (VERMA et al.,
1996; VERMA et al., 1999) e na função dos canais de potássio (ERDOS et al., 2002; ERDOS
et al., 2004), e aumento na produção de superóxido (SHINOZAKI et al., 1999; SHINOZAKI
et al., 2000; SHINOZAKI et al., 2004). Recentemente, Farah e colaboradores demonstraram
que o consumo de frutose na ração por 2 meses induziu em camundongos machos aumento da
pressão arterial no período noturno (período ativo) acompanhado de aumento da modulação
simpática cardíaca. Além disto, nosso grupo evidenciou neste mesmo modelo que as
alterações cardiovasculares e autonômicas após 2 meses de consumo de frutose estavam
associadas a alterações na estrutura e função renal (CUNHA et al., 2007). Entretanto, não
existem estudos que avaliaram as disfunções autonômicas cardiovasculares neste modelo de
alteração metabólica associado à privação estrogênica e hipertensão.
Considerando a associação de vários fatores de risco na mulher após o advento da
menopausa e a crescente participação das mulheres no mercado de trabalho, agravado pelo
estilo de vida sedentário e o aumento na prevalência de síndrome metabólica nessa população
(MOSCA et al., 2004), intervenções, farmacológicas e não farmacológicas, no sentido de
prevenir ou minimizar a morbi-mortalidade nessa população têm sido amplamente estudadas
por pesquisadores. Além disto, estratégias para prevenir e/ou atenuar a disfunção autonômica
cardiovascular têm sido vistas como novas alternativas no manejo da SM nesta fase de vida da
mulher. Deve-se considerar ainda que a maioria dos estudos que verificaram disfunção
autonômica e/ou que buscaram abordagens para melhorar a modulação autonômica
cardiovascular, como o treinamento físico, foi realizada em sujeitos do sexo masculino,
ficando a dúvida se o sexo feminino em situações fisiológicas ou fisiopatalógicas responderia
de forma semelhante as abordagens terapêuticas.
15
1.4. Treinamento físico
O sedentarismo, que é mais prevalente entre as mulheres após a menopausa
(SOWERS & LA PIETRA, 1995), duplica o risco de doença coronariana, efeito esse similar
em magnitude ao do tabagismo, da hipertensão ou da hipercolesterolemia (NIEMAN, 1999).
Além disto, a inatividade física parece ser um dos mais importantes fatores de risco
cardiovascular nas sociedades modernas, sendo mais prevalente no Estado de São Paulo
(69%) do que o fumo (38%), a hipertensão (22%), a obesidade (18%) e o alcoolismo (8%)
(REGO et al., 1990). Neste aspecto, as constantes evidências dos benefícios cardiovasculares,
metabólicos e autonômicos após o exercício físico agudo e crônico têm levado muitos
pesquisadores a sugerir o treinamento físico como uma conduta não-farmacológica importante
na prevenção e no tratamento da hipertensão, bem como em diferentes situações associadas
como diabetes, resistência à insulina e obesidade (HARGBERG et al., 2000; TUOMILEHTO
et al., 2001; PEDERSEN & SALTIN, 2006). Vale destacar que a realização de um plano
alimentar para a redução de peso, associado a exercício físico é considerada terapia de
primeira escolha para o tratamento de pacientes com SM, devido aos benefícios dessa
associação, tais como: redução expressiva da circunferência abdominal e da gordura visceral,
melhora significativa da sensibilidade à insulina, diminuição dos níveis plasmáticos de glicose
- podendo prevenir ou retardar o aparecimento de diabetes tipo 2 -, redução expressiva da
pressão arterial e nos níveis de triglicérides, com aumento do HDL-colesterol (NCEP, 2001;
TUOMILEHTO et al., 2001; WHELTON et al., 2002; HENRISSEN, 2002; ROSS et al.,
2000; TORJESEN et al., 1997; HOUMARD et al., 2004; KNOWLER et al., 2002; PAN et al.,
1997; BACON et al., 2004; HAGBERG et al., 2000; CARROL & DUDFIELD, 2004). Além
disto, uma revisão recente de estudos randomizados e controlados em mulheres na menopausa
mostrou os benefícios do exercício no peso corporal, na massa óssea, na força e na resistência
16
muscular, na flexibilidade, no consumo de oxigênio, na pressão arterial e no controle
metabólico (ASIKAINEN et al., 2004).
Considerando os benefícios cardiovasculares e autonômicos do exercício regular em
mulheres, Gregoire e colaboradores (1996) observaram uma maior variabilidade da freqüência
cardíaca, um achado associado a menor risco cardiovascular, em mulheres jovens (treinadas e
não-treinadas) e de meia-idade (treinadas e não-treinadas) quando comparadas a homens. As
jovens não-treinadas e as mulheres de meia-idade (treinadas e não-treinadas) tiveram uma
atividade simpática de repouso significativamente menor em relação aos homens nas idades
correspondentes. Além disso, as jovens não-treinadas e as de meia-idade treinadas tiveram
uma maior atividade parassimpática de repouso do que os seus correspondentes do sexo
masculino (GREGOIRE et al., 1996). Esses dados em conjunto, mesmo indicando melhor
modulação autonômica cardiovascular no sexo feminino do que no masculino, não permitem,
entretanto, concluir sobre os efeitos do treinamento físico na proteção cardiovascular da
mulher, pois outros fatores, como os genéticos poderiam modular esses resultados.
Adicionalmente é importante destacar que o treinamento físico reduz os níveis
pressóricos de forma consistente tanto em homens como em mulheres hipertensos, pré ou pós-
menopausa (WHELTON et al., 2002; KELLEY, 1999; SEALS et al., 1997). Em um estudo
com mulheres hipertensas com sobrepeso observou-se que a dieta associada ao treinamento
físico dinâmico combinado com o resistido induziu redução do peso corporal e da pressão
arterial. Todavia, um estudo com hipertensas com pouco sobrepeso (26 kg/m2) não observou
alterações significativas na pressão arterial, apesar da redução de peso corporal. Neste aspecto
vale lembrar que a redução dos níveis pressóricos de indivíduos hipertensos pelo treinamento
físico não é um achado universal (HAGBERG et al., 2000), sugerindo que existem
populações mais ou menos responsivas ao exercício físico.
17
Um dos fatores que pode contribuir para reduzir a pressão arterial é reversão da
atenuação da disfunção barorreflexa após treinamento físico dinâmico em indivíduos
hipertensos (SILVA et al., 1997; BRUM et al., 2000; O´SULLIVAN & BELL, 2000).
Estudos recentes de nosso laboratório demonstraram que o treinamento físico em um modelo
de menopausa em ratas induziu redução do peso corporal, bradicardia de repouso,
normalização dos valores de pressão arterial (que estavam elevados nas ratas submetidas à
privação estrogênica) e melhora da sensibilidade dos pressorreceptores. Além disto, nesse
mesmo estudo evidenciou-se redução do estresse oxidativo (provocado pelo desequilíbrio
entre a produção de radicais livres e a eliminação por enzimas antioxidantes) e melhora das
defesas antioxidantes após o treinamento físico (IRIGOYEN et al., 2005). Davy e
colaboradores (1996) mostraram que mulheres menopausadas fisicamente ativas têm melhor
sensibilidade barorreflexa e variabilidade da freqüência cardíaca quando comparadas a
mulheres menopausadas menos ativas.
Humanos hipertensos e ratos hipertensos treinados apresentam ainda redução da
pressão arterial de repouso associada à diminuição da atividade simpática periférica e/ou do
débito cardíaco (VERAS-SILVA et al., 1997; HAGBERG, 1989; JENNINGS et al., 1986).
Neste aspecto, a normalização do exacerbado tônus simpático cardíaco estaria associada a
bradicardia de repouso e, conseqüentemente, a redução do débito cardíaco observada em ratos
machos hipertensos treinados (GAVA et al., 1995; VERAS-SILVA et al., 1997). Alguns
estudos em humanos vêm demonstrando alterações de fatores humorais associadas à redução
da pressão arterial, entre eles, a produção de substâncias vasoativas como o peptídio
natriurético atrial (KINOSHITA et al., 1991). A redução da noradrenalina plasmática em
hipertensos treinados indica diminuição da atividade nervosa simpática nestes indivíduos
(KOMIYAMAY et al., 1997), porém os achados precisam ser mais bem investigados e
18
correlacionados com as alterações neurais pós-treinamento em presença de hipertensão
arterial.
Além disto, conforme anteriormente citado, é comum em pacientes com SM alterações
nos perfis glicêmico e lipídico. Neste aspecto, vale destacar que estudos em humanos
mostram efeitos benéficos em indivíduos com intolerância à glicose que diminuem peso
corporal e aumentam sua atividade física, especialmente prevenindo o aparecimento do
diabetes nesses indivíduos (TUOMILEHTO et al., 2001). Estudos subseqüentes na mesma
população identificaram relação entre a resposta positiva às mudanças de estilo de vida e
polimorfismos em genes que codificam proteínas relacionadas à secreção (LAUKKANEN et
al., 2005) e resistência à insulina (LAUKKANEN et al., 2004). Treinamento físico também
pode reduzir a resistência à insulina em ratos machos velhos e hipertensos (DE ANGELIS,
1997; DE ANGELIS et al., 1999). Experimentos de nosso grupo evidenciaram que ratos
machos diabéticos por estreptozotocina sedentários apresentam atenuação das disfunções
cardiovasculares após 10 semanas de treinamento físico aeróbio (DE ANGELIS, 2000; 2002a;
HARTHMANN et al., 2007). Loimaala e colaboradores (2003) mostraram que o treinamento
físico por 12 meses atenuou a disfunção barorreflexa em pacientes diabéticos do tipo 2.
Corroborando estes dados em pacientes, resultados de nosso grupo evidenciaram que o
treinamento físico em ratos diabéticos normalizou o reflexo pressorreceptor e quimiorreceptor
(PARENTE COSTA, 2004; HARTHMANN et al., 2007). Latour e colaboradores (2001)
evidenciaram que o treinamento físico por 8 semanas melhorou a resposta da insulina
estimulada pelo teste de tolerância a glicose, sem alterar os níveis reduzidos de estradiol
observados após a privação estrogênica em ratas submetidas à privação dos hormônios
ovarianos. Recentemente, nosso grupo demonstrou que o treinamento físico atenuou a
disfunção autonômica e reduziu a mortalidade de ratas diabéticas ooforectomizadas (SOUZA
et al., 2007). Estudos em mulheres no climatério vêm demonstrando que o treinamento físico
19
também induz melhora no perfil lipídico principalmente em presença de sobrepeso ou
dislipidemia (ASIKAINEN et al., 2004).
Apesar de estudos demonstrarem maior incidência de eventos cardiovasculares
em mulheres após a menopausa, os mecanismos fisiopatológicos responsáveis por tal
ocorrência não estão claros na literatura. A associação entre disfunção autonômica e
doença cardiovascular reforça as evidências de que alterações no controle simpato-vagal
sobre o sistema cardiovascular no sexo feminino possam estar envolvidas na redução da
proteção no climatério. Dessa forma, neste trabalho avaliou-se o efeito da privação dos
hormônios ovarianos no perfil metabólico, cardiovascular e autonômico de ratas
saudáveis. Considerando ainda que ratas controles ooforectomizadas desenvolvem
hipertensão leve (PA média: ~120 mmHg) (IRIGOYEN et al., 2005) e que a hipertensão
e as disfunções metabólicas (resistência à insulina, obesidade, diabetes, dislipidemia e
síndrome metabólica) são mais freqüentes em mulheres menopausadas (SOWERS & LA
PIETRA, 1995; ROSSI et al., 2002; MOSCA et al., 2004), investigou-se também os
efeitos da ooforectomia associada a fatores de risco, através do uso de animais
espontaneamente hipertensos submetidos ou não a sobrecarga de frutose, um modelo
experimental de SM. Por fim, baseado nas constantes evidências dos benefícios da
prática regular de atividade física em situações fisiológicas e patológicas, inclusive em
resultados recentes de nosso grupo que demonstraram benefícios cardiovasculares e
metabólicos desta prática em ratas ooforectomizadas controles e diabéticas (IRIGOYEN
et al., 2005; SOUZA et al., 2007), testou-se a hipótese de que o treinamento físico poderia
atenuar as possíveis disfunções decorrentes da privação dos hormônios ovarianos em
ratas hipertensas submetidas ou não a sobrecarga de frutose.
20
2. OBJETIVOS
2.1. Objetivo geral
Os objetivos do presente estudo foram avaliar em ratos fêmeas os efeitos metabólicos,
cardiovasculares e autonômicos:
1) Da privação dos hormônios ovarianos na presença ou não de
hipertensão associada ou não a alterações metabólicas induzidas pela
sobrecarga de frutose;
2) Do treinamento físico dinâmico em ratas hipertensas
ooforectomizadas submetidas ou não à sobrecarga de frutose.
2.2. Objetivos específicos
Os objetivos específicos do presente trabalho foram verificar os efeitos da privação dos
hormônios ovarianos em ratas saudáveis e em ratas hipertensas (submetidas ou não a
sobrecarga de frutose) sedentárias e treinadas:
• o peso corporal;
• as concentrações sanguíneas de glicose e triglicerídeos;
• a resistência à insulina;
• a pressão arterial e a freqüência cardíaca;
• a sensibilidade barorreflexa;
• o controle autonômico cardiovascular.
21
3. MATERIAIS E MÉTODOS
3.1. Animais e grupos
Foram utilizados 16 ratos Wistar fêmeas, provenientes do Biotério da Universidade
São Judas Tadeu, e 32 ratos fêmeas espontaneamente hipertensos (SHR), provenientes do
Biotério do Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul. Todos os animais pesavam entre
50 e 55g e possuíam aproximadamente 21 dias de vida. Os animais foram mantidos
agrupados, em ambiente com temperatura controlada (220 - 240C) e com luz controlada em
ciclo de 12 horas (claro: escuro).
Para cumprir os dois objetivos propostos este trabalho foi dividido em 2
protocolos.
PROTOCOLO 1
No protocolo 1 foram avaliados os seguintes grupos:
• Controles sedentárias (CS): foram acompanhadas durante 19 semanas (n=8).
• Ooforectomizadas sedentárias (OS): foram submetidas à cirurgia de ooforectomia
bilateral com 3 meses de vida e acompanhadas por 9 semanas (n=8).
• Ooforectomizadas hipertensas sedentárias (OHS): foram submetidas à cirurgia de
ooforectomia bilateral com 3 meses de vida e acompanhadas por 9 semanas (n=8).
• Ooforectomizadas hipertensas sedentárias tratadas com frutose (FOHS): iniciaram a
ingestão de frutose após o desmame, foram submetidas à cirurgia de ooforectomia
bilateral com 3 meses de vida sendo acompanhadas por mais 9 semanas (n=8).
22
PROTOCOLO 2:
No protocolo 2 foram avaliados os seguintes grupos:
• Ooforectomizadas hipertensas sedentárias (OHS): foram submetidas à cirurgia de
ooforectomia bilateral com 2,5 meses e acompanhadas por 9 semanas (n=8).
• Ooforectomizadas hipertensas treinadas (OHT): foram submetidas à cirurgia de
ooforectomia bilateral com 2,5 meses e, após 1 semana, a treinamento físico em
esteira ergométrica rolante (Imbramed TK-01) durante 9 semanas (n=8).
• Ooforectomizadas hipertensas sedentárias tratadas com frutose (FOHS): iniciaram a
ingestão de frutose após o desmame, foram submetidas à cirurgia de ooforectomia
bilateral com 2,5 meses sendo acompanhadas por mais 9 semanas (n=8).
• Ooforectomizadas hipertensas treinadas com sobrecarga de frutose (FOHT): iniciaram
a ingestão de frutose após o desmame, foram submetidas à cirurgia de ooforectomia
bilateral com 2,5 meses e, após 1 semana, a treinamento físico em esteira ergométrica
rolante durante 9 semanas (n=8).
Os grupos CS, OS, OHS e OHT receberam comida e água de modo irrestrito, sendo a
dieta normoprotêica, enquanto os grupos FOHS e FOHT foram tratados com sobrecarga de
frutose na água de beber (100 g/L), que foi iniciada após o desmame e seguiu até o final do
protocolo.
O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade
São Judas Tadeu (COEP-USJT) de acordo com os seguintes protocolos: 076/2004, 031/2004,
064/2006.
23
As figuras a seguir ilustram a seqüência experimental do estudo (Figura 1 e Figura 2).
Figura 1: Seqüência experimental do protocolo 1.
Figura 2: Seqüência experimental do protocolo 2.
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(FOHS e FOHT)
Acompanhamento (OHS e FOHS)/Treinamento físico (OHT e FOHT)
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Tratamentocom frutose
(FOHS e FOHT)
Acompanhamento (OHS e FOHS)/Treinamento físico (OHT e FOHT)
Acompanhamento
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24
3.2. Indução do modelo de alteração metabólica.
As alterações metabólicas foram induzidas pela sobrecarga de D-frutose na água de
beber (100 g/L) (SUZUKI et al., 1997). O tratamento foi iniciado após o desmame dos
animais e seguiu até o final dos experimentos, correspondendo a 19 semanas (Figura 3).
Figura 3: Tratamento de D-frutose na água de beber.
3.3.Consumos de frutose e ração e cálculo da ingesta calórica
Os consumos de frutose (CF) e ração (CR) foram mensurados diariamente, através da
subtração do volume (frutose) ou peso (ração) total oferecido (VTO) pelo volume ou peso
restante (VR), segundo a fórmula: CF ou CR = VTO – VR.
A ingestão calórica foi calculada diariamente considerando que o consumo de 1 grama
de ração equivale a 2,89 kcal e 1 grama consumido de frutose equivale a 4,0 kcal.
25
3.4.Ooforectomia bilateral
Com aproximadamente 3 meses de idade, as ratas foram anestesiadas intra-peritonial
(i.p.) com cloridrato de ketamina (50mg/Kg, Ketalar, Parke-Davis©) e cloridrato de xilazina
(12mg/Kg, Rompum, Bayer©) e colocadas em decúbito dorsal para que se realizasse uma
pequena incisão (1 cm) em paralelo com a linha do corpo na pele e na musculatura no terço
inferior na região abdominal. Os ovários foram localizados e realizou-se a ligadura dos
ovidutos, incluindo os vasos sangüíneos. Os ovidutos foram seccionados e os ovários
removidos. A musculatura e a pele foram suturadas e foi administrada uma dose de antibiótico
(Benzetacil, 40 000 U/Kg, i.m) (LATOUR et. al., 2001; IRIGOYEN et. al., 2005) (Figura 4).
Figura 4: Etapas de realização da ooforectomia bilateral em ratas.
3.5.Teste de esforço máximo
Todos os grupos estudados foram submetidos a um protocolo de teste de esforço
máximo (TE) em esteira ergométrica no início (7 dias após a ooforectomia), na quarta semana
e no final do programa de treinamento físico. Antes da realização do TE inicial, os animais
26
foram adaptados em esteira ergométrica (10 minutos a 0,3 Km/h) durante pelo menos 3 dias.
Estes testes serviram de base para prescrição do treinamento físico para os grupos treinados,
bem como para evidenciar melhora na capacidade de exercício após o período de treinamento
físico.
O teste consiste em colocar o animal correndo na esteira a 0,3 km/h por 3 minutos,
sendo esta carga incrementada em 0,3 km/h a cada 3 minutos até que o animal atinja a
exaustão (BROOKS & WHITE, 1987). O tempo de teste e a velocidade da última carga de
exercício foram utilizados para avaliar a capacidade de exercício de cada grupo nos diferentes
momentos do protocolo. Este protocolo de teste de esforço apresenta correlação significativa
com a medida do consumo direto de oxigênio em ratos machos, conforme evidenciado por
Rodrigues et al. (2006) o que nos confere validade e fidedignidade para prescrição e controle
do treinamento físico. A Figura 5 ilustra a correlação (r= 0,9 e p<0,001) entre a velocidade de
corrida e o consumo de oxigênio, durante a realização de teste de esforço máximo em ratas
ooforectomizadas obtidas em um estudo piloto.
Figura 5: Correlação entre o consumo de oxigênio (VO2) e a velocidade no teste de esforço (km/h) em ratas ooforectomizadas.
0
10
20
30
40
50
60
70
0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.1 2.4
r=0,92
Velocidadeno teste de esforço (km/h)
VO
2(m
l/kg/
min
)
0
10
20
30
40
50
60
70
0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.1 2.4
r=0,92
Velocidadeno teste de esforço (km/h)
VO
2(m
l/kg/
min
)
0
10
20
30
40
50
60
70
0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.1 2.4
r=0,92
Velocidadeno teste de esforço (km/h)
VO
2(m
l/kg/
min
)
0
10
20
30
40
50
60
70
0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.1 2.4
r=0,92
Velocidadeno teste de esforço (km/h)
VO
2(m
l/kg/
min
)
27
3.6.Treinamento físico
Após a cirurgia de ooforectomia os grupos de ratas treinadas foram submetidos a um
protocolo de treinamento físico em esteira ergométrica com velocidade e carga progressiva
durante 8 semanas (5 dias por semana) e intensidade de 50 a 60% da velocidade máxima no
teste de esforço inicial, conforme previamente descrito (DE ANGELIS et al., 1997, 1999;
IRIGOYEN et al., 2005) (Quadro 1, Figura 6).
Figura 6: Fotografia de ratos submetidos ao protocolo de treinamento físico em esteira ergométrica na USJT.
Semana Duração (min) Velocidade (Km/h)
1ª 15 - 25 0,3 – 0,9
2ª 25 - 45 0,3 – 1,1
3ª 45 – 60 0,3 – 1,1
4ª 60 0,3 – 1,1
5ª 60 0,3 – 1,2
6ª 60 0,3 – 1,2
7ª 60 0,3 – 1,2
8ª 60 0,3 – 1,2
Quadro 1: Resumo do protocolo de treinamento físico.
28
3.7.Avaliações hemodinâmicas sistêmicas
3.7.1 Canulação
Após o período de treinamento ou de acompanhamento, os animais foram
anestesiados (i.p.) com uma solução de cloridrato de cetamina (50mg/Kg, Ketalar, Parke-
Davis©) e cloridrato de xilazina (12mg/Kg, Rompum, Bayer©), e colocados em decúbito
dorsal para que se realizasse uma pequena incisão no pescoço por onde foram implantados
cateteres de polietileno (cânulas; tygon P50) preenchidos com soro fisiológico. Essas cânulas
foram posicionadas no interior da artéria carótida e da veia jugular para registro de PA,
freqüência cardíaca (FC) e administração de drogas, respectivamente. Após a correta e firme
implantação das cânulas na artéria carótida e veia jugular, estas foram exteriorizadas no dorso
do animal na região cervical e fixadas com fio de algodão na pele (DE ANGELIS et al., 1997,
1999; IRIGOYEN et al., 2005) (Figura 7 e Figura 8).
Figura 7: Esquema do local da canulação da artéria carótida e veia jugular.
29
Figura 8: Foto do animal com a cânula exteriorizada.
Os animais foram mantidos em caixas individuais (Plexiglas, 25x15x10cm). As
avaliações hemodinâmicas sistêmicas ocorreram após 24 horas da canulação, com o animal
acordado. A cânula arterial foi conectada a uma extensão de 20 cm (P50), permitindo livre
movimentação do animal pela caixa, durante todo o período do experimento. Esta extensão
estava conectada a um transdutor eletromagnético, (Blood Pressure XDCR, Kent© Scientific,
Litchfield, CT, EUA) que, por sua vez, estava conectado a um pré-amplificador (STEMTECH
BPMT-2, Quintron Instrument© Inc, Milwaukee, EUA) (Figura 9).
Figura 9: Sistema de registro de pressão arterial e conexão entre a cânula e o transdutor eletromagnético.
30
Os sinais de PA foram gravados durante um período de 30 minutos em um
microcomputador equipado com um sistema de aquisição de dados (CODAS, DATAQ
Instruments©, Akron, OH, EUA), permitindo análise dos pulsos de pressão, batimento-a-
batimento, com uma freqüência de amostragem de 2000 Hz por canal.
A análise foi feita utilizando-se programa comercial associado ao sistema de
aquisição. Este programa permite a detecção de máximos e mínimos da curva de pressão
batimento a batimento, fornecendo os valores de pressão arterial sistólica (PAS), diastólica
(PAD) e média (PAM), pela integral da área sob a curva no tempo. A FC foi determinada a
partir do intervalo entre dois picos sistólicos. As planilhas de dados obtidas foram analisadas
em programa comercial para análise (Excel 5.0), onde foram calculados a média e desvio
padrão de PAM, PAS, PAD e FC para cada animal.
3.7.2 Avaliação da sensibilidade barorreflexa
Terminado o registro basal da PA e da FC, uma extensão de aproximadamente 20 cm
(P10) foi conectada na cânula venosa para posterior injeção de drogas vasoativas.
Fenilefrina (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, EUA), um potente
estimulador α1 cuja ação predominante se dá nas arteríolas periféricas causando
vasoconstrição, foi usada para provocar aumento da PA. Esse aumento da PA é seguido de
bradicardia reflexa comandada pelos pressorreceptores.
Nitroprussiato de sódio (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, EUA), um
potente vasodilatador tanto de arteríolas como de veias e cuja ação se dá por meio da ativação
da guanilato ciclase e aumento da síntese de 3’, 5’- guanosina monofosfato (GMP cíclico) na
31
musculatura lisa de vasos e outros tecidos, foi usado para provocar queda da PA. Essa queda é
seguida por uma resposta taquicárdica reflexa comandada pelos pressorreceptores.
Após os animais terem permanecido em condições de repouso por 15 minutos, a
sensibilidade dos pressorreceptores foi testada através da injeção de doses crescentes de
fenilefrina e nitroprussiato de sódio. Essas drogas foram injetadas randomicamente entre os
animais, iniciando-se a sessão com um ou outro fármaco (Figura 10).
PA FC Fenilefrina
PA e FC basais
PA FC
Nitroprussiato de sódio
PA e FC basais
PA FC Fenilefrina
PA e FC basais
PA FC
Nitroprussiato de sódio
PA e FC basais
Figura 10: Registro da pressão arterial e freqüência cardíaca antes e após a administração de drogas vasoativas. Observe a resposta reflexa dos pressorreceptores.
Para análise da sensibilidade dos pressorreceptores, o pico máximo ou mínimo da
PAM foi comparado aos valores de PAM do período controle. Da mesma forma, a variação
máxima da FC foi comparada com os valores de FC do período controle, imediatamente antes
da injeção das drogas, para posterior quantificação das respostas. A sensibilidade barorreflexa
foi avaliada pelo índice calculado através divisão da variação da FC pela variação da PAM.
32
3.7.3. Avaliação do controle autonômico da freqüência cardíaca pelo bloqueio
farmacológico
O controle autonômico da FC no coração foi avaliado após o bloqueio farmacológico
do sistema nervoso parassimpático e simpático com drogas anti-colinérgicas e beta-
bloqueadoras. O bloqueio farmacológico do sistema nervoso parassimpático foi realizado com
administração endovenosa de um anti-colinérgico (MetilAtropina, 3mg/Kg, Sigma© –EUA),
verificando-se a PA e a FC após 5 minutos. O bloqueio farmacológico do sistema nervoso
simpático foi realizado com administração endovenosa de um beta-bloqueador (Propranolol,
4mg/Kg, Sigma© –EUA), verificando-se a PA e FC após 5 minutos.
A FC basal de cada rato foi considerada como sendo a média das freqüências controle
nos dois dias de experimento. Para o valor de FC atingido por cada droga foi considerada a
resposta máxima de variação da FC após a administração de cada droga. A FC intrínseca foi
considerada como sendo a média das freqüências cardíacas finais obtidas após o duplo
bloqueio farmacológico nos dois dias de experimento.
O tônus vagal foi considerado a diferença entre a freqüência cardíaca intrínseca e a
freqüência cardíaca mínima atingida após o bloqueio com propranolol. Já o tônus simpático
foi considerado a diferença entre a freqüência cardíaca máxima obtida após o bloqueio com
atropina e a freqüência cardíaca intrínseca.
33
3.7.4 Avaliação do controle autonômico cardiovascular no domínio do tempo e
da freqüência (análise espectral)
3.7.4.1 Análise da variabilidade da pressão arterial sistólica
A partir do registro basal dos animais acordados, foi possível utilizar a ferramenta de
análise tempo-freqüência da variabilidade da pressão arterial sistólica. Os parâmetros para
análise no domínio do tempo consistiram em calcular os valores médios da PAS, sendo a sua
variabilidade quantificada pela média do desvio padrão.
A análise no domínio da freqüência consistiu-se da decomposição do sistograma pelo
algorítimo paramétrico autoregressivo. Após esse remodelamento matemático, foram obtidas
as potências absolutas da banda de baixa freqüência (BF, 0,20-0,75 Hz).
3.7.4.2 Análise da variabilidade do intervalo de pulso
A variabilidade do intervalo de pulso foi obtida pela análise do tacograma a partir do
registro da PAS, onde a freqüência dos batimentos foi determinada pelo intervalo entre dois
picos sistólicos. Para essa análise foram utilizados registros estáveis, de no mínimo 2 minutos
e com freqüência de amostragem de 2.000 Hz. Também dois componentes foram obtidos na
análise espectral: baixa freqüência (BF, 0,20-0,75 Hz) e alta freqüência (AF, 0,75-3,0 Hz). O
componente BF foi usado como um índice da atividade simpática. O componente AF foi
usado como um índice da atividade parassimpática. A relação BF/AF indicou o balanço
simpato-vagal (ISHISE & ASANOI et al., 1998).
34
3.8. Avaliações metabólicas
3.8.1. Determinação da concentração sanguínea de glicose e triglicerídeos
As concentrações sanguíneas de glicose e triglicerídeos foram determinadas em jejum
(4 horas) após 10 semanas de tratamento com frutose e no final do protocolo através do uso
do aparelho ACCUTREND® da Roche© e suas fitas reagentes (Figura 11).
Figura 11: Aparelhos que foram utilizados para análises das concentrações sangüíneas de glicose e triglicerídeos.
35
3.8.2 Determinação dos níveis plasmáticos de estradiol
Para dosagem dos níveis plasmáticos de estradiol foram coletados 0,5 ml de sangue ao
final do protocolo hemodinâmico. O sangue foi centrifugado e o plasma separado para futura
dosagem dos níveis de 17 �-estradiol através do kit comercial US ESTRADIOL RIA DSL-
4800® (Diagnostic Systems Laboratories© Inc. Texas-EUA).
3.8.3 Teste de tolerância à insulina (ITT)
Os animais foram submetidos a um jejum de 2 horas, anestesiados com pentobarbital
sódico (40 mg/kg) e receberam uma injeção endovenosa de insulina (0,75 U/kg peso
corporal). A glicose plasmática foi medida a partir de amostras de sangue obtidas da veia
caudal utilizando-se um glicosímetro (Accucheck, Roche) nos tempos 0, 4, 8, 12 e 16 minutos
após a injeção de insulina. Os valores de glicemia dos minutos 4 a 16 foram usados para
calcular a constante de queda da glicose plasmática (KITT) de acordo com a descrição de
Bonora et al. (1989).
3.9. Análise estatística
Para análise dos dados foi utilizado o software STATISTICS® 6.0 (Statsoft©). O teste
de Kolmogorv-Smirnov foi utilizado para verificar a normalidade das variáveis. O teste de
análise de variância (ANOVA) two way, seguido do teste complementar de student Newman-
Keuls foi devidamente aplicado para análise dos dados. Os resultados são apresentados como
média ± erro padrão. Valores de p<0,05 são considerados significativos.
36
4. RESULTADOS
PROTOCOLO 1
4.1.Peso corporal
A Figura 12 ilustra o ganho de peso corporal em todos os grupos estudados ao longo
das 19 semanas de protocolo. A ooforectomia foi realizada na 10ª semana de protocolo.
Figura 12: Peso corporal dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) ao longo das 19 semanas de protocolo.
Peso corporal ao longo das 19 semanas
50
100
150
200
250
300
350
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
gram
as
CS
OS
OHS
FOHS
semanas
Ooforectomia
Peso corporal ao longo das 19 semanas
50
100
150
200
250
300
350
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
gram
as
CS
OS
OHS
FOHS
semanas
Ooforectomia
37
Na semana da ooforectomia, ou seja, 10 semanas após o início do protocolo, o peso
corporal não foi diferente entre os grupos estudados (CS: 216±5; OS: 214±2; OHS: 201±3;
FOHS: 205±3 gramas). Ao final do protocolo, todos os grupos apresentaram aumento
significativo no ganho de peso corporal em relação à semana da ooforectomia (CS: 280±5,
OS: 329±4; OHS: 264±3; FOHS: 253±2 gramas). A ooforectomia promoveu um aumento no
peso corporal no grupo OS em relação ao CS. Os grupos de animais SHR apresentaram menor
ganho de peso corporal em relação aos grupos de animais Wistar ao final do protocolo (Figura
13).
Figura 13: Peso corporal dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) na semana da ooforectomia e ao final do protocolo. � p<0,05 vs. inicial; * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS; # p<0,05 vs. OHS
Peso corporal
216
280
214
329
201
264
205
253
0
50
100
150
200
250
300
350
Ooforectomia Final
(gra
mas
)
CS
OS
OHS
FOHS�
�
� �
*
* *† †#
Peso corporal
216
280
214
329
201
264
205
253
0
50
100
150
200
250
300
350
Ooforectomia Final
(gra
mas
)
CS
OS
OHS
FOHS�
�
� �
*
* *† †#
38
4.2.Consumos de frutose e ração e cálculo da ingestão calórica
As medidas de ingestão líquida e consumo de ração diários realizadas nas últimas 10
semanas do protocolo indicaram que os animais submetidos ao tratamento de frutose (FOHS:
42±1,96 ml/rato e 13±0,37 g/rato) ingeriram mais líquido e menos ração do que os animais
tratados com água (CS: 33±1,78 ml/rato e 21±0,85 g/rato; OS: 32±1,25 ml/rato e 19±0,92
g/rato; OHS: 29±0,96 ml/rato e 20±0,65 g/rato) (Figura 14 e Figura 15).
Figura 14: Ingestão líquida diária nos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo. *p<0,05 vs. CS; †p<0,05 vs. OS; #p<0,05 vs. OHS
Ingestão líquida
3332
29
42
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
ml
OSCS OHS FOHS
# †*Ingestão líquida
3332
29
42
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
ml
OSCS OHS FOHS
# †*
39
Figura 15: Consumo de ração diário nos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo. *p<0,05 vs. CS; †p<0,05 vs. OS; #p<0,05 vs. OHS
A Figura 16 apresenta a ingestão calórica diária proveniente da frutose (FOHS:
17±0,38 kcal/rato). O grupo FOHS (36±1,09 kcal/rato) ingeriu diariamente menos calorias
provenientes da ração do que os demais grupos (CS: 57±1,39 kcal/rato; OS: 54±2,68
kcal/rato; OHS: 56±1,24 kcal/rato) (Figura 17). Todavia, quando se comparou a ingestão
calórica diária total (kcal da frutose + kcal da ração) não foram observadas diferenças entre os
grupos (CS: 57±1,39 kcal/rato; OS: 54±2,68 kcal/rato; OHS: 56±1,24 kcal/rato; FOHS:
53±1,25 kcal/rato) (Figura 18).
Consumo de ração
2119
20
13
0
5
10
15
20
25gr
amas
OSCS OHS FOHS
# †*
Consumo de ração
2119
20
13
0
5
10
15
20
25gr
amas
OSCS OHS FOHS
# †*
40
Figura 16: Ingestão calórica diária proveniente da frutose nos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo.
Figura 17: Ingestão calórica diária proveniente da ração nos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo. *p<0,05 vs. CS; †p<0,05 vs. OS; #p<0,05 vs. OHS
Ingestão calórica proveniente da ração
57 54 56
36
0
10
20
30
40
50
60
70
kcal
OSCS OHS FOHS
# †*
Ingestão calórica proveniente da ração
57 54 56
36
0
10
20
30
40
50
60
70
kcal
OSCS OHS FOHS
# †*
Ingestão calórica proveniente da frutose
17
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18kc
al
OSCS OHS FOHS
Ingestão calórica proveniente da frutose
17
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18kc
al
OSCS OHS FOHS
41
Figura 18: Ingestão calórica diária total nos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo.
4.3.Avaliações metabólicas
As ratas hipertensas tratadas com frutose apresentaram aumento significativo na
glicemia (92±2,1 vs. 75±1,2 mg/dl no CS; 81±1,8 mg/dl no OS; 84±2 mg/dl no OHS) e nas
concentrações sanguíneas de triglicerídeos (160±8 vs. 125±7,7 mg/dl no CS; 112±6,2 mg/dl
no OS; 125±6,4 mg/dl no OHS) quando comparadas aos demais grupos ao final do protocolo
(Figura 19 e Figura 20).
Ingestão calórica total
57 54 56 53
0
10
20
30
40
50
60
70kc
al
OSCS OHS FOHS
Ingestão calórica total
57 54 56 53
0
10
20
30
40
50
60
70kc
al
OSCS OHS FOHS
42
Figura 19: Glicemia dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) ao final do protocolo. * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS; # p<0,05 vs. OHS
Figura 20: Concentrações sanguíenas de triglicerídeos dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) ao final do protocolo. * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS; # p<0,05 vs. OHS
Triglicerídeos
125112
125
160
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
(mg/
dl)
# †*
OSCS OHS FOHS
Triglicerídeos
125112
125
160
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
(mg/
dl)
# †*
OSCS OHS FOHS
Glicemia
7581 84
92
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100(m
g/dl
)
OSCS OHS FOHS
# †*Glicemia
7581 84
92
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100(m
g/dl
)
OSCS OHS FOHS
# †*
43
Os animais hipertensos tratados com frutose (FOHS) apresentaram menor KITT
(constante de decaimento da glicose) no teste de tolerância à insulina quando comparados aos
demais grupos ao final do protocolo (3,40±0,28 vs. 4,42±0,29 %/min no CS; 3,74±0,55
%/dl/min no OS; 4,69±0,33 %/min no OHS), o que representa uma menor sensibilidade à
insulina (Figura 21).
Figura 21: Teste de tolerância à insulina dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) ao final do protocolo. * p<0,05 vs. CS; # p<0,05 vs. OHS
Teste de tolerância à insulina
4,42
3,74
4,69
3,40
0
1
2
3
4
5
6
KIT
T (%
/min
)
* #
OSCS OHS FOHS
Teste de tolerância à insulina
4,42
3,74
4,69
3,40
0
1
2
3
4
5
6
KIT
T (%
/min
)
* #
OSCS OHS FOHS
44
4.4.Capacidade física
No teste de esforço inicial, realizado 1 semana após a ooforectomia, os animais SHR
(OHS e FOHS) correram mais tempo dos que os animais Wistar (CS e OS) (CS: 18±0,7; OS:
21±1,5; OHS: 25±0,6; FOHS: 26±0,6 minutos). Ao final do protocolo, essa diferença não foi
observada (CS: 18±1,5; OS: 21±0,9, OHS: 23±0,6, FOHS: 22±1 minutos), indicando uma
redução na capacidade de exercício nas ratas ooforectomizadas com fatores de risco
associados (OHS e FOHS). Além disso, o grupo FOHS apresentou uma significativa redução
no tempo de corrida ao final do protocolo em relação ao seu teste inicial (22±1 vs. 26±0,6
minutos no teste de esforço inicial) (Figura 22).
Figura 22: Tempo de corrida no teste de esforço (Inicial: uma semana após a ooforectomia; Final: final do protocolo) dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose). � p<0,05 vs. inicial; * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS
Tempo de corrida no teste de esforço
18 18
21 21
2523
26
22
0
5
10
15
20
25
30
(min
utos
)
Inicial Final
CS
OS
OHS
FOHS* *† †
�
Tempo de corrida no teste de esforço
18 18
21 21
2523
26
22
0
5
10
15
20
25
30
(min
utos
)
Inicial Final
CS
OS
OHS
FOHS* *† †
�
45
4.5.Avaliações hemodinâmicas sistêmicas
Os parâmetros hemodinâmicos avaliados em repouso são apresentados na Tabela 1. As
ratas ooforectomizadas (OS) apresentaram maior pressão arterial média do que as controles
(CS). Os valores de pressão arterial diastólica, sistólica e média dos animais hipertensos (OHS
e FOHS) foram maiores do que dos animais Wistar (CS e OS). O consumo de frutose
provocou um aumento adicional na pressão arterial sistólica e média do grupo FOHS em
relação ao OHS. Além disso, os animais do grupo FOHS apresentaram taquicardia de repouso
em relação aos grupos CS e OHS (Figura 23 e Figura 24).
Tabela 1: Parâmetros hemodinâmicos avaliados em repouso dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose).
Variáveis
Grupos
PAD
(mmHg)
PAS
(mmHg)
PAM
(mmHg)
FC
(bpm)
CS 93±1,37 125±3,1 108±1,4 352±11
OS 101±2,6 136±3 121±2,5 * 377±6
OHS 144±4,9 * † 183±5,7 * † 162±4,7 * † 348±16
FOHS 151±4 * † 198±5,2 * † # 174±3,6 * † # 398±14 * #
Dados representam média±erro padrão. PAD: pressão arterial diastólica; PAS: pressão arterial sistólica; PAM: pressão arterial média; FC: freqüência cardíaca. * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS; # p<0,05 vs. OHS
46
Figura 23: Pressão arterial média dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose). * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS; # p<0,05 vs. OHS
Figura 24: Freqüência cardíaca dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose). * p<0,05 vs. CS; # p<0,05 vs. OHS
Frequência cardíaca
352 377 348
398
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
(bpm
)
* #
OSCS OHS FOHS
Frequência cardíaca
352 377 348
398
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
(bpm
)
* #
OSCS OHS FOHS
Pressão arterial média
108121
162
174
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200(m
mH
g)
*
*
*†
† #
OSCS OHS FOHS
Pressão arterial média
108121
162
174
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200(m
mH
g)
*
*
*†
† #
OSCS OHS FOHS
47
4.6.Avaliação da sensibilidade barorreflexa
Os animais dos grupos hipertensos (OHS e FOHS) apresentaram menor sensibilidade
do reflexo barorreceptor para as respostas bradicárdicas, induzidas por aumentos da pressão
arterial (fenilefrina), do que os animais dos grupos Wistar (CS: -1,52±0,08; OS: -1,31±0,13;
OHS: -1,01±0,09; FOHS: -1,01±0,15 bpm/mmHg). A ooforectomia provocou uma redução na
sensibilidade barorreflexa para as respostas taquicárdicas, induzidas por quedas da pressão
arterial (nitroprussiato de sódio), no grupo OS (2,74±0,36 bpm/mmHg) em relaçào ao grupo
CS (4,37±0,34 bpm/mmHg). Além disso, os grupos OHS (1,67±0,17 bpm/mmHg) e FOHS
(1,17±0,12 bpm/mmHg) apresentaram uma redução adicional da resposta taquicárdica quando
comparados ao grupo OS (Figura 25).
Figura 25: Sensibilidade barorreflexa dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose). * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS
Sensibilidade barorreflexa
-1,52
4,37
-1,31
2,74
-1,01
1,67
-1.01
1,17
-2
-1
0
1
2
3
4
5
6
(bpm
/mm
Hg)
Resposta bradicárdica
Resposta taquicárdica
* *
** *
††
CS
OS
OHS
FOHS
Sensibilidade barorreflexa
-1,52
4,37
-1,31
2,74
-1,01
1,67
-1.01
1,17
-2
-1
0
1
2
3
4
5
6
(bpm
/mm
Hg)
Resposta bradicárdica
Resposta taquicárdica
* *
** *
††
CS
OS
OHS
FOHS
48
4.7.Avaliações do controle autonômico da freqüência cardíaca pelo bloqueio
farmacológico
Os resultados da avaliação do controle autonômico da freqüência cardíaca são
apresentados na Tabela 2. O consumo de frutose provocou uma redução do tônus vagal no
grupo FOHS em relação aos demais grupos estudados. Além disto, o tônus simpático foi
maior no grupo FOHS quando comparado ao CS. Os grupos ooforectomizados apresentaram
redução na freqüência cardíaca intrínseca em relação grupo ao CS. Houve uma redução na
freqüência cardíaca intrínseca nos animais FOHS quando comparada também ao grupo OS,
sugerindo um efeito adicional da sobrecarga de frutose no funcionamento das células marca-
passo (Figura 26, Figura 27 e Figura 28).
Tabela 2: Avaliação do controle autonômico da freqüência cardíaca pelo bloqueio farmacológico nos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose).
Variáveis
Grupos
TV
(bpm)
TS
(bpm)
FCI
(bpm)
CS 55±5 39±10 368±8
OS 37±6 68±8 337±7 *
OHS 35±7 60±3 323±9 *
FOHS 5±3 * † # 91±18 * 297±8 * †
Dados representam média±erro padrão. TV: tônus vagal; TS: tônus simpático; FCI: freqüência cardíaca intrínseca. * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS; # p<0,05 vs. OHS
49
Figura 26: Tônus vagal dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose). * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS; # p<0,05 vs. OHS
Figura 27: Tônus simpático dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose). * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS; # p<0,05 vs. OHS
Tônus Vagal
55
37 35
5
0
10
20
30
40
50
60
70(b
pm)
*† #
OSCS OHS FOHS
Tônus Vagal
55
37 35
5
0
10
20
30
40
50
60
70(b
pm)
*† #
OSCS OHS FOHS
Tônus simpático
39
68
60
91
0
20
40
60
80
100
120
(bpm
)
*
OSCS OHS FOHS
Tônus simpático
39
68
60
91
0
20
40
60
80
100
120
(bpm
)
*
OSCS OHS FOHS
50
Figura 28: Freqüência cardíaca intrínseca dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose). * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS
4.8.Avaliações do controle autonômico da freqüência cardíaca no domínio do tempo
e da freqüência (análise espectral)
As avaliações da modulação autonômica da freqüência cardíaca no domínio do tempo
e da freqüência são apresentadas nas Tabelas 3 e 4. Não foram observadas diferenças no
desvio padrão, na variância e na relação banda da baixa pela banda de alta freqüência
(BF/AF) do intervalo de pulso entre os grupos estudados neste protocolo. O índice RMSSD
(raiz quadrada da média dos quadrados das diferenças entre os intervalos R-R normais
sucessivos), um parâmetro que tem sido considerado um indicativo de atividade
parassimpática, foi significativamente menor nas ratas ooforectomizadas hipertensas tratadas
com frutose (FOHS) quando comparadas às ratas controles (CS) ou ooforectomizadas (OS). A
Frequência cardíaca intrínseca
368
337 323297
0
50
100
150
200
250
300
350
400(b
pm)
** * †
OSCS OHS FOHS
Frequência cardíaca intrínseca
368
337 323297
0
50
100
150
200
250
300
350
400(b
pm)
** * †
OSCS OHS FOHS
51
banda de baixa freqüência do intervalo de pulso (BF), correspondente à modulação simpática,
estava reduzida no grupo FOHS em relação aos demais grupos, enquanto a banda de alta
freqüência do intervalo de pulso (AF), que corresponde à modulação parassimpática/vagal, só
foi significativamente menor no FOHS em relação ao CS (Figura 29 e Figura 30).
Tabela 3: Variabilidade do intervalo de pulso dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose).
Grupos
Variáveis CS OS OHS FOHS
DP (ms) 10,92±2,21 8,69±0,86 8,63±1,00 7,40±1,50
RMSSD (ms) 7,41±0,83 7,60±0,88 5,90±0,81 3,33±0,40 *†
VAR-IP (ms²) 68,07±19,58 73,76±17,08 79,93±14,05 67,37±13,57
BF (ms²) 6,91±1,22 6,10±1,20 3,94±0,97 0,88±0,06*†#
AF (ms²) 17,79±4,30 15,20±3,38 9,22±2,03 3,20±0,80*
BF/AF 0,48±0,07 0,44±0,07 0,46±0,08 0,36±0,04
Dados representam média±erro padrão. DP: desvio padrão do intervalo de pulso; RMSSD: raiz quadrada da média dos quadrados das diferenças entre os intervalos R-R normais sucessivos; VAR-IP: variância do intervalo de pulso; BF: banda de baixa freqüência do intervalo de pulso; AR: banda de alta freqüência do intervalo de pulso; BF/AF: balanço simpato-vagal. * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS; # p<0,05 vs. OHS
52
Figura 29: Banda de baixa freqüência do intervalo de pulso dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose). * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS; #p<0,05 vs. OHS
Figura 30: Banda de alta freqüência do intervalo de pulso dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose). * p<0,05 vs. CS
Banda de baixa frequência do intervalo de pulso
6.91
6.11
3.95
0.88
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9m
s²
OSCS OHS FOHS
*† #
Banda de baixa frequência do intervalo de pulso
6.91
6.11
3.95
0.88
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9m
s²
OSCS OHS FOHS
*† #
Banda de alta frequência do intervalo de pulso
17.80
15.21
9.22
3.20
0
5
10
15
20
25
ms²
OSCS OHS FOHS
*
Banda de alta frequência do intervalo de pulso
17.80
15.21
9.22
3.20
0
5
10
15
20
25
ms²
OSCS OHS FOHS
*
53
A variabilidade da pressão arterial sistólica é apresentada na Tabela 4. A ooforectomia
não induziu alterações significativas na variabilidade da pressão arterial sistólica. As ratas
ooforectomizadas hipertensas (OHS) apresentaram maior DP-PAS quando comparadas as
controles (CS). O desvio padrão da pressão arterial sistólica (DP-PAS), a variância da pressão
arterial sistólica (VAR-PAS) e a banda de baixa freqüência da pressão arterial sistólica (BF)
foram menores nos animais ooforectomizados hipertensos tratados com frutose (FOHS) em
relação aos animais controles (CS) e ooforectomizados (OS). A redução na banda BF no
grupo FOHS foi significativa quando comparada também ao grupo OHS (Figura 31).
Tabela 4: Variabilidade da pressão arterial sistólica dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose).
Grupos
Variáveis CS OS OHS FOHS
DP-PAS (mmHg) 4,69±0,45 5,53±0,84 7,03±0,34* 8,15±0,78*†
VAR-PAS (mmHg²) 23,69±4,12 39,29±9,04 51,94±6,94 77,79±11,87*†
BF (mmHg²) 2,90±0,44 5,98±0,99 5,07±0,52 10,62±2,33*†#
Dados representam média±erro padrão. DP: desvio padrão da pressão arterial sistólica; VAR-PAS: variância da pressão arterial sistólica; BF: banda de baixa freqüência da pressão arterial sistólica. * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS; # p<0,05 vs. OHS
54
Figura 31: Banda de baixa freqüência da pressão arterial sistólica dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose). * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS; #p<0,05 vs. OHS
O índice alfa, calculado a partir da divisão da banda BF do intervalo de pulso pela
banda BF da pressão arterial sistólica, que tem sido aceito como um índice da atividade
barorreflexa espontânea, foi menor nas ratas ooforectomizadas hipertensas tratadas (FOHS:
0,29±0,03 ms/mmHg) ou não (OHS: 0,79±0,11 ms/mmHg) com frutose quando comparadas
as ratas controles (CS: 1,42±0,20 ms/mmHg). O consumo de frutose induziu uma redução
adicional do índice alfa no grupo FOHS em relação ao grupo OS (1,07±0,23 ms/mmHg)
(Figura 32).
Banda de baixa frequência da pressão arterial sistólica
2.91
5.985.07
10.62
0
2
4
6
8
10
12
14m
mH
g²
*† #
OSCS OHS FOHS
Banda de baixa frequência da pressão arterial sistólica
2.91
5.985.07
10.62
0
2
4
6
8
10
12
14m
mH
g²
*† #
OSCS OHS FOHS
55
Índice alfa
1.43
1.08
0.80
0.30
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
1.6
1.8m
s/m
mH
g
*†
*
Índice alfa
1.43
1.08
0.80
0.30
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
1.6
1.8m
s/m
mH
g
*†
*
Figura 32: Índice alfa dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose). * p<0,05 vs. CS; † p<0,05 vs. OS
56
PROTOCOLO 2
4.9.Peso corporal
A Figura 33 apresenta o ganho de peso corporal nos grupos estudados no decorrer das
19 semanas de protocolo. A ooforectomia foi realizada na 10ª semana e após 1 semana
iniciou-se o treinamento físico. Não foram observadas diferenças significativas no ganho de
peso corporal entre os grupos ao longo do protocolo.
Figura 33: Peso corporal dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) ao longo das 19 semanas de protocolo.
Peso corporal ao longo das 19 semanas
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
gram
as
OHS
OHTFOHS
FOHT
Acompanhamento (OHS e FOHS)/Treinamento físico (OHT e FOHT)
semanas
Ooforectomia
Peso corporal ao longo das 19 semanas
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
gram
as
OHS
OHTFOHS
FOHT
Acompanhamento (OHS e FOHS)/Treinamento físico (OHT e FOHT)
semanas
Ooforectomia
57
Todos os grupos apresentaram maior peso corporal na semana da ooforectomia quando
comparado ao início do protocolo (OHS: 193±2,5 vs. 107±1,7 g no início; OHT: 186±2 vs.
117±1,67 g no início; FOHS: 193±2,7 vs. 106±5 g no início; FOHT: 195±2,5 vs. 108±3,9 g
no início). O mesmo foi observado ao final do protocolo (OHS: 264±3 g ao final; OHT:
262±4 g ao final; FOHS: 251±2,4 g ao final; FOHT: 264±5,3 g ao final) em relação à semana
da ooforectomia ou ao peso corporal inicial (Figura 34).
Figura 34: Peso corporal nos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) no início, na semana da ooforectomia e ao final do protocolo. *p<0,001 vs. peso inicial no mesmo grupo; #p<0,001 vs. peso na semana da ooforectomia no mesmo grupo
Peso corporal
107
193
264
117
186
262
106
193
251
108
195
264
0
50
100
150
200
250
300
Inicial Ooforectomia Final
(gra
mas
)
OHS
OHT
FOHSFOHT
* * * *
# ##
#
Peso corporal
107
193
264
117
186
262
106
193
251
108
195
264
0
50
100
150
200
250
300
Inicial Ooforectomia Final
(gra
mas
)
OHS
OHT
FOHSFOHT
* * * *
# ##
#
58
4.10. Consumos de frutose e ração e cálculo da ingestão calórica
Os animais tratados com frutose apresentaram maior ingestão líquida diária (FOHS:
42±3,04 ml/rato e FOHT: 38±3,63 ml/rato) e menor consumo diário de ração (FOHS:
13±0,37 g/rato e FOHT: 13±0,49 g/rato) nas últimas 10 semanas de protocolo do que os seus
respectivos controles (OHS: 29±0,96 ml/rato e 20±0,65 g/rato; OHT: 26±3,42 ml/rato e
18±0,74 g/rato) (Figura 35 e Figura 36).
Figura 35: Ingestão líquida diária nos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo. *p<0,05 vs. OHS; †p<0,05 vs. OHT
Ingestão líquida
2926
42
38
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
ml
OHTOHS FOHS FOHT
* †
Ingestão líquida
2926
42
38
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
ml
OHTOHS FOHS FOHT
* †
59
Figura 36: Consumo de ração diário nos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo. *p<0,05 vs. OHS; †p<0,05 vs. OHT
As Figuras 37 e 38 apresentam a ingestão calórica proveniente da frutose e da ração. A
ingestão calórica diária proveniente da frutose não foi diferente entre os grupos FOHS
(17±0,38 kcal) e FOHT (15±0,27 kcal). Os animais tratados com frutose (FOHS: 36±1,09
kcal e FOHT: 36±1,41 kcal) apresentaram menor ingestão calórica diária proveniente da ração
em relação aos controles (OHS: 56±1,24 kcal e OHT: 51±2,36 kcal). Entretanto, quando se
calculou a ingestão calórica diária total (kcal da frutose + kcal da ração) não foram observadas
diferenças entre os grupos (OHS: 56±1,24 kcal; OHT: 51±2,36 kcal; FOHS: 53±1,25 kcal;
FOHT: 51±1,51 kcal) (Figura 39).
Consumo de ração
20
18
13 13
0
5
10
15
20
25gr
amas
OHTOHS FOHS FOHT
* †
Consumo de ração
20
18
13 13
0
5
10
15
20
25gr
amas
OHTOHS FOHS FOHT
* †
60
Figura 37: Ingestão calórica diária proveniente da frutose nos grupos FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo.
Figura 38: Ingestão calórica diária proveniente da ração nos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo. *p<0,05 vs. OHS; †p<0,05 vs. OHT
Ingestão calórica proveniente da ração
5651
36 36
0
10
20
30
40
50
60
kcal
OHTOHS FOHS FOHT
* †
Ingestão calórica proveniente da ração
5651
36 36
0
10
20
30
40
50
60
kcal
OHTOHS FOHS FOHT
* †
Ingestão calórica proveniente da frutose
17
15
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18kc
al
OHTOHS FOHS FOHT
Ingestão calórica proveniente da frutose
17
15
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18kc
al
OHTOHS FOHS FOHT
61
Figura 39: Ingestão calórica diária total nos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo.
4.11. Avaliações metabólicas
Na Tabela 3 são apresentados os valores de glicemia dos grupos após 10 semanas
(quando os animais ainda não haviam sido submetidos a ooforectomia) e ao final do
protocolo. Não foram observadas diferenças significativas na glicemia entre os grupos antes
da ooforectomia (após 10 semanas de protocolo). Ao final do protocolo, o grupo OHT
apresentou uma significativa redução na glicemia em relação ao início, e os animais
hipertensos sedentários tratados com frutose (FOHS) apresentaram aumento quando
comparados aos seus valores iniciais e aos hipertensos sedentários tratados com água.
Todavia, o treinamento físico foi eficaz em normalizar esses valores no grupo hipertenso
treinado tratado com frutose (FOHT) em relação ao hipertenso sedentário (FOHS) (Tabela 5 e
Figura 40).
Ingestão calórica total
5651 53
51
0
10
20
30
40
50
60kc
al
OHTOHS FOHS FOHT
Ingestão calórica total
5651 53
51
0
10
20
30
40
50
60kc
al
OHTOHS FOHS FOHT
62
Tabela 5: Glicemia dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) após 10 semanas e ao final do protocolo.
Glicemia
Grupos
Após 10 semanas
(mg/dl)
Final
(mg/dl)
OHS 89±2 84±2
OHT 88±1,7 81±1,1 †
FOHS 85±2,6 92±2,1 † *
FOHT 84±2,5 79±1,8 #
Dados representam média±erro padrão. †p<0,05 vs. glicemia após 10 semanas de protocolo no mesmo grupo; * p<0,05 vs. glicemia final do OHS; #p<0,05 vs. glicemia final do FOHS
Figura 40: Glicemia dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) ao final do protocolo. *p<0,05 vs. OHS; #p<0,001 vs. FOHS
Glicemia
8481
92
79
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
mg/
dl
OHTOHS FOHS FOHT
*#
Glicemia
8481
92
79
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
mg/
dl
OHTOHS FOHS FOHT
*#
63
Após 10 semanas de protocolo, os animais hipertensos submetidos ao tratamento com
frutose já apresentavam elevada concentração sanguínea de triglicerídeos em relação aos seus
pares tratados com água. Ao final do protocolo, 9 semanas após a ooforectomia, o grupo OHS
apresentou aumento nos triglicerídeos sanguíneos quando comparado ao seu valor inicial. Já o
grupo OHT não apresentou alteração nesses valores indicando que o treinamento físico possa
ter influenciado na manutenção dos triglicerídeos, mesmo após a privação dos hormônios
ovarianos. Interessantemente, os grupos FOHS e FOHT apresentaram redução na
concentração sanguínea de triglicerídeos em relação aos valores após 10 semanas de
protocolo (Tabela 6). Somente o grupo FOHS apresentou aumento dos triglicerídeos
sanguíneos em relação ao grupo OHS ao final do protocolo (Figura 41).
Tabela 6: Concentrações sanguíneas de triglicerídeos dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) após 2 meses e ao final do protocolo.
Triglicerídeos
Grupos
Após 10 semanas
(mg/dl)
Final
(mg/dl)
OHS 108,6±3,2 125,2±6,4 †
OHT 115,6±5,7 126,6±9,6
FOHS 207,6±18,3 * 160,4±8 † *
FOHT 254,2±22,5 # 148,3±7,4 †
Dados representam média±erro padrão. †p<0,05 vs. triglicerídeos após 10 semanas no mesmo grupo; *p<0,05 vs. triglicerídeos no OHS; #p<0,001 vs. triglicerídeos após 10 semanas no OHT
64
Figura 41: Concentrações sanguíneas de triglicerídeos dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) ao final do protocolo.
Os animais hipertensos sedentários tratados com frutose (FOHS) apresentaram menor
sensibilidade à insulina do que os demais grupos estudados, evidenciado por redução no KITT
(3,4±0,28 vs. 4,69±0,33 %/min no OHS; 4,35±0,43 %/min no OHT; 3,95±0,15 %/min no
FOHT). O treinamento físico foi eficaz em atenuar essa disfunção no grupo FOHT (Figura
42).
Triglicerídeos
125 127
160
148
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
mg/
dl
OHTOHS FOHS FOHT
*Triglicerídeos
125 127
160
148
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
mg/
dl
OHTOHS FOHS FOHT
*
65
Figura 42: Teste de tolerância à insulina dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) ao final do protocolo. * p<0,05 vs. OHS
4.12. Capacidade física
O primeiro teste de esforço, realizado antes do período de treinamento físico,
demonstrou não haver diferenças na capacidade física entre os grupos estudados (OHS:
24,6±0,6 min; OHT: 24,9±0,8 min; FOHS: 25,5±0,6 min; FOHT: 25,6±0,8 min). Já o teste de
esforço realizado após 4 semanas de treinamento físico evidenciou um maior tempo de corrida
dos animais treinados em relação aos seus pares sedentários, caracterizando uma melhora na
capacidade física (OHT: 29,2±1,7 vs. 23,4±0,8 min no OHS; FOHT: 28,9±0,7 vs. 24,1±1,5
min no FOHS). O mesmo foi observado ao término das 8 semanas de treinamento físico
(OHT: 30,9±1,5 vs. 23,4±0,6 min no OHS; FOHT: 28,7±0,3 vs. 22±1 min no FOHS) (Figura
43).
4.69 4.35
3.40
3.95
0
1
2
3
4
5
6K
ITT
(%/m
in)
OHTOHS FOHS FOHT
*
Teste de tolerância à insulina
4.69 4.35
3.40
3.95
0
1
2
3
4
5
6K
ITT
(%/m
in)
OHTOHS FOHS FOHT
*
Teste de tolerância à insulina
66
Figura 43: Tempo de corrida no teste de esforço (Inicial: antes do período de treinamento físico; Intermediário: após a 4ª semana; Final: após a 8ª semana de treinamento físico) dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose). *p<0,05 vs. OHS; #p<0,05 vs. FOHS
4.13. Avaliações hemodinâmicas sistêmicas
As avaliações hemodinâmicas sistêmicas em repouso são apresentadas na Tabela 7. O
treinamento físico foi eficaz em reduzir os valores de pressão arterial diastólica, sistólica e
média no grupo OHT quando comparado ao OHS. O consumo de frutose induziu aumento na
pressão arterial sistólica e média dos grupos FOHS e FOHT em relação ao OHS e OHT,
respectivamente. (Figura 44).
Tempo de corrida no teste de esforço
2523 23
25
2931
25.524
22
26
29 29
0
5
10
15
20
25
30
35
Inicial Intermediário Final
(min
utos
)OHS
OHTFOHS
FOHT**
# #
Tempo de corrida no teste de esforço
2523 23
25
2931
25.524
22
26
29 29
0
5
10
15
20
25
30
35
Inicial Intermediário Final
(min
utos
)OHS
OHTFOHS
FOHT**
# #
67
Tabela 7: Parâmetros hemodinâmicos em repouso dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose).
Variáveis
Grupos
PAD
(mmHg)
PAS
(mmHg)
PAM
(mmHg)
FC
(bpm)
OHS 144±4,9 183±5,7 162±4,7 348±16
OHT 128±2,8 * 164±3,4 * 146±3,1 * 332±9
FOHS 151±4 198±5,2 * 174±3,6 * 398±14 *
FOHT 151±2,6 † 207±2,7 † 178±2,1 † 343±16 #
Dados representam média±erro padrão.PAD: pressão arterial diastólica; PAS: pressão arterial sistólica; PAM: pressão arterial média; FC: freqüência cardíaca. *p<0,05 vs. OHS; †p<0,05 vs. OHT; #p<0,05 vs. FOHS
Figura 44: Pressão arterial média dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose). *p<0,05 vs. OHS; †p<0,05 vs. OHT
Pressão arterial média
162146
174 178
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
(mm
Hg)
OHTOHS FOHS FOHT
**
†
Pressão arterial média
162146
174 178
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
(mm
Hg)
OHTOHS FOHS FOHT
**
†
68
Os animais hipertensos sedentários tratados com frutose apresentaram taquicardia de
repouso quando comparados aos seus pares tratados com água. O treinamento físico foi eficaz
em normalizar a freqüência cardíaca no grupo FOHT quando comparado ao grupo FOHS
(Tabela 7 e Figura 45).
Figura 45: Freqüência cardíaca de repouso dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose). *p<0,05 vs. OHS; #p<0,05 vs. FOHS
Frequência Cardíaca
348 332
398
343
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
(bpm
)
OHTOHS FOHS FOHT
*#
Frequência Cardíaca
348 332
398
343
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
(bpm
)
OHTOHS FOHS FOHT
*#
69
4.14. Avaliação da sensibilidade barorreflexa
O treinamento físico promoveu melhora na sensibilidade barorreflexa para respostas
bradicárdicas (-1,38±0,07 vs. -1,01±0,09 bpm/mmHg no OHS) e taquicárdicas (-2,74±0,15
vs. -1,67±0.17 bpm/mmHg no OHS) induzidas por aumentos (fenilefrina) e quedas
(nitroprussiato de sódio) de pressão arterial, respectivamente, no grupo OHT em relação ao
OHS. Entretanto, o grupo treinado tratado com frutose (FOHT) não apresentou melhora deste
reflexo regulador da pressão arterial quando comparado ao grupo FOHS (RB: -1,01±0,15
bpm/mmHg; RT: 1,17±0,12 bpm/mmHg). Dessa forma, a sensibilidade barorreflexa estava
atenuada nos animais do grupo FOHT quando comparados ao OHT (Figura 46).
Figura 46: Sensibilidade barorreflexa dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose). *p<0,05 vs. OHS; †p<0,05 vs. OHT
Sensibilidade barorreflexa
-1.01
1.67
-1.38
2.74
-1.01
1.17
-0.90
1.39
-2.0
-1.0
0.0
1.0
2.0
3.0
(bpm
/mm
Hg)
OHS
OHT
FOHS
FOHT
Resposta bradicárdica
Resposta taquicárdica
*
*
†
†
Sensibilidade barorreflexa
-1.01
1.67
-1.38
2.74
-1.01
1.17
-0.90
1.39
-2.0
-1.0
0.0
1.0
2.0
3.0
(bpm
/mm
Hg)
OHS
OHT
FOHS
FOHT
Resposta bradicárdica
Resposta taquicárdica
*
*
†
†
70
4.15. Avaliações do controle autonômico da freqüência cardíaca pelo bloqueio
farmacológico
A Tabela 8 apresenta os resultados da avaliação do controle autonômico da freqüência
cardíaca realizada através do bloqueio parassimpático e do simpático.
Tabela 8: Avaliação do controle autonômico da freqüência cardíaca pelo bloqueio farmacológico nos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose).
Variáveis
Grupos
TV
(bpm)
TS
(bpm)
FCI
(bpm)
OHS 35±7 60±3 323±9
OHT 52±5 * 69±6 354±6 *
FOHS 5±3 * 91±18 * 297±8 *
FOHT 6±2 † 39±5 # 293±9 †
Dados representam média±erro padrão. TV: tônus vagal; TS: tônus simpático; FCI: freqüência cardíaca intrínseca. *p<0,05 vs. OHS; †p<0,05 vs.OHT; #p<0,05 vs. FOHS
O treinamento físico promoveu aumento no tônus vagal no grupo OHT em relação ao
OHS. O consumo de frutose induziu uma redução no TV nos animais hipertensos tratados
com frutose (FOHS e FOHT) quando comparados aos seus pares tratados com água (OHS e
OHT) (Figura 47).
71
Figura 47: Tônus vagal dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose). *p<0,05 vs. OHS; †p<0,05 vs. OHT
Os animais hipertensos sedentários tratados com frutose (FOHS) apresentaram
aumento significativo no tônus simpático em relação ao grupo OHS. Contudo, o treinamento
físico foi eficaz em reduzir esses valores no grupo hipertenso treinado tratado com frutose
(FOHT) em relação ao grupo hipertenso sedentário tratado com frutose (FOHS) (Figura 48).
Tônus vagal
35
52
5 6
0
10
20
30
40
50
60(b
pm)
OHTOHS FOHS FOHT
*
*†
Tônus vagal
35
52
5 6
0
10
20
30
40
50
60(b
pm)
OHTOHS FOHS FOHT
*
*†
72
Figura 48: Tônus simpático dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose). *p<0,05 vs. OHS; #p<0,05 vs. FOHS
O treinamento físico provocou um aumento na freqüência cardíaca intrínseca do grupo
OHT quando comparado ao OHS. Os grupos tratados com frutose (FOHS e FOHT)
apresentaram redução na freqüência cardíaca intrínseca quando comparados aos seus
controles, respectivamente (OHS e OHT) (Figura 49).
Tônus simpático
60
69
91
39
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
(bpm
)
#
*
OHTOHS FOHS FOHT
Tônus simpático
60
69
91
39
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
(bpm
)
#
*
OHTOHS FOHS FOHT
73
Figura 49: Freqüência cardíaca intrínseca dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose). *p<0,05 vs. OHS; †p<0,05 vs. OHT
4.16. Avaliações do controle autonômico da freqüência cardíaca no domínio do
tempo e da freqüência (análise espectral)
As avaliações do controle autonômico da freqüência cardíaca no domínio do tempo e
da freqüência são apresentadas nas Tabelas 9 e 10. Não foram observadas diferenças entre os
grupos no desvio padrão, na variância e na relação banda da baixa pela banda de alta
freqüência (BF/AF) do intervalo de pulso entre os grupos estudados neste protocolo. O índice
RMSSD, não foi diferente entre os grupos OHS e FOHS, mas foi menor no grupo FOHT
quando comparado ao grupo OHT. O consumo de frutose induziu significativa redução nas
bandas BF (modulação simpática) e AF (modulação parassimpática) do intervalo de pulso nos
grupos FOHS e FOHT em relação aos seus respectivos grupos controles, OHS e OHT (Figura
50 e Figura 51).
Frequência cardíaca intrínseca
323354
297 293
0
50
100
150
200
250
300
350
400
(bpm
)
OHTOHS FOHS FOHT
**
†
Frequência cardíaca intrínseca
323354
297 293
0
50
100
150
200
250
300
350
400
(bpm
)
OHTOHS FOHS FOHT
**
†
74
Tabela 9: Variabilidade do intervalo de pulso dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose).
Grupos
Variáveis OHS OHT FOHS FOHT
DP (ms) 8,63±1,00 9,45±0,78 7,40±1,50 6,13±0,62
RMSSD (ms) 5,90±0,81 7,42±0,75 3,33±0,40 4,22±0,49†
VAR-IP (ms²) 79,93±14,05 87,40±10,59 67,37±13,57 46,30±10,51
BF (ms²) 3,94±0,97 5,31±1,15 0,88±0,06* 1,74±0,26†
AF (ms²) 9,22±2,03 11,57±1,45 3,20±0,80* 4,24±0,65*†
BF/AF 0,46±0,08 0,50±0,07 0,36±0,04 0,41±0,08
Dados representam média±erro padrão. DP: desvio padrão do intervalo de pulso; RMSSD: raiz quadrada da média dos quadrados das diferenças entre os intervalos R-R normais sucessivos; VAR-IP: variância do intervalo de pulso; BF: banda de baixa freqüência do intervalo de pulso; AR: banda de alta freqüência do intervalo de pulso; BF/AF: balanço simpato-vagal. * p<0,05 vs. OHS; † p<0,05 vs. OHT
Figura 50: Banda de baixa freqüência do intervalo de pulso dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose). *p<0,05 vs. OHS; †p<0,05 vs. OHT
Banda de baixa frequência do intervalo de pulso
3.95
5.32
0.88
1.74
0
1
2
3
4
5
6
7
ms²
OHTOHS FOHS FOHT
*
†
Banda de baixa frequência do intervalo de pulso
3.95
5.32
0.88
1.74
0
1
2
3
4
5
6
7
ms²
OHTOHS FOHS FOHT
*
†
75
Figura 51: Banda de alta freqüência do intervalo de pulso dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose). *p<0,05 vs. OHS; †p<0,05 vs. OHT
A variabilidade da pressão arterial sistólica é apresentada na Tabela 10. Não foram
observadas diferenças entre os grupos estudados no protocolo 2 com relação ao DP e a
variância da pressão arterial sistólica. O consumo de frutose induziu um aumento significativo
na banda BF da pressão arterial sistólica nas ratas ooforectomizadas hipertensas tratadas com
frutose (FOHS) quando comparadas as ooforectomizadas hipertensas controles (OHS).
Entretanto, o treinamento físico foi eficaz em reduzir essa variável no grupo FOHT em
relação ao FOHS, normalizando-a (Figura 52).
Banda de alta frequência do intervalo de pulso
9.22
11.57
3.20
4.24
0
2
4
6
8
10
12
14m
s²
OHTOHS FOHS FOHT
*†
Banda de alta frequência do intervalo de pulso
9.22
11.57
3.20
4.24
0
2
4
6
8
10
12
14m
s²
OHTOHS FOHS FOHT
*†
76
Banda de baixa frequência da pressão arterial sistólica
5.07
6.43
10.62
4.96
0
2
4
6
8
10
12
14
mm
Hg
²
OHTOHS FOHS FOHT
*
#
Banda de baixa frequência da pressão arterial sistólica
5.07
6.43
10.62
4.96
0
2
4
6
8
10
12
14
mm
Hg
²
OHTOHS FOHS FOHT
*
#
Tabela 10: Variabilidade da pressão arterial sistólica dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose).
Grupos
Variáveis OHS OHT FOHS FOHT
DP (mmHg) 7,03±0,34 7,69±0,89 8,15±0,78 7,54±0,50
VAR-PAS (mmHg²) 51,94±6,94 43,21±7,14 77,79±11,87 64,94±7,68
BF (mmHg²) 5,07±0,52 6,42±1,32 10,62±2,33* 4,95±0,68#
Dados representam média±erro padrão. DP: desvio padrão da pressão arterial sistólica; VAR-PAS: variância da pressão arterial sistólica; BF: banda de baixa freqüência da pressão arterial sistólica. * p<0,05 vs. OHS; † p<0,05 vs. OHT; # p<0,05 vs. FOHS
Figura 52: Banda de baixa freqüência da pressão arterial sistólica dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose). *p<0,05 vs. OHS; #p<0,05 vs. FOHS
77
O consumo de frutose provocou uma redução no índice alfa das ratas
ooforectomizadas hipertensas tratadas com frutose (FOHS: 0,29±0,03 ms/mmHg) quando
comparadas as suas respectivas controles (OHS: 0,79±0,11 ms/mmHg). O treinamento físico
induziu aumento na sensibilidade barorreflexa espontânea, representado pelo índice alfa, no
grupo de ratas ooforectomizadas hipertensas treinadas (OHT: 1,13±0,13 vs. OHS: 0,79±0,11
ms/mmHg) e nas ratas ooforectomizadas hipertensas treinadas tratadas com frutose (FOHT:
0,67±0,09 vs. FOHS: 0,29±0,03 ms/mmHg) em relação aos seus respectivos grupos
sedentários. Todavia, o índice alfa dói menor no grupo FOHT em relação ao grupo OHT
(Figura 53).
Figura 53: Índice alfa dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose). *p<0,05 vs. OHS; †p<0,05 vs. OHT; #p<0,05 vs. FOHS
Índice alfa
0.80
1.13
0.30
0.68
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
ms/
mm
Hg
OHTOHS FOHS FOHT
#†
*
*
Índice alfa
0.80
1.13
0.30
0.68
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
ms/
mm
Hg
OHTOHS FOHS FOHT
#†
*
*
78
5. DISCUSSÃO
PROTOCOLO 1
5.1.Avaliações metabólicas e bioquímicas
Várias alterações fisiológicas têm sido associadas ao advento da menopausa, dentre
elas: redução da massa corporal magra, da densidade óssea, da taxa metabólica de repouso, da
capacidade física e o aumento dos depósitos de gordura corporal, marcado por grande
aumento da gordura abdominal. Em conjunto, essas alterações normalmente induzem
aumento do peso corporal total e maior incidência de doenças cardiovasculares e metabólicas,
as quais têm sido relacionadas à restrição hormonal observada no climatério (SOWERS & LA
PIETRA, 1995; HERNÁNDEZ et al., 2000; TEIXEIRA et al., 2003; PEIXOTO et al., 2006).
Em ratos fêmeas, a retirada dos ovários leva a restrição dos hormônios ovarianos semelhante à
observada em mulheres após a menopausa, e induz aumento da ingestão de alimentos, do peso
corporal e da resistência à insulina (WATTANAPERMPOOL & REISER, 1999;
HERNÁNDEZ et al., 2000; LATOUR et al., 2001; IRIGOYEN et al., 2005). Além disso,
essas mudanças podem ficar mais acentuadas em presença de sedentarismo tanto em mulheres
quanto em animais de experimentação (HASSAGER & CHRISTIANSEN, 1989; DAWSON-
HUGES & HARRIS, 1992). Confirmando estes achados, nossos resultados demonstraram que
as ratas ooforectomizadas sedentárias (OS) apresentam maior peso corporal do que ratas
controles após 9 semanas de privação dos hormônios ovarianos, ou seja, ao final do protocolo.
Além disso, ao final do protocolo, as ratas ooforectomizadas hipertensas tratadas ou
não com frutose apresentaram menor peso do que as Wistar normotensas. Isso se deve às
características da linhagem SHR, que possui um porte físico relativamente pequeno
79
(CICOGNA et al., 1997). Vale ressaltar que o consumo de frutose não induziu ganho de peso
adicional no grupo ooforectomizado hipertenso. De fato, estudos que utilizaram sobrecarga de
frutose não detectaram alterações no peso corporal ao final do protocolo (KOTCHEN et al.,
1997; BEZERRA et al., 2001; CATENA et al., 2003; SONG et al., 2004; D´ANGELO et al.,
2005). Todavia, existem alguns trabalhos que associam o consumo de frutose a maior ganho
de peso corporal em humanos e animais (TORDOFF & ALLEVA, 1990; ANDERSON et al.,
1989). Estudos anteriores de nosso laboratório demonstraram que em ratas Wistar
ooforectomizadas submetidas ao tratamento de sobrecarga de frutose ocorreu aumento do
peso corporal e do tecido adiposo, acompanhado de aumento da glicemia e triglicerídeos
sanguíneos (PONCIANO et al., 2006). Dessa forma, o menor ganho de peso observado em
animais SHR pode ser um fator determinante nas alterações metabólicas decorrentes da
sobrecarga de frutose, mesmo após a ooforectomia. É possível que apesar do peso corporal
não ter sido diferente após a sobrecarga de frutose, o peso do tecido adiposo visceral tenha
aumentado nestes animais.
É interessante notar que a ingestão calórica total foi semelhante entre os grupos,
independente da privação dos hormônios ovarianos, da hipertensão ou do tratamento com
frutose (~55 kcal/dia/rato). No grupo tratado com frutose, no entanto, a energia ingerida, ao
contrário dos demais grupos, foi proveniente da ração (~36 vs. 55 kcal/dia/rato nos grupos
que ingeriram água) e do consumo de frutose na água de beber (~17 kcal/dia/rato). Em
concordância com nossos achados, Galipeau e colaboradores (2002) demonstraram em ratas
fêmeas, que a sobrecarga de frutose na ração não induziu aumento do peso corporal ou da
ingestão calórica. Apesar de existir controvérsia com relação ao consumo de frutose e o
aumento no ganho de peso, um achado consistente na literatura em ratos e camundongos
machos é que a sobrecarga de frutose induz hipertrigliceridemia, aumento da glicemia,
hiperinsulinemia e resistência à insulina (CUNHA et al., 2007; FARAH et al., 2006;
80
GALIPEAU et al., 2002; TAKAGAWA et al., 2002; SONG et al., 2004). De fato, em nosso
trabalho não observamos diferenças nesses parâmetros após a privação dos hormônios
ovarianos em presença ou não de hipertensão, mas o consumo de frutose induziu nas ratas
ooforectomizadas hipertensas aumento da glicose, triglicerídeos sanguíneos e resistência à
insulina, evidenciada pela redução da sensibilidade à insulina (KITT, Figura 21). Apesar de
agudamente a frutose não provocar aumento nos níveis de insulina, em longo prazo esta
substância pode induzir hiperinsulinemia e obesidade através de mecanismos indiretos.
Alguns estudos demonstraram que a dieta rica em frutose induziu resistência à insulina em
roedores (HALLFRISCH et al., 1979; REISER & HALLFRISCH, 1977; ZAVARONI et al.,
1980) e cães (MARTINEZ et al., 1994). Em ratos submetidos a uma dieta com 66% de frutose
por 2 semanas, o RNA mensageiro para o receptor de insulina e o próprio receptor de insulina
no músculo esquelético e no fígado estavam significativamente diminuídos quando
comparados aos ratos com dieta normal (ração padrão). Em um outro estudo, ratos tratados
com frutose por 28 dias não apresentaram alterações na concentração de receptores de
insulina, mas a autofosforilação estimulada pela insulina, um mecanismo necessário para a
ação da insulina, estava reduzida em 72% no fígado. Somado a isso, observou-se uma redução
na fosforilação dos substratos do receptor de insulina (IRS), outro passo fundamental para a
ação insulínica, no fígado e no músculo de animais submetidos a sobrecarga de frutose
(UENO et al., 2000). Há ainda fortes evidências sugerindo que o aumento dos AGLs nos
modelos tratados com frutose desempenhem um importante papel na resistência à insulina. Se
os AGLs não são removidos dos tecidos, como ocorre na resistência à insulina nos modelos
tratados com frutose, há um aumento no fluxo de AGL e que leva a um aumento na secreção
de triglicerídeos. A resistência à insulina também tem sido correlacionada com os estoques de
triglicerídeos celular, os quais estão envolvidos em lipotoxicidade e falha das células beta,
levando ao diabetes (ZIEGLER et al., 2001).
81
Além disso, há algumas diferenças importantes entre as rotas metabólicas da glicose e
da frutose. A absorção gástrica de ambas, glicose e frutose, é realizada através da veia porta
ao fígado. Acredita-se que o fígado, ao metabolizar altas doses de frutose, rapidamente
direciona esta substância para a rota glicolítica. Neste aspecto, parece de fundamental
importância a habilidade da frutose passar às etapas regulatórias da glicólise, ou seja, esta
molécula é convertida de glicose-6-fosfato em frutose 1-6-difosfato pela fosfofrutoquinase
(PFK). O fato da PFK ser um dos passos limitantes da rota glicolítica, e a frutose ser
rapidamente convertida por esta enzima explicaria, pelo menos em parte, a rápida
incorporação desta molécula ao metabolismo glicolítico. Assim, enquanto o metabolismo de
glicose é negativamente regulado pelo fosfofrutoquinase, a frutose pode continuamente entrar
na rota glicolítica. Nesse sentido, a frutose pode incontrolavelmente produzir glicose,
glicogênio, lactato e piruvato, fornecendo glicerol e acil para a formação de moléculas de acil-
glicerol, promovendo uma super produção de triglicerídeos (MAYES, 1993), conforme
observado no presente estudo no grupo hipertenso ooforectomizado tratado com frutose.
Dessa forma, de acordo com os achados da literatura, demonstramos que a
ooforectomia induziu aumento de peso corporal e que a sobrecarga de frutose em ratas
ooforectomizadas hipertensas induziu aumento da glicemia, dos triglicerídeos sanguíneos e da
resistência à insulina, alterações essas comuns na síndrome metabólica.
5.2.Capacidade física
O teste de esforço inicial, realizado antes da ooforectomia, ou seja, após 10 semanas
de protocolo, evidenciou maior capacidade física nos animais ooforectomizados hipertensos
tratados ou não com frutose. Isso se deve à característica hiperativa da linhagem SHR
(TAKAHASHI, 2006). Todavia, no teste de esforço realizado ao final do protocolo, esses
82
animais já não apresentavam maior capacidade física do que os demais grupos. A associação
da privação dos hormônios ovarianos com a hipertensão parece ter provocado uma redução na
capacidade física desses animais. Além disso, os animais ooforectomizados hipertensos
tratados com frutose apresentaram significativa redução de desempenho em relação ao seu
teste de esforço inicial, sugerindo um prejuízo adicional na capacidade física destes animais.
O teste de esforço é um dos exames não-invasivos mais utilizados para avaliar
pacientes com doença cardiovascular. O TE tem por objetivo submeter o paciente a estresse
físico, com finalidade de avaliar a resposta clínica, hemodinâmica, eletrocardiográfica e
metabólica ao esforço. Essa avaliação permite detectar isquemia miocárdica, arritmias
cardíacas, distúrbios hemodinâmicos esforço-induzidos, avaliar capacidade funcional, avaliar
diagnóstico e prognóstico das doenças cardiovasculares, prescrever exercícios (NEGRÃO &
BARRETO, 2005). Recentemente, demonstramos correlação entre a velocidade atingida no
teste de esforço e o consumo de oxigênio em ratos (RODRIGUES et al., 2006). Vale lembrar
que o consumo de oxigênio representa hoje não só um indicador de performance, mas um
marcador prognóstico em cardiopatas (MYERS et al., 1998; ARMOSTRONG et al., 2005).
5.3.Avaliações cardiovasculares autonômicas
O início da equivalência nas taxas de eventos cardiovasculares entre os sexos coincide
com o advento da menopausa e, conseqüentemente, da privação estrogênica. Estudos vêm
demonstrando que mulheres menopausadas com mais de 55 anos apresentam aumentado risco
para doenças cardiovasculares, parte do qual tem sido atribuído a disfunções do endotélio
vascular, que parece estar relacionado ao aumento da pressão arterial. Neste trabalho, as ratas
ooforectomizadas sedentárias apresentaram aumento da pressão arterial quando comparadas
ao grupo de ratos fêmeas ou a ratos controles (DE ANGELIS et al., 1999; DE ANGELIS et
83
al., 2002), corroborando os dados descritos na literatura em fêmeas ooforectomizadas
(HERNÁNDEZ et al., 2000). De fato, alguns estudos têm associado a privação dos hormônios
ovarianos ao aumento da pressão arterial e da ocorrência de eventos cardiovasculares em
mulheres (STAESSEN et al., 1989; STAESSEN et al., 1997; WEISS, 1972), em ratos SHR e
Dahl sal-sensíveis (RECCKELHOFF et al., 2000; CROFTON et al., 1993). O aumento da
pressão arterial também tem sido observado após a inibição da produção hormonal pelos
ovários em mulheres jovens por meio de intervenções medicamentosas ou cirúrgicas, o que
indica não ser o fator idade o único determinante para o aumento da incidência de doenças
cardiovasculares em mulheres menopausadas (VIRDIS et al., 2000). Em contrapartida, outro
estudo com ratas ooforectomizadas não demonstrou aumento da pressão arterial,
provavelmente devido ao fato das avaliações hemodinâmicas terem sido realizadas cinco
semanas após a ooforectomia (NICKENING et al., 1998) contra as nove semanas no presente
estudo.
É interessante notar que os níveis pressóricos após a ooforectomia ficaram em torno de
125mmHg, o que seria classificado como hipertensão leve. A pressão arterial é a resultante da
combinação instantânea entre o débito cardíaco e a resistência vascular periférica, e qualquer
alteração em um ou outro desses componentes, ou mesmo em ambos, interfere nos níveis
pressóricos (MICHELINI, 1999; IRIGOYEN et al., 2003). Os níveis de pressão arterial
gerados pelo componente cardíaco e vascular são rigorosamente controlados por complexos
mecanismos que modulam não só a manutenção como a variação momento a momento da
pressão arterial, regulando o calibre dos vasos, a reatividade vascular, a distribuição de fluido
dentro e fora dos vasos e o débito cardíaco (MICHELINI, 1999; IRIGOYEN et al., 2003).
Na hipertensão arterial estabelecida existem alterações em praticamente todos esses
controladores, sendo difícil estabelecer quais os mecanismos que tiveram papel preponderante
no desencadeamento e mesmo na manutenção de valores elevados de pressão arterial
84
(IRIGOYEN et al., 2003). Entretanto, existem várias evidências de que alterações no controle
barorreflexo e no sistema nervoso simpático estejam envolvidas no desenvolvimento e
manutenção da hipertensão arterial (CHAPLEAU et al., 2001; LANFRANCHI et al., 2002;
BIAGGIONI, 2003; SCHLAICH 2004; SMITH, 2004). Dessa forma, a compreensão da
influência dessas alterações autonômicas na geração e manutenção da hipertensão arterial e
seu possível controle são de grande importância para o estabelecimento e tratamento da
fisiopatologia dessa doença.
A sensibilidade barorreflexa é uma excelente medida da função autonômica. Além
disso, o prejuízo no controle reflexo da circulação comandado pelos pressorreceptores tem
sido reconhecido também como um importante preditor de risco após evento cardiovascular
(LA ROVERE et al.,1998). Estudos em mulheres pré-menopausa apresentam resultados
conflitantes em relação à influência do ciclo menstrual e da ação dos hormônios ovarianos na
sensibilidade barorreflexa, demonstrando inalteração da sensibilidade barorreflexa nas
diferentes fases do ciclo menstrual de mulheres (COOKE et al., 2002), aumento da
sensibilidade deste reflexo em mulheres na fase luteínea quando comparada à fase folicular
(MINSON et al., 2000) e maior resposta do barorreflexo em mulheres na fase folicular
quando comparada à fase luteínea (TANAKA et al., 2003). Já em mulheres pós-menopausa
foi evidenciada redução da sensibilidade barorreflexa, associada à elevação pressão arterial e
ao aumento da incidência de doenças cardiovasculares (HUNT et al., 2001).
Em nosso laboratório demonstramos que fêmeas parecem ter sensibilidade
barorreflexa para a resposta bradicárdica (CS: -1,47 ± 0,30 bpm/mmHg) semelhante a de
machos (-1,3 ± 0,1 bpm/mmHg). Ao compararmos a resposta taquicárdica dos ratos machos
sedentários (2,15 ± 0,1 bpm/mmHg) com os observados nas ratas fêmeas, sedentárias ou
treinadas (~4 bpm/mmHg), verifica-se que a sensibilidade barorreflexa para quedas de
pressão arterial parece ser melhor em fêmeas do que em machos. Vale observar ainda que
85
após o treinamento físico os ratos machos atingem valores de resposta taquicárdica (~4
bpm/mmHg) semelhantes aos observados em fêmeas saudáveis (SANCHES et al., 2006; DE
ANGELIS et al., 1999). O aumento da pressão arterial no grupo ooforectomizado no presente
estudo foi acompanhado de redução da sensibilidade baroreflexa para respostas taquicárdicas
induzidas pelo nitroprussiato de sódio em relação ao grupo de fêmeas saudáveis nas fases não
ovulatórias.
É dificil definir o que é causa e o que é efeito nesta relação entre aumento da PA e
prejuízo no barorreflexo, todavia estas alterações podem ser decorrentes de modificações na
modulação autonômica cardiovascular. Nossos resultados não demonstraram diferenças
estatísticas entre o grupo ooforectomizado e o grupo controle quando comparados por
ANOVA os quatro grupos do protocolo 1. Vale destacar, no entanto, que observou-se 74% de
aumento do tônus simpático, 48% de redução do tônus vagal, 105% de aumento do
componente de BF da pressão arterial sistólica após a privação dos hormônios ovarianos. A
redução da sensibilidade do barorreflexo pode estar também associada ao aumento, não
significativo, de 70% na variância da pressão arterial sistólica (SHAN et al., 1999). Neste
aspecto, é importante enfatizar que uma comparação por teste t de Student entre o grupo
controle e o grupo ooforectomizado confirmam estatisticamente a disfunção autonômica nos
parâmetros citados acima no grupo submetido à privação dos hormônios ovarianos.
A associação da ooforectomia à hipertensão espontânea dos animais SHR possibilitou
a avaliação de alterações hemodinâmicas e autonômicas induzidas pela privação dos
hormônios ovarianos na presença de hipertensão estabelecida, como muitas vezes verifica-se
em mulheres. De fato, estudos demonstram que a pressão arterial de mulheres é mais baixa do
que de homens até a faixa etária dos 50-60 anos. Após essa fase, que coincide com o advento
da menopausa, a pressão arterial (particularmente a sistólica) aumenta nas mulheres e a
hipertensão torna-se mais prevalente (STAMLER et al., 1976) ou, pelo menos, igualmente
86
prevalente entre homens e mulheres, sugerindo que os hormônios ovarianos possam ser
responsáveis pela pressão arterial mais baixa em mulheres pré-menopausa e a sua falta pelo
aumento da pressão arterial em mulheres menopausadas (STAESSEN et al., 1997). Estudos
anteriores de nosso grupo demonstraram que fêmeas SHR (n=8) apresentavam pressão arterial
média em torno de ~145mmHg e quando submetidas a ooforectomia apresentavam aumento
significativo da pressão arterial média atingindo valores em torno de 158mmHg
(�PAM=13mmHg) (dados não publicados). Interessantemente, o �PAM observado no
presente estudo nas fêmeas Wistar após a ooforectomia foi também de ~13mmHg. Portanto,
apesar de não termos incluído um grupo hipertenso não-ooforectomizado, dados do nosso
grupo confirmam que a privação dos hormônios ovarianos induziu aumento da pressão
arterial média em ratas Wistar e SHR.
O aumento da pressão arterial em ratos SHR tem sido relacionado a hiperatividade
simpática e a prejuízo na sensibilidade do barorreflexo (SILVA et al., 1997; GAVA et al.,
1995). De fato, no presente estudo, associado à elevada pressão arterial verificamos atenuação
da sensibilidade dos pressorreceptores, tanto por infusão de drogas vasoativas (para respostas
taquicárdicas e bradicárdicas) como avaliada pelo índice alfa (sensibilidade barorreflexa
espontânea). No grupo hipertenso ooforectomizado novamente observamos alterações
estatisticamente não significativas no tônus simpático e vagal cardíacos, porém evidentes em
termos de percentuais absolutos. Todavia, confirmando os achados anteriores verificamos
aumento da banda de BF da pressão arterial sistólica, indicando um aumento da atividade
simpática vascular que poderia explicar o aumento da resistência vascular periférica, bem
como alterações estruturais e/ou funcionais, que podem estar relacionadas à hipertensão e a
atenuação do barorreflexo (IRIGOYEN et al., 2003; IRIGOYEN et al., 2005).
Adicionalmente, provavelmente associada à redução da sensibilidade barorreflexa, a variância
da pressão arterial sistólica mostrou-se aumentada no grupo ooforectomizado hipertenso.
87
Vale enfatizar que o tratamento com frutose no grupo ooforectomizado hipertenso
induziu aumento adicional da pressão arterial e taquicardia de repouso. A taquicardia nos
animais tratados com frutose provavelmente deve estar associada ao aumento da atividade
simpática cardíaca, evidenciada pelo aumento do tônus simpático, bem como pela redução
excerbada do componente de BF do intervalo de pulso, o que tem sido relacionado a
hiperatividade simpática. Apesar de em um primeiro momento parecer estranho associar a
redução da banda de BF a um aumento da modulação simpática cardíaca, estudos têm
evidenciado que o fato da atividade simpática estar extremamente exacerbada (saturada) em
determinadas condições patológicas faz com que a modulação (variação) deste componente
seja reduzida, o que tem sido relacionado inclusive a pior prognótico (VAN DE BORNE et
al., 1997; MORTARA et al., 1994). Adicionalmente, a redução marcante do tônus vagal
cardíaco e a diminuição da banda de AF e do índice RMSSD do intervalo de pulso devem ter
um papel importante na taquicardia observada no grupo tratado com frutose. É interessante
notar que a FCI estava reduzida em todos os grupos ooforectomizados. Este achado necessita
ser melhor investigado, mas é possível que alterações nos canais iônicos envolvidos na
excitabilidade da célula ou mesmo alterações no transporte de glicose decorrentes de
modificações induzidas pela privação estrogênica possam estar envolvidas nessa redução.
Neste aspecto, a exacerbada diminuição da FCI no grupo tratado com frutose reforça a
possibilidade de que alterações metabólicas, como a resistência à insulina, possam contribuir
nesta disfunção. Além disto, considerando que o tônus é calculado utilizando-se os valores de
FCI, a redução extremamente exacerbada do tônus vagal e o aumento do tônus simpático
podem ter sido em parte decorrentes desta alteração. Todavia, não se pode esquecer que a
varibilidade da frequência cardíaca avaliada no domínio do tempo e da frequência confirmam
o prejuízo vagal e o predomínio simpático no coração das ratas hipertensas ooforectomizadas
tratadas com frutose.
88
Com relação às alterações da PA, demonstramos anteriormente que em ratas normais
tratadas com frutose ocorre aumento discreto da pressão arterial (BRITO et al., em discussão);
todavia, o tratamento de frutose associado a ooforectomia não induziu aumento da pressão
arterial em fêmeas Wistar (PONCIANO, 2006). Dados publicados na literatura em animais
normotensos submetidos a sobrecarga de frutose são bastante controversos, mostrando
aumento (CATENA et al., 2003; DALL´AGLIO et al., 1995) ou não (BEZERRA et al., 2001)
da pressão arterial após o tratamento com frutose. De acordo com nossos achados de aumento
adicional da pressão arterial com o tratamento de frutose nas ratas SHR, Yoshida e
colaboradores (2003) evidenciaram maior pressão arterial sistólica em SHR machos após 8
semanas de consumo de frutose na ração em relação a SHR sob dieta padrão.
Entre os mecanismos envolvidos no aumento da PA, a taquicardia observada no grupo
tratado com frutose poderia estar relacionada ao aumento da pressão arterial, por aumentar o
débito cardíaco. Todavia, outras alterações decorrentes do consumo de frutose podem estar
envolvidas no aumento da PA. Existem evidências na literatura de um papel importante do
simpático e do sistema renina-angiotensina nas alterações cardiovasculares induzidas pelo
tratamento com frutose. A simpatectomia atenuou o desenvolvimento da hipertensão em ratos
tratados com frutose (VERMA et al., 1999). O tratamento com frutose também aumentou a
excreção urinária de catecolaminas e expressão de receptores adrenérgicos (KAMIDE et al.,
2002). Somado a isso, estudos demonstraram aumento na expressão de receptores de
angiotensina na vasculatura e no efeito depressor de antagonistas do receptor de angiotensina
em ratos (KATOVICH et al., 2001; HSIEH, 2005) e ativação do sistema renina angiotensina
em camundongos (SHINOZAKI et al., 2004). Farah e colaboradores (2006) evidenciaram
níveis aumentados de pressão arterial no período noturno, acompanhado de ativação do
simpático e aumento da concentração de angiotensina II plasmáticas em camundongos que
consumiram frutose por 60 dias. Corroborando esses dados da literatura, porém em fêmeas
89
ooforectomizadas, verificamos que o consumo crônico de frutose em ratas hipertensas
submetidas à privação dos hormônios ovarianos induziu um aumento da modulação simpática
cardíaca (redução exacerbada do BF do intervalo de pulso) e vascular (aumento do
componente de BF da pressão arterial sistólica). Além disso, fica evidente neste grupo a
redução da atividade vagal (redução do tônus vagal, do componente de AF e do índice
RSSMD do intervalo de pulso). Essas alterações em conjunto podem ter sido responsáveis
pelo aumento adicional da pressão arterial nestes animais. Deve-se destacar ainda que a
sensibilidade barorreflexa espontânea (índice alfa) ou induzida por drogas vasoativas
mostrou-se adicionalmente reduzida no grupo que foi submetido ao consumo crônico de
frutose o que provavelmente está relacionado a elevação adicional da pressão arterial, ao
aumento da varibilidade da pressão arterial (aumento do DP da PA e da VAR PAS) e às
disfunções na modulação autômica cardíaca e vascular anteriormente discutidas. Vale
destacar que a piora na sensibilidade barorreflexa em SHR tem sido associada a aumentos na
variabilidade da pressão arterial e no favorecimento de lesões em órgãos alvos (SHAN et al.,
1999). Neste aspecto, um trabalho recente de nosso grupo demonstrou em camundongos
tratados dois meses com frutose que as alterações na modulação autonômica cardiovascular
estavam associadas a prejuízos estruturais e funcionais no tecido renal (CUNHA et al., 2007).
90
PROTOCOLO 2
Recentes trabalhos de nosso grupo demonstraram que o treinamento físico induziu
redução do peso corporal, da pressão arterial e da freqüência cardíaca associada à melhora do
reflexo barorreceptor em ratas controles ooforectomizadas (IRIGOYEN et al., 2005), além de
promover em ratas diabéticas ooforectomizadas melhora cardiovascular e autonômica
acompanhada de redução da mortalidade (SOUZA et al., 2007). Baseados nesses dados
previamente publicados, neste protocolo foram avaliados os efeitos metabólicos,
cardiovasculares e autonômicos do treinamento físico dinâmico em ratas hipertensas
ooforectomizadas submetidas ou não à sobrecarga de frutose.
5.4.Avaliações metabólicas e bioquímicas
Trabalhos têm mostrado que o treinamento físico pode ser uma abordagem favorável
para redução e/ou controle do aumento de peso corporal, tanto em humanos (BOUCHARD,
2003; SHANGOLD, 1990; TEIXEIRA et al., 2003) quanto em animais de experimentação
(DE ANGELIS et al., 1997; MELO et al., 2003). Por outro lado, após o advento da
menopausa é comum se observar na mulher a redução da massa corporal magra, da taxa
metabólica de repouso, o aumento dos depósitos de gordura corporal, dislipidemia e
resistência à insulina, alterações que têm sido associadas à maior incidência de doenças
cardiovasculares (SOWERS & LA PIETRA, 1995; HERNÁNDEZ et al., 2000; TEIXEIRA et
al., 2003; PEIXOTO et al., 2006).
Latour e colaboradores (2001) avaliaram o efeito do treinamento físico em ratas
ooforectomizadas e não verificaram redução do peso corporal. No presente estudo, o
treinamento físico, associado ou não a sobrecarga de frutose, não induziu alterações no ganho
91
de peso corporal dos grupos estudados. Todavia, dados anteriores de nosso laboratório
mostram redução do ganho de peso corporal em ratas ooforectomizadas, tratadas ou não com
frutose, após 8 semanas de treinamento físico (IRIGOYEN et al., 2005; PONCIANO, 2006).
É possível que o fato de termos trabalhado somente com SHR no protocolo 2, os quais têm
menor ganho de peso que os animais Wistar, possa ter contribuído para não terem sido
observadas diferenças no peso corporal entre os grupos treinados e sedentários ao final do
protocolo. De fato, estudos não demonstraram redução do peso corporal entre machos
(SILVA et al., 1997) ou fêmeas (MACDONNELL et al., 2005) SHR sedentários e treinados.
Além disto, o fato da ingestão calórica total ter sido semelhante entre os grupos (apesar da
frutose ter sido responsável por parte do aporte energético nos grupos FOHS e FOHT) deve
ter colaborado para que o ganho de peso corporal tenha sido similar nas ratas
ooforectomizadas hipertensas dos diferentes grupos.
Nossos resultados mostram que a medida da glicemia realizada antes da ooforectomia
não foi diferente entre os grupos, embora os grupos com sobrecarga de frutose já tivessem
sido tratado por 10 semanas. Entretanto, a concentração sanguínea de triglicerídeos medida
nesse período foi significativamente maior nos grupos tratados com frutose em relação aos
seus pares tratados com água. O treinamento físico foi eficaz em normalizar a glicemia e
atenuar o aumento da concentração sanguínea de triglicerídeos e a resistência à insulina no
grupo de ratas ooforectomizadas hipertensas tratadas com frutose (FOHT), reforçando o papel
desta intervenção na melhora do perfil metabólico após a privação dos hormônios ovarianos
mesmo em presença de hipertensão.
Estudos anteriores do nosso laboratório evidenciaram redução na concentração
sanguínea de glicose e triglicerídeos e atenuação da resistência à insulina em ratas
ooforectomizadas tratadas com frutose submetidas a 8 semanas de treinamento físico aeróbio
(PONCIANO, 2006). Corroborando nossos achados, em um estudo recente Wegge e
92
colaboradores (2004) demonstraram que os exercícios aeróbios diários associados a uma dieta
rica em fibras e com baixo conteúdo de lipídios melhoraram os perfis metabólicos e lipídicos,
reduziram a inflamação e as moléculas de adesão em 20 mulheres menopausadas. De forma
semelhante, um estudo que avaliou mulheres pré e pós menopausa e homens observou que o
treinamento físico associado com a dieta teve resultados favoráveis na concentração
plasmática de LDL-colesterol quando comparado ao grupo controle, mesmo sem alteração do
peso corporal (STEFANICK et al., 1998).
Além disso, Latour e colaboradores (2001) encontraram resultados de melhora
metabólica na resposta à insulina através da estimulação por teste de injeção de glicose após
treinamento físico de oito semanas em ratas ooforectomizadas. Richard e colaboradores
(1987) sugerem que a melhora metabólica em ratas ooforectomizadas está provavelmente
associada a uma redução do peso corporal, principalmente ligada à diminuição da massa
gorda. De fato, um estudo recente demonstrou que a melhora na sensibilidade à insulina
estava associada à perda de tecido adiposo branco abdominal e visceral e ao aumento da
densidade óssea em mulheres obesas com diabetes tipo 2 submetidas a um protocolo de
treinamento físico (CUFF et al., 2003). Neste aspecto, é possível que o treinamento físico
tenha induzido redução do tecido adiposo visceral nos grupos treinados, principalmente o
submetido à sobrecarga de frutose, apesar de não termos observado alteração significativa no
peso corporal no presente estudo. Yoshida e colaboradores (2003) demonstraram redução no
peso do tecido adiposo branco epididimal, acompanhado de inalteração no ganho de peso
corporal após treinamento físico em machos SHR tratados com frutose. De fato, coletamos o
tecido adiposo branco epididimal nos grupos FOHS e FOHT e observamos redução de ~31 %
nos animais treinados em relação aos sedentários (apesar de não termos redução do peso
corporal total), o que poderia estar relacionado às demais melhoras metabólicas (redução do
triglicérides, glicemia e resistência à insulina) observadas neste grupo.
93
Nos últimos anos tem sido grande o interesse na hipótese de que a resistência à
insulina, bem como a hiperinsulinemia, contribuam para a patogênese da hipertensão arterial.
Um papel para hiperinsulinemia na gênese da hipertensão arterial pode ser ilustrado, por
exemplo, em situações em que pacientes obesos submetidos ao treinamento físico, que
sabidamente melhora a sensibilidade à insulina, também têm reduzida a pressão arterial
(FERRARI & WEIDMANN, 1990). Essas observações são verdadeiras também para
situações de hipertensão arterial associada à resistência à insulina, mas sem obesidade. Assim,
estudos do grupo de Kohlmann Jr. (1998), relacionados à hipertensão arterial induzida por
glicocorticóide (que se acompanha de resistência à insulina, mas não de obesidade) em ratos,
demonstraram que o exercício físico melhora a sensibilidade à insulina, reduz a atividade do
sistema nervoso simpático e diminui a pressão arterial (LIMA et al., 1993). Assim, é possível
que a redução na sensibilidade à insulina possa estar envolvida nos benefícios
cardiovasculares e autonômicos que serão discutidos a seguir.
Dessa forma, considerando que a sobrecarga de frutose em ratos e camundongos induz
resistência à insulina, aumento dos triglicerídeos e da insulina plasmática (SUZUKI et al.,
1997; HARATI et al., 2003, CUNHA et al., 2007; FARAH et al., 2006; GALIPEAU et al.,
2002; TAKAGAWA et al., 2002; SONG et al., 2004), achados em parte confirmados nesse
trabalho, e que o treinamento físico foi eficaz em atenuar e/ou prevenir o aumento da
glicemia, dos triglicerídeos sanguíneos e da resistência à insulina (alterações comuns na
síndrome metabólica) causadas pela sobrecarga de frutose, nossos resultados sugerem um
papel favorável desta abordagem não-farmacológica na atenuação e/ou prevenção das
disfunções associadas à síndrome metabólica, as quais são mais prevalentes em mulheres
menopausadas (SOWERS & LA PIETRA, 1995; MOSCA et al., 2004).
94
5.5.Capacidade física
A avaliação da capacidade física foi realizada em 3 momentos do protocolo 2. O teste
de esforço inicial demonstrou não haver diferença na capacidade física entre os grupos,
mesmo tendo sido realizado 10 semanas após o início do tratamento com frutose. Já os testes
de esforço subseqüentes (intermediário e final) evidenciaram melhora na capacidade física
dos grupos que foram submetidos ao protocolo de treinamento físico. Os grupos OHT e
FOHT alcançaram maiores velocidades nos testes de esforço quando comparados aos seus
pares sedentários (OHS e FOHS), os quais apresentaram manutenção da velocidade alcançada
ao longo do estudo em relação ao teste de esforço inicial.
Recentemente, foi demonstrado por nosso grupo que se pode estimar o VO2máx, ou
seja, o transporte, consumo e utilização de oxigênio ao nível alveolar, a partir dos resultados
do teste de esforço máximo utilizando-se a equação de regressão linear entre VO2máx e teste de
esforço. Além disso, diferenças de desempenho físico podem ser detectadas pelo teste de
esforço uma vez que a velocidade máxima obtida no teste de esforço foi correlacionada com o
VO2 máx em ratos machos saudáveis (RODRIGUES et al., 2006). De fato, um estudo piloto em
ratas fêmeas ooforectomizadas também demonstrou relação entre VO2 e velocidade do teste
de esforço (Figura 5). Vale salientar que a medida do VO2máx tem sido amplamente utilizada
na prática clínica no diagnóstico de doenças pulmonares e cardiopatias, principalmente a
insuficiência cardíaca para a melhor orientação e classificação funcional dos sujeitos
(ARMSTRONG et al., 2005).
Na literatura, a melhora da capacidade física tem sido considerada um marcador da
eficiência do protocolo de treinamento físico, sendo um achado comum pós treinamento em
ratos controles, diabéticos, velhos, infartados e hipertensos (DE ANGELIS et al., 1997; DE
ANGELIS et al., 1999; DE ANGELIS et al., 2000; MUSCH, et al., 1989; MELO et al., 2003),
95
bem como em humanos saudáveis (BLAIR et al., 1989), homens hipertensos (KOKKINOS et
al., 1995) e em indivíduos pós-infarto do miocárdio (LA ROVERE et al., 2002).
Recentemente demonstramos melhora da capacidade física em ratas ooforectomizadas
submetidas (PONCIANO, 2006) ou não (IRIGOYEN et al., 2005) a sobrecarga de frutose ou
diabéticas por estreptozotocina (SOUZA et al., 2007) após oito semanas de treinamento físico.
Resultados semelhantes foram obtidos em mulheres pré-menopausa (GREEN et al., 2002),
menopausadas sem (GREEN et al., 2002; KIRWAN et al., 2003; IRVING et al., 2003;
AIELLO et al., 2004) e com reposição hormonal (GREEN et al., 2002; TEIXEIRA et al.,
2003). Protocolos com dieta e treinamento físico, realizando ou não a reposição hormonal,
também evidenciaram melhora de capacidade física (STEFANICK et al.,1998).
Dessa forma, baseado nos resultados de melhor desempenho no teste de esforço nos
grupos treinados (OHT e FOHT) em relação aos seus pares sedentários, somado aos dados
publicados em modelos animais e humanos que utilizaram este método, pode-se concluir que
o protocolo de treinamento físico aplicado às ratas ooforectomizadas no presente trabalho foi
eficaz em promover melhora da capacidade física.
5.6.Avaliações cardiovasculares e autonômicas
Estudos, revisões e consensos reforçam as evidências dos benefícios do treinamento
físico e indicam esta abordagem não farmacológica como parte do tratamento de portadores
de hipertensão e/ou síndrome metabólica (ACSM, 2004; Mosca et al., 2004; PEDERSEN &
Saltin, 2006; NCEP, 2001; TUOMILEHTO et al., 2001; WHELTON et al., 2002;
HENRISSEN, 2002; ROSS et al., 2000; TORJESEN et al., 1997; HOUMARD et al., 2004;
KNOWLER et al., 2002; PAN et al., 1997; BACON et al., 2004; HAGBERG et al., 2000;
CARROL & DUDFIELD, 2004; HAGBERG et al., 1989a; PAGANI et al., 1988; JENNINGS
96
et al., 1991; KOKKINOS et al., 1995; BRUM et al., 2000). Neste protocolo avaliamos
alterações na pressão arterial, na sensibilidade barorreflexa e na função autonômica
cardiovascular em ratas hipertensas submetidas à privação dos hormônios ovarianos, com ou
sem sobrecarga de frutose.
A avaliação das respostas hemodinâmicas produzidas pelo exercício agudo e/ou
crônico, de forma semelhante ao realizado em humanos, tem sido uma prática comum na
investigação de modelos animais (NEGRÃO et al., 1992a; NEGRÃO et al., 1992b; GAVA et
al., 1995; DE ANGELIS et al., 1997; DE ANGELIS et al., 1999; DE ANGELIS et al., 2000;
LATOUR et al., 2001; MELO et al., 2003; DE ANGELIS et al., 2004; IRIGOYEN et al.,
2005). Resultados obtidos em ratos machos SHR evidenciaram redução da pressão arterial
após treinamento físico aeróbio de baixa-moderada intensidade (GAVA et al., 1995). Além de
redução da pressão arterial, Melo e colaboradores (2003) demonstraram alterações benéficas
na microcirculação de ratos hipertensos submetidos a um protocolo de treinamento físico de
moderada intensidade.
Recentemente, em nosso grupo foi verificada redução da pressão arterial média em
ratas ooforectomizadas treinadas associada com redução do estresse oxidativo (IRIGOYEN et
al., 2005). Essa redução da pressão arterial a níveis de normalização também tem sido
documentada em humanos hipertensos treinados (WHELTON et al., 2002; KOKKINOS et al.,
1995) e em mulheres normotensas pós menopausa, que participaram de um protocolo de
treinamento físico durante 15 semanas (~65% do consumo máximo de oxigênio)
(ASIKAINEN et al., 2003). Resultados de redução da pressão arterial em mulheres pré e pós
menopausa na presença ou não de terapia de reposição hormonal foram descritos por Green e
colaboradores (2002) após treinamento físico com intensidade de 60% do VO2 de pico,
apontando para a redução da resistência periférica como mecanismo principal para a redução
da pressão arterial. Todavia, vale destacar que nem todos os estudos demonstram diminuição
97
da pressão arterial em mulheres menopausadas após treinamento físico (ASIKAINEN et al.,
2004).
No presente estudo observou-se redução na pressão arterial média nas ratas
ooforectomizadas hipertensas treinadas. Alguns mecanismos que podem ser diretamente
ligados à redução da pressão arterial em humanos hipertensos treinados, e que poderiam
ocorrer em ratas ooforectomizadas hipertensas treinadas, são a redução do débito cardíaco
(HAGBERG et al., 1989) e/ou da resistência periférica total (JENNINGS et al., 1991). Gava e
colaboradores (1995) demonstraram redução da PA associada à redução do débito cardíaco
em machos SHR. A diminuição do débito cardíaco neste estudo foi relacionada bradicardia de
repouso no grupo SHR treinado. De fato, bradicardia de repouso tem sido utilizada como um
marcador cardiovascular da eficácia do treinamento físico. Vários estudos têm demonstrado
bradicardia de repouso em ratos machos normotensos jovens (NEGRÃO et al., 1992a), ou
velhos (DE ANGELIS et al., 1997), em camundongos (DE ANGELIS et al, 2004) e em
humanos (FRICK, 1967; KATONA et al., 1982) treinados. Interessantemente, as ratas
ooforectomizadas hipertensas treinadas (OHT) não apresentaram bradicardia de repouso pós-
treinamento, o que pode ser explicado, pelo menos em parte, pelo aumento da freqüência
cardíaca intrínseca, que se sobrepôs ao aumento no tônus vagal (associado a inalteração no
tônus simpático).
Adicionalmente à redução da pressão arterial no grupo hipertenso, o treinamento físico
por 8 semanas induziu melhora na sensibilidade dos pressorreceptores nas ratas hipertensas
submetidas à privação dos hormônios ovarianos (OHT), evidenciadas por melhora das
respostas taquicárdicas e bradicárdicas desencadeadas pelos pressorreceptores, bem como do
índice alfa. Estudos realizados em humanos (BARNEY et al., 1988; MC DONALD et al.,
1993; O´SULLIVAN et al., 2000) e animais (BEDFORD e TIPTON, 1987; NEGRÃO et al.,
1992b; BRUM et al., 2000; SOUZA et al., 2007, HARTHMANN et al., 2007; IRIGOYEN et
98
al, 2005) têm detectado importantes modificações no arco reflexo pressorreceptor após um
período de treinamento físico em normotensos, hipertensos, diabéticos, machos ou fêmeas
ooforectomizadas. Corroborando os resultados do presente estudo, Silva et at. (1997)
evidenciaram reversão do prejuízo na sensibilidade do barorreflexo em machos SHR após
treinamento físico. Outros estudos também têm demonstrado melhora do barorreflexo em
animais como em pacientes hipertensos (BRUM et al., 2000; SOMERS et al., 1991). Em um
estudo recente de nosso grupo evidenciou-se melhora da sensibilidade barorreflexa tanto para
a bradicardia quanto para a taquicardia em ratas ooforectomizadas treinadas (IRIGOYEN et
al., 2007). Portanto, neste trabalho confirmamos o papel positivo do treinamento físico na
sensibilidade barorreflexa na associação de privação dos hormônios ovarianos à hipertensão.
Contudo, os mecanismos que norteiam a normalização do controle barorreflexo após o
treinamento físico não são totalmente conhecidos. Vale destacar que o aumento do tônus
vagal observado no grupo treinado hipertenso em relação ao grupo hipertenso sedentário
possivelmente está associado à melhora deste importante reflexo cardiovascular.
As ratas hipertensas ooforectomizadas tratadas com frutose submetidas ao treinamento
físico (FOHT) apresentaram maiores níves pressóricos do que as suas respectivas controles
(OHT), mas semelhantes ao grupo de ratas que consumiram frutose e permaneceram
sedentárias. Conforme discutido anteriormente (protocolo 1), o consumo de frutose induziu
nas ratas ooforectomizadas hipertensas, aumento adicional na pressão arterial média,
acompanhado de taquicardia de repouso, redução adicional da sensibilidade baroreflexa
(índice alfa), redução do atividade parassimpática (menor tônus vagal e banda de AF-IP) e
hiperatividade simpática (maior tônus simpático e banda de BF-PAS). Neste aspecto, é
importante salientar que o treinamento físico foi eficaz em atenuar parte destas disfunções.
O treinamento físico reduziu a FC no grupo hipertenso submetido à sobrecarga de
frutose, atenuando a taquicardia de repouso observada no grupo frutose sedentário (FOHS).
99
Dados anteriores do nosso laboratório demonstram bradicardia de repouso pós-treinamento
em ratas ooforectomizadas submetidas ou não à sobrecarga de frutose, associada ao aumento
do tônus vagal (PONCIANO et al., 2006), o que já foi descrito na literatura (MUSCH et al.,
1989; DE ANGELIS et al., 2004; IRIGOYEN et al., 2005). No presente estudo, a
normalização da taquicardia está provavelmente associada à redução do exacerbado tônus
simpático cardíaco, uma vez que o tônus vagal e a frequência cardíaca intrínseca
permaneceram inalterados após o período de treinamento físico.
O grupo ooforectomizado hipertenso treinado submetido ao cosumo de frutose
(FOHT) apresentou melhora da sensibilidade barorreflexa espontânea avaliada pelo índice
alfa, apesar de não apresentar alteração significativa na sensibilidade deste reflexo quando
testado pela injeção de drogas vasoativas. Apesar da melhora na sensibilidade barorreflexa do
grupo frutose treinado, este reflexo mostrou-se reduzido quando comparados os grupos
treinados (FOHT vs. OHT). Além disso, os valores alcançados deste parâmetro no grupo
FOHT foram semelhantes aos observados no grupo OHS, sugerindo que o treinamento físico
possa atenuar as disfunções autonômicas reflexas induzidas pela sobrecarga de frutose. Entre
os mecanismos envolvidos na melhora da sensibilidade barorreflexa podemos sugerir a
redução do tônus simpático cardíaco e a normalização da banda de BF da pressão arterial
sistólica, uma vez que as demais disfunções autonômicas (redução do tônus vagal e das
bandas de BF e AF do intervalo de pulso) induzidas pela sobrecarga de frutose não foram
atenuadas após 8 semanas de treinamento físico nas ratas ooforectomizadas hipertensas.
Além de alterações na eferência deste reflexo, é consenso que a via aferente do
barorreflexo arterial é crucial no desencadeamento dos ajustes neurovasculares sobre a
pressão arterial. Desta forma, a disfunção barorreflexa já foi associada a deficiência na
condução das informações levadas ao núcleo do trato solitário (ANDERSEN & YANG,
1989). Por outro lado, Brum e colaboradores (BRUM et al., 2000) evidenciaram que a
100
melhora na sensibilidade barorreflexa da FC em machos SHR treinados estava relacionasda
ao aumento significativo na sensibilidade do nervo depressor aórtico, ou seja, na melhora da
aferência desse mecanismo.
Alterações na complacência arterial podem alterar a aferência do barorreflexo.
Segundo o conceito mecâno-elástico aplicado sobre os barorreceptores, quanto maior a
complacência vascular sob a mesma pressão de pulso, maior será a ativação dos
pressorreceptores (KIRCHHEIM, 1976) e, portanto melhora o controle barorreflexo arterial.
Relacionado a este paradigma, o treinamento físico tem se mostrado eficaz em aumentar a
complacência vascular tanto em ratos (KINGWELL et al., 1997) como em humanos
saudáveis (CAMERON & DART, 1994) e, mais especificamente, em ratos geneticamente
hipertensos (ULRIKA et al., 2004). Assim, é possível sugerir que após o treinamento físico, a
complacência arterial estaria melhorada nos leitos vasculares, incluindo as artérias aorta e
carotídeas, aprimorando a transdução mecânica dos pressorreceptores e, conseqüentemente, o
controle barorreflexo arterial. Nesse sentido, Bertagnolli e colaboradores (2006)
demonstraram, em ratos espontaneamente hipertensos, que após 10 semanas de treinamento
físico ocorria uma expressiva melhora no estresse oxidativo da artéria aorta, possivelmente,
aumentando a sua complacência. Além disso, esses autores (BERTAGNOLLI et al., 2006)
observaram associação direta entre a diminuição no estresse oxidativo e o aumento no
controle barorreflexo da freqüência cardíaca desses animais. Recentemente demonstramos
também melhora da sensibilidade barorreflexa associada a redução do estresse oxidativo e
aumento das enzimas antioxidativas (IRIGOYEN et al., 2005). Outros estudos abordam
redução de estresse oxidativo como forma de alteração benéfica da sensibilidade barorreflexa,
atuando no aumento da biodisponibilidade do óxido nítrico, que em mulheres pós menopausa
pode estar comprometido devido a privação dos hormônios ovarianos (Hernandez et al., 2000;
Mullan et al., 2002).
101
Sabe-se, ainda, que a hipertensão arterial leva, ao longo do tempo, a importantes alterações
nas estruturas vasculares, tais como, o espessamento da parede vascular e consequentemente o
lúmen do vaso arterial (HEERKENS et al., 2007). Alguns autores (WIJNEN et al., 1991;
HUONKER et al., 1996) documentaram que indivíduos saudáveis treinados possuem a
espessura intima média e a razão parede/luz reduzidas quando comparados aos seus pares
sedentários. Na hipertensão arterial experimental, estudos realizados em animais
geneticamente hipertensos tem mostrado que 13 semanas de treinamento físico aeróbio
promovem um positivo remodelamento do leito vascular dos pacientes hipertensos e que essas
adaptações estariam envolvidas, de fato, na melhora da complacência vascular desses
pacientes (AMARAL et al., 2000; MELO et al., 2003).
Entretanto, não podemos excluir a possibilidade de que a melhora desse reflexo esteja
associada a outras alterações nos componentes centrais do ramo barorreflexo. Neste aspecto,
Pan e colaboradores (2007) verificaram que o treinamento físico preveniu a disfunção
barorreflexa provocada pela administração central de angiotensina II em ratos previamente
saudáveis. Especificamente na hipertensão arterial, Felix e colaboradores (2007) observaram
recentemente que o treinamento físico normaliza os elevados níveis centrais de RNA
mensageiro do angiotensinogênio em ratos espontaneamente hipertensos. Esses autores
sugerem que a normalização dos níveis do RNA mensageiro do angiotensinogênio pode ser
um possível mecanismo relacionado à melhora do controle barorreflexo arterial observado na
hipertensão arterial após o treinamento físico. Adicionalmente, Kishi e colaboradores (2003)
demonstraram que o aumento na produção de óxido nítrico sintase endotelial na região do
bulbo ventrolateral rostral melhorava o controle barorreflexo da freqüência cardíaca de ratos
espontaneamente hipertensos.
A redução da pressão arterial e a melhora do controle autonômico cardiovascular
(tônico e reflexo) nos grupos treinados no presente estudo reforçam o importante papel da
102
prática de exercícios físicos regulares como forma de tratamento não-farmacológico nas
disfunções induzidas pela privação ovarianos associada à hipertensão e/ou a alterações
metabólicas.
103
6. CONSIDERAÇÕES FINAIS
O objetivo do protocolo 1 foi avaliar em ratos fêmeas os efeitos metabólicos,
cardiovasculares e autonômicos da privação dos hormônios ovarianos associada ou não
hipertensão e/ou a alterações metabólicas induzidas pela sobrecarga de frutose. Os principais
resultados deste protocolo foram que a privação dos hormônios ovarianos nas ratas
controles induziu um discreto aumento da pressão arterial associado à redução da
sensibilidade barorreflexa (avaliada pela infusão de drogas vasoativas) em relação a ratas
saudáveis. A associação de ooforectomia e hipertensão estabelecida (ratas SHR) promoveu
aumento da variância da pressão arterial sistólica, ativação da modulação simpática vascular e
prejuízo adicional da sensibilidade barorreflexa (avaliada pela infusão de drogas vasoativas e
pelo índice alfa) em comparação ao grupo controle. Por fim, as ratas hipertensas
ooforectomizadas submetidas à sobrecarga crônica de frutose apresentaram alterações
metabólicas, mais especificamente resistência à insulina, aumento discreto da glicose e dos
triglicerídeos sanguíneos, exacerbação da hipertensão, além de hiperatividade simpática
cardíaca (avaliada pelo tônus simpático e pelo componente de BF do intervalo de pulso) e
vascular (aumento do componente de BF da PAS), redução da modulação (redução do índice
RMSSD e do componente de AF do intervalo de pulso) e do tônus vagal para o coração,
aumento da variância da pressão arterial sistólica, e prejuízo adicional da sensibilidade
baroreflexa espontânea.
O objetivo do protocolo 2 foi avaliar em ratos fêmeas os efeitos metabólicos,
cardiovasculares e autonômicos do treinamento físico dinâmico em ratas hipertensas
ooforectomizadas submetidas ou não à sobrecarga de frutose. Os resultados principais deste
protocolo evidenciaram redução da pressão arterial, melhora da sensibilidade do barorreflexo
(espontâneo e induzido por drogas vasoativas) e aumento do tônus vagal cardíaco no grupo
104
hipertenso ooforectomizado treinado em relação ao grupo hipertenso ooforectomizado
sedentário. O treinamento físico também foi eficaz em atenuar as disfunções metabólicas
(resistência à insulina, alterações da glicose e triglicerídeos sanguíneos), a taquicardia de
repouso e o exacerbado simpático cardíaco (tônus simpático) e vascular (banda de BF da
pressão arterial sistólica), além de melhorar a sensibilidade barorreflexa espontânea induzida
pelo consumo de frutose nas ratas hipertensas ooforectomizadas.
Concluindo, a privação dos hormônios ovarianos induz disfunções cardiovasculares e
autonômicas que são agravadas pela presença de hipertensão e ainda mais exacerbadas
quando associadas ao consumo crônico de frutose. A melhora na sensibilidade barorreflexa
arterial, a diminuição dos níveis de atividade nervosa simpática e/ou aumento da atividade
nervosa parassimpática causadas pelo treinamento físico, que foram ainda associadas à
melhora no perfil metabólico (grupo submetido ao consumo crônico de frutose) em ratas
hipertensas submetidas à privação dos hormônios ovarianos podem ter importantes
implicações clínicas se confirmadas em estudos futuros em mulheres menopausadas
portadoras de síndrome metabólica. Neste aspecto, vale lembrar que em ratos
espontaneamente hipertensos, a piora na sensibilidade barorreflexa arterial tem sido associada
a aumentos na variabilidade da pressão arterial e no favorecimento de lesões em órgão alvos
(SHAN et al., 1999), enquanto que a melhora da sensibilidade barorreflexa arterial previne o
aparecimento dessas lesões (LU et al., 2003). Em humanos, La Rovere e colaboradores (1998)
demonstraram que a redução na sensibilidade barorreflexa arterial é um fator de risco
independente para morte súbita pós-infarto agudo do miocárdio. Além disso, o aumento no
controle barorreflexo após o treinamento físico foi correlacionado positivamente com o
aumento da sobrevida de pacientes infartados ao longo de dez anos de acompanhamento (LA
ROVERE et al., 2002). Esses achados em conjunto reforçam o importante papel da prática de
105
exercícios físicos regulares como forma de tratamento não-farmacológico nas disfunções
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