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Artigo de Investigação Médica Mestrado Integrado em Medicina USO DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO EM MINI-DOSE NA PREVENÇÃO DA PRÉ-ECLÂMPSIA EM GRÁVIDAS DIABÉTICAS PRÉ-GESTACIONAIS ESTUDO RETROSPECTIVO Sara Generosa Pinheiro de Almeida Orientador : Dr. Joaquim Jesus Gonçalves, Assistente Hospitalar de Obstetrícia e Sub-especialista em Medicina Materno-Fetal Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar Porto, 2011

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Artigo de Investigação Médica

Mestrado Integrado em Medicina

USO DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO EM MINI-DOSE NA

PREVENÇÃO DA PRÉ-ECLÂMPSIA EM GRÁVIDAS

DIABÉTICAS PRÉ-GESTACIONAIS – ESTUDO

RETROSPECTIVO

Sara Generosa Pinheiro de Almeida

Orientador: Dr. Joaquim Jesus Gonçalves, Assistente Hospitalar de Obstetrícia e

Sub-especialista em Medicina Materno-Fetal

Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar

Porto, 2011

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USO DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO EM MINI-DOSE NA PREVENÇÃO DA

PRÉ-ECLÂMPSIA EM GRÁVIDAS DIABÉTICAS PRÉ-GESTACIONAIS –

ESTUDO RETROSPECTIVO

RESUMO

Introdução: A pré-eclâmpsia é uma das principais causas de mortalidade e morbilidade

materna e fetal, complicando 10 a 20% das gestações em grávidas diabéticas pré-

gestacionais. A profilaxia com ácido acetilsalicílico, em mini-dose, poderá prevenir ou

diferir o aparecimento da pré-eclâmpsia, neste grupo de risco. No entanto, a sua eficácia

permanece controversa.

Objectivo: Avaliar a eficácia do uso de ácido acetilsalicílico em mini-dose na

prevenção da pré-eclâmpsia em grávidas diabéticas pré-gestacionais.

Metodologia: Foi realizado um estudo retrospectivo, onde foi comparada a incidência

da pré-eclâmpsia entre dois grupos de grávidas diabéticas pré-gestacionais: um grupo

que fez ácido acetilsalicílico durante a gravidez, constituído por 52 grávidas seguidas na

consulta de Obstetrícia do Centro Hospitalar do Porto, entre os anos de 2006 e 2009, e

outro grupo que não tomou ácido acetilsalicílico durante a gravidez, composto por 105

grávidas seguidas na consulta em vários hospitais nacionais, durante o ano de 2008.

Resultados: A incidência da pré-eclâmpsia foi semelhante entre o grupo do Centro

Hospitalar do Porto e o Grupo Nacional: 17,3% e 9,5%, respectivamente (p=0,2).

Similarmente, não foram encontradas diferenças significativas na incidência de pré-

eclâmpsia entre os dois grupos, quando se agruparam as grávidas de acordo com as

complicações crónicas da diabetes: nas grávidas com hipertensão crónica a percentagem

foi 30,8% no Centro Hospitalar do Porto e 20,0% no grupo Nacional (p=0,6); naquelas

com nefropatia a percentagem foi de 50,0% no Centro Hospitalar do Porto e 14,3% no

grupo Nacional (p=0,4). A idade gestacional média é significativamente superior no

Centro Hospitalar do Porto: 37,2 semanas (versus 36,4 no grupo Nacional, p=0,020). A

proporção de parto pré-termo é significativamente menor no grupo do Centro Hospitalar

do Porto (16,0 % versus 34,1 % no grupo Nacional; p=0,022).

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Conclusões: No presente estudo, o ácido acetilsalicílico em mini-dose não foi eficaz na

prevenção da pré-eclâmpsia em grávidas diabéticas pré-gestacionais.

Palavras-chave:

Pré-eclâmpsia, prevenção, ácido acetilsalicílico, diabetes Mellitus pré-gestacional,

gravidez.

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ABSTRACT

Background: Pre-eclampsia remains a leading cause of maternal and perinatal

mortality and morbidity. It’s a complication that can be seen in approximately 10% to

20% of diabetic pregnancies. Low-dose acetylsalicylic acid might prevent or delay pre-

eclampsia in this high risk group. But there continues to be controversy about the role of

low-dose acetylsalicylic acid for prevention of preeclampsia.

Objective: The aim of this study was to assess the effectiveness of low-dose

acetylsalicylic acid in preventing preeclampsia in women with pregestational diabetes.

Methods: We conducted a retrospective study, which compared the incidence of

preeclampsia between two groups of pregnant women with pregestational diabetes: a

group that took low-dose acetylsalicylic acid during pregnancy, consisting of 52

pregnant women followed at the obstetrics consultation at “Centro Hospitalar do Porto”,

between the years 2006 and 2009, and another group that didn´t take low-dose

acetylsalicylic acid during pregnancy, composed of 105 pregnant women followed in

several national hospitals, during the year 2008.

Results: The incidence of preeclampsia was similar between the group of the “Centro

Hospitalar do Porto” and “Nacional” group: 17.3% and 9.5%, respectively (p=0.2).

Similarly, there were no significant differences in the incidence of preeclampsia

between the two groups, when pregnant women were grouped according to the chronic

complications of diabetes: for pregnant women with chronic hypertension the incidence

was 30.8% in “Centro Hospitalar do Porto” group and 20.0% in “Nacional” group

(p=0.6), in those with nephropathy, the incidence was 50.0% in “Centro Hospitalar do

Porto” and 14.3% in the “Nacional” group (p=0.4). Mean gestational age was

significantly higher in “Centro Hospitalar do Porto”: 37.2 weeks (versus 36.4 in the

“Nacional” group, p=0.020). The proportion of preterm birth is significantly lower in

“Centro Hospitalar do Porto” (16.0% versus 34.1% in the other group, p=0.022).

Conclusion: In this study, low-dose acetylsalicylic acid had no benefits when used for

prevention of pre-eclampsia.

Keywords: Preeclampsia, prevention, pregestational diabetes, low-dose aspirin,

pregnancy

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INTRODUÇÃO:

A pré-eclâmpsia, uma patologia multiorgânica específica da gravidez, é uma das

principais causas de morbilidade e mortalidade materna e fetal,(1) sendo responsável

por cerca de 10 a 15% da mortalidade materna anual(2). Complica 2 a 8% das gestações

e é caracterizada pelo aparecimento “de novo” de hipertensão arterial e proteinúria, na

segunda metade da gravidez(1). Nas grávidas diabéticas pré-gestacionais, a pré-

eclâmpsia é duas vezes mais comum, surgindo em aproximadamente 10 a 20% das

gestações(3,4,5). A diabetes Mellitus pré-gestacional, patologia frequente na gravidez e

cuja incidência tem vindo a aumentar nas últimas décadas, é considerada um factor de

risco aumentado para o desenvolvimento de pré-eclâmpsia(6,7,8).

A pré-eclâmpsia grave é responsável por várias complicações maternas,

nomeadamente coagulopatias, insuficiência hepática e renal e crises convulsivas

(eclâmpsia) e por complicações fetais: restrição do crescimento intra-uterino – risco

quatro vezes superior, e parto pré-termo (essencialmente, por decisão médica) são as

mais frequentes(9).

A sua etiologia permanece desconhecida. Contudo, pensa-se que a lesão

primária seja a invasão deficiente e incompleta das artérias espiraladas maternas pelo

trofoblasto, no início da gravidez (entre as 8 e as 16-20 semanas de gestação) -

deficiente implantação da placenta(1). Isto origina um défice de perfusão na placenta,

com redução no fluxo sanguíneo e isquemia placentar, que por sua vez, induzem uma

resposta inflamatória intravascular sistémica materna exagerada e disfunção endotelial

generalizada, com activação da cascata da coagulação e das plaquetas(1,10). Ocorre,

então, um défice de produção intravascular de prostaciclinas (vasodilatadores), com

produção excessiva de tromboxano A2 (vasoconstritor e estimulante da agregação

plaquetária) pelas plaquetas(11).

É este o enquadramento para o uso dos anti-agregantes plaquetários na profilaxia

da pré-eclâmpsia: o ácido acetilsalicílico (AAS) em mini-dose pode prevenir ou atrasar

o desenvolvimento de pré-eclâmpsia, ou reduzir a sua gravidade e o risco de

complicações(12). Tem sido sugerido que o AAS em mini-dose pode inibir

selectivamente a via da ciclo-oxigenase nas plaquetas, mas não no endotélio vascular,

inibindo, assim, a síntese de tromboxano mas não das prostaciclinas, protegendo contra

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a vasoconstrição e a coagulação patológica na placenta(13). Doses superiores poderão

inibir tanto a síntese de tromboxano como das prostaciclinas, e assim, anular o efeito

desejado do AAS na prevenção da pré-eclâmpsia(14). Pensa-se que o seu uso previna a

falência da transformação fisiológica das artérias espiraladas e assim, o

desenvolvimento de pré-eclâmpsia.

A hipótese, de que o AAS pode prevenir ou atrasar a pré-eclâmpsia, tem sido

amplamente estudada em vários estudos e ensaios clínicos randomizados. No entanto,

os resultados são contraditórios. Inicialmente, vários estudos de um centro único, a

maioria com mulheres com risco de pré-eclâmpsia elevado, demonstraram uma redução

substancial no risco de pré-eclâmpsia, na incidência de parto pré-termo e morte

perinatal(15,16,17). Isto levou ao uso generalizado do AAS para prevenir a pré-

eclâmpsia, em grávidas de risco. No entanto, posteriormente, foram realizados estudos

maiores, que não lhe atribuíram um papel preventivo(3,7,18,19,20). Entretanto, as

revisões sistemáticas e meta-análises realizadas evidenciaram reduções moderadas no

risco relativo de pré-eclâmpsia, parto pré-termo e morte neonatal associados à profilaxia

com AAS, e que o seu uso na gravidez parece ser seguro(12,21,22,23). Contudo, a

controvérsia permanece, nomeadamente sobre quais os grupos de grávidas que

beneficiam desta medida profiláctica.

Em Portugal, a maioria dos centros não utiliza o AAS. Fundamentando-se nos

estudos reportados na literatura, o Centro Hospitalar do Porto (CHP) usa o AAS por

rotina em todas as grávidas diabéticas pré-gestacionais.

Sendo assim, o objectivo deste estudo é avaliar a eficácia do AAS em mini-dose

na prevenção da pré-eclâmpsia em grávidas diabéticas pré-gestacionais. Para tal, foi

realizada a comparação retrospectiva do uso do AAS na prevenção da pré-eclâmpsia

entre as grávidas com diabetes pré-gestacional, seguidas na consulta de Obstetrícia do

CHP e as grávidas diabéticas pré-gestacionais, não utilizadoras de AAS, seguidas a

nível nacional.

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MATERIAL E METÓDOS:

Trata-se de estudo retrospectivo.

A população de estudo é constituída por 194 grávidas com Diabetes Mellitus

(DM) pré-gestacional. Estas foram divididas em 2 grupos, consoante a toma ou não de

AAS durante a gravidez, para posterior comparação. O grupo que fez AAS durante a

gravidez é constituído por 76 grávidas diabéticas pré-gestacionais seguidas na consulta

externa de Obstetrícia, de “Diabetes e Gravidez”, do Centro Hospitalar do Porto (CHP),

entre os anos de 2006 e 2009 (12 grávidas no ano de 2006, 14 no ano de 2007, 25 no

ano de 2008 e 25 no ano de 2009); o grupo que não tomou AAS durante a gravidez é

composto por 118 grávidas diabéticas pré-gestacionais seguidas em consulta a nível

nacional, em vários hospitais das regiões Norte, Centro, Lisboa e Vale Tejo e

Sul/Regiões autónomas, durante o ano de 2008.

Foram requisitados e consultados os processos clínicos das grávidas diabéticas

pré-gestacionais seguidas na consulta externa de Obstetrícia do Centro Hospitalar do

Porto, entre os anos de 2006 e 2008. Todos os dados recolhidos são anónimos. Foram

considerados os seguintes critérios de exclusão: grávidas que sofreram abortamento

antes das 20 semanas de gestação; aquelas que tinham um processo clínico incompleto,

sem referência aos dados da gravidez e do parto; e quando a 1ª consulta pré-natal foi

realizada depois das 18 semanas de gestação (uma vez que a estas grávidas já não é

prescrito AAS).

O diagnóstico de DM pré-gestacional, que inclui ambos os tipo 1 e tipo 2, assim

como das suas complicações crónicas, foi considerado nas grávidas com diagnóstico

prévio confirmado, constante dos registos médicos.

A todas as grávidas diabéticas pré-gestacionais, cuja 1ª consulta pré-natal foi

realizada até às 18 semanas de gestação, foi prescrito AAS em mini-dose (100mg por

dia) desde a 1ª consulta pré-natal (ou seja, após confirmação da gravidez pelo teste

positivo).

O rastreio da pré-eclâmpsia é realizado em todas as consultas periódicas pré-

natais e é baseado na medição da tensão arterial e na pesquisa de proteinúria (através de

fita-teste e/ou urina de 24 horas).

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A informação dos processos clínicos das grávidas diabéticas pré-gestacionais

seguidas a nível nacional foi recolhida pelos vários membros do Grupo de Estudo da

“Diabetes e Gravidez” da Sociedade Portuguesa de Diabetologia, nos diferentes

hospitais, e reunidos numa base de dados. A colheita e registo dos dados dos processos

clínicos das grávidas diabéticas pré-gestacionais, em todas as instituições envolvidas,

foram feitos de acordo com o formulário de registo de dados “Registo nacional da

Diabetes previa e gravidez” (disponível no site da Sociedade Portuguesa de

Diabetologia - www.spd.pt). Os dados anonimizados, referentes ao ano de 2008, foram-

me gentilmente facultados e enviados pelo Dr. Jorge Manuel Dores – membro do Grupo

de Estudos da “Diabetes Previa e Gravidez” da Sociedade Portuguesa de Diabetologia.

Neste grupo foram considerados os seguintes critérios de exclusão: grávidas que

sofreram abortamento antes das 20 semanas de gestação, e aquelas onde não havia

informação sobre o desenvolvimento de pré-eclâmpsia durante a gravidez.

O protocolo do presente estudo foi aprovado pela comissão de ética do Centro

Hospitalar do Porto.

O principal parâmetro clínico avaliado foi a pré-eclâmpsia. O diagnóstico de

pré-eclâmpsia foi considerado se aparecimento de “novo” de hipertensão arterial (tensão

arterial sistólica ≥140 e/ou tensão arterial diastólica ≥90mmHg) e proteinúria (≥ 300mg

na urina de 24 horas), depois das 20 semanas de gestação (24). Nas grávidas com

proteinúria prévia à gravidez, o diagnóstico de pré-eclâmpsia foi considerado pelo

aparecimento de hipertensão arterial acompanhada de sintomas ou aumento da

proteinúria (5 vezes o valor de base ou 2 vezes o valor de base, se este fosse

>5g/24horas) (3). Nas grávidas com hipertensão crónica, foi considerado o diagnóstico

de pré-eclâmpsia sobreposta pelo aparecimento de “novo” de proteinúria (≥ 300mg/24h)

e naquelas com proteinúria e hipertensão prévias à gravidez, o diagnóstico de pré-

eclâmpsia foi considerado pelo aparecimento de trombocitopenia, de sintomas ou

exacerbação severa da hipertensão e da proteinúria (3).

Foram analisados outros dados clínicos relevantes para o presente estudo: idade

gestacional, peso do recém-nascido (RN), baixo peso ao nascer (peso <2500 g) parto

pré-termo (< 37 semanas de gestação), morte fetal e neonatal e admissão do RN na

unidade de cuidados intensivos neonatais.

9

Análise estatística

A análise estatística foi realizada em computador, recorrendo ao programa “IBM

SPSS Statistics 19”. Para a comparação de variáveis contínuas entre os dois grupos foi

utilizado o teste T. O teste Qui-quadrado e o teste de Fisher, quando apropriado, foram

usados para comparar as variáveis categóricas. Foi considerado um nível de 0,05, para

verificar a significância estatística entre os dois grupos.

10

RESULTADOS:

Após análise dos dados recolhidos nos processos clínicos das grávidas do CHP,

foram excluídas: 14 grávidas que sofreram abortamento espontâneo no 1º trimestre, 4

grávidas cujo processo clínico não fazia referência aos dados sobre a gravidez e o parto

e 6 grávidas cuja primeira consulta pré-natal foi realizada às 18, ou mais, semanas de

gestação. Assim, 52 grávidas diabéticas pré-gestacionais, seguidas no CHP, foram

incluídas neste estudo. No grupo Nacional, foram excluídas 13 grávidas: 1 que sofreu

abortamento no 1º trimestre e 12 cujos dados não continham informação sobre o

desenvolvimento de pré-eclâmpsia durante a gravidez. Portanto, a amostra total do

grupo Nacional incluída no estudo é constituída por 105 grávidas diabéticas pré-

gestacionais.

As características gerais da população em estudo estão sumarizadas na tabela I.

Verificou-se que existem diferenças estatísticas significativas entre os dois grupos em

estudo, em algumas das características. As grávidas diabéticas seguidas a nível nacional

apresentam uma idade média superior, um índice de massa corporal (IMC) médio

superior e uma maior proporção de grávidas com obesidade (em relação ao grupo do

CHP). Apesar da diferença nas idades, a proporção de grávidas com idade igual ou

superior a 35 anos (factor de risco conhecido para desenvolvimento de pré-eclâmpsia) é

semelhante nos dois grupos. Existe uma diferença significativa entre a proporção de

grávidas com DM tipo 1 e tipo 2, entre os 2 grupos: no CHP as grávidas diabéticas são

maioritariamente do tipo 1 (76,9%) e a sua proporção é significativamente superior (à

do grupo Nacional), ao passo que no grupo Nacional a proporção de diabéticas tipo 1 e

tipo 2 é semelhante (55,4% e 44,6%, respectivamente), apresentando uma proporção de

diabéticas tipo 2 superior à do grupo do CHP. Para além disso, no CHP as grávidas

diabéticas apresentam uma duração média de evolução da diabetes significativamente

superior e um maior número de complicações crónicas prévias à gravidez (55,8 %

comparado com 25,5% no grupo Nacional). Em particular, existe uma diferença

significativa entre os dois grupos, na proporção de grávidas com retinopatia e na

proporção total de grávidas com hipertensão crónica (HTA). Vinte e oito porcento das

grávidas no CHP e 14,7% no grupo Nacional tinham hipertensão crónica; 11,5% no

CHP e 11,8% no grupo Nacional tinham nefropatia previa à gravidez. Em relação às

grávidas com duas complicações crónicas, apenas 1 grávida no grupo nacional (e

11

nenhuma no CHP) tinha HTA e nefropatia previas à gravidez. A proporção de grávidas

com 3 complicações crónicas (retinopatia, nefropatia e hipertensão crónica) prévias à

gravidez é semelhante nos dois grupos: 3,8% no CHP e 3,9% no grupo Nacional.

Tabela I: Características gerais dos grupos em estudo

CHP

(n=52)

Nacional

(n=105)

n % n % p

Idade média (dp) 30,1 (5,1) 32,5 (6,1) 0,015

≥ 35 anos 13 25,0 38 36,2 0,2

Diabetes Mellitus (DM) 0,009

Tipo I 40 76,9 56 55,4

Tipo II 12 23,1 45 44,6

Sem informação 4

Duração média da DM * (dp) 11,7 (7,3) 8,8 (6,9) 0,016

Complicações crónicas da DM † 29 55,8 26 25,5 0,001

Retinopatia 18 34,6 16 15,7 0,007

Hipertensão crónica (HTA) 15 28,8 15 14,7 0,036

Nefropatia 6 11,5 12 11,8 1,0

Nº complicações:

0 23 44,2 76 74,5 0,001

1 21 40,4 13 12,7 0,001

2 6 11,5 9 8,8 0,6

3 2 3,8 4 3,9 1,0

Nº médio de gestações anteriores (dp) 0,9 (1,1) 1,2 (1,3) 0,2

Primigestas 21 40,4 37 35,2 0,5

IMC médio (dp) ‡ 25,9 (3,5) 27,5 (5,3) 0,027

Obesidade 6 12,2 31 30,7 0,014

Sem informação: * 2 casos no grupo Nacional; † 3 casos no grupo Nacional;

‡ 3 casos no grupo CHP e 4 casos no grupo Nacional. dp = desvio padrão

As características da gravidez estão ilustradas na tabela II. A adesão às

consultas de pré-concepção é semelhante entre o grupo do CHP e o grupo Nacional,

apesar de ser ligeiramente superior no CHP. O controlo metabólico na pré-concepção

(indicado pela concentração média da HgA1c), nas grávidas diabéticas que realizaram

consulta de pré-concepção, é semelhante entre os dois grupos. No entanto, durante os 3

trimestres da gravidez, as grávidas do CHP apresentam um melhor controlo metabólico.

12

A idade gestacional média é significativamente superior no CHP: 37,2 semanas (versus

36,4 no grupo Nacional). Quando se consideram apenas os casos de pré-eclâmpsia,

apesar de no CHP a média permanecer superior, essa diferença não é significativa. A

proporção de parto pré-termo é significativamente maior no grupo Nacional: 34,1%

comparado com 16,0% no CHP. Contudo, quando se consideram apenas os casos de

gravidez complicada por pré-eclâmpsia, essa diferença estatística não se verifica. No

CHP todas as gestações eram únicas e no grupo Nacional apenas 3 gestações eram

gemelares. A percentagem de cesarianas foi semelhante entre os dois grupos (80% no

CHP e 77,1% no grupo Nacional), assim como a percentagem de parto eutócico e

distócico.

Tabela II: Características da gravidez

CHP

(n=52)

Nacional

(n=105)

n % n % p

Consulta de pré-concepção* 19 36,5 23 24,2 0,1

HgA1c média (dp)† 6,4 (1,0) 6,9 (1,5) 0,2

Idade Gestacional média na 1ª consulta‡ (dp) 8,4 (3,6) 11,7 (6,8) 0,001

HgA1c média (dp)

1º trimestre§ 6,7 (1,5) 7,3 (1,6) 0,027

2º trimestre|| 5,8 (1,1) 6,5 (1,2) 0,001

3º trimestre¶ 5,8 (1,0) 6,4 (1,0) 0,001

Tipo de parto**

0,8

Eutócico 7 14,0 17 17,7

Cesariana 40 80,0 74 77,1

Distócico 3 6,0 5 5,2

Idade Gestacional média††

(dp) 37,2 (1,7) 36,4 (2,6) 0,020

Nos casos de Pré-eclâmpsia 35,5 (2,5) 33,5 (3,5) 0,2

Parto pré-termo 8 16,0 31 34,1 0,022

Nos casos de Pré-eclâmpsia 4 50,0 7 87,5 0,1

Sem informação: *10 casos no Grupo Nacional; † 1 caso no grupo “CHP” e 5 casos no grupo

Nacional; ‡ 1 caso no grupo Nacional;

§ 4 casos no grupo CHP e 28 casos no grupo Nacional;

|| 2 casos no

grupo CHP e 17 casos no grupo Nacional; ¶ 8 casos no grupo CHP e 16 casos no grupo Nacional; ** 2

casos no grupo CHP e 9 casos no grupo Nacional; ††

13 casos no grupo Nacional. dp= desvio padrão

13

O efeito do AAS na incidência da pré-eclâmpsia está descrito na tabela III. A

incidência da pré-eclâmpsia foi semelhante entre o grupo do CHP, que fez AAS, e o

Grupo Nacional: 17,3% e 9,5%, respectivamente. Não se verificaram diferenças

estatísticas significativas na incidência da pré-eclâmpsia entre os dois grupos,

nomeadamente quando se agrupam as grávidas de acordo com o tipo de DM ou as

complicações crónicas (HTA, nefropatia, ou ambas e retinopatia). O mesmo se verifica

quando as diabéticas pré-gestacionais foram agrupadas de acordo com outros factores

de risco conhecidos (obesidade, primigestas, idade materna ≥ 35 anos). Portanto,

independentemente do factor de risco considerado, a incidência da pré-eclâmpsia foi

similar entre os dois grupos. Apesar de não se verificar diferença estatística nos

diferentes subgrupos, verifica-se que existe um aumento da incidência da pré-eclâmpsia

com o aumento da gravidade da diabetes (traduzida pela existência de complicações

crónicas). Nomeadamente, a incidência da pré-eclâmpsia é significativamente superior

nas grávidas com complicações crónicas (26,9% no grupo Nacional), quando

comparadas com as grávidas sem complicações (3,9% no grupo Nacional), p=0,001.

Tabela III: Incidência da Pré-eclâmpsia

CHP Nacional

n % n % p

Pré-eclâmpsia 9 17,3 10 9,5 0,2

Nas grávidas:

Sem HTA e sem nefropatia 3 9,1 4 5,0 0,4

Com HTA (sem nefropatia) 4 30,8 2 20,0 0,6

Com Nefropatia (sem HTA) 2 50,0 1 14,3 0,4

Com HTA e nefropatia - - 3 60,0 0,4

Com Retinopatia 2 20,0 1 25,0 1,0

Sem complicações 1 4,3 3 3,9 1,0

Com complicações 8 27,6 7 26,9 1,0

DM tipo 1 7 17,5 7 12,5 0,5

DM tipo 2 2 16,7 3 6,7 0,3

Primigestas 4 19,0 3 8,1 0,2

Obesas 1 16,7 4 12,9 0,8

Idade materna ≥ 35 anos 3 23,1 3 7,9 0,1

14

Não foi encontrada uma diferença estatística significativa no peso médio do

recém-nascido (RN) nem na proporção de RN com baixo peso, entre os 2 grupos (tabela

IV). A percentagem de internamento na Unidade de Cuidados Intensivos neonatais

apesar de ser inferior no grupo que fez aspirina, não é significativamente diferente do

grupo Nacional. A percentagem de morte fetal e neonatal é semelhante nos dois grupos.

Foram realizadas 2 interrupções médicas da gravidez (IMG) no CHP: às 23 semanas

devido a pré-eclâmpsia e às 24 semanas devido a malformação major, e 1 IMG no grupo

Nacional: às 24 semanas por malformação major.

Tabela IV: Características do recém-nascido

CHP Nacional

n % n % p

Peso médio do recém-nascido (dp)* 3353 (695) 3336 (855) 0,9

Nos casos de Pré-eclâmpsia 2808 (937) 2449 (993) 0,5

Baixo peso 4 8,0 14 14,9 0,2

Admissão à unidade de cuidados

intensivos neonatais

7 13,5 15 14,3 0,9

Nos casos de Pré-eclâmpsia 2 22,2 5 50,0 0,2

Morte:

Neonatal - - 2 2 0,5

Fetal intra-uterina - - 1 1,0 1,0

Interrupção médica da gravidez 2 3,8 1 1,0 0,2

Sem informação: * 9 casos no grupo Nacional; dp= desvio padrão.

15

DISCUSSÃO:

Neste estudo verificou-se que o AAS em mini-dose não previne a pré-eclâmpsia

nas grávidas diabéticas pré-gestacionais. A incidência de pré-eclâmpsia foi semelhante

entre o grupo do Centro Hospitalar do Porto, que fez AAS, e o Grupo Nacional, que não

fez AAS. Este resultado está de acordo com estudos efectuados anteriormente (3,7). No

entanto, contraria os resultados de estudos recentes, nomeadamente meta-analíses e

revisões sistemáticas, que referem reduções moderadas, mas clinicamente importantes,

no risco relativo e na incidência da pré-eclâmpsia nas grávidas de risco, como é o caso

das grávidas diabéticas pré-gestacionais (12,21,22,23). O reduzido tamanho da amostra

pode ser apontado como uma causa para a inexistência de diferença estatística. Para

além disso, como se tratam de efeitos moderados, a dimensão amostral considerada

pode não ser suficiente para os evidenciar.

No entanto, e apesar de não ser significativa, a incidência da pré-eclâmpsia no

grupo do CHP é superior à encontrada no grupo Nacional. Esta diferença reflecte e

poderá ser explicada pelas diferentes características dos dois grupos. O grupo que fez

AAS durante a gravidez, quando comparado com o grupo Nacional, apresenta uma

maior proporção de grávidas com DM tipo 1 (mais de metade da amostra), uma

proporção significativamente superior de grávidas com complicações crónicas da DM

previas à gravidez (nomeadamente HTA crónica e retinopatia) e uma maior duração da

DM. Estas características constituem factores de risco adicionais para o

desenvolvimento de pré-eclâmpsia, aumentando significativamente a sua incidência

(3,4,25,26). Portanto, seria previsível que a incidência da pré-eclâmpsia fosse superior à

do grupo Nacional. Aliás, quando se comparam apenas as grávidas com complicações

crónicas, a incidência da pré-eclâmpsia é significativamente superior (à das grávidas

sem complicações) mas idêntica entre os dois grupos. Desta forma, e tendo em conta as

características da população estudada, poderemos sugerir que a incidência da pré-

eclâmpsia, no CHP, não terá sido mais elevada pelo efeito preventivo do AAS. Perante

os resultados deste estudo, não podemos excluir a hipótese da existência de um pequeno

efeito do AAS, em mini-dose, na prevenção da pré-eclâmpsia em grávidas diabéticas

pré-gestacionais.

Sabe-se que as grávidas com DM previa à gravidez constituem um grupo de

risco elevado, com uma incidência de pré-eclâmpsia superior à da população em geral, o

16

que foi confirmado pelo nosso estudo (17,3% no grupo CHP). Contudo, a incidência no

grupo Nacional é ligeiramente inferior à descrita para as grávidas com DM prévia à

gravidez. A distinção entre pré-eclâmpsia e uma exacerbação da doença renal de base

pode ser muito difícil numa mulher com nefropatia diabética, o que pode ter contribuído

para uma subestimação da proporção da pré-eclâmpsia no grupo Nacional. Daí, a

importância e a necessidade de usar critérios rigorosos na definição de pré-eclâmpsia

nas mulheres com nefropatia diabética e naquelas com HTA crónica.

O AAS, também, se mostrou ineficaz na prevenção da pré-eclâmpsia quando se

consideram e agrupam as grávidas diabéticas pré-gestacionais em subgrupos de risco

conhecidos (6,26). Em nenhum destes subgrupos (com complicações crónicas da DM,

primigestas, com obesidade e idade ≥ 35 anos) ocorreu redução significativa da

frequência da pré-eclâmpsia (quando comparado com o grupo que não fez AAS). Estes

resultados assemelham-se aos encontrados numa meta-análise recente, que embora

tenha demonstrado uma redução de 10% no risco de pré-eclâmpsia com o uso de AAS,

não conseguiu identificar nenhum subgrupo específico que pudesse beneficiar mais da

profilaxia com AAS (21). No entanto, no presente estudo, a maioria das análises dos

subgrupos de alto risco foram baseadas num número muito reduzido de grávidas. Por

exemplo, poucas mulheres apresentavam nefropatia prévia à gravidez. Por

consequência, a nossa análise pode ter sido limitada no poder para estimar o efeito do

AAS (caso exista), nestes subgrupos de risco.

A média da idade gestacional no CHP é significativamente superior à do grupo

Nacional. Contudo, considerando apenas os casos de pré-eclâmpsia, não existe essa

diferença estatística (apesar de a média ser superior no CHP). O reduzido número de

grávidas com pré-eclâmpsia pode ter contribuído para a inexistência de significância

estatística. Tem sido sugerido que o AAS, para além do efeito na prevenção da pré-

eclâmpsia, pode atrasar a idade gestacional de aparecimento da pré-eclâmpsia e dessa

forma, reduzir a morbilidade fetal (12). Apesar da idade gestacional aquando do parto

funcionar como uma medida de estimativa indirecta do atraso no aparecimento de pré-

eclâmpsia, se existisse diferença estatística nos casos de pré-eclâmpsia, poderia sugerir

um possível efeito do AAS no diferimento da idade gestacional de aparecimento da

mesma. Tal como descrito em outros estudos (12,21,22) a proporção de partos pré-

termo, encontrada no nosso estudo, é significativamente menor no grupo do AAS. No

17

entanto, os nossos resultados demonstraram que a profilaxia com AAS não teve efeito

no peso médio dos RN, na frequência de RN com baixo peso, na admissão à unidade de

cuidados neonatais, na morte fetal e neonatal. Apesar de no grupo do CHP esses

parâmetros serem menos frequentes, não atingem significância estatística (21).

As complicações hemorrágicas maternas e do feto não foram alvo de analise e

comparação, uma vez que não existia informação sobre esses parâmetros na amostra

nacional. No entanto, vários estudos (7,21,23) têm demonstrado que o AAS não

aumenta o risco hemorrágico e é seguro, para a grávida e para o feto.

As principais limitações deste estudo são: o tamanho reduzido da amostra; a

existência de diferenças nas características gerais das grávidas que constituem os grupos

em estudo, nomeadamente em características que podem funcionar como variáveis

confundidoras (limitação relacionada com os estudos retrospectivos) e a ausência de

informação clínica importante nos registos clínicos consultados e nos dados fornecidos

sobre o grupo Nacional.

CONCLUSÃO:

Tendo em conta os resultados obtidos neste estudo, podemos concluir que o

AAS não é eficaz na prevenção da pré-eclâmpsia em grávidas diabéticas pré-

gestacionais. Contudo, a controvérsia acerca do uso do AAS na prevenção da pré-

eclâmpsia neste grupo de risco permanece. Da mesma forma, continua por esclarecer se

todas as grávidas diabéticas pré-gestacionais beneficiarão desta medida profiláctica ou

apenas os subgrupos de maior risco (nomeadamente, as que apresentam complicações

crónicas prévias à gravidez). No entanto, dada a grande importância deste tema e

perante as limitações do presente estudo, considera-se fundamental a realização de um

novo estudo (prospectivo, com uma amostra maior e com registos da idade gestacional

de diagnóstico da pré-eclâmpsia), para esclarecer o efeito do AAS na prevenção e/ou

diferimento da pré-eclâmpsia nas grávidas diabéticas pré-gestacionais.

18

Agradecimentos:

Ao meu orientador, o Dr. Joaquim Gonçalves, pela enorme disponibilidade e

ajuda na realização deste estudo.

Ao Dr. Jorge Dores, pela ajuda na selecção dos processos clínicos das grávidas

diabéticas pré-gestacionais e na colheita de dados; por me ter facultado os dados

nacionais sobre a “Diabetes previa e Gravidez”, que permitiram a realização deste

estudo; e pela disponibilidade.

E ao Dr. Rui Magalhães, que me auxiliou na análise estatística dos dados

recolhidos.

19

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