Varfarina

5/16/2018 Varfarina - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/varfarina 1/10

Rev Port Cardiol 2009; 28 (9): 995-1004

Recebido para publicação: Novembro de 2008 • Aceite para publicação: Janeiro de 2009

Received for publication: November 2008 • Accepted for publication: January 2009

995

RESUMOA variabilidade inter e intraindividual da

resposta à varfarina e aos dicumarínicos emgeral, obriga à monitorização do seu efeito

anticoagulante, atendendo ao risco decomplicações tromboembólicas e

hemorrágicas. Esta variabilidade éinfluenciada pelo sexo, idade, índice de

massa corporal, hábitos tabágicos, hábitosalimentares, co-morbilidades, interacções

medicamentosas e por factores genéticos. Afarmacogenética designa o estudo dopatrimónio genético na previsão das

diferenças interindividuais na resposta aosfármacos, efectividade e risco de efeitos

adversos.Os autores apresentam dois casos clínicos

exemplificativos. No primeiro, uma mulher de40 anos admitida por tromboembolismo

pulmonar maciço foi submetida a terapêuticafibrinolítica e anticoagulante, na sequência da

qual necessitou de varfarina em dosesinvulgarmente elevadas para atingir anticoagulação eficaz. Neste caso, o estudo

genético identificou as variantes c.430C/C ec.1075A/A do gene CYP2C9, predisponentes

para metabolização rápida da varfarina, e avariante c-1639G/G do gene VKORC1

associada a baixa sensibilidade à varfarina.Estas variantes conjuntamente conferem

elevada resistência ao fármaco. No segundocaso, um homem de 76 anos, com fibrilhação

auricular permanente, desenvolveuprolongamento excessivo do tempo de

protrombina aquando da instituição de

ABSTRACTPharmacogenetics and anticoagulanttherapy: two cases of genetically deter-mined response to warfarin

Inter- and intra-individual variability of response to warfarin means that its anticoagu-lant effect must be monitored, given the riskof thromboembolic complications and bleed-ing. This variability is influenced by gender,

age, body mass index, smoking, diet, comor-bid conditions, drug interactions and geneticfactors. Pharmacogenetics refers to the studyof genetic background to predict drugresponse, effectiveness and risk of adverseeffects in a given patient. The authors illus-trate its relevance in two case reports.

A 40-year-old woman admitted for massivepulmonary thromboembolism underwent anti-coagulant and fibrinolytic therapy, followingwhich warfarin was needed in unusually high

doses to achieve effective anticoagulation.The genetic variants c.430CC and c.1075AAof the CYP2C9 gene were identified, predis-posing to rapid warfarin metabolism, as wellas the c.-1639GG variant of the VKORC1

gene, associated with low sensitivity to thedrug. Together, these variants give highresistance to warfarin.

In the second case, a 76-year-old man withpermanent atrial fibrillation developed exces-sive prolongation of prothrombin time after being treated with 5 mg/day warfarin for 5days. The genetic variants c.430CC andc.1075AC of the CYP2C9 gene and 1639AA

Farmacogenética no ajuste terapêutico

da dose de varfarina:a propósito de dois casos clínicos. [80]NUNO CORTEZ-DIAS1, MARIA JOSÉ CORREIA1, ANA COUTINHO2, CATARINA FERNANDES2, A. NUNES DIOGO1, MÁRIO G. LOPES1

1. Unidade de Tratamentos Intensivos Cardiológicos – Arsénio Cordeiro (UTIC-AC) do Serviço de Cardiologia,Hospital de Santa Maria – Centro Hospitalar de Lisboa Norte, Lisboa. Portugal

2. GenoMed-Diagnósticos de Medicina Molecular, Instituto de Medicina Molecular, Faculdade de Medicina de Lisboa, Lisboa. Portugal



996

anticoagulação oral com 5mg/dia de varfarina.No estudo genético identificaram-se as

variantes c.430C/C e c.1075A/C do gene

CYP2C9 e a variante c.-1639A/A do geneVKORC1. No conjunto estes polimorfismosconferem elevada sensibilidade à varfarina,

obrigando à utilização de doses menores paramanter valores terapêuticos de

anticoagulação.Os autores revêem os fundamentos do

estudo dos polimorfismos genéticosrelacionados com a terapêutica anticoagulante

e discutem a sua utilidade potencial naprática clínica.

Palavras-ChaveVarfarina; Farmacogenética; Polimorfismos dos

genes CYP2C9 e VKORC1; Tromboembolismo pulmonar

of the VKORC1 gene were identified.Together, these polymorphisms confer highsensitivity to warfarin, necessitating smaller

doses to maintain therapeutic anticoagulationlevels.The authors review the relevance of the

study of genetic polymorphisms related toanticoagulant therapy and discuss its poten-tial usefulness in clinical practice.

Key wordsWarfarin; Pharmacogenetics; CYP2C9, VKORC1 poly-morphisms; Pulmonary embolism

Rev Port CardiolVol. 28 Setembro 09 / September 09

CASO CLÍNICO I

Mulher de 40 anos, caucasiana, obesa

(peso: 94kg, altura: 160cm; índice demassa corporal: 36,7 kg/m2), Gesta 1, Para 1(parto eutócico e sem antecedentes de aborto),cumprindo contracepção hormonal oral desdehá vários anos e com antecedentes dehipotiroidismo autoimune tratado. Perma-neceu aparentemente bem até cerca de trêssemanas antes do internamento, quandoiniciou quadro de dor gemelar direita, empas-tamento muscular e edema maleolar unilate-ral. Foi então realizado estudo Doppler venosodos membros inferiores, que confirmouflebotrombose do membro inferior direito. Foimedicada com enoxaparina 60mg cada 12h ecom anti-inflamatório não esteróide duranteduas semanas, sem melhoria significativa.Três semanas após o diagnóstico de flebotrom-bose teve quadro de toracalgia e dispneiasúbitas, seguido de lipotímia sem perda deconhecimento, pelo que foi trazida ao Serviçode Urgência dum hospital central.

À chegada, apresentava hipoperfusão dasextremidades, pele fria e suada, confusãomental e tensão arterial não mensurável.

CASE REPORT 1

A40-year-old woman, white, obese (weight

94 kg, height 160 cm, body mass index36.7), gravida I, para I (normal birth and nohistory of miscarriage), taking oral contracep-tives for several years, had a history of treatedautoimmune hypothyroidism. She was appar-ently well until three weeks before admission,when symptoms began of right calf pain, mus-cle swelling and unilateral ankle edema.Venous Doppler study of the lower limbs con-firmed phlebothrombosis of the right leg. Shewas medicated with 60 mg enoxaparin every12 hours and non-steroidal anti-inflammatorydrugs for two weeks, with no significantimprovement. Three weeks after this diagnosisshe was admitted to the emergency depart-ment of a central hospital due to chest painand dyspnea of sudden onset, followed bylipothymia without loss of consciousness.

On admission, she presented hypoperfu-sion of the extremities, with cold clammy skin,mental confusion and undetectable blood

pressure, severe hypoxemia (88% SatO2 withVenturi mask at 10 l/min), and hypocapnia(PaCO2 21 mmHg). Biomarkers of myocardial



Havia hipoxémia grave (SatO2 de 88% soboxigenoterapia com máscara de Venturi, 10L/min) com hipocápnia (PaCO2: 21mmHg) eos biomarcadores de necrose miocárdica eram

negativos. O electrocardiograma revelavataquicardia sinusal a 127bpm, com padrãoS1Q3T3 e o ecocardiograma revelou dilataçãograve das cavidades direitas e padrão desobrecarga de pressão compatíveis com cor pulmonale agudo no contexto detromboembolismo pulmonar maciço. NoServiço de Urgência foi iniciada de imediatoterapêutica fibrinolítica com alteplase, eterapêutica anticoagulante, inicialmente com

heparina endovenosa e posteriormente comenoxaparina subcutânea. Observou-se rápidamelhoria clínica e hemodinâmica.

A tomografia axial computorizada (TAC)torácica identificou múltiplos trombos naporção distal de ambos os ramos principais daartéria pulmonar com envolvimento adicionalde ramos lobares e segmentares basaisbilateralmente (Figura 1). A cintigrafia deventilação-perfusão confirmou duas áreas dehipoperfusão triangulares, de base externa, no

terço médio de ambos os campos pulmonares,mais extensas à direita, na ausência dedefeitos de ventilação (Figura 2). O estudoDoppler venoso dos membros inferioresevidenciou a persistência da trombose venosaprofunda. Por TAC abdomino-pélvica, não seidentificaram outras fontes embólicas oualterações estruturais suspeitas. A inves-tigação efectuada não identificou outrascondições subjacentes à trombofilia, incluin-do estudo da coagulação (níveis de antitrom-

bina III, homocisteína, proteínas C e Sfuncional normais, e estudo genético negativopara factor V de Leiden ou mutação G20210Ado gene da protrombina), investigação dahistória familiar, estudo alargado da auto-imunidade e avaliação ginecológica. Os níveisdas hormonas tiroideias apresentavam-senormalizados, sob terapêutica de substituiçãocom levotiroxina.

Ao iniciar-se a anticoagulação oral com

varfarina, constatou-se persistência de níveissub-terapêuticos apesar da titulação progres-siva da dose até 12,5 mg/dia. Procedeu-se ao

necrosis were negative; the ECG showed sinustachycardia at 127 bpm, with an S1Q3T3pattern, and the echocardiogram revealedsevere dilatation of the right chambers and a

pattern of pressure overload compatible withacute cor pulmonale in the context of massivepulmonary thromboembolism. Fibrinolytictherapy was immediately begun in the emer-gency department with alteplase together withanticoagulants, initially intravenous heparinand subsequently subcutaneous enoxaparin,with rapid clinical and hemodynamic improve-ment.

Thoracic computed tomography (CT)

detected multiple thrombi in the distal por-tions of both main pulmonary arteries, withbilateral involvement of the lobar branchesand basal segments (Figure 1). Ventilation-perfusion scintigraphy confirmed two triangu-lar areas of hypoperfusion with external bases inthe middle third of both lung fields, larger onthe right, but no ventilation defects (Figure 2).Venous Doppler study of the lower limbsshowed persisting deep vein thrombosis.Abdominal/pelvic CT revealed no other embolic

sources or suspicious structural abnormalities.Further investigation did not identify any other conditions underlying the thrombophilia,including coagulation status (normal antithrom-bin III, homocysteine, functional proteins Cand S, and negative genetic study for factor VLeiden and the G20210A prothrombin muta-tion), family history, comprehensive autoimmune study and gynecological assessment.Thyroid hormone levels were normal under replacement therapy with levothyroxine.

When oral anticoagulant therapy was begunwith warfarin, persistently subtherapeuticlevels were noted, despite titration to 12.5mg/day. Genetic study by restriction fragmentlength polymorphism PCR (RFLP-PCR) wasperformed to investigate the pathways thataffect warfarin pharmacogenetics and pharma-codynamics, screening for the c.430C>T(rs1799853) and c.1075A>C (rs1057910) poly-morphisms of the CYP2C9 gene and the

c.1639G>A (rs9923231) polymorphism of theVKORC1 gene. The c.430CC and c.1075AAvariants of CYP2C9 were identified, predispos- 997

Nuno Cortez-Dias et al.Rev Port Cardiol 2009; 28: 995-1004



estudo genético por PCR-RFLP (RestrictionFragment Length Polymorphism) das vias queinfluenciam a farmacocinética e a farmacodi-nâmica da varfarina, com pesquisa dos poli-morfismos c.430C>T (rs1799853) e c.1075A>C(rs1057910) do gene CYP2C9 e do polimor-

fismo c.1639G>A (rs9923231) do geneVKORC1. Identificaram-se as variantesc.430C/C e c.1075A/A do gene CYP2C9,predisponentes para metabolização rápida davarfarina, e a variante c.1639G/G do geneVKORC1 associada a baixa sensibilidade àvarfarina. Conjuntamente, estes polimor-fismos conferem o nível de maior resistênciaao fármaco, consubstanciando a necessidadede utilização de altas doses para atingir

valores terapêuticos de tempo de protrombina,avaliado pelo international normalized ratio(INR).

ing to rapid warfarin metabolism, as well as thec.-1639GG variant of VKORC1, associatedwith low sensitivity to the drug. Together, thesevariants confer high resistance to warfarin,requiring high doses to achieve therapeuticvalues of prothrombin time as measured by the

international normalized ratio (INR).At six-month follow-up progressive sympto-

matic improvement was seen, with mean oralanticoagulant doses of 17 mg/day to achieve anINR of 2.6. Echocardiography showed regres-sion of right chamber dilatation, recovery of right ventricular function and normalization of pulmonary artery systolic pressure.

CASE REPORT 2

A 76-year-old man, white, with a history of ischemic heart disease (myocardial infarction998


Figura 1. Tomografia axial computorizada do tórax com administração endovenosa de contraste: imagens endoluminais hipodensas compatíveis com trombona porção distal de ambos os ramos principais dea artéria pulmonar (A) e em ramos lobares e segmentares basais, bilateralmente (B).

Figure 1. Thoracic CT with intravenous contrast: hypodense intraluminal images compatible with thrombus in the distal portion of both main pulmonaryarteries (A) and bilaterally in the lobar branches and basal segments (B).

Figura 2. Gamagrafia de ventilação-perfusão pulmonar (incidência oblíquia posterior esquerda): duas zonas de hipoperfusão triangulares de base externa noterço médio de ambos os campos pulmonares, sem alterações concomiantes da ventilação, traduzindo alta probabilidade de tromboembolismo pulmonar.

Figure 2. Pulmonary ventilation-perfusion scintigraphy, left posterior oblique view: two triangular areas of hypoperfusion with external bases in the middlethird of both lung fields, with no concomitant ventilation defects, highly suggestive of pulmonary thromboembolism.



No seguimento aos 6 meses observou-semelhoria sintomática progressiva e controloda anticoagulação oral com doses médias de17 mg/dia na obtenção de valores de INR de

2,6. Por ecocardiograma, documentou-seregressão das dimensões das câmaras direitas,recuperação da função ventricular direita enormalização da pressão sistólica arterialpulmonar.

CASO CLÍNICO II

Trata-se dum homem de 76 anos,

caucasiano, com antecedentes de cardiopatiaisquémica (enfarte do miocárdio e cirurgia derevascularização miocárdica prévios) o qual,na sequência de fibrilhação auricular, iniciouterapêutica anticoagulante oral com varfarina,na dose de 5mg/dia. O valor de INR basal eranormal e não havia medicação concomitantecom potencial interferência no metabolismoda varfarina. O doente desenvolveu umprolongamento excessivo do tempo deprotrombina: ao fim de 5 dias de tratamento o

valor de INR era de 7,1.Procedeu-se ao estudo genético por PCR-RFLP das vias que influenciam a farma-cocinética e a farmacodinâmica davarfarina, com pesquisa dos polimorfismosc.430C>T (rs1799853) e c.1075A>C(rs1057910) do gene CYP2C9 e c.1639G>A(rs9923231) do gene VKORC1. Identifica-ram-se as variantes c.430C/C e c.1075A/Cdo gene CYP2C9, predisponentes parametabolização intermédia da varfarina, e a

variante c.1639A/A do gene VKORC1associada a elevada sensibilidade àvarfarina. Estes polimorfismos confirmamque o doente é um metabolizador inter-médio, com uma capacidade inferior aonormal de eliminação do fármaco, e apre-senta uma sensibilidade elevada à varfarina.No conjunto estes polimorfismos condi-cionam risco de hipocoagulação excessivacom as doses habituais de varfarina e a

necessidade de utilização de doses menorespara atingir valores terapêuticos de INR,sem aumento do risco hemorrágico.

and coronary artery bypass grafting) and atrialfibrillation, began oral anticoagulant therapywith 5 mg/day warfarin. Baseline INR was nor-mal and he was not taking any other medication

that could have interfered with warfarin metab-olism, but he developed excessive prolongationof prothrombin time, with INR of 7.1 after 5days of treatment.

Genetic study was performed by RFLP-PCR as in Case 1, screening for the c.430C>T(rs1799853) and c.1075A>C (rs1057910)polymorphisms of the CYP2C9 gene and thec.1639G>A (rs9923231) polymorphism of theVKORC1 gene, which revealed the c.430CC

and c.1075AC variants of CYP2C9, predis-posing to intermediate warfarin metabolism,and the c.-1639AA variant of VKORC1, asso-ciated with high sensitivity to the drug. Thismeans that the patient has intermediatemetabolism, lower than normal clearance, andhigh sensitivity. Together, these polymor-phisms confer excessive risk of hypocoagula-tion with normal doses and necessitate small-er doses to maintain therapeutic INR valuesand to reduce bleeding risk.

DISCUSSION

Various clinical trials have demonstratedthat oral anticoagulation with dicumarolderivatives, especially warfarin, helps preventembolic events in patients with mechanicalheart valves, atrial fibrillation, dilated car-diomyopathy with severely impaired systolicfunction, phlebothrombosis or pulmonary

thromboembolism (1). However, there are diffi-culties associated with its use in clinical prac-tice due to the inter- and intra-individual vari-ability in optimal dose arising from geneticfactors as well as race, age, diet, concomitantmedication and comorbid conditions(2).

The main complication of anticoagulantsis bleeding. In patients with atrial fibrillationtreated with warfarin aimed to achieve INRbetween 2.0 and 3.0, the annual risk of major

bleeding events is 1.3%

(3)

. The risk is consid-erably greater in patients with highly variableINR, particularly if they require high doses to 999




DISCUSSÃO

Diversos estudos clínicos têm demonstradoque a anticoagulação oral com fármacos

dicumarínicos, como a varfarina, é benéficapara a prevenção de acidentes embólicos emdoentes com próteses valvulares mecânicas,fibrilhação auricular, miocardiopatia dilatadacom função sistólica gravemente comprometida,flebotrombose ou tromboembolismo pulmonar (1). No entanto, a sua utilização na prática clínicaé difícil visto existir variabilidade interindivi-dual e intraindividual na dose óptima,dependente de factores genéticos e ainda da

raça, idade, hábitos alimentares, medicaçãocoexistente e co-morbilidades(2).A principal complicação dos anticoa-

gulantes é a ocorrência de fenómenos hemor-rágicos. Nos doentes com fibrilhação auricular submetidos a anticoagulação com varfarina,visando obtenção de valores de INR entre 2,0e 3,0, o risco anual de eventos hemorrágicosmajor é de 1,3% (3). No entanto, o risco ésignificativamente maior nos doentes em queexista grande variabilidade do INR, e em

particular naqueles que necessitem de doseselevadas para atingir níveis de anticoagulaçãoadequada (4). Consequentemente, têm sidoinvestigadas diferentes estratégias para prever a dose óptima no doente concreto, reduzindo avariabilidade do efeito anticoagulante etornando mais segura a sua utilização (5).

A farmacacogenética designa o estudo dopatrimónio genético na previsão dasdiferenças interindividuais na resposta aosfármacos, efectividade e risco de efeitos

adversos (6). Apesar de ser usada há décadasno domínio da investigação, só os avançostecnológicos ocorridos na última década, coma análise rápida e a custo reduzido de milhõesde sequências de ADN, permitem antecipar asua transposição para a prática clínica (6).Particularmente promissora, parece ser aaplicação da farmacogenética dos inibidoresda vitamina K, como a varfarina, na previsãoda resposta aos fármacos, pela análise do

património genético do indivíduo. As inves-tigações de farmacogenética têm incidido empolimorfismos ( single nucleotide polymor-

achieve adequate therapeutic anticoagulationlevels (4). This has prompted research into dif-ferent ways of predicting the optimum dose inindividual patients in order to reduce variabil-

ity in the anticoagulant effect and to increasethe safety of the therapy (5).

Pharmacogenetics refers to the study of genetic background to predict interindividualvariability in drug response, effectiveness andrisk of adverse effects (6). Although used inresearch for many years, pharmacogenetics isnow on the threshold of introduction into clinicalpractice, following the technological advances of the last decade that enable rapid and inexpen-sive analysis of millions of DNA sequences (6).One particularly promising application of phar-macogenetics is to predict the response to vita-min K antagonists such as warfarin based on thegenetic background of the individual patient.Studies have focused on functional single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in two genesassociated with varying responses to warfarin:VKORC1 (locus 16p11.2) and CYP2C9 (locus10q24.1) (6-10).

Warfarin is a selective antagonist of vita-

min K epoxide reductase (VKOR), coded bythe VKORC1 gene. By preventing recycling of vitamin K in the liver, it leads to the produc-tion of non-functional forms of coagulationfactors II, VII, IX and X (7, 10). The expressionof VKOR is regulated by the c.1639G>A SNP(rs9923231) in the promoter region of VKORC1: the A allele is associated with lower levels of enzyme expression and hence greater sensitivity to warfarin, while the G alleleresults in greater expression and greater resis-

tance to the drug. SNPs of the VKORC1 gene(Table I ) thus influence the pharmacodynam-ics of warfarin, increasing resistance (GG ge-notype) or sensitivity (AA genotype) in comparison to the AG genotype (11).

The CYP2C9 gene influences warfarin phar-macokinetics; it codes for the enzyme cyto-

1000


c. 1639 G/A Expression of vitamin WarfarinA genotype K epoxide reductase sensitivity

GG High LowGA Intermediate IntermediateA Low High

Table 1. Effects of polymorphisms in the VKORC1 gene on warfarinpharmacodynamics and sensitivity(11, 15).



phisms -SNPs) funcionais em dois dos genesassociados a uma resposta diferencial àvarfarina: o gene VKORC1 (locus 16p11.2) eo gene CYP2C9 (locus 10q24.1) (6-10).

A varfarina é um inibidor selectivo daepóxido-redutase da vitamina K (VKOR)codificada pelo gene VKORC1. Ao impedir areciclagem hepática da vitamina K, avarfarina conduz à produção de formas nãofuncionais dos factores de coagulação II, VII,IX e X (7;10). A expressão da enzima epóxido-redutase da vitamina K é regulada pelo SNPc.1639G>A (rs9923231), localizado nopromotor do gene VKORC1: o alelo Aassocia-se a níveis mais baixos de expressãoda enzima e consequentemente, a uma maior sensibilidade à varfarina; pelo contrário, oalelo G associa-se a maiores níveis deexpressão da enzima e maior resistência àacção do fármaco. Assim (Tabela I ), ospolimorfismos do gene VKORC1 influenciama farmacodinâmica da varfarina, podendoprovocar quer resistência (genótipo G/G), quer maior sensibilidade à sua acção (genótipo A/A)relativamente ao genótipo A/G (11).

Por sua vez, o gene CYP2C9 influencia afarmacocinética da varfarina. Este genecodifica a enzima CYP2C9 do citocromoP450-2C9, responsável pela metabolizaçãohepática do fármaco (inactivação do S-enan-tómero da varfarina). Comparativamente aoalelo CYP2C9*1, os polimorfismos c.430T (aleloCYP2C9*2)(12) e c.1075C (alelo CYP2C9*3)(13)

causam redução da actividade enzimática em30% e 80%, respectivamente(14, 15), permitindoque o fármaco permaneça activo por maistempo (Tabela II ).

Consequentemente, os portadores destesalelos requerem menores posologias paraatingir dose estável e estão em maior risco de

sobredosagem ou de eventos hemorrágicos. Aoinvés, a ausência desses alelos predispõe àrápida inactivação da varfarina (16).

chrome P450 2C9 (CYP2C9), which metabo-lizes warfarin in the liver by inactivating theS-enantiomer. Compared to the CYP2C9*1allele, the polymorphisms c.430T (CYP2C9*2

allele) (12) and c.1075C (CYP2C9*3 allele) (13)

reduce the enzyme's activity by 30% and 80%respectively(14, 15), prolonging the active phase of the drug (Table II). Carriers of these allelestherefore require lower doses to reach stablelevels and are at greater risk of overdose andbleeding events. Conversely, those withoutthese alleles are predisposed to more rapidinactivation of warfarin(16).

The presence of variants in these genes indifferent populations explains the known eth-nic variability in response to warfarin, partic-ularly the need for higher doses in blacks andlower doses in Asians than in whites (2, 17).

Various studies have also demonstrated alter-ations in warfarin pharmacokinetics and phar-macodynamics associated with CYP2C9 andVKORC1 polymorphisms in up to one third of patients(7). In conjunction with age, gender andbody mass index, these polymorphisms areresponsible for 50% of the variability inresponse to warfarin. The other 50% areexplained by other genetic factors, as yetunidentified (some already under investiga-tion), and non-genetic factors including smok-ing, comorbid conditions, drug interactionsand diet. Large clinical trials are currentlyunder way to determine the relationshipbetween genotype and appropriate dosage of anticoagulant agents with a view to optimizingtherapy by reducing the time needed toachieve effective anticoagulation and decreas-ing the risk of bleeding events (18). The USFood and Drug Administration recentlyapproved genetic tests of warfarin metabolism

in clinical practice(19)

. Nevertheless, webelieve that, until there is strong evidence tosupport the use of pharmacogenetics to guide 1001


Genótipo Expressão da epóxido Sensibilidade àc. 1639 G/A redutase da vitamina K varfarina

G/G Elevada BaixaG/A Intermédia IntermédiaA/A Baixa Elevada

Tabela I. Implicações dos polimorfismos do gene VKORC1 nafarmacodinâmica e sensibilidade à varfarina(11, 15).

c. 430C>T c. 1075>C N.º of *2alleles N.º of *2alleles Warfarin Warfaringenotype genotype 2alleles *3 (c.1075C) metabolism sensitivity

C/C A/A 0 0 Rápido BaixaC/T A/A 1 0 Intermédio IntermédiaC/C A/C 0 1 Intermédio IntermédiaT/T A/A 2 0 Lento ElevadaC/T A/C 1 1 Lento ElevadaC/C C/C 0 2 Lento Elevada

Tabela II – Effects of polymorphisms in the CYP2C9 gene onn warfarinmetabolism and sensitivity(12, 13, 15).



A presença de variantes destes genes nasdiferentes populações explica a conhecidavariabilidade étnica de resposta à varfarina -necessidades posológicas mais elevadas na raçanegra do que nos caucasianos, e menor necessidade posológica nos asiáticos(2, 17). Alémdisso, diversos estudos têm demonstradoalterações da farmacocinética e farmacodi-nâmica da varfarina associadas às variantes dosgenes CYP2C9 e VKORC1 em até 1/3 dosdoentes(7). Os polimorfismos destes genesconjugados com a idade, sexo e índice de massacorporal são responsáveis por 50% davariabilidade na resposta à varfarina. Contudo,os restantes 50% serão justificados por outrosgenes ainda não identificados ou sob inves-tigação, e por factores não genéticos - hábitos

tabágicos, co-morbilidades, interacções medi-camentosas e hábitos alimentares. Actual-mente, estão em curso importantes ensaios clí-nicos em larga escala que permitirão estabe-lecer a correspondência entre o genótipo e aposologia mais adequada para a instituição daterapêutica anticoagulante, tendo em vistaoptimizar o ajuste terapêutico, reduzindo operíodo de tempo até à obtenção de antico-agulação eficaz e diminuindo o risco de eventoshemorrágicos associado a este tratamento(18).

Recentemente, a Foods and Drugs Adminis-tration aprovou a utilização dos testes genéticosda metabolização da varfarina na prática clíni-ca(19). Contudo, até que existam fortes evidênciasque consubstanciem a utilização da farmacoge-nética para guiar a instituição da terapêuticaanticoagulante, os autores acreditam que ostestes genéticos devem ser preferencialmenteutilizados para avaliar doentes com respostainesperada à varfarina, como sucedia com estes

dois doentes. Estudos preliminares sugeremque nestes doentes portadores de múltiplasvariantes alélicas, a informação quanto ao perfil

decision-making in anticoagulant therapy,genetic tests should be reserved for assess-ment of patients with an unexpected responseto warfarin, as occurred in the two cases

reported here. Preliminary studies suggestthat in patients with multiple allelic variants,information on their genetic profile can helpdetermine individualized dosages and reducethe likelihood of subtherapeutic or suprather-apeutic INR values.

In the first case presented, the combinationof variants in the CYP2C9 and VKORC1 genesconferred greater resistance to warfarin, withthe variant form of cytochrome P450 2C9predisposing to rapid inactivation and thevariant form of vitamin K epoxide reductasebeing characterized by low sensitivity to thedrug (16). Together, these polymorphisms pro-vide a pathophysiological basis for the need touse higher doses to achieve therapeutic levels.

In the second case, the c.1075AC genotypeof the CYP2C9 gene resulted in slower thannormal warfarin metabolism, which, in con-

junction with the higher sensitivity conferredby the variant form of vitamin K epoxide

reductase, led to the need for lower doses thannormal in order to achieve therapeutic bal-ance.

CONCLUSIONS

Pharmacogenetics refers to the study of genetic background to predict drug response,effectiveness and risk of adverse effects in agiven patient. The use of genetic tests todetermine individual genetic predispositionfor different responses to warfarin was recent-ly approved, based on genotyping of function-al polymorphisms in the CYP2C9 andVKORC1 genes. Although in the future it maybe possible to predict the appropriate dose of warfarin for each patient, at present thesetests are mainly of use for assessment of patients with an unexpected response to war-farin, as occurred in the two cases reported

here, in which genetically determined resist-ance (Case 1) and sensitivity (Case 2) to war-farin were demonstrated.1002


Genótipo Genótipo N.º de alelos N.º de alelos Metabolismo Sensibilidadec. 430/C/T c.1075/A/C *2 (c.430T) *3 (c.1075C) da varfarina varfarina

C/C A/A 0 0 Rápido BaixaC/T A/A 1 0 Intermédio Intermédia

C/C A/C 0 1 Intermédio IntermédiaT/T A/A 2 0 Lento ElevadaC/T A/C 1 1 Lento ElevadaC/C C/C 0 2 Lento Elevada

Tabela 2 – Implicações dos polimorfismos do gene CYP2C9 nometabolismo e sensibilidade à varfarina (12,13, 15)



1003


genético pode consubstanciar regimes posoló-gicos dirigidos e reduzir a ocorrência de INRsupra ou infraterapêutico.

No primeiro caso foi identificada a

combinação de variantes dos genes CYP2C9 eVKORC1 que confere maior resistência aofármaco, já que co-existia a variante docitocromo P450-2C9, predisponente a rápidainactivação da varfarina, com a variante daepóxido-redutase da vitamina K caracterizadapor baixa sensibilidade à varfarina (16). Aconjugação destes polimorfismos genéticos

justifica, do ponto de vista fisiopatológico, anecessidade de utilização de doses acrescidaspara ser atingido o nível terapêutico.

No segundo caso o genótipo c.1075A/C dogene CYP2C9 traduz-se numa metabolizaçãodo fármaco mais lenta que o normal e,conjuntamente com uma elevada sensibilidadeconferida pela variante da epóxido-redutase davitamina K, faz com que seja necessárioadministrar uma dose inferior ao normal deforma a atingir-se o equilíbrio terapêutico.

CONCLUSÕES

A farmacogenética designa o estudo dopatrimónio genético na previsão das diferenças

interindividuais na resposta aos fármacos,efectividade e risco de efeitos adversos. Recen-temente, foi aprovada a utilização de testes defarmacogenética para detectar a predisposição

genética individual para respostas diferenciais àvarfarina, baseados na genotipagem depolimorfismos funcionais nos genes CYP2C9 eVKORC1. Embora se perspective apossibilidade de no futuro poderem ser utilizadosna previsão da dose de varfarina adequada a cadadoente, no momento presente são parti-cularmente úteis para a avaliação de doentes comresposta clínica inesperada, como sucedeu noscasos descritos, em que foi comprovada res-pectivamente resistência à varfarina genetica-mente determinada (caso I) e sensibilidadeaumentada à sua acção (caso II).

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Nuno Cortez-Dias, UTIC - Arsénio Cordeiro

Hospital de Santa Maria1649-028 LisboaE-mail: [email protected]

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