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Verônica Carneiro Borges Mioto
Avaliação da suficiência de iodo e sua relação com a função
tireoidiana materna em gestantes provenientes da cidade de
São Paulo, SP
Tese apresentada à Faculdade de Medicina
da Universidade de São Paulo para obtenção
do título de Doutora em Ciências
Programa de Endocrinologia
Orientadora: Profa. Dra. Suemi Marui
São Paulo
2017
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)
Preparada pela Biblioteca da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
reprodução autorizada pelo autor
Mioto, Verônica Carneiro Borges
Avaliação da suficiência de iodo e sua relação com a função tireoidiana materna em gestantes provenientes da cidade de São Paulo, SP / Verônica Carneiro Borges Mioto -- São Paulo, 2017.
Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Programa de Endocrinologia.
Orientadora: Suemi Marui.
Descritores: 1.Glândula tireoide 2.Gravidez 3.Iodo 4.Deficiência de iodo 5.Iodo/urina 6.Ultrassonografia
USP/FM/DBD-163/17
Dedicatória
Dedicatória
Dedico esta tese aos meus pais, Antônio Carlos e Amélia, sobretudo à minha
mãe, alicerce da minha vida...
Ao meu marido Boulanger, meu amor, meu amigo, minha solidez nas horas
mais difíceis, agradeço-lhe pelo privilégio de compartilharmos essa incrível
jornada chamada vida...
E ao meu filho Marcos, minha alegria, minha maturidade, minha plenitude...
Agradecimentos
Agradecimentos
Agradeço à minha orientadora, Dra. Suemi Marui, exemplo de médica e
pesquisadora, por sua dedicação, por sua capacidade de enfrentar as
adversidades e por sua contínua disponibilidade em ajudar, permitindo-me concretizar este sonho.
À Profa. Dra. Berenice Bilharinho de Mendonça e à Profa. Dra. Ana
Cláudia Latrônico, por terem me recebido com muito carinho nesta Instituição,
e por serem a nossa grande inspiração na busca do conhecimento.
Aos professores da Unidade de Tireoide, Dr. Walter Bloise, Dra. Débora
L. S. Danilovic e Dr. Meyer Knobel, pelos ensinamentos compartilhados. À Dra.
Rosalinda Y. A. Camargo, pelo apoio e incentivo, e pelas valiosas sugestões na
melhoria deste trabalho. Ao Dr. Nicolau Lima Neto, por ter me acolhido no seu
ambulatório todos estes anos, pelas nossas excelentes discussões sobre medicina e sobre a vida e, principalmente, por sua amizade.
Aos demais membros da minha banca de qualificação, Dr. Adriano Cury
e Dra. Márcia Queiroz, pela inestimável contribuição no aperfeiçoamento desta
tese.
À Ana Carolina Monteiro, pela sua amizade, por termos caminhado juntas, dividindo as dificuldades e as alegrias na obtenção deste Título.
À Dra. Cristina Chammas e ao Dr. Sérgio Kobayashi, por todo o apoio e suporte na realização deste trabalho.
À CAPES e à FAPESP pelo auxílio financeiro a esta pesquisa.
Agradecimentos
À Equipe do Programa Materno Infantil do Hospital Albert Einstein na
Comunidade Paraisópolis, sobretudo às enfermeiras Andreia Borel e Valéria,
pela gentileza e competência.
À Regina Catarino, do Instituto Adolf Lutz, pelo apoio e pela gentileza na
realização das iodúrias.
Às funcionárias do Laboratório de Hormônios, Neide, Gislene, Poline,
Ângela, Adriana e à enfermeira Valéria Lando, pela eficiência e pelo carinho
com o qual sempre me atenderam.
Aos meus amigos, e também colegas de pós-graduação, Karla Gomes,
Ludmilla, Elaine Dias e Cley Rocha, pelas conversas de incentivo e por toda a
ajuda na realização deste projeto.
Ao meu irmão Júnior, pela amizade, pelos conselhos e pelo bom humor,
sempre tornando a vida mais leve. Aos meus sogros, Ieda e Paulo, pelo amor e
carinho de filha com o qual me tratam. Aos meus familiares, Graziela, Bruno,
Bianca, Helena, Cecília, Juninho e Larissa por sempre fazerem parte da minha
vida. À Tia Vera, Tia Nicinha e à Odilzia, por assumirem, sempre que
necessário, o papel de segunda mãe para mim.
À Celia, por sua amizade e por me ajudar nos cuidados com o meu bem
maior, meu filho, permitindo que eu me dedicasse integralmente a este projeto.
Aos Pacientes, verdadeira razão do meu ofício.
A Deus, luz que ilumina meu caminho.
Normatização adotada
Normatização adotada
Esta tese está de acordo com as seguintes normas, em vigor no momento de sua
publicação:
Referências: adaptado de International Committee of Medical Journals Editors
(Vancouver).
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Divisão de Biblioteca e
Documentação. Guia de apresentação de dissertações, teses e monografias. Elaborado
por Anneliese Carneiro da Cunha, Maria Julia de A.L.Freddi, Maria F.Crestana, Marinalva
de Souza Aragão, Suely Campos Cardoso, Valéria Vilhena. 3ª ed. São Paulo: Divisão de
Biblioteca e Documentação; 2011.
Abreviatura dos títulos e periódicos de acordo com List of Journals Indexed in Index
Medicus.
Sumário
Sumário
Lista de abreviaturas e siglas
Lista de símbolos
Lista de figuras
Lista de tabelas
Resumo
Abstract
1 INTRODUÇÃO................................................................................................... 1
1.1 Fisiologia tireoidiana na gestação..................................................................... 2
1.2 Disfunção tireoidiana na gestação..................................................................... 4
1.2.1 Hipotireoidismo Franco...................................................................................... 5
1.2.2 Hipotireoidismo Subclínico................................................................................ 6
1.2.3 Hipotiroxinemia Isolada.................................................................................... 9
1.3 Iodo e gestação................................................................................................. 11
1.3.1 O processo de iodação no Brasil....................................................................... 13
1.4 Justificativa do estudo........................................................................................ 15
2 OBJETIVOS....................................................................................................... 16
3 MATERIAIS E MÉTODOS................................................................................. 18
3.1 Casuística.......................................................................................................... 19
3.1.1 Critérios de exclusão.......................................................................................... 20
3.2 Avaliação laboratorial......................................................................................... 20
3.2.1 Iodúria................................................................................................................ 22
3.3 Ultrassonografia da glândula tireoide................................................................. 22
3.4 Análise estatística.............................................................................................. 25
4 RESULTADOS.................................................................................................. 26
4.1 Dados clínicos.................................................................................................... 27
4.2 Avaliação laboratorial das gestantes conforme o trimestre da gestação........... 27
4.2.1 Avaliação da função tireoidiana......................................................................... 28
4.2.2 Avaliação da TBG e TG..................................................................................... 32
4.2.3 Avaliação do hCG e estradiol............................................................................ 34
4.2.4 Correlações significativas ................................................................................ 36
4.2.5 Avaliação do iodo urinário.................................................................................. 36
4.2.6 Comparação entre o grupo deficiente em iodo (iodúria < 150 μg/L) e grupo
Sumário
suficiente em iodo (iodúria entre 150-250 μg/L)................................................. 37
4.3 Avaliação ultrassonográfica............................................................................... 39
4.3.1 Volume da glândula tireoide............................................................................... 40
4.3.2 Ecotextura e ecogenicidade da glândula tireoide.............................................. 41
5 DISCUSSÃO...................................................................................................... 42
5.1 Limitações do estudo......................................................................................... 50
5.2 Considerações finais.......................................................................................... 51
6 CONCLUSÕES.................................................................................................. 52
7 ANEXOS............................................................................................................ 54
8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS................................................................ 64
APÊNDICE
Listas
Lista de Abreviaturas e Siglas
AntiTPO anticorpo antiperoxidase
AntiTG anticorpo antitireoglobulina
DIO desiodases das iodotironinas
hCG gonadotrofina coriônica humana
OMS Organização Mundial da Saúde
QI quociente de inteligência
T2 diiodotironina
T3 triiodotironina
T3r triidotironina reversa
T4 tiroxina
T3l triidotironina livre
T4l tiroxina livre
T3T triidotironina total
T4T tiroxina total
TBG globulina ligadora da tiroxina
TCLE termo de consentimento livre e esclarecido
TG tireoglobulina
TPO tireoperoxidase
TSH tireotrofina
US ultrassom
Lista de Símbolos
% porcento
< menor que
= igual a
> maior que
± mais ou menos
°C graus Celsius
cm3 centímetros cúbicos
g gramas
g/dia gramas por dia
Kg quilogramas
Kg/m2 quilogramas por metro quadrado
µg microgramas
µg/dia microgramas por dia
µg/dL microgramas por decilitro
µg/L microgramas por litro
µUI/mL microunidades internacionais por mililitro
mg/dL miligramas por decilitro
mg/Kg miligramas por quilograma
mUI/mL miliunidades internacionais por mililitro
mUI/L miliunidades por litro
MHz megahertz
mL mililitros
ng/dL nanogramas por decilitro
ng/mL nanogramas por mililitro
pg/mL picogramas por mililitros
rpm rotações por minuto
UI/mL unidades por mililitro
Lista de Figuras
Figura 1 Demonstração de imagem em espelho formada pelos níveis
de hCG e TSH. O aumento do hCG produzido pelo trofoblasto
no início da gestação atua diretamente na glândula tireoide,
aumentando produção dos hormônios tireoidianos e
ocasionando o nadir do TSH com posterior recuperação.........
02
Figura 2 Alterações fisiológicas dos hormônios tireoidianos durante a
gestação em mulheres sem deficiência de iodo e sem doença
tireoidiana autoimune. Observa-se o nadir do TSH por volta
da 12a semana de gestação com aumento posterior atingindo
um platô por volta da 20a semana. Evidencia-se aumento
progressivo de TBG e de T4 ao longo da gestação. Observa-
se ainda, pequeno aumento inicial nos valores de T4l com
discreta queda ao fim do período gestacional...........................
03
Figura 3 Representação dos hormônios tireoidianos, T4 (tiroxina)
apresentando 4 moléculas de iodo e T3 (triidotironina)
constituído por 3 moléculas de iodo........................................................
11
Figura 4 Imagens de cortes longitudinais do lobo da tireoide em modo-
B. Em (A), observa-se o parênquima tireoidiano normal com
textura homogênea. Em (B) textura finamente heterogênea e
em (C), notam-se os contornos irregulares e a textura
difusamente heterogênea do parênquima tireoidiano................
23
Figura 5 Imagem de corte longitudinal do lobo tireoidiano em modo-B.
Observa-se o parênquima normal com ecogenicidade maior
que o da glândula submandibular..............................................
24
Figura 6 Representação dos valores de TSH ao longo dos três
trimestres de gestação, as chaves representam diferenças
significativas do 1º para o 2º trimestre (p=0,002) e do 1o para
o 3º trimestre (p=0,023).............................................................
30
Lista de Figuras
Figura 7 Representação dos valores de T4T e de T3T ao longo dos
três trimestres de gestação. As chaves representam
diferenças significativas nas concentrações de T3T do 1º para
o 2º e do 1o para o 3º trimestre (p<0,001)..................................
31
Figura 8 Representação dos valores de T4l e de T3l ao longo dos três
trimestres de gestação. As chaves representam diferenças
significativas do 1º para o 2º trimestre (p<0,001 e p=0,002,
respectivamente) e do 1o para o 3º trimestre (p<0,001 para
ambas variáveis)........................................................................
31
Figura 9 Representação da relação T3:T4 ao longo dos três trimestres
da gestação. As chaves representam diferenças significativas
do 1º para o 2º trimestre (p=0,012) e do 1o para o 3º trimestre
(p=0,007)....................................................................................
32
Figura 10 Representação dos valores de TBG e de TG ao longo dos três
trimestres da gestação. Alguns “outliers” foram excluídos para
melhor visualização do gráfico da TG. As chaves representam
diferenças significativas nas concentrações de TBG do 1º
para o 2º e do 1o para o 3º trimestre (p<0,001)..........................
34
Figura 11 Distribuição dos valores de iodo urinário obtidos de acordo
com o trimestre de gestação (medianas e quartis). As
medianas foram 135 μg/L, 153 μg/L e 140 μg/L,
respectivamente. As linhas tracejadas indicam os valores
adequados para gestantes (150 – 250 μg/L).............................
37
Figura 12 Comparação dos valores de TSH e T3T entre o grupo
deficiente e grupo suficiente em iodo. As chaves representam
diferenças significativas no 20 trimestre com média de TSH =
2,24 IU/mL e 1,78 IU/mL e média de T3T = 196 ng/dL e 181
ng/dL entre o grupo deficiente e suficiente em iodo,
respectivamente.........................................................................
39
Lista de Figuras
Figura 13 Distribuição do volume tireoidiano ao longo da gestação. Sem
diferenças estatísticas entre os três trimestres de gestação.....
40
Lista de Tabelas
Tabela 1 Valores de referência de TSH em diversos estudos...................
7
Tabela 2 Adequação da ingesta de iodo para gestantes conforme
iodúria..........................................................................................
12
Tabela 3 Dados clínicos das gestantes avaliadas.....................................
27
Tabela 4 Valores dos analitos estudados a cada trimestre de gestação... 28
Tabela 5 Valores de TBG e TG estudados a cada trimestre de gestação. 33
Tabela 6 Análise dos valores de hCG e estradiol para cada trimestre de
gestação......................................................................................
35
Tabela 7 Correlações significativas entre os hormônios tireoidianos,
TSH, hCG, TBG e estradiol.........................................................
36
Tabela 8 Correlações entre iodúria e hormônios tireoidianos, TSH, TBG
e TG............................................................................................
37
Tabela 9 Comparação entre grupo deficiente em iodo (iodúria < 150
μg/L) e grupo suficiente em iodo (iodúria entre150 μg/L-250
μg/L) conforme analitos avaliados em cada trimestre da
gestação......................................................................................
38
Tabela 10 Distribuição dos parâmetros do volume da glândula tireoide
encontrados em cada trimestre da gestação.............................. 40
Resumo
Resumo
Mioto VCB. Avaliação da suficiência de iodo e sua relação com a função tireoidiana materna em gestantes provenientes da cidade de São Paulo, SP [tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2017. A disfunção tireoidiana durante a gestação cursa com maior morbidade
materno-fetal. A deficiência de iodo continua sendo uma causa importante de
disfunção tireoidiana. O estado de São Paulo é considerado uma região
suficiente em iodo. No entanto, as gestantes são consideradas grupo de risco
para deficiência iódica devido a maior necessidade de produção dos hormônios
tireoidianos ao longo da gestação. Este trabalho objetiva avaliar a suficiência
iódica de gestantes residentes em São Paulo e correlacionar as concentrações
de iodo com os valores dos hormônios tireoidianos em cada trimestre de
gestação.
Métodos: Foi realizado estudo transversal com gestantes em pré-natal de baixo
risco nos três trimestres de gestação. Foram analisadas 251 mulheres sem
doença tireoidiana prévia ou atual, com autoanticorpos antitireoidianos
negativos e que não estavam em uso de polivitamínico contendo iodo. A
concentração de iodo urinário foi feita em amostra isolada pelo método Sandell-
Kolthoff. As dosagens de TSH, T4, T3, T4 livre (T4L), T3 livre (T3L),
tireoglobulina (TG), globulina ligadora da tiroxina (TBG) anticorpo
antitireoperoxidase (AntiTPO), antitireoglobulina (AntiTG), estradiol e hCG
foram feitas por método eletroquimioluminescente. Ultrassonografia da tireoide
foi realizada com aparelho Philips IU-22 e transdutor 7,5-12 mHz.
Resultados: Os valores de TSH correspondentes aos percentis 2,5 e 97,5
foram 0,38 IU/mL e 4,23 IU/mL, respectivamente. Observou-se valores de
TSH > 2,5-3,0 IU/mL em 13,1% gestantes. Valores de TSH > 4 IU/mL foi
observado em 3,6% dos casos. Os valores de T4T e T3T correspondentes aos
percentis 2,5 e 97,5 foram 7,8 µg/dL e 16,1 µg/dL; 122 ng/dL e 249 ng/dL,
respectivamente. Os valores de T4l e T3l correspondentes aos percentis 2,5 e
97,5 foram 0,76 ng/dL e 1,42 ng/dL; 0,21 ng/dL e 0,36 ng/dL, respectivamente.
Houve aumento significativo na relação T3:T4 ao longo dos trimestres e, em
8% das amostras, essa relação estava acima do valor de referência para
gestantes. As dosagens de iodúria não apresentaram diferenças estatísticas
entre os três trimestres da gestação. As medianas foram 135µg/L, 153µg/L e
Resumo
140µg/L, respectivamente. Encontramos iodúria < 150µg/L em 52,2% das
gestantes. Comparando o grupo com iodúria < 150µg/L (deficiente em iodo) e o
grupo com iodúria entre 150-250µg/L (suficiente em iodo), observou-se
diferença significativa nos valores de TSH e de T3 nas gestantes do 2o
Trimestre (média de TSH = 2,24 IU/mL e TSH = 1,78 IU/mL e média de T3 =
196 ng/dL e T3 = 181 ng/dL entre o grupo deficiente e suficiente,
respectivamente). Não houve diferenças significativas entre os valores de TG e
o volume tireoidiano ao longo dos trimestres.
Conclusão: A frequência de hipotireoidismo subclínico variou de 3,6% a 13,1%,
dependendo dos critérios adotados. Não foi possível estabelecer a frequência
de hipotiroxinemia materna, devido à ausência de valores de corte de T4l
estabelecido na nossa população. Foi encontrada deficiência iódica em 52,2%
das gestantes avaliadas. Embora estas gestantes apresentem deficiência leve
de iodo, foram necessários mecanismos adaptativos para equilibrar a função
tireoidiana materna com possível produção preferencial de T3, aumento da
relação T3:T4 e valores mais elevados de TSH. Conclui-se que, embora esta
seja uma região suficiente em iodo, as mulheres poderiam se beneficiar com a
suplementação deste nutriente durante a gestação.
Descritores: glândula tireoide; gravidez; iodo; deficiência de iodo; iodo/urina; ultrassonografia
Abstract
Abstract
Mioto VCB. Evaluation of iodine sufficiency during pregnancy and its relationship with maternal thyroid parameters in pregnant women living in São Paulo, SP [thesis]. São Paulo: "Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo"; 2017.
Thyroid dysfunction in pregnancy is associated with increased rate of obstetrical
and neonatal adverse outcomes. Iodine deficiency continues to be a major
cause of thyroid dysfunction. The state of São Paulo is considered a sufficient
iodine region. However, pregnant women are considered a risk group for iodine
deficiency due to an increased demand for production of thyroid hormones
throughout pregnancy. This study aims to evaluate the iodine sufficiency of
pregnant women in São Paulo and to correlate iodine concentrations with
thyroid parameters in each trimester of gestation.
Methods: A cross-sectional study was carried out with low-risk pregnant women
in the three trimesters of gestation. We analyzed 251 women without history of
thyroid disease, with negative antithyroid autoantibodies (anti TPO and anti TG)
and who were not taking iodine supplementation. The urinary iodine
concentration (UIC) was measured by the Sandell–Kolthoff digestion method in
casual morning urine samples. Serum TSH, T4, T3, free T4 (FT4), free T3
(FT3), thyroglobulin (TG), TBG, anti-TPO, anti-TG, estradiol and hCG were
measured by the electrochemiluminescence method. Thyroid ultrasound was
performed with Philips IU-22 and 7.5-12 mHz transducer.
RESULTS: The TSH values corresponding to the 2.5 and 97.5 percentiles were
0.38 IU/mL and 4.23 IU/mL, respectively. TSH levels > 2.5-3.0 IU/mL were
observed in 13.1% pregnant women. TSH values > 4 IU/mL were observed in
3.6% of the cases. The T4T and T3T values corresponding to the 2.5 and 97.5
percentiles were 7.8 μg/dL and 16.1 μg/dL; 122 ng/dL and 249 ng/dL,
respectively. The FT4 and FT3 values corresponding to the 2.5 and 97.5
percentiles were 0.76 ng/dL and 1.42 ng/dL; 0.21 ng/dL and 0.36 ng/dL,
respectively. There was a significant increase in the T3:T4 ratio over the
trimesters and in 8% of the samples it was above the reference value for
pregnant women. The dosages of UIC did not present statistical differences
between the three trimesters of gestation. The medians were 135 μg/L, 153
Abstract
μg/L and 140 μg/L, respectively. We found UIC < 150 μg/L in 52.2% of pregnant
women. Comparing the group with UIC < 150 μg/L (iodine deficient) and the
group with UIC between 150-250 μg/L (sufficient in iodine), a significant
difference was observed in TSH and T3 values in the 2nd trimester (TSH = 2.24
IU/mL and TSH = 1.78 IU/mL and mean T3 = 196 ng/dL and T3 = 181 ng/dL
between the deficient and sufficient groups, respectively). There were no
significant differences between TG values and thyroid volume over the
trimesters.
Conclusion: The subclinical hypothyroidism frequency ranged from 3.6% to
13.1%, depending on the adopted criteria. It was not possible to establish
frequency of maternal hypothyroxinemia, due to the absence of FT4 cutoff
established in our population. Iodine deficiency was found in 52.2% of pregnant
women evaluated. Although these pregnant women presented mild iodine
deficiency, adaptive mechanisms were necessary to balance thyroid function
with possible preferential production of T3, increase in T3:T4 ratio and higher
values of TSH. It is concluded that although this is an iodine sufficient region,
women could benefit from supplementation of this nutrient during pregnancy.
Descriptors: thyroid gland; pregnancy; iodine; iodine deficiency; iodine/urine;
ultrasonography
1. Introdução
Introdução 2
1.1 Fisiologia tireoidiana na gestação
Durante a gestação, a produção de hormônios tireoidianos precisa
aumentar cerca de 50% para atender as demandas materna e fetal 1-3. Para
isso, a fisiologia tireoidiana passa por profundas modificações visando adaptar-
se às mudanças metabólicas e hormonais próprias deste período.
No início da gestação, os níveis crescentes do hormônio gonadotrofina
coriônica (hCG), produzido pelo trofoblasto para manutenção do corpo lúteo,
estimulam diretamente a glândula tireoide, aumentando a produção dos
hormônios tireoidianos e resultando em aumento transitório das frações livres
no final do primeiro trimestre. Como consequência, o TSH, produzido pela
adenohipófise, inicialmente sofre supressão, atingindo seu nadir por volta da
12a semana de gestação 1, 4 (Figura 1). Este fenômeno pode ser explicado pela
homologia molecular entre hCG e TSH 6.
Semanas de Gestação
Figura 1- Demonstração de imagem em espelho formada pelos níveis de hCG e TSH. O aumento do hCG produzido pelo trofoblasto no início da gestação atua diretamente na glândula tireoide, aumentando produção dos hormônios tireoidianos e ocasionando o nadir do TSH com posterior recuperação. Adaptado de Glinoer (1997) 4.
Introdução 3
Concomitante a este processo, a globulina carreadora de tiroxina
(TBG) aumenta em 2,5 a 3 vezes, atingindo seu platô na metade do período
gestacional. O aumento das concentrações de TBG é causado tanto por uma
maior produção hepática, estimulada pelo excesso de estrógeno (E2), quanto
por uma menor depuração renal. A maior concentração de TBG é responsável
pelo aumento progressivo de T3 e T4 totais, mantendo constante a relação
T3:T4, e levando à redução de 10-15% nas frações livres dos hormônios
tireoidianos. A queda nas concentrações de T3 livre (T3l) e T4 livre (T4l) leva
ao aumento nas concentrações de TSH por volta da 20a semana de gestação,
atingindo um novo ponto de equilíbrio e homeostase dos hormônios
tireoidianos até o final da gestação 1, 4, 5 (Figura 2).
1o Trimestre 2o Trimestre 3o Trimestre
-TBG
-T4 total
-TSH
-T4 livre
Figura 2- Alterações fisiológicas dos hormônios tireoidianos durante a gestação em mulheres sem deficiência de iodo e sem doença tireoidiana autoimune. Observa-se o nadir do TSH por volta da 12a semana de gestação com aumento posterior atingindo um platô por volta da 20a semana. Evidencia-se aumento progressivo de TBG e de T4 ao longo da gestação. Observa-se ainda, pequeno aumento inicial nos valores de T4l com discreta queda ao fim do período gestacional. Adaptado de Mandel et al (2005) 5.
Semanas de Gestação
% de mudança na gestação
Introdução 4
Embora o T3 seja a forma ativa do hormônio tireoidiano, quando este atinge a
barreira placentária, sofre ação da DIO 3 que o inativa em T2. Já o T4 materno,
quando atravessa a barreira placentária, parte sofre ação da DIO 3 sendo
inativado em T3 reverso e parte é convertido em T3 através da ação da DIO 2,
atuando no desenvolvimento dos tecidos embrionários. Portanto,
concentrações adequadas de T4, sobretudo na primeira metade da gestação,
são fundamentais para o adequado desenvolvimento cerebral do feto 1, 7.
Em virtude dessas alterações fisiológicas na função tireoidiana que
ocorrem durante a gestação, os valores de normalidade dos hormônios
tireoidianos para a população em geral, não devem ser aplicados às gestantes.
Recomenda-se estabelecer os valores de referência dos hormônios tireoidianos
durante a gestação para cada população específica 8-11.
1.2 Disfunção tireoidiana na gestação
A disfunção tireoidiana durante a gestação pode ocorrer por dois
mecanismos principais. Primeiro, através do excesso de produção dos
hormônios tireoidianos, configurando um quadro de hipertireoidismo. Este se
caracteriza laboratorialmente por aumento dos níveis de T4 e diminuição dos
valores de TSH. Sua frequência na gestação, varia de 0,1 a 0,4% e pode
cursar com maior risco de abortamento, parto prematuro, hipertensão
gestacional, baixo peso ao nascer, restrição do crescimento intrauterino, morte
perinatal, além de estar relacionado à insuficiência cardíaca congestiva
materna 2, 12, 13. O segundo mecanismo ocorre por falta de níveis adequados
Introdução 5
dos hormônios tireoidianos, que pode ser subdividido em 3 patologias com
diferentes particularidades: o hipotireoidismo franco (HF), o hipotireoidismo
subclínico (HS) e a hipotiroxinemia isolada (HI).
1.2.1 Hipotireoidismo Franco
O hipotireoidismo franco é definido como valores elevados de TSH
acompanhado de baixas concentrações de T4. A deficiência de iodo ainda é
considerada uma causa importante de hipotireoidismo no mundo. Em áreas
suficientes em iodo, como no Brasil, a etiologia mais frequente do
hipotireoidismo na gestação é a tireoidite autoimune (tireoidite de Hashimoto ou
tireoidite crônica linfocítica), com frequência de 0,3 a 1,5%. O HF não tratado,
durante a gestação, está relacionado a maior morbidade obstétrica, como
aborto espontâneo, anemia, hipertensão gestacional, pré-eclâmpsia, ruptura
prematura de placenta, parto pré-termo, hemorragia pós-parto e,
consequentemente, maior morbimortalidade fetal 2, 12-14.
Além disso, foi demonstrada uma maior incidência de alterações no
desenvolvimento neuropsicomotor em crianças, cujas mães tiveram
hipotireoidismo franco não tratado durante a gravidez. Haddow et al.15
demonstraram que crianças, sem doença tireoidiana, nascidas de mães com
HF não tratado na gestação apresentavam diminuição no quociente de
inteligência (QI). Foram avaliadas 48 mulheres em HF na gestação, com média
de TSH = 13,2 mUI/L comparadas com o grupo controle composto por 124
Introdução 6
gestantes eutireoidianas com média de TSH = 1,4 mUI/L. As crianças nascidas
das gestantes com HF não tratado apresentaram quociente de inteligência 7
pontos menor que as crianças nascidas de mães eutireoidianas (p=0,005).
Portanto, devido à forte associação com complicações maternas e fetais, o
tratamento do hipotireoidismo franco na gestação é mandatório 8, 9. Apesar
disso, devido ao impacto socioeconômico da pesquisa de hipotireoidismo
antenatal e avaliação ao longo da gestação, o rastreamento universal antenatal
não é recomendado, sendo indicado apenas em grupos de risco 9,16.
1.2.2 Hipotireoidismo Subclínico
O diagnóstico de HS é definido por níveis elevados de TSH com
concentrações normais de T4l. A prevalência de HS na gestação pode variar
de 3% até 15% 17. A ampla variação da prevalência justifica-se pela definição
usada de valores normais de TSH ao longo da gestação em cada estudo, além
de outros fatores importantes como etnia, suficiência de iodo e ensaio utilizado
(Tabela 1).
Introdução 7
Tabela 1- Valores de referência de TSH em diversos estudos.
População Método TSH (mIU/L) Referência
1º trimestre
2º trimestre
3º trimestre
Espanha Architect i2000SR
0,10-2,65 0,12-2,64 0,23-3,56 Bocos-Terraz et al. 18
Emirados Árabes
Architect i2000
0,06-8,3 0,17-5,9 0,21-6,9 Dhatt et al. 19
Suiça Architect i2000SR
0,09-2,83 0,20-2,79 0,31-2,9 Stricker et al. 20
Estados Unidos
Immulite 2000
0,01-5,09 0,02-4,09 0,2-6,4 Dashe et al. 21
China
ADVIA Centaur
0,03-4,51 0,2-3,0 0,3-3,5 Yan et al. 22
Cobas Elesys 601
0,14-4,87 Li et al. 23
India Elecsys 1010
0,6-5,0 0,44-5,78 0,74-5,7 Marwaha et al. 24
Holanda Vitros ECI 0,11-4,18 Korevaar et al. 25
Na ausência de valores de referência para a população de gestantes, a
American Thyroid Association (ATA), em 2011, e a Endocrino Society, em
2012, estabeleceram que os valores de TSH normais deveriam ser de até 2,5
mUI/L no primeiro trimestre e de até 3,0 mUI/L no segundo e terceiro trimestres
de gestação 8, 9.
No entanto, vários autores estudando as concentrações de TSH em
gestantes normais, ou seja, sem doença tireoidiana detectável, encontraram
um limite superior de TSH bem mais elevado, reclassificando gestantes
previamente diagnosticadas com hipotireoidismo subclínico como gestantes
normais 26 (Tabela 1).
Introdução 8
No Brasil, Castro et al. 27 avaliaram 115 gestantes de primeiro trimestre
provenientes do Rio de Janeiro (RJ), e determinaram, em ensaio
quimioluminescente (Immulite 2000), valores de TSH de 4,43 mUI/L para
percentil 97,5 (IC 3,68–5,84 mUI/L). Recentemente, Rosário et al. 28 avaliaram
660 gestantes provenientes de Belo Horizonte (MG), de primeiro trimestre, com
o mesmo ensaio, e encontraram o valor de TSH de 2,7 mIU/L no percentil 97,5.
Em 2017, a ATA publicou seu novo consenso, no qual redefiniu que o
limite superior de normalidade do TSH deve ser de 4,0 mUI/L nos três
trimestres de gestação em mulheres com autoanticorpos negativos 29.
O HS na gestação parece estar associado a complicações maternas e
fetais como abortamento, pré-eclâmpsia, hipertensão gestacional, ruptura
prematura de placenta, parto pré-termo e mortalidade perinatal 30-34. Foram
também descritas possíveis alterações neurológicas em crianças nascidas de
mães com HS 35, 36.
No entanto, alguns autores não encontraram correlação entre o HS e
complicações maternas ou fetais 37, 38. Bryant et al. 39, avaliando mais de 26.000
grávidas, compararam o risco de complicações maternas em gestantes com
HF, HS e eutireoidianas e não observaram risco maior de hipertensão
gestacional, pré-eclâmpsia ou eclâmpsia nas mulheres cujo TSH inicial
era >3,0 e < 4,5 mU/L.
Introdução 9
1.2.3 Hipotiroxinemia Isolada
A hipotiroxinemia materna isolada é definida como T4l abaixo do valor
de referência ou abaixo do percentil 5, associado a TSH dentro da
normalidade29. Pode ser indicativo de hipotireoidismo central (hipofisário-
hipotalâmico) 40, etiologia rara, ou uma disfunção tireoidiana incipiente em
áreas insuficientes em iodo. Gestantes de regiões com deficiência leve a
moderada são mais propensas a apresentar hipotiroxinemia durante a
gestação 14.
Da mesma forma que o TSH, estabelecer os valores normais de T4l é
um grande desafio, pois também sofre influência da etnia e suficiência em iodo,
além das particularidades da fisiologia da gestação e dos ensaios utilizados
para sua dosagem.
O melhor método para a determinação verdadeira de T4l é por meio de
ultrafiltração ou diálise de equilíbrio com cromatografia líquida acoplada à
espectrometria de massas, método direto, e considerado padrão ouro 8-10.
Neste método, as frações livres dos hormônios tireoidianos são inicialmente
separadas das frações totais e interferentes, através de barreiras físicas e, em
seguida, são dosadas diretamente 41. No entanto, seu uso é limitado por ser de
realização muito complexa e de alto custo, restando à maioria dos laboratórios
a dosagem de T4l por métodos indiretos de imunoensaio.
Introdução 10
A dosagem indireta sofre interferência das alterações fisiológicas que ocorrem
na gestação, sobretudo dos altos valores de TBG, que falsamente diminuem os
valores de T4l, acarretando em erros de interpretação 42, 43.
Portanto, o ideal é que cada serviço estabeleça o seu valor de
normalidade na gestação para o ensaio utilizado.
A determinação de T4 total (T4T) é mais estável ao longo da gestação,
estando sua concentração elevada devido ao excesso de TBG. Quando não for
possível obter o valor de referência em gestantes para o ensaio utilizado,
preconiza-se que o T4 deva ser calculado utilizando-se o valor de referência
para não gestantes multiplicado por 1,5 a partir do segundo trimestre 9.
A hipotiroxinemia materna no início da gestação pode resultar em
alterações no processo de migração dos neurônios, levando a modificações na
citoarquitetura do córtex somatossensorial e no hipocampo do embrião em
desenvolvimento. As consequências dependem do grau de hipotiroxinemia e
da fase da gestação acometida. A hipotiroxinemia grave, observada no
hipotireoidismo franco, acarreta em retardo no desenvolvimento psicomotor. Já
a hipotiroxinemia leve, principalmente nas primeiras semanas pode estar
associada a déficit de atenção e hiperatividade, clinicamente evidentes
somente na idade escolar 7, 44-53. No entanto, um estudo realizado por Craig et
al. 54 não encontrou correlação entre hipotiroxinemia materna e alteração no
desenvolvimento neurológico das crianças avaliadas aos dois anos de idade.
Com relação a morbidade materno-fetal, uma metanálise mostrou que
mulheres com hipotiroxinemia isolada na gestação não apresentam risco
aumentado para parto prematuro ou outros problemas perinatais, exceto uma
Introdução 11
associação com rotura prematura da placenta (risco de 2,3 vezes) em
comparação com o grupo controle14.
1.3 Iodo e gestação
O iodo é um microelemento necessário para a síntese dos hormônios
tireoidianos. A deficiência de iodo, ainda hoje, é considerada a principal causa
evitável de retardo mental no mundo 55-57.
Na deficiência de iodo, o primeiro evento a ocorrer é uma queda na
produção de T4 com produção preferencial de T3, por conter menos iodo na
sua estrutura (Figura 3). Esse mecanismo adaptativo resulta em uma elevada
relação molar T3:T4. Nessas condições, as concentrações de TSH
permanecem dentro dos valores de referência. Não havendo suplementação
de iodo, esse mecanismo adaptativo de produção preferencial de T3 também
entra em falência, resultando em diminuição nas concentrações de T3 e na
instauração do hipotireoidismo franco, com aumento nos valores de TSH.
Consequentemente, o aumento do TSH leva ao aumento da glândula tireoide e
formação de bócio 1.
Figura 3 - Representação dos hormônios tireoidianos, T4 (tiroxina) apresentando 4 moléculas de iodo e T3 (triiodotironina) constituído por 3 moléculas de iodo.
T4 (Tiroxina) T3 (Triiodotironina)
Introdução 12
Na gestação, sabidamente há um aumento das necessidades de
ingestão de iodo. Inicialmente, há um maior consumo devido a maior produção
fisiológica de hormônios tireoidianos. Além disso, há aumento da filtração
glomerular renal materna que consequentemente causa uma maior excreção
passiva de iodo. Ocorre ainda, uma maior depuração placentária de iodo 58.
Durante o período de gestação, a OMS recomenda que a ingestão de iodo seja
aumentada de 150 µg/dia para 250 µg/dia e estabelece como limite máximo
para ingestão diária o valor de 500 µg 59. Para verificar a suficiência de iodo
são recomendados quatro métodos principais: concentração urinária de iodo,
taxa de bócio na população em estudo, níveis séricos de tireoglobulina (TG) e
níveis séricos de TSH, sobretudo o TSH neonatal 60, 61. Em especial para a
população de gestantes, a OMS recomenda o uso de quantificação de iodo
urinário em amostra isolada como principal método, tanto pela fácil realização,
quanto por demonstrar a ingesta recente de iodo 59 (Tabela 2).
Tabela 2 - Adequação da ingesta de iodo para gestantes conforme iodúria.
Iodúria (µg/L)
Grau de adequação de iodo
< 150 Insuficiente
150-249 Adequado
250-499 Acima do adequado
> 500 Sem benefícios à saúde
Adaptado da OMS (2007) 59.
Introdução 13
1.3.1 O processo de iodação no Brasil
A maior parte do elemento iodo é encontrado nos oceanos, podendo
ser obtido de alimentos como peixes de água salgada, algas e mariscos. Os
demais alimentos, de forma geral, são pobres em iodo. Em países com
programas de fortificação de iodo, a principal fonte deste micronutriente é
obtida através da iodação do sal e do consumo de alimentos industrializados 55.
A obrigatoriedade de iodação do sal no Brasil foi estabelecida em 1953,
inicialmente apenas em áreas consideradas de risco para bócio endêmico. Em
1955, o Ministério da Saúde, através do primeiro inquérito nacional, detectou
20,7% de prevalência de bócio endêmico, considerado marcador de deficiência
de iodo. Em 1956, essa obrigatoriedade da iodação foi estendida para todo o
território brasileiro 62.
De 1974 a 1976, um segundo inquérito nacional demonstrou que a
prevalência de bócio endêmico apresentou queda significativa ficando em torno
de 14,1%. Estimou-se na época, que cerca de 15 milhões de brasileiros eram
portadores de bócio. Neste mesmo período, a concentração foi fixada em 10
mg de iodo por kg de sal consumido. Em 1986, cerca de 98% do sal consumido
no Brasil já era iodado 62, 63.
Em 1994, o Programa Nacional de Combate aos Distúrbios das
Deficiências de Iodo foi reestruturado, e o teor de iodação do sal passou a ser
de 40 a 60mg/kg. Em 1997, foi realizado o terceiro inquérito, através do iodo
urinário, em todo o território brasileiro. Este estudo mostrou que 29,9% dos
municípios estudados apresentavam deficiência de grau leve ou moderado na
Introdução 14
ingestão de iodo, principalmente nas Regiões Norte e Nordeste. Em 1999,
foram considerados adequados valores de iodação até 100 mg/kg de sal 62.
No ano 2000, foi realizado um inquérito mundial denominado
Thyromobil que analisou a excreção urinária de iodo, bem como a presença de
bócio por estudo ultrassonográfico. No Brasil, foram avaliados 2.000 escolares
com idades entre 6-14 anos em nove estados brasileiros (Pará, Maranhão,
Mato Grosso, Mato Grosso do Sul, Tocantins, Espírito Santo, Goiás, Minas
Gerais, e Bahia). Neste projeto, verificou-se uma baixa prevalência de bócio
(1,8%) e níveis adequados de concentração de iodo no sal de cozinha. No
entanto, foram encontrados níveis de iodo urinário acima do limite preconizado
pela OMS (>300 µg/L) em mais de 73% das amostras coletadas, refletindo uma
ingestão excessiva de iodo 64. Em 2003, o teor do iodo no sal foi reduzido para
o limite de 20 a 60 mg/kg 62.
Em 2013, o ministério da Saúde propôs novamente uma redução da
iodação do sal para 15-45 mg/kg, baseado no alto consumo de sal pelo
brasileiro, em torno de 12 g/dia. Segundo a OMS, para populações com
ingestão de sal em torno de 10 g/dia, a faixa de iodaçao deveria estar entre 20-
40 mg/kg de sal 63. A Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia
(SBEM) foi contrária a essa decisão. Segundo a SBEM, essa decisão não
apresentou o devido embasamento científico, visto que alguns estudos
apontam que, sobretudo em mulheres grávidas, há uma grande prevalência de
deficiência de iodo. O correto seria reduzir a ingestão excessiva de sal por
parte do brasileiro e não reduzir o teor de iodo no sal. Para a Sociedade, são
Introdução 15
necessários mais estudos, sobretudo que avaliem a população de maior risco,
incluindo as gestantes 65.
1.4 Justificativa do estudo
Estudos realizados na última década demonstram suficiência ou
mesmo excesso de iodo na população residente no estado de São Paulo 66-68.
No entanto, um estudo recente realizado por Maciel et al. 69 na cidade de
Ribeirão Preto (SP) demonstrou que, embora mulheres não grávidas sejam
suficientes em iodo, mais da metade das gestantes apresentaram deficiência.
Neste estudo, foram avaliadas 191 gestantes no primeiro trimestre de
gestação, comparadas a um grupo controle constituído por 58 mulheres não
grávidas. A suficiência de iodo foi determinada, conforme critérios da OMS,
através de concentração de iodo urinário realizada em amostra simples de
urina. Do total de gestantes, 57% apresentaram iodúria < 150 µg/L com
mediana de 137,7 µg/L. Nenhuma mulher do grupo controle apresentou
deficiência de iodo com iodúria mediana de 190 µg/L.
Não há estudos brasileiros avaliando a suficiência iódica e sua relação
com a função tireoidiana materna nos três trimestres de gestação.
Buscou-se com este trabalho avaliar gestantes residentes na cidade de
São Paulo (SP) quanto a suficiência em iodo e correlacionar com a função
tireoidiana e o volume da glândula tireoide, nos três trimestres de gestação.
2. Objetivos
Objetivos 17
Determinar a prevalência de suficiência ou deficiência de iodo, através da
iodúria, em gestantes residentes na cidade de São Paulo.
Analisar os valores dos hormônios tireoidianos e do TSH em cada trimestre da
gestação, e correlacioná-los com as concentrações de iodo e com o volume da
glândula tireoide.
3. Materiais e Métodos
Materiais e Métodos 19
3.1 Casuística
O estudo foi realizado no período de abril de 2012 a junho de 2016.
Fizeram parte do estudo, gestantes residentes em São Paulo há pelo menos 2
anos, referenciadas ao Serviço de Ultrassonografia do Hospital das Clínicas da
FMUSP para realização de ultrassonografia fetal. Também participaram do
estudo, gestantes do Programa Socioeducativo de Acompanhamento de
Gestantes do Programa Einstein na Comunidade Paraisópolis.
Todas as gestantes participaram do estudo de forma voluntária e
assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido (Anexo A). Este estudo
foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo (CAPPesq 01503912.8.0000.0068) (Anexo B).
Todas as gestantes responderam a um questionário de avaliação e
foram avaliadas clinicamente (Anexo C).
A idade gestacional foi calculada a partir da data da última
menstruação (DUM) e quando essa informação não era conhecida, foi utilizada
a idade gestacional obtida a partir do primeiro ultrassom obstétrico realizado
pela gestante. Foram consideradas gestantes de primeiro trimestre quando
apresentavam idade gestacional de até 13 semanas e 6 dias, de segundo
trimestre com idade gestacional entre 14 semanas e 27 semanas e 6 dias e de
terceiro trimestre aquelas acima de 28 semanas de gestação.
Materiais e Métodos 20
3.1.1 Critérios de exclusão
Foram excluídas do estudo: gestantes menores de 18 anos; com
doença tireoidiana conhecida previamente ou atual; em uso de polivitamínicos
contendo iodo; que apresentaram antiTPO > 9 IU/mL e/ou antiTG > 4 IU/mL.
Também foram excluídas mulheres em gestação de risco, conforme as normas
estabelecidas pelo Ministério da Saúde no ano de 2012. (Anexo D).
3.2 Avaliação laboratorial
As amostras de sangue foram colhidas por punção venosa da veia
antecubital, após período de jejum de 4h, sendo utilizados tubos a vácuo
contendo EDTA. Após centrifugação a 3000 rpm, as amostras foram
conservadas sob refrigeração a -20 0C. Todas as amostras foram dosadas em
duas fases ao final do estudo, de forma que não houvesse diferenças
significativas com relação a variação de lote ou de calibração entre as
dosagens.
As concentrações séricas de TSH, T4 total, T3 total e T4 livre e estradiol
foram determinadas por método eletroquimioluminescente (TSH Tirotropina, T4
Tiroxina, T3 Triidotironina, FT4 II Tiroxina livre e Estradiol II, Roche Diagnostics
GmbH, Mannheim, Alemanha) utilizando-se analisador automático COBAS
e601.
Materiais e Métodos 21
Os valores séricos de antiTPO, antiTG, Tireoglobulina e T3 livre foram
determinados por meio de ensaios comerciais por método quimioluminescente
(Access TPO Antibody, Access Thyroglobulin Antibody II e Access
Thyroglobulin, T3, Beckman Coulter, Fullerton, E.U.A) utilizando analisador
automático Unicel DxI800.
As dosagens de TBG foram realizadas por método quimioluminescente
(Siemens Healthcare Diagnostics Products Ltd., United Kingdom) utilizando
analisador automático Immulite.
As dosagens de hCG foram realizadas por eletroquimioluminescência
mediante ensaio comercial “HCG + ” (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim,
Alemanha) utilizando-se analisador automático COBAS.
Quando as concentrações séricas do estradiol ou hCG estavam acima
do limite de detecção, adotaram-se os valores máximos como representativos
para a análise estatística.
As faixas de referência do método são: TSH: 0,27 – 4,20 µIU/mL; T3
total: 80 – 200 ng/dL; T4 total: 5,1 – 14,1 µg/dL; T3 livre: 0,24 – 0,37 ng/dL; T4
livre: 0,93 – 1,7 ng/dL; TBG: 14-31 mg/dL; TG < 35 ng/mL; Estradiol: < 215
pg/mL; hCG < 25 mUI/mL; antiTPO: < 9 IU/mL e antiTG: < 4 IU/mL.
Os coeficientes de variação intraensaio e interensaio, bem como a
sensibilidade analítica dos analitos dosados estão representados no Anexo E.
Materiais e Métodos 22
3.2.1 Iodúria
A concentração de iodo urinário foi avaliada em 5 ml de amostra
isolada de urina coletada no período matutino 70. As amostras foram
acondicionadas em dispositivos de coleta do tipo Monovette e refrigeradas a
-20°C até a sua dosagem. A análise das amostras foi realizada na Seção de
Bioquímica da Divisão de Patologia do Instituto Adolfo Lutz, em São Paulo.
Foram analisadas pelo método de digestão urinária Sandell-Kolthoff 71
modificado. Separadas em alíquotas, os valores encontrados foram retestados
em triplicata.
3.3 Ultrassonografia da glândula tireoide
A ultrassonografia de tireoide foi realizada pelo mesmo observador
durante todo o estudo, usando equipamento da marca Philips modelo IU-22,
com transdutor linear multifrequencial de 5,0 a 12MHz, ou equipamento da
marca GE, modelo Logic E, com transdutor linear multifrequencial de 5,0 a 13,0
MHz. As imagens foram documentadas em meio digital Digital Versatile Disc
(DVD) na extensão Joint Photographic Experts Group - JPEG (.jpeg) ou Digital
Imaging and Communications in Medicine – DICOM.
A determinação do volume glandular foi realizada assumindo-se cada
lobo e o istmo como figuras de morfologia elíptica. O cálculo do volume
glandular foi obtido através das medidas máximas nos eixos longitudinal (L),
anteroposterior (AP) e transversal (T) dos dois lobos e do istmo. Para o cálculo
Materiais e Métodos 23
do volume (VT), foi utilizado o coeficiente de correção da elipse (VT = L x AP x
T x /6). O volume glandular total foi obtido a partir da soma dos volumes dos
lobos e do istmo. Foram adotados os valores de referência de 6 a 15 cm3 para
o volume total da tireoide.
A ecotextura do parênquima glandular foi avaliada de maneira
subjetiva, sendo classificada como homogênea, finamente heterogênea ou
heterogênea, independente da presença de nódulos. (Figura 4)
A
B
C
Figura 4 - Imagens de cortes longitudinais do lobo da tireoide em modo-B. Em (A), observa-se o parênquima tireoidiano normal com textura homogênea. Em (B) textura finamente heterogênea e em (C), notam-se os contornos irregulares e a textura difusamente heterogênea do parênquima tireoidiano.
Materiais e Métodos 24
A ecogenicidade foi quantificada de forma subjetiva. Utilizou-se a
análise visual de escala de cinza comparando o parênquima tireoidiano com
estruturas adjacentes, sendo categorizada da seguinte forma:
Ecogenicidade normal: ecogenicidade similar à da glândula parótida e
maior em relação a glândula submandibular e aos músculos cervicais.
(Figura 5)
Ecogenicidade reduzida: ecogenicidade reduzida em relação à glândula
submandibular, podendo exibir a mesma ecogenicidade dos músculos
cervicais.
Figura 5 - Imagem de corte longitudinal do lobo tireoidiano em modo-B. Observa-se o parênquima normal com ecogenicidade maior que o da glândula submandibular.
Caso fossem identificados nódulo(s) classificados como suspeitos de
malignidade 72, as pacientes eram encaminhadas ao ambulatório de
Endocrinologia e Metabologia da FMUSP para posterior avaliação.
Materiais e Métodos 25
3.4 Análise estatística
As análises estatísticas foram realizadas utilizando os programas
SPSS16.0 e Minitab15.0 sob orientação de um estatístico. As variáveis
categóricas foram apresentadas por valores absolutos e relativos (frequências).
Comparações entre estas variáveis categóricas foram realizadas por teste qui-
quadrado de Pearson. As variáveis contínuas foram apresentadas por média ±
desvio padrão (DP) com discriminação de valores mínimos e máximos, quando
indicado. Os testes de normalidade empregados foram Kolmogorov-Smirnov ou
Shapiro-Wilk. Quando apresentavam distribuição normal, as comparações
entre as variáveis numéricas foram realizadas por teste T-student e one-way
ANOVA, e, quando apresentavam distribuição não normal, foram realizadas
com testes Mann-Whitney e Kruskal-Wallis. No caso do ANOVA revelar
diferença estatisticamente significativa, foi realizado o teste de post hoc de
Bonferroni para determinar a diferença entre as médias trimestrais de dois em
dois grupos. A correlação entre variáveis numéricas foi feita pelo cálculo do
coeficiente de correlação de Spearman. Todos os testes empregados foram bi-
caudais e um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
4. Resultados
Resultados 27
4.1 Dados clínicos
Foram avaliadas 251 gestantes com idade variando de 18 a 44 anos
(Tabela 3). Noventa e nove (39,4%) gestantes eram primigestas e 36 (14,3%)
gestantes eram multigestas (> 3 gestações). Trinta e nove (15,5%) gestantes
referiam história familiar de tireoidopatia. Tabagismo atual foi referido por 12
gestantes (4,8%) e todas negaram etilismo. Do total de gestantes, 130 (51,8%)
referiam uso de sulfato ferroso.
Tabela 3 - Dados clínicos das gestantes avaliadas.
1o
Trimestre 2o
Trimestre 3o
Trimestre Grupo total
Total 79 (31,5%) 97 (38,7%) 75 (29,8%) 251
Idade (anos)
Mediana
(mín-max)
28
(18-41)
28
(18-44)
27
(18-42)
28
(18-44)
Semanas de
gestação
Mediana
(min-max)
11
(5-13)
22
(14-27)
32
(28-39)
21
(5-39)
Etnia referida
branca 26 19 14 59 (23,5%)
negra/parda 49 59 46 154 (61,4%)
não referida 4 19 15 38 (15,1%)
IMC (Kg/m2)
Mediana
(mín-max)
24
(18-40)
25
(16-42)
27
(20-44)
25
(16-44)
Min = mínimo; max = máximo
4.2 Avaliação laboratorial das gestantes conforme o trimestre da
gestação
Resultados 28
4.2.1 Avaliação da função tireoidiana
As avaliações da função tireoidiana foram realizadas em todas as 251
amostras coletadas (Tabela 4).
Tabela 4 - Valores dos analitos estudados a cada trimestre de gestação.
10
Trimestre
20
Trimestre
30
Trimestre
Valor de
referência*
TSH
(IU/mL)
Média
(DP)
1,51
(0,92)
2,02
(1,04)
1,93
(0,96)
p=0,002
0,27-4,20
Mediana 1,32 1,82 1,74
Min-max 0,06-4,28 0,48-5,60 0,66-5,33
T4T
(μg/dL)
Média
(DP)
11,2
(1,94)
11,4
(2,32)
11,3
(2,20)
p=0,842
5,1-14,1
Mediana 11,1 11 11,3
Min-max 6,6-17,3 7,6-17,5 5,6-20,3
T3T
(ng/dL)
Média
(DP)
167
(28,4)
189
(31,5)
190
(33,2)
p<0,001
80-200 Mediana 164 185 189
Min-max 103-256 122-264 124-310
T4l
(ng/dL)
Média
(DP)
1,22
(0,14)
1,03
(0,16)
0,97
(0,12)
p<0,001
0,93-1,70
Mediana 1,21 1,00 0,97
Min-max 0,89-1,59 0,74-1,45 0,64-1,32
Resultados 29
T3l
(ng/dL)
Média
(DP)
0,30
(0,04)
0,28
(0,03)
0,27
(0,04)
p<0,001
0,24-0,37
Mediana 0,30 0,28 0,28
Min-max 0,22-0,46 0,20-0,37 0,18-0,34
T3:T4
(x 10 -3)
Média
(DP)
15
(2,3)
17
(3,5)
17
(3,7)
p<0,001
10-22 #
(x 10 -3) Mediana 15 17 17
Min-max 10-21 11-27 11-28
Min = mínimo; max = máximo.
p <0,05 indica diferença estatística entre os trimestres
* não gestantes. # Valor de referência na gestação 4.
Tabagismo atual, etnia referida ou antecedente familiar de tireoidopatia
não resultou em diferenças significativas com relação aos valores de TSH ou
dos hormônios tireoidianos T3 e T4. O uso de sulfato ferroso não resultou em
diferenças significativas com relação aos valores de TSH, T3 e T4 ao longo da
gestação. Não houve correlação significativa entre o IMC e os valores de TSH.
O IMC apresentou correlação inversa significativa com os valores de T4T e de
T4l (r= -0,247 e p<0,001; r = - 0,374 e p<0,001, respectivamente).
Gestantes com idade superior a 35 anos apresentaram valores de T4T
e T4l discretamente inferiores aos das gestantes com idade inferior a 35 anos.
(10,23 μg/dL e 11,53 μg/dL; p=0,001 e 0,99 ng/dL e 1,08 ng/dL; p=0,007,
respectivamente).
Resultados 30
Figura 6 - Representação dos valores de TSH ao longo dos três trimestres de gestação, as chaves representam diferenças significativas do 1º para o 2º trimestre (p=0,002) e do 1o para o 3º trimestre (p=0,023). .
Os valores de TSH correspondentes aos percentis 2,5 e 97,5 foram
0,38 IU/mL e 4,23 IU/mL, respectivamente. Observou-se valores de TSH >
2,5 IU/mL em 14% gestantes do 1o trimestre e TSH > 3,0 IU/mL em 13,4%
gestantes do 2o e 12% gestantes do 3o trimestre. Valores de TSH > 4 IU/mL
foi observado em 3,6% do número total de gestantes. Houve aumento
significativo do TSH do 1º para o 2º trimestre (p=0,002) e do 1o para o 3º
trimestre (p=0,023).
Os valores de T4T e T3T correspondentes aos percentis 2,5 e 97,5
foram 7,8 µg/dL e 16,1 µg/dL; 122 ng/dL e 249 ng/dL, respectivamente. Não
houve diferença significativa entre os valores de T4T ao longo dos trimestres.
Já o T3T, apresentou aumento significativo do 1º para o 2º, e do 1º para o 3º
trimestre (p<0,001). Valores de T4T e de T3T estavam acima do valor de
referência para população em geral em 10,4% e 29,5%, respectivamente.
Resultados 31
Figura 7 - Representação dos valores de T4T e de T3T ao longo dos três trimestres de gestação. As chaves representam diferenças significativas nas concentrações de T3T do 1º para o 2º e do 1o para o 3º trimestre (p<0,001).
Figura 8 - Representação dos valores de T4l e de T3l ao longo dos três trimestres de gestação. As chaves representam diferenças significativas do 1º para o 2º trimestre (p<0,001 e p=0,002, respectivamente) e do 1o para o 3º trimestre (p<0,001 para ambas variáveis).
Os valores de T4l e T3l correspondentes aos percentis 2,5 e 97,5 foram
0,76 ng/dL e 1,42 ng/dL; 0,21 ng/dL e 0,36 ng/dL, respectivamente. Nas
frações livres, houve queda significativa dos valores de T4l e de T3l do 1º para
o 2º (p<0,001 e p=0,002, respectivamente), e do 1º para o 3º trimestre
(p<0,001). Observou-se concentrações de T4l e T3l abaixo dos valores de
referência em 23,5% e 11,6%, respectivamente.
Resultados 32
Figura 9 - Representação da relação T3:T4 ao longo dos três trimestres da gestação. As chaves representam diferenças significativas do 1º para o 2º trimestre (p=0,012) e do 1o para o 3º trimestre (p=0,007).
Houve aumento significativo na relação T3:T4 do 1º para o 2º trimestre
(p=0,012), e do 1º para o 3º trimestre (p=0,007). A relação T3:T4 estava acima
do valor de referência para gestantes em 8% das amostras do 2º e do 3º
trimestres.
4.2.2 Avaliação da TBG e TG
A avaliação da tireoglobulina foi realizada em todas as amostras
coletadas, e a TBG foi mensurada em 155 amostras.
Resultados 33
Tabela 5 - Valores de TBG e TG estudados a cada trimestre de gestação.
10
Trimestre
20
Trimestre
30
Trimestre
Valor de
referência*
TBG
(mg/dL)
Média
(DP)
36
(7,4)
47
(10,4)
48
(8,8)
p<0,001
14-31 Mediana 34 45 46
Min-max 23-51 29-77 32-70
TG
(ng/mL)
Média
(DP)
13
(14,2)
16
(14,5)
12
(7,3)
p=0,198
< 35
Mediana 11 12 11
Min-max 1-115 2-97 1-35
Mín = mínimo; máx = máximo.
p<0,05 indica diferença estatística entre os trimestres
*não gestantes.
Verificou-se aumento significativo da TBG do 1º para o 2º e do 1 º para
o 3º trimestre (p<0,001). As concentrações de TBG estavam aumentadas em
89% dos casos, em relação ao valor de referência da população geral.
Não houve diferença estatística nos valores de TG sérica ao longo dos
trimestres da gestação. Não houve correlações significativas da TG com
relação aos valores de TSH.
Resultados 34
4.2.3 Avaliação do hCG e estradiol
A avaliação das concentrações de hCG e de estradiol foi realizada em
155 amostras.
Figura 10 - Representação dos valores de TBG e de TG ao longo dos três trimestres da gestação. Alguns “outliers” foram excluídos para melhor visualização do gráfico da TG. As chaves representam diferenças significativas nas concentrações de TBG do 1º para o 2º e do 1o para o 3º trimestre (p<0,001).
Resultados 35
Tabela 6 - Análise dos valores de hCG e estradiol para cada trimestre de gestação.
10
Trimestre
20
Trimestre
30
Trimestre
Valor de
referência*
hCG
(mUI/mL)
Média
(DP)
70.469
(36.664,1)
17.100
(14.953,5)
19.773
(16.855,3)
p<0,001
< 25
Mediana 65.866 10.077 15.057
Min-max 4.704-159.776 1.724-77.476 958- 79.468
Estradiol
(µg/dl)
Média
(DP)
2.413
(2.082,1)
9.032
(4.077,3)
16.788
(4.525,2)
p<0,001
< 215
Mediana 1.739 8.978 16.838
Min-max 730- 12.441 2.008-21.500 7.447-21.500
Mín = mínimo; máx = máximo.
p<0,05 indica diferença estatística entre os trimestres
*não gestantes.
Houve queda significativa do hCG do 1º para o 2º e do 1º para o 3º
trimestre (p<0,001). Observou-se aumento progressivo dos níveis de estradiol
entre os três trimestres (p<0,001).
Resultados 36
4.2.4 Correlações significativas
Tabela 7 - Correlações significativas entre os hormônios tireoidianos, TSH, hCG, TBG e estradiol
Variáveis Coeficiente de
Pearson (r)
Significância
(p)
TSH e hCG - 0,279 < 0,001
hCG e T4l + 0,536 < 0,001
hCG e T3l + 0,250 0,002
Estradiol e TBG + 0,394 < 0,001
TBG e T4T + 0,288 < 0,001
TBG e T3T + 0,445 < 0,001
4.2.5 Avaliação do iodo urinário
As dosagens de iodo urinário foram feitas em todas as amostras. As
dosagens de iodúria não apresentaram diferença estatística entre os três
trimestres com medianas de 135 μg/L, 153 μg/L e 140 μg/L, respectivamente.
Foi encontrada iodúria abaixo de 150 μg/L em 131 (52,2%) do total de
gestantes. Observou-se iodúria entre 150-250 μg/L em 109 (43,4%) gestantes.
A iodúria encontrava-se acima de 250 μg/L em 11 (4,4%) gestantes. Nenhuma
gestante apresentou iodúria acima de 500 μg/L (Figura 11).
Resultados 37
Não houve correlações significativas entre a iodúria e os hormônios
produzidos pela tireoide, assim como com o TSH, TBG e TG (Tabela 8).
Tabela 8 - Correlações entre iodúria e hormônios tireoidianos, TSH, TBG e TG
Variáveis Coeficiente de
Pearson (r)
Significância
(p)
TSH - 0,007 0,918
T4T + 0,003 0,962
T3T + 0,005 0,939
T4l - 0,028 0,654
T3l - 0,038 0,550
TBG + 0,031 0,705
TG - 0,042 0,512
4.2.6 Comparação entre o grupo deficiente em iodo (iodúria < 150 μg/L)
e grupo suficiente em iodo (iodúria entre 150-250 μg/L)
Figura 11 - Distribuição dos valores de iodo urinário obtidos de acordo com o trimestre de gestação (medianas e quartis). As medianas foram 135 μg/L, 153 μg/L e 140 μg/L, respectivamente. As linhas tracejadas indicam os valores adequados para gestantes (150 – 250 μg/L). Observou-se iodúria < 150 μg/L em 53% das gestantes do 1º Trimestre, em 50% das gestantes do 2º e em 55% das gestantes do 3º Trimestre.
Resultados 38
Tabela 9 - Comparação entre grupo deficiente em iodo (iodúria < 150 μg/L) e grupo suficiente em iodo (iodúria entre 150-250 μg/L) conforme analitos avaliados em cada trimestre da gestação.
1o Trimestre 2o Trimestre 3o Trimestre
Número de gestantes
I 42
I
II
48
41
I
II
41
32
II 36
TSH
(IU/mL)
I
II
1,64(±0,95)
1,36(±0,88)
p=0,189
I
II
2,24(±1,03)
1,78(±1,07) p=0,041
I
II
1,86(±0,88)
1,97(±1,05) p=0,614
T4T
(g/dL)
I
II
11,5(±2,09)
11,1(±1,77) p=0,254
I
II
11,7(±2,30)
11,3(±2,39) p=0,316
I
II
10,9(±1,65)
11,8(±2,67) p=0,094
T3T (ng/dL)
I
II
170(±27,7)
164(±29,2) p=0,403
I
II
196(±31,0)
181(±29,0) p=0,024
I
II
185(±32,9)
195(±33,2) p=0,199
T4l (ng/dL)
I
II
1,21(±0,14)
1,22(±0,14) p=0,884
I
II
1,04(±0,17)
1,02(±0,16) p=0,622
I
II
0,96(±0,11)
0,99(±0,13) p=0,311
T3l (ng/dL)
I
II
0,30(±0,04)
0,30(±0,05) p=0,741
I
II
0,28(±0,04)
0,28(±0,03) p=0,512
I
II
0,27(±0,03)
0,27(±0,04) p=0,650
Relação T3:T4
(x 10 -3)
I
II
15(±2,4)
15(±2,1) p=0,982
I
II
17(±3,9)
17(±3,1) p=0,367
I
II
17(±3,7)
17(±3,9) p=0,806
TBG (mg/dL)
I
II
36(±7,8)
35(±7,1) p=0,462
I
II
47(±10,4)
49(±11,0) p=0,620
I
II
46(±7,6)
50(±9,9) p=0,189
TG (ng/mL)
I
II
15(±17,9)
12(±8,3) p=0,407
I
II
17(±17,35)
15(±11,87) p=0,625
I
II
12(±6,6)
12(±8,1) p=0,759
Iodúria
(μg/L)
I
II
109(±18,5)
188(±27,5) p<0,001
I
II
106(±31,3)
200(±27,4) p<0,001
I
II
111(±26,0)
189(±21,2) p<0,001
Valores dos analitos representados pelas médias (±desvio padrão). I: gestantes com iodúria < 150 μg/L.
II: gestantes com iodúria entre 150 μg/L e 250 μg/L.
Resultados 39
Observou-se diferença significativa nos valores de TSH de gestantes do
2o Trimestre, com média de TSH = 2,24 IU/mL e TSH = 1,78 IU/mL entre o
grupo deficiente e suficiente em iodo, respectivamente. Houve diferença
significativa nos valores de T3T das gestantes do 2o Trimestre, com média de
T3T = 196 ng/dL e T3T = 181 ng/dL entre o grupo deficiente e suficiente em
iodo, respectivamente (Figura 12).
4.3 Avaliação ultrassonográfica
A avaliação ultrassonográfica foi realizada em 223 gestantes. Foram
encontrados nódulos tireoidianos em 18,5 % das gestantes.
Figura 12 - Comparação dos valores de TSH e T3T entre o grupo deficiente e grupo suficiente em iodo. As chaves representam diferenças significativas no
20 trimestre com média de TSH = 2,24 IU/mL e 1,78 IU/mL e média de T3T = 196 ng/dL e 181 ng/dL entre o grupo deficiente e suficiente em iodo, respectivamente.
Resultados 40
4.3.1 Volume da glândula tireoide
Na Tabela 10 estão representados os parâmetros para o volume da
glândula tireoide encontrados em cada trimestre da gestação.
Tabela 10 - Distribuição dos parâmetros do volume da glândula tireoide encontrados em cada trimestre da gestação.
10
Trimestre
20
Trimestre
30
Trimestre
Valor de
referência*
Volume
(cm3)
Média
(DP)
8,9
(3,2)
9,0
(2,8)
9,3
(2,8) p=0,612
6 - 15
Mediana 8,5 9,1 9,4
Min-max 4,1– 8,4 4,1- 16,8 3,9 -18,5
Mín = mínimo; máx = máximo.
* não gestantes.
Não houve diferença significativa do volume tireoidiano entre os três
trimestres de gestação. Encontramos volume tireoidiano aumentado em 4,5%
das gestantes avaliadas.
Figura 13 - Distribuição do volume tireoidiano ao longo da gestação. Sem diferenças estatísticas entre os três trimestres de gestação.
Resultados 41
Não houve diferença significativa entre o volume tireoidiano quando
comparado grupo de gestantes suficientes em iodo com grupo deficiente em
iodo.
Foi observada correlação positiva entre volume da glândula tireoide e
IMC da gestante (r=0,319; p<0,001).
4.3.2 Ecotextura e ecogenicidade da glândula tireoide
Não houve diferença significativa entre os trimestres da gestação com
relação à ecogenicidade e ecotextura da glândula tireoide. Somente 2 (0,9%)
gestantes do estudo apresentaram hipoecogenicidade no parênquima
tireoidiano.
5. Discussão
Discussão 43
Mulheres com disfunção tireoidiana apresentam desde irregularidades
menstruais até infertilidade. Além disso, cursam com maior morbidade materna
e fetal durante a gestação 73. Por essa razão, nos últimos anos, a relação entre
função tireoidiana e gestação tem sido amplamente estudada.
Em virtude das alterações na fisiologia tireoidiana que ocorrem durante
a gestação, e também a problemas de interpretação dos ensaios, os valores de
referência de normalidade dos hormônios tireoidianos utilizados para mulheres
em idade fértil não devem ser aplicados para as gestantes 20. Observamos que,
se considerarmos os valores de referência do nosso método para não
gestantes, teríamos um grande número das nossas grávidas classificadas
erroneamente com disfunção tireoidiana. Tanto as concentrações totais dos
hormônios tireoidianos encontraram se acima dos valores de referência, quanto
às frações livres encontraram-se abaixo do valor de referência em uma parcela
considerável das dosagens (10 - 30%).
No nosso estudo, encontramos alterações fisiológicas dos hormônios
tireoidianos próprias deste período 1. Observamos que as altas concentrações
de hCG no primeiro trimestre apresentam relação inversa ao TSH que atinge,
neste momento, o seu o nadir e depois apresenta incremento gradual com
estabilização no terceiro trimestre. Houve aumento progressivo dos níveis de
estrógeno (estradiol) e de TBG, que por sua vez, apresentou correlação
positiva com os valores dos hormônios tireoidianos totais T3 e T4. As
concentrações médias de T4T mantiveram-se elevadas e constantes a cada
trimestre de gestação. No entanto, é de se notar que observamos acréscimos
significativos nas concentrações de T3 no decorrer dos trimestres. Da mesma
Discussão 44
forma, notamos aumento progressivo na relação T3:T4 ao longo da gestação,
inclusive em 8% dos casos esses valores encontraram-se acima dos valores de
referência para gestantes. Esses dois achados nos levam a questionar uma
possível maior produção de T3 em detrimento da produção de T4. Esse é um
mecanismo adaptativo descrito em regiões com deficiência de iodo 1.
Na nossa análise, o percentil 97,5 do TSH foi de 4,23 µIU/mL, o que
está de acordo com o último consenso americano, publicado no início deste
ano, que determinou o limite superior de normalidade do TSH na gestação em
4,0 µIU/mL29. Esta mudança de valores de corte é de grande relevância, visto
que, se considerarmos os consensos anteriores que estabeleciam valores de
normalidade do TSH abaixo de 2,0-3,0 µIU/mL, teríamos diagnóstico de
hipotireoidismo subclínico em 13,1% das gestantes avaliadas 8, 9. Considerando
como normal o TSH ≤ 4,0 µIU/mL, a nossa taxa de hipotireoidismo subclínico
diminui para 3,6%.
Embora o HS esteja associado a maior morbidade materno-fetal, há
poucos trabalhos que avaliam o impacto do tratamento com levotiroxina.
Analisando a morbidade materna, Maraka et al. 74 publicaram uma metanálise
em 2016 a qual confirmou que mulheres com HS apresentam risco aumentado
de abortamento, descolamento de placenta, ruptura prematura de membranas
e morte neonatal. No entanto, encontraram apenas um trabalho, com fraca
evidência 75, que não demonstrou benefício na reposição com levotiroxina.
Com relação à morbidade fetal, foi realizado um grande estudo,
randomizado, controlado e multicêntrico. Foram analisadas 97.226 grávidas
com hipotireoidismo subclínico ou hipotiroxinemia para averiguar o benefício do
Discussão 45
tratamento com levotiroxina. Destas, 677 mulheres com HS e 526 mulheres
com hipotiroxinemia foram tratadas por volta da 17ª semana de gestação. Não
houve diferença no QI dos filhos nascidos destas mulheres na idade de 5 anos,
quando comparados aos filhos de mulheres eutireoidianas. No entanto, este
estudo se limita por ter iniciado a reposição de levotiroxina tardiamente, por
volta de 17 semanas de gestação 76. Portanto, ainda não há um consenso
quanto à indicação de tratamento para o HS, e são necessárias mais
pesquisas, sobretudo com intervenção precoce, para comprovação do seu real
benefício.
Não foi possível calcularmos a prevalência de hipotiroxinemia materna
porque não há, estabelecido na literatura brasileira, valores de referência de
T4l para gestantes. Encontramos o valor de T4l = 0,80 ng/dL para o percentil 5,
abaixo do qual é definida a hipotiroxinemia materna. As causas da
hipotiroxinemia materna não estão totalmente elucidadas. Dentre os principais
fatores de risco atualmente descritos estão a deficiência de iodo, obesidade,
presença de poluentes ambientais como pesticidas, deficiência de ferro pelas
gestantes e até um possível desequilíbrio entre fatores pró-angiogênicos e anti-
angiogênicos 45.
A obesidade parece ser um fator de risco importante para
hipotiroxinemia materna. O mecanismo pelo qual a obesidade poderia cursar
com hipotiroxinemia não está totalmente esclarecido. A principal hipótese é a
de que a leptina, produzida pelos adipócitos, estimule a conversão periférica de
T4 em T3 45, 77. Vários autores encontraram correlação negativa entre IMC e T4l
78-80. Da mesma forma, pudemos observar correlação inversa entre IMC e
Discussão 46
valores de T4l (r = - 0,374; p <0,001). A obesidade também está relacionada a
maiores valores de TSH na população em geral 81. No entanto, não
encontramos correlação significativa entre IMC e TSH nas nossas gestantes.
Isso também foi visto por outros autores e talvez ocorra devido a ação do hCG
reduzindo as concentrações de TSH, sobretudo no primeiro trimestre 79.
Observamos ainda, que gestantes com idade > 35 anos apresentaram
menores valores de T4 e T4l. Como todos os mecanismos potencialmente
causadores da hipotiroxinemia ainda não estão totalmente elucidados, será a
idade materna avançada também um fator de maior risco para hipotiroxinemia?
Da mesma forma que o HS, não há um consenso sobre a indicação de
tratamento com levotiroxina para a hipotiroxinemia materna isolada 45.
A deficiência grave de iodo durante a gestação pode resultar em
hipotireoidismo materno e fetal com severas repercussões na prole, como
cretinismo e retardo no desenvolvimento 82, 83. Mesmo deficiências leves de
iodo podem cursar com disfunção tireoidiana materna e prejuízos no
desenvolvimento neurológico das crianças 84.
Uma população é considerada suficiente em iodo, segundo a OMS,
quando a mediana da iodúria aferida em escolares está entre 100-199 µg/L e
menos de 20% das amostras estão abaixo de 50 µg/L 85. No Brasil, no período
de 2009-2013, foi realizado o último inquérito nacional para averiguar
suficiência iódica denominado PNAISAL. Neste, foi realizada a iodúria de
19.170 escolares com idade entre 6-14 anos em 27 estados brasileiros. A
Discussão 47
mediana da iodúria foi de 276 µg/L(1). O PNAISAL, ratificou trabalhos anteriores
que já demostravam que São Paulo é uma região suficiente e mesmo com
excesso em iodo 66-68.
No entanto, a iodúria dos escolares parece não predizer a suficiência
iódica nas gestantes 86. Encontramos deficiência de iodo em 52,2% das
gestantes avaliadas. A deficiência iódica em grávidas residentes em áreas
consideradas suficientes em iodo foi encontrada por vários outros autores 69, 87-
90. Esses achados alertam para o fato de a gestante, devido à necessidade de
maior consumo de iodo, ser um grupo de risco para deficiência iódica.
No Brasil, essa preocupação se tornou maior porque, em abril de 2013,
o Ministério da Saúde determinou a redução do teor de iodo do sal de 20-60
mg/kg para 15-45 mg/kg 63. As nossas coletas foram realizadas entre abril de
2012 e junho de 2016. Se considerarmos apenas as gestantes avaliadas no
período de junho de 2013 até junho de 2016, encontramos iodúria <150 µg/L
em 51 % dos casos. Portanto não detectamos acréscimo na prevalência de
deficiência iódica após a redução no teor de iodo do sal. Como este estudo foi
realizado muito próximo à alteração nos valores de iodação do sal, ele pode
ainda não refletir verdadeiramente as consequências desta mudança. Mais
inquéritos na população brasileira, sobretudo nos grupos de risco para
deficiência iódica como as gestantes, são necessários.
Outra forma de avaliar deficiência de iodo descrita na literatura seria
através do aumento de tireoglobulina sérica, sendo considerado um marcador
1 Santos IS, Cesar JA. Pesquisa nacional de avaliação do impacto da iodação do sal (PNAISAL) 2009-
2013- Resultados finais. Dados apresentados em reunião do Ministério da Saúde em 23 de novembro de
2016. Brasília, DF.)
Discussão 48
de deficiência iódica bem estabelecido em crianças 91, 92. No entanto, sua
utilidade nas gestantes é questionada porque o aumento da tireoglobulina
durante a gestação poder ocorrer de forma fisiológica em virtude do estímulo
direto exercido pelo hCG no receptor de TSH na glândula tireoide 93. Além
disso, existem poucos estudos realizados em gestantes e com diferentes
metodologias para dosagem de TG, o que dificulta a determinação de um valor
de corte. Alguns autores estabelecem que valores de TG > 13 ng/mL seriam
indicativos de deficiência iódica na gestação 94. Não encontramos diferenças
nos valores de TG quando comparamos o grupo deficiente e o grupo suficiente
em iodo. Observamos TG > 13 ng/mL em 39% das gestantes. Destas, apenas
49% apresentam deficiência de iodo. Portanto, a dosagem de TG, nesta
pesquisa, não foi um bom marcador para deficiência iódica.
O aumento do volume tireoidiano também é considerado um indicador
de deficiência iódica 95. Grávidas, provenientes de regiões deficientes em iodo,
podem apresentar um aumento de 20-35% no volume tireoidiano. Quando
residentes em regiões suficientes em iodo, podem não alterar ou apresentar
aumento de 10-15% no volume da tireoide, como mecanismo compensatório
necessário a maior produção de hormônios tireoidianos 96-98. Talvez pelo fato
do desenho deste estudo ter sido transversal, não encontramos aumento
significativo do volume tireoidiano ao longo da gestação. Da mesma forma, não
encontramos diferença no volume tireoidiano ao analisarmos o grupo de
gestantes deficientes em iodo.
Quando comparamos o grupo deficiente com o grupo suficiente em
iodo, encontramos maiores concentrações de TSH e de T3T no grupo
Discussão 49
deficiente, em gestantes do 2º trimestre. (TSH = 2,24 µIU/mL e TSH = 1,78
µIU/mL; p = 0,041 e T3T = 196 ng/dL e T3T = 181 ng/dL; p = 0,024,
respectivamente).
Valores maiores de TSH assim como uma produção preferencial de T3, são
mecanismos adaptativos associados a deficiência de iodo. Esses achados,
juntamente com o aumento na relação T3:T4, podem sugerir que, apesar
destas grávidas apresentarem deficiência leve de iodo, essa deficiência já
possa causar modificações na função tireoidiana.
Não observamos diferenças entre as concentrações de T3T e TSH nos
grupos dos demais trimestres. No primeiro trimestre, embora tenham sido
encontradas as mesmas diferenças entre o grupo suficiente e o grupo
deficiente em iodo, estas não foram estatisticamente significativas (TSH = 1,64
µIU/mL e TSH = 1,36 µIU/mL; p = 0,189 e T3T = 170 ng/dL e T3T = 164 ng/dL;
p = 0,403, respectivamente). Isso ocorre provavelmente porque no primeiro
trimestre as gestantes ainda apresentam uma reserva de iodo que vai sendo
depletada aos poucos, ficando mais evidente a partir do segundo trimestre.
Além disso, devido a influência das altas concentrações de hCG, alterando os
valores de TSH e dos hormônios tireoidianos no início da gestação,
provavelmente seria necessário um número bem maior de gestantes avaliadas
para encontrarmos diferenças significativas entre os grupos no primeiro
trimestre. No terceiro trimestre não observamos estas alterações. Uma
hipótese para esse achado seria de que nesta fase, o feto já se torna
autossuficiente na produção dos hormônios tireoidianos, ficando a produção
materna exclusiva para as necessidades da mãe e, com isso, talvez um novo
Discussão 50
ponto de equilíbrio seja atingido. Seria a deficiência iódica leve menos
prejudicial para a função tireoidiana materna no terceiro trimestre?
A suplementação com iodo, em áreas com deficiência grave, se mostrou
efetiva na melhora da função tireoidiana materna e no melhor desenvolvimento
neurológico da prole 95. Da mesma forma, vários estudos realizados em regiões
com deficiência leve a moderada de iodo mostraram benefício na
suplementação iódica durante a gestação 99. Com base nisso, diversos países
cuja população de gestantes apresentem potencial risco de deficiência iódica,
recomendam a suplementação com iodo durante o período gestacional 11, 29.
No Brasil a suplementação com iodo durante a gestação não é
mandatória. Há poucos estudos brasileiros avaliando suficiência de iodo em
gestantes e recém-nascidos e potenciais repercussões materno-fetais. Com os
resultados apresentados neste trabalho, demonstramos que a maior parte das
gestantes avaliadas são deficientes em iodo e utilizam de mecanismos
adaptativos para reequilibrar sua função tireoidiana. Portanto, sugerimos que
as gestantes brasileiras também poderiam se beneficiar da suplementação com
iodo.
5.1 Limitações do estudo
Este trabalho apresentou como limitações a ausência de um inquérito
alimentar sobre a ingestão de iodo e a ausência de um grupo controle. Além
disso, acreditamos que se o estudo fosse longitudinal, alguns fatores poderiam
Discussão 51
apresentar melhor entendimento, como volume da tireoide e mesmo as
variações individuais da função tireoidiana. Claramente, um número maior de
gestantes participantes seria ideal para melhor análise estatística. Da mesma
forma, o conhecimento sobre o desfecho das gestações, bem como os dados
sobre o recém-nascido, poderiam enriquecer ainda mais a nossa pesquisa.
5.2 Considerações finais
Este trabalho foi o primeiro a realizar no Brasil uma avaliação completa
da função tireoidiana em gestantes, possibilitando determinar os valores dos
hormônios tireoidianos e correlacioná-los com a suficiência iódica e com os
achados ultrassonográficos nos três trimestres de gestação.
Acreditamos que os resultados obtidos neste trabalho possam ser
utilizados como referência para um melhor entendimento da função tireoidiana
das gestantes de São Paulo e que serão de grande importância para futuros
trabalhos de pesquisa nesta área.
Evidenciamos que, embora as políticas de iodação do sal realizados
em território brasileiro tenham se mostrado eficazes para a maior parte da
população, há a necessidade de uma melhor avaliação nos grupos de maior
risco para deficiência iódica como as gestantes e os recém-nascidos.
Reforçamos portanto, a necessidade de mais estudos nestes grupos para
averiguar se a suplementação com iodo durante a gestação e lactação deva
ser também uma recomendação para nossa população.
6. Conclusões
Conclusões 53
Encontramos deficiência iódica em 52,2% de grávidas residentes na cidade de
São Paulo.
Determinamos os valores dos hormônios tireoidianos nos três trimestres de
gestação e encontramos associação da deficiência de iodo com alterações de
TSH e T3T em gestantes no segundo trimestre.
7. Anexos
Anexos 55
Anexo A: Termo de Consentimento livre e esclarecido
HOSPITAL DAS CLÍNICAS DA FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO-HCFMUSP
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
_________________________________________________________________
DADOS DE IDENTIFICAÇÃO DO SUJEITO DA PESQUISA OU RESPONSÁVEL LEGAL
1. NOME: .:............................................................................. ............................................. ..............
DOCUMENTO DE IDENTIDADE Nº : ........................................ SEXO : M □ F □
DATA NASCIMENTO: ......../......../......
ENDEREÇO ................................................................................. Nº ........................... APTO: ......
BAIRRO:........................................................................CIDA...........................................................
CEP:.........................................TELEFONE:DDD (............) .........................................................
2.RESPONSÁVEL LEGAL ..............................................................................................................
NATUREZA (grau de parentesco, tutor, curador etc.) ..................................................................
DOCUMENTO DE IDENTIDADE :....................................SEXO: M □ F □
DATA NASCIMENTO.: ....../......./......
ENDEREÇO: ............................................................................................. Nº ................... APTO: ..................
BAIRRO: ................................................................................ CIDADE: .......................................................
CEP: .............................................. TELEFONE: DDD (............).....................................................................
_____________________________________________________________________________________
DADOS SOBRE A PESQUISA
1. TÍTULO DO PROTOCOLO DE PESQUISA: ASPECTOS LABORATORIAIS E
ULTRASSONOGRÁFICOS DA GLÂNDULA TIREOIDE DURANTE A GESTAÇÃO.
2. PESQUISADORA : Suemi Marui
CARGO/FUNÇÃO: médica INSCRIÇÃO CONSELHO REGIONAL Nº 70.248 (SP)
UNIDADE DO HCFMUSP: Disciplina de Endocrinologia
3. AVALIAÇÃO DO RISCO DA PESQUISA:
RISCO MÍNIMO xx RISCO MÉDIO □
RISCO BAIXO □ RISCO MAIOR □
4.DURAÇÃO DA PESQUISA: Previsão de 24 meses
Anexos 56
HOSPITAL DAS CLÍNICAS DA FACULDADE DE MEDICINA DA
UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO-HCFMUSP
1. A Sr.ª está sendo convidada a participar do projeto de pesquisa “Aspectos
Laboratoriais e Ultrassonográficos da glândula tireoide durante a gestação”, de
responsabilidade da pesquisadora Suemi Marui.
2. O objetivo desta pesquisa é descobrir como é e como funciona a tireoide de
uma mulher grávida.
3. A sua participação é voluntária, sem pagamentos ou cobranças e este
consentimento poderá ser retirado a qualquer tempo, sem qualquer prejuízo à
continuidade de outros tratamentos no Hospital das Clínicas.
4. Serão feitos exames de ultrassom com Doppler da tireoide, de sangue e de
urina direcionados para a tireoide.
5. As datas serão combinadas com a senhora, com antecedência, para uma
terça-feira ou quarta-feira, no período da manhã. Pedimos que não sejam
agendados outros compromissos para o mesmo período, pois o seu tempo de
permanência máxima em cada manhã será de 2 horas, quando serão
realizados os 3 tipos de exame. Se a senhora precisar trocar a data do exame
depois de marcada, faremos o possível para agendar numa data próxima, para
não perdermos o acompanhamento adequado. Em caso de adoecimento
(como um resfriado, diarréia, infecção de urina, por exemplo) seria melhor
remarcarmos nosso encontro para a semana seguinte. Para isso basta entrar
em contato conosco.
6. Os exames que serão realizados são procedimentos rotineiros, já conhecidos,
não são experimentais.
a. Os exames de ultrassom com Doppler da sua glândula tireoide não
causam risco nem para a senhora, nem para seu bebê, serão feitos
pela nossa equipe médica do ultrassom.
b. O exame de urina será em nosso banheiro, coletado pela senhora
mesma, sem risco ou desconforto.
c. O exame de sangue será coletado pela maneira conhecida, com a
punção de uma veia no braço. Este procedimento causa a dor típica de
qualquer outra coleta de sangue, podendo raramente criar hematoma
Anexos 57
no local, que se ocorrer desaparece em poucos dias. Para este exame,
é preciso jejum de 4 horas.
7. O benefício para a comunidade que esta pesquisa trará é que teremos uma
referência para analisarmos os exames das grávidas brasileiras, descobrindo
quando a tireoide está normal, e quando ela está doente.
8. Em caso de alterações em seus exames da tireoide vistos no final do estudo, a
Senhora será encaminhada para nosso ambulatório de Endocrinologia para
investigação e tratamento se necessário. Apenas no final desta pesquisa,
saberemos os resultados dos exames.
9. Em qualquer etapa do estudo, a senhora terá acesso aos profissionais
responsáveis pela pesquisa para esclarecimento de eventuais dúvidas. A
principal pesquisadora será a Dra. Suemi Marui, que pode ser encontrada na
Avenida Doutor Enéas de Carvalho Aguiar, 155 - São Paulo, no Prédio dos
Ambulatório 8⁰ andar telefone 2661-7970. Se você tiver alguma consideração
ou dúvida sobre a ética da pesquisa, entre em contato com o Comitê de Ética
em Pesquisa (CEP) – Rua Ovídio Pires de Campos, 225 – 5º andar – tel.:
2661-6442 ramais 16, 17, 18 ou 20, FAX: 2661-6442 ramal 26 – E-mail:
10. As informações obtidas neste estudo serão analisadas em conjunto com outros
pacientes, não sendo divulgada a identificação de nenhum paciente.
11. Despesas e compensações: não há despesas pessoais para o participante em
qualquer fase do estudo, incluindo exames e consultas. Também não há
compensação financeira relacionada à sua participação. Se existir qualquer
despesa adicional, ela será absorvida pelo orçamento da pesquisa.
12. Os pesquisadores têm o compromisso de utilizar os dados e o material
coletado somente para esta pesquisa.
Anexos 58
Acredito ter sido suficientemente informado a respeito das informações que li ou que
foram lidas para mim, descrevendo o estudo “Aspectos Laboratoriais e
Ultrassonográficos da glândula tireoide durante a gestação”.
Eu discuti com a Dra. SUEMI MARUI sobre a minha decisão em participar nesse
estudo. Ficaram claros para mim quais são os propósitos do estudo, os procedimentos
a serem realizados, seus desconfortos e riscos, as garantias de confidencialidade e de
esclarecimentos permanentes. Ficou claro também que minha participação é isenta de
despesas e que tenho garantia do acesso a tratamento hospitalar quando necessário.
Concordo voluntariamente em participar deste estudo e poderei retirar o meu
consentimento a qualquer momento, antes ou durante o mesmo, sem penalidades ou
prejuízo ou perda de qualquer benefício que eu possa ter adquirido, ou no meu
atendimento neste Serviço.
______________________________________
Assinatura do paciente/representante legal Data / /
__________________________________
Assinatura da testemunha
Data / /
(Para casos de pacientes menores de 18 anos, analfabetos, semianalfabetos ou
portadores de deficiência auditiva ou visual).
(Somente para o responsável do projeto)
Declaro que obtive de forma apropriada e voluntária o Consentimento Livre e
Esclarecido deste paciente ou representante legal para a participação neste estudo.
_____________________________________________________
Assinatura do responsável pelo estudo Data / /
Anexos 59
Anexo B: Aprovação da Cappesq
Anexos 60
Anexos 61
Anexo C: Questionário de Avaliação
AVALIAÇAO DA FUNÇÃO TIREOIDIANA EM GESTANTES – ASPECTOS
LABORATORIAIS E ULTRASSONOGRÁFICOS
Código US: _______________________________________
Data:______________________________________________
RGHC: ______________________________________
DUM: _____________________________________________
DPP (DUM): ____________________________________
TRIMESTRE:_________________________________ Gestação: ( ) Única ( ) Gemelar: _________
Idade gestacional: pela DUM: ___________________________________ pelo US: _______________________
Dados pessoais:
NOME: _______________________________________________________________________________DN: ___________________
ENDEREÇO: __________________________________________________________________ No: _____________________________
BAIRRO: ___________________________________CEP:___________________________ CIDADE: ________________________
TELEFONE RESIDENCIAL/CEL: ______________________________________ RECADO: _________________________
NATURALIDADE: _______________________________________PROCEDÊNCIA: ________________________________
ETNIA: BRANCA: ( ) PARDA: ( ) NEGRA: ( ) ASIÁTICA( ) OUTRA( )________________
Antecedentes pessoais:
Patologias de base:
Tireoidopatia: ( ) NÃO ( ) SIM _____________________________________________________
HAS: ( ) NÃO ( ) SIM
DM : ( ) NÃO ( ) SIM
OUTRAS: ___________________________________________________________________________________
Tabagismo: ( ) NÃO ( ) SIM: ___________________________________________________________________
Etilismo: ( ) NÃO ( ) SIM: __________________________________________________________________
Medicações em uso: _______________________________________________________________________________
História obstétrica:
GESTA: _______ PARA: ________ ABORTO: ___________ ECTÓPICA: ___________ ÓBITO FETAL: ___
Intercorrências: _______________________________________________________________________
Tireoidopatia pós-parto______________________________________________________________
Antecedentes familiares:
Tireoidopatia: ( ) NÃO ( ) SIM: __________________________________________________________
Exame físico:
Altura: _________________ Peso prévio à gestação: _______________________ IMC Prévio______________________
Peso atual:______________________________________ IMC Atual: ______________________
Pressão arterial: __________________________________________ Frequência cardíaca: __________________________
Anexos 62
Anexo D: Fatores de risco que caracterizam pré-natal de risco.
• Cardiopatias maternas;
• Pneumopatias maternas graves (incluindo asma brônquica);
• Nefropatias graves (como insuficiência renal crônica e em casos de transplantados);
• Endocrinopatias (especialmente diabetes mellitus, hipotireoidismo e hipertireoidismo);
• Doenças hematológicas (inclusive doença falciforme e talassemia);
• Hipertensão arterial crônica e/ou caso de paciente que faça uso de anti-hipertensivo
(PA>140/90mmHg antes de 20 semanas de idade gestacional – IG);
• Doenças neurológicas (como epilepsia);
• Doenças psiquiátricas que necessitam de acompanhamento (psicoses, depressão grave etc.);
• Doenças autoimunes (lúpus eritematoso sistêmico, outras colagenoses);
• Alterações genéticas maternas;
• Antecedente de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar;
• Ginecopatias (malformação uterina, miomatose, tumores anexiais e outras);
• Portadoras de doenças infecciosas como hepatites, toxoplasmose, infecção pelo HIV, sífilis
terciária (US com malformação fetal) e outras DSTs (condiloma);
• Hanseníase;
• Tuberculose;
• Dependência de drogas lícitas ou ilícitas;
• Qualquer patologia clínica que necessite de acompanhamento especializado.
• Morte intrauterina ou perinatal em gestação anterior, principalmente se for de causa
desconhecida;
• História prévia de doença hipertensiva da gestação, com mau resultado obstétrico e/ou
perinatal (interrupção prematura da gestação, morte fetal intrauterina, síndrome Hellp,
eclâmpsia, internação da mãe em UTI);
• Abortamento habitual;
• Esterilidade/infertilidade.
• Restrição do crescimento intrauterino em gestação atual;
• Polidrâmnio ou oligoidrâmnio em gestação atual;
• Gemelaridade em gestação atual;
• Malformações fetais ou arritmia fetal em gestação atual;
• Distúrbios hipertensivos da gestação (hipertensão crônica preexistente, hipertensão
gestacional ou transitória atuais);
• Infecção urinária de repetição ou dois ou mais episódios de pielonefrite
• Anemia grave ou não responsiva a 30-60 dias de tratamento com sulfato ferroso;
• Infecções como a rubéola e a citomegalovirose adquiridas na gestação atual;
• Evidência laboratorial de proteinúria;
• Diabetes mellitus gestacional;
• Desnutrição materna severa;
• Obesidade mórbida ou baixo peso
• NIC III
• Alta suspeita clínica de câncer de mama ou mamografia com Bi-rads III ou mais
• Adolescentes com fatores de risco psicossocial.
Anexos 63
Anexo E: Sensibilidade analítica, coeficientes de variação intraensaio e interensaio para as concentrações séricas avaliadas
Medida Sensibilidade
analítica
Coeficientes de variação
intraensaio (%)
Coeficientes de variação
interensaio (%)
TSH* 0,005 µIU/mL 1,12 – 6,8 0,86 – 7,49
T4* 0,42 µg/dL 1,5 – 2,2 3,1
T3* 19,5 ng/dL 3,0 – 4,6 3,2 - 4,2
T4 livre* 0,04 ng/dL 2,3 – 2,8 1,7 – 2,7
T3 livre** 0,1ng/dL 6 7
AntiTPO* 0,25 IU/mL 4,6 – 5,7 2,2 – 4,0
AntiTG* 0,9 IU/mL 3,1 – 7,6 3,1 – 4,1
TBG** 0,16mg/dL 10 11
TG* 0,1 ng/mL 2,0 – 2,6 4,5 – 6,7
Estradiol* 5 pg/mL 2,8 – 6,8 2,5 – 6,5
hCG 0,1mUI/mL 4,43 6,08
*Valores fornecidos pelo Laboratório de Hormônios e Genética Molecular (LIM42). ** Valores fornecidos pelo Laboratório Fleury.
8. Referências Bibliográficas
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Apêndice
Apêndice
Adaptado de Atalah et al. 1997.
Semana Gestacional
Baixo Peso IMC
Adequado IMC entre
Sobrepeso IMC entre
Obesidade IMC
6 19,9 20,0 – 24,9 25,0 – 30,0 30,1
8 20,1 20,2 – 25,0 25,1 – 30,1 30,2
10 20,2 20,3 – 25,2 25,3 – 30,2 30,3
11 20,3 20,4 – 25,3 25,4 – 30,3 30,4
12 20,4 20,5 – 25,4 25,5 – 30,3 30,4
13 20,6 20,7 – 25,6 25,7 – 30,4 30,5
14 20,7 20,8 – 25,7 25,8 – 30,5 30,6
15 20,8 20,9 – 25,8 25,9 – 30,6 30,7
16 21,0 21,1 – 25,9 26,0 – 30,7 30,8
17 21,1 21,2 – 26,0 26,1 – 30,8 30,9
18 21,2 21,3 – 26,1 26,2 – 30,9 31,0
19 21,4 21,5 – 26,2 26,3 – 30,9 31,0
20 21,5 21,6 – 26,3 26,4 – 31,0 31,1
21 21,7 21,8 – 26,4 26,5 – 31,1 31,2
22 21,8 21,9 – 26,6 26,7 – 31,2 31,3
23 22,0 22,1 – 26,8 26,9 – 31,3 31,4
24 22,2 22,3 – 26,9 27,0 – 31,5 31,6
25 22,4 22,5 – 27,0 27,1 – 31,6 31,7
26 22,6 22,7 – 27,2 27,3 – 31,7 31,8
27 22,7 22,8 – 27,3 27,4 – 31,8 31,9
28 22,9 23,0 – 27,5 27,6 – 31,9 32,0
29 23,1 23,2 – 27,6 27,7 – 32,0 32,1
30 23,3 23,4 – 27,8 27,9 – 32,1 32,2
31 23,4 23,5 – 27,9 28,0 – 32,2 32,3
32 23,6 23,7 – 28,0 28,1 – 32,3 32,4
33 23,8 23,9 – 28,1 28,2 – 32,4 32,5
34 23,9 24,0 – 28,3 28,4 – 32,5 32,6
35 24,1 24,2 – 28,4 28,5 – 32,6 32,7
36 24,2 24,3 – 28,5 28,6 – 32,7 32,8
37 24,4 24,5 – 28,7 28,8 – 32,8 32,9
38 24,5 24,6 – 28,8 28,9 – 32,9 33,0
39 24,7 24,8 – 28,9 29,0 – 33,0 33,1
40 24,9 25,0 – 29,1 29,2 – 33,1 33,2
41 25,0 25,1 – 29,2 29,3 – 33,2 33,3
42 25,0 25,1 – 29,2 29,3 – 33,2 33,3
Apêndice A: Avaliação do estado nutricional da gestante conforme índice de massa corporal (IMC) por semana de gestação.