Vias de administração e formas farmacêuticas dos MUV

Adriana Santos

2014

Conteúdos:

1. Introdução

2. Formas farmacêuticas de uso veterinário desenvolvidas para serem

utilizadas em animais

3. Vantagens, desvantagens e outras particularidades das formas

farmacêuticas em contexto veterinário

4. Formulação/Desenvolvimento Galénico no contexto de medicamentos

veterinários

a) Estudos de pré-formulação

b) Critérios a ter em conta na formulação/desenvolvimento galénico

Funções da forma farmacêutica em Medicina Veterinária

1. Facilitar a administração do medicamento • estado físico e forma adequada à

o via de administração o animais alvo o dispositivo usado na administração

• evitar a rejeição do tratamento pelos animais • simplificar a posologia, facilitando o seu cumprimento (mais fácil para o

tratador e com menor stress nos animais) 2. Assegurar, com reprodutibilidade, a segurança e a eficácia do tratamento

• melhorar a estabilidade física e química do fármaco • aumentar a sua biodisponibilidade • modular proteger o fármaco da contaminação microbiana • a distribuição do fármaco no organismo

3. Assegurar a segurança do tratador e do meio ambiente • reduzir os riscos para as pessoas responsáveis pela manipulação no

momento da administração • evitar problemas resultantes da acumulação de resíduos

Vias de administração disponíveis:

-Oral (deglutição) • (medicamento

isolado) • na água de bebida ou

no leite; • no alimento; • sobre o alimento

-Bucal • Orofaríngea • sublingual • Dental • Gengival

-Intra-ruminal -Gastroenteral -Ocular

-Nasal -Endotraqueobrônquica -inalatória (pulmonar) -Auricular -Intra-uterina -Vaginal -Intra-amniótica -Uretral -Intravesical -Rectal -Intra-mamária -Mamária externa -Bico -Almofada plantar -Membrana da asa -In ovo

-Transdérmica - Cutânea

• Banho • Pour-on ou unção

contínua • Spot-on ou unção

punctiforme -Uso em colmeias -Uso em meio aquático -Escarificação -Parenteral (injectável)

• Intra-venosa, • Intra-arterial, • Intra-muscular, • subcutânea, • Intradérmica • Intra-articular • …

-formas farmacêuticas clássicas (semelhantes às dos humanos)

(pós, granulados, comprimidos - incluindo, com frequência, comprimidos para

mastigar - preparações líquidas orais, injectáveis, etc)

-formas farmacêuticas desenvolvidas para serem utilizadas em

animais

(adaptadas às características anatomo-fisiológicas dos animais)

Formas farmacêuticas disponíveis para uso veterinário :

Formas farmacêuticas desenvolvidas para serem utilizadas em animais :

Formas Farmacêuticas na Farmacopeia Portuguesa IX:

EP: Intraruminal devices Também designados em Inglês reticulo-rumen devices (RRD) Confusão com o termo inglês “BOLUSES” USP: “Boluses are large elongated tablets intended for administration to animals “ (podem ser “intrarruminais” ou não, se bem que os DIR sendo grandes, podems sempre ser chamados de bólus)

Outras designações aprovadas: • DISPOSITIVO INTRARRUMINAL DE

LIBERTAÇÃO CONTÍNUA

• DISPOSITIVO INTRARRUMINAL DE LIBERTAÇÃO PULSÁTIL

Sigla: DIR

Aspecto físico • Preparações sólidas

A que se destinam • Retenção no rúmen*

(animais ruminantes) e libertação contínua (prolongada) ou sequencial

Dispositivo de administração? • Pode haver

*mecanismos: expansão da forma ou elevada densidade

Mecanismos de retenção no rúmen: - bólus com uma densidade elevada (superior a 1,5-2 g/cm3) nomeadamente através da incorporação de excipientes como sulfato de cálcio ou de ferro reduzido - sistemas que, quando alcancem o rúmen, sofram uma alteração importante da sua forma ou das suas dimensões

Libertação contínua vs pulsátil

São: • Geralmente comprimidos

Mecanismo de controlo da libertação: • Erosão, corrosão*, difusão,

pressão osmótica, etc

*por acção do líquido ruminal sobre elementos metálicos

Mecanismos de libertação do fármaco: a) Erosão (sistemas matriciais) (efeito solubilizante sobre a matriz pelo conteúdo ruminal e pela actividade mecânica do rumen) – a erosão do polímero regula a libertação do fármaco , e o perfil de libertação depende da forma geométrica do sistema farmacêutico

b) Difusão • (sistemas matriciais, sobretudo insolúveis) - a geometria da superfície de difusão

para modula o perfil de libertação

• (Sistemas reservatório) - (através de uma película polimérica) – por exemplo sistemas constituídos por um tubo cilíndrico de um material rígido e não permeável que contém um fármaco hidrossolúvel disperso num excipiente adequado. As extremidades do tubo estão fechadas com duas lâminas poliméricas permeáveis ao fármaco e que controlam a libertação do fármaco

c) Osmose (bombas osmóticas) (controlo eficaz da libertação) - a libertação do fármaco é independente das suas propriedades físico-químicas e das condições envolventes. É um sistema utilizado para obter perfis de libertação de ordem zero para diversos fármacos (e.g. antiparasitários, insecticidas), suplementos alimentares e promotores de crescimento

A farmacopeia contempla ainda a corrosão, E podem haver outros menos comuns…

Fig 1 Intraruminal devices.

(a) Osmotically-driven mini-pump

containing an osmotic tablet, a

partition layer, the formulation and

high density metal (e.g. IVOMEC-

SR® bolus, Merck Corp.).

(b) Reservoir-based PEG/drug

system containing a stainless steel

chamber capped at each end with

polymer-impregnated polyethylene

discs (e.g. Paratect® bolus

morantel system, Pfizer Animal

Health)

http://www.springerimages.com/Images/RSS/1-10.1007_978-3-642-10324-7_4-0

Controlo da uniformidade das preparações unitárias pelo método farmacopeico

(…)

Alguns fármacos administrados desta forma/ (duração da libertação): • Anti-helmínticos /(12 meses), • Antibióticos/ (1 semana a 3 meses), • Antiflatulentos /(5 semanas a 3 meses), • Hormonas/ (3 a 6 meses)

Antihellmintic-DIR The drug delivery system should be devised to (Fig. 10.6 ): (1) Avoid a useless overprotection for the ruminants (2) Ensure an optimal release of the anthelmintic drug during the larval infestations, namely, during the period going from July to August (3) Ensure a deferred release time of the anthelmintic agent in order to allow the animal to increase its immunity in order to begin the second grazing year in good conditions (4) Preferably ensure a pulsed release with an increasing amount of the drug released proportionally to the increasing of the weights of the animals rather than a continuous release (5) Avoid the release of the drug at an inopportune time (namely from April to June in the Northern Hemisphere) and therefore allow an increase in the immunity by encouraging a contact between the animals and the parasites when the level of the parasites is low, and finally (6) To foresee the possibility of a concomitant administration of other drugs (such as some irradiated larvae during the beginning of the grazing season) or a fasciolide drug (at the end of the grazing season or at the housing)

Critérios básicos a considerar no desenvolvimento de DIR: -Atender à limitação de terem elevada quantidade de fármacos (e fraca proporção relativa de excipientes), o que pode originar problemas de compressibilidade, capping, etc… -Forma e dimensões compatíveis com a utilização dos aplicadores de uso habitual na administração oral e com a passagem através do esófago -Características físicas que evitem a regurgitação e garantam a permanência no rúmen -Devem integrar algum sistema que permita conseguir um controlo eficaz da libertação durante o período de tempo previsto

Existem muitos modelos… cada um com sistema diferente de retenção e de controlo da libertação . Por exemplo :

*http://pharmtox.free.fr/pharmacie/galenique/spe_vet.htm

Paratect Flex®

Chronomintic®

Panacur®

Repidose®

(trilaminado)

A explorar pelos alunos*

*Chapter 10: Long Acting Rumen Drug Delivery Systems

Outros • Comprimidos (bolus) de libertação prolongada(vários)

• TimeCapsule

• Ivimec SR Bolus (ver tb imagem em slide anterior)

• Captec Device

• Vandamme Rumino-Reticulum Technology

A explorar pelos alunos*

*Chapter 10: Long Acting Rumen Drug Delivery Systems

Kexxtone

Eli Lilly and Company Limited, Elanco Animal Health

Dispositivo intrarruminal de libertação contínua.

Monensina 32,4 g

Para a redução da incidência da cetose na vaca leiteira

periparturiente/novilha em que se espera desenvolver cetose.

Bovinos (vacas leiteira)

NOME

TITULAR AIM

FORMA FARMACÊUTICA

SUBSTÂNCIA ACTIVA

INDICAÇÕES

ESPECIES

Exemplo de um (o?) DIR autorizado em Portugal*

* Lista dos Medicamentos Veterinários Autorizados (Farmacológicos/ Imunológicos/ PMM

fistulated catle

Aspecto físico • Pós • Granulados • Semi-sólidos • Preparações líquidas

A que se destinam • A facilitar a administração

alimentar

Dispositivo de administração? • não

Teor máximo de humidade das preparações em pó ou granulados: 15 % (perda por secagem)

Nos EUA já não se fala em “premixes”, mas em “Medicated articles” e “Medicated feeds” (desde 1986!) – ver Hardee p.161-163, p.182-183 • “Type A medicated article” (antes “premixes”, consideramos sinónimo) (fármaco

puro ou em elevada concentração) • Usadas na preparação de “medicated feed tipo A, B ou C – nunca dados ao

animal directamente! • “Type B” – “a feed that contains a new animal drug plus a substantial quantity of

nutrients (not less than 25% weight) and is intended solely for use in the manufacturing of other medicated feeds” • Usadas na preparação de “medicated feed tipo B ou C – nunca dados ao

animal directamente! • “Type C” “intended to be offered as a complete feed for the animal, or may be fed

top dressed or offered free-choice in conjunction with other animal feed to supplement the animal's total daily ration. “

FDA: Drug Categories & Types of Medicated Products http://www.accessdata.fda.gov/scripts/ora/pcb/tutorial/les6_ind_code67_72.htm

A produção de “medicated feeds” tipo B ou C a partir de artigos de tipo A de categoria II requer autorização

- “Medicated feeds” – ou a administração de fármacos em alimentos - é a forma de administração mais utilizada para grandes quantidades de animais Podem conter:

• Medicamentos anti-infecciosos • Anti-parasitários • Sedativos e ansiolíticos • Antitússicos, expectorantes e broncodilatadores • Analgésicos e anti-inflamatórios • Promotores de crescimento

Vantagens das pré-misturas granuladas relativamente às pré-misturas em pó: • Têm propriedades de fluxo melhores • São menos sensíveis a agentes externos • Libertam menor quantidade de pó para o ambiente aquando da manipulação

Preparação de pre-misturas granuladas? - ver Hardee p.175-177

- Qual o objetivo da preparação de uma “pré-mistura” (Type A medicated article)? E de uma de um “medicated feed” de tipo B?

Compsição de “medicated feeds” tipo B? Hardee p.183

Aspecto físico • Preparações semi-sólidas • Preparações líquidas

• Soluções, emulsões ou suspensões

A que se destinam • A serem introduzidas na

glândula mamária de • Animais em lactação • Animais no fim de

período de lactação • Animais no período de

secagem (Para a prevenção ou tratamento de infecções) (…)

Dispositivo de administração? • Sim - seringa

Particularidades: • Estéreis • Unidose (por teto), salvo

justificação e autorização

(…)

Controla-se a esterilidade e a massa ou volume extraível, consoante métodos especificados na farmacopeia

Aspecto físico • Preparações sólidas • Preparações semi-sólidos • Preparações líquidas

A que se destinam • A serem administradas

directamente no útero (colo, cavidade ou fundo)

• Geralmente a exercer uma acção local

Dispositivo de administração? • Pode haver

Subtipos (categorias) • Magdaliões (simplesmente “tablets” na EP) • Cápsulas moles intra-uterinas • Lápis intra-uterinos (“sticks”) • Soluções, emulsões e suspensões intra-uterinas e concentrados para soluções intra-uterinas • Espumas intra-uterinas • Preparações intra-uterinas semi-sólidas

(…)

Controla-se a esterilidade, a uniformidade e dissolução consoante métodos especificados na farmacopeia

Estado físico • Preparações líquidas

(concentradas ou prontas a usar)

• Pós molháveis ou pastas para preparação de prep. líquidas

A que se destinam • A serem administradas

sobre a pele • A exercer uma acção local

e/ou sistémica

Dispositivo de administração? • sim

Inglês:

— cutaneous foams

— dip concentrates,

— pour-on preparations,

— shampoos,

— spot-on preparations,

— sprays,

— teat dips,

— teat sprays,

— udder-washes.

Topical applicator for use with Eprizero Pour On

Variações: Vetcaps (dispositivo: vetgun) https://www.youtube.com/watch?v=D8oXYiE4GuQ

Outras formas farmacêuticas ou dispositivos e tecnologias de libertação de uso específico em Medicina Veterinária Via oral - BLOCO (VET. - Designação oficial*) (ou “bloco para lamber”) ING: “Lick block” ou “medicated block” Bloco sólido obtido por compressão, para ser lambido pelo animal. -objectivo: -suplementar a alimentação do gado com minerais e substâncias azotadas (proteinas) durante períodos de tempo prolongados -também se podem utilizar para administrar certos fármacos de índice terapêutico elevado, estáveis e sem sabor desagradável. (regulamentação específica para “free-choice feed”) -forma: geralmente cilíndrica ou cúbica -peso: variável, podendo ultrapassar os 100 kg -ajuste posológico (em relação ao consumo diário): modulação da consistência do bloco -produção: pode ser efectuada por moldagem ou por compressão

* https://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/PUBLICACOES/TEMATICOS/VADEMECUM/vademecum.pdf

suporte

Outras formas farmacêuticas ou dispositivos e tecnologias de libertação de uso específico em Medicina Veterinária Via oral - Produtos para usar em “tanques para lamber” - Dispositivo ou sistema de libertação pós-ruminal (por exemplo “abomasu targeted-delivery” ou “Rumen-stable delivery systems”)

Exemplo de projecto de investigação a decorrer: “Controlled-release devices cannot be retained in the abomasum (…) so the strategy is to develop rumen-protected formulations that are released from a rumenal device. ” http://www.msi.govt.nz/update-me/who-got-funded/show/399778?BackLink=Keywords%3Dhealth%26action_search%3DSearch%26Sort%3DTotalContractValue%26Dir%3DASC%26start%3D240

Outras formas farmacêuticas ou dispositivos e tecnologias de libertação de uso específico em Medicina Veterinária Uso tópico e via transdérmica - Bolsas de pó - Coleiras - “ear tags”

(insecticidas e hormonas)

Lista dos Medicamentos Veterinários Autorizados (Farmacológicos/ Imunológicos/ PMM) Lista das Pré-Misturas Medicamentosas (PMM) Autorizadas (mar.2013) Lista de Produtos de Uso Veterinário Submetidos a Reclassificação Medicamentos Veterinários Autorizados através do Processo de Reclassificação

No site da DGAV encontramos os seguintes links:

Onde encontrar informação sobre medicamentos veterinários no mercado Português?

Nos EUA Base de dados da FDA http://www.accessdata.fda.gov/scripts/animaldrugsatfda/ Ver a lista de formas farmacêuticas e procurar o significado de designações novas

Vamos discutir por via de administração: • Oral (individualizada e em grupo) • Parentérica (injectável) • Uso tópico e administração transdérmica • Intravaginal • Intramamária

Vantagens , desvantagens, administração e outras particularidades das diferentes formas farmacêuticas de uso veterinário

Formas Farmacêuticas para administração individualizada por via oral • Formas líquidas e semi-sólidas -vantagens: permitem um ajuste cómodo e preciso da dose de acordo com as necessidades impostas pela espécie alvo e pelo peso do animal a tratar, -administração - realizada com ajuda de (exemplos): -doseador conectado a um tubo flexível (vacas, ovelhas e cabras), -sonda naso-gástrica (cavalos) -seringa (cães e gatos) -pistolas

Doseador e tubo para gado: seringa pistola (drench gun)

Formas Farmacêuticas para administração individualizada por via oral -Pastas e geles são especialmente adequados para cavalos e gatos (…e bezerros) De-Horning Paste containing Potassium and Calcium Hydroxide which inhibits horn growth and is applied with an easy to use dial-a-dose syringe. Maybe used on calves up to 8 weeks old. Best results are obtained on younger animals from 1 - 7 days old

Nas formas farmacêuticas líquidas e semi-sólidas há necessidade de utilização de correctores de sabor e do odor: -potencial rejeição -a percepção dos animais é muito diferente da humana: a avaliação organoléptica deve ser realizada nas espécies alvo

• Formas sólidas o Pós e granulados

vantagens: - possibilidade de ajuste da dose (de acordo com a espécie alvo e o peso do animal ) -facilidade de aplicação e aceitação pelos animais (menos problemas de rejeição) -maior estabilidade que as formas farm. líquidas desvantagens: -maior dificuldade em aplicar doses exactas (escoamento e densidade) -podem ter de ser administrados com alimentos ou água (sabor, estabilidade dos fármacos,…) administração: -através da introdução na parte lateral da boca com auxílio de um dosificador conectado a um tubo flexível -após a administração, as partículas ou os grânulos aderem à mucosa, dispersam-se na saliva e são deglutidas

Formas Farmacêuticas para administração individualizada por via oral

Formas Farmacêuticas para administração individualizada por via oral

o Comprimidos (os mais usados em administração oral, sobretudo em cães e gatos)

Vantagens: -facilidade de administração, -doses rigorosas (possibilidade de várias dosagens), -facilidade de transporte/armazenamento, -estabilidade.

-produção económica e rentável Desvantagens: -podem ser expulsos pelos animais se não administrados correctamente -rejeição (principalmente pelos ruminantes), pode ser necessário fazer correcção do sabor e do odor (os animais podem ter tendência a mastigar) -dificuldade de aplicação a animais de grande porte (elevadas quantidades) e em grupos de animais -comprimidos revestidos ou de libertação controlada levantam preocupações (preço, intervalo de segurança em animais de consumo – necessário mais tempo) -em cavalos - administração oral realizada através de uma sonda nasogástrica (necessidade de desagregação e dispersão prévia dos comprimidos em água)

Formas Farmacêuticas para administração individualizada por via oral

NOTA (“Bolus”): -designação genérica comprimidos desenvolvidos especialmente para possibilitar a administração de quantidades elevadas de fármaco a animais de grande porte; têm elevada utilidade em bovinos, ovinos e caprinos; têm forma cilíndrica ou alargada semelhantes às cápsulas de gelatina (facilita a sua administração apesar do seu tamanho) -administração – com auxílio de aplicadores que possuem um tubo e um êmbolo que, quando se aperta, liberta o conteúdo - o extremo do tubo coloca-se sobre a base da língua do animal e efectua-se a descarga, situando-se o bolus no extremo da faringe no momento em que se produz o reflexo de deglutição -ruminantes - tendência a regurgitar os bolus, aumentando a sua densidade ou modificando a sua forma ou dimensões

“The new tablets are Pork liver flavoured and highly palatable. Tests have shown 75 per cent of dogs will take them voluntarily.”

Comprimidos palatáveis

Formas Farmacêuticas para administração individualizada por via oral

o Cápsulas Vantagens: -… -mascaram o sabor e evitam a rejeição pelo animal Desvantagens: -os invólucros de cápsulas humanas podem ser demasiado pequenos… -…

Formas Farmacêuticas para administração individualizada por via oral

o DIR (dispositivos intrarruminais ou “bolus de libertasão pulsátil”, por vezes apenas designados por “bolus” como os outros compimidos grandes)

Vantagens: 1. absorção controlada e em doses terapêuticas 2. Diminui a agressão gastro-intestinal 3. Cómodo e económico para o técnico 4. Diminui a possibilidade de efeitos secundários Desvantagens: 1. Remoção muito difícil (potencial necessidade de cirurgia) 2. Aumenta o período de segurança antes do abate do animal para consumo

Formas Farmacêuticas para administração a grupos de animais por via oral 1. Na ração: -frequentemente utilizadas para administrar anti-parasitários, antibióticos ou vacinas a um grupo numeroso de animais em explorações pecuárias Podem ainda conter:

• Sedativos e ansiolíticos • Antitússicos, expectorantes e broncodilatadores • Analgésicos e anti-inflamatórios • Promotores de crescimento

Formas Farmacêuticas para administração a grupos de animais por via oral 2. Na água : -hidrossolubilidade do fármaco? (É importante garantir a concentração pretendida) -estabilidade do fármaco? -a concentração do fármaco estabelece-se com base no consumo médio de água por dia -para garantir uma correcta dosagem, deve evitar-se que os animais tenham acesso a qualquer outra fonte de bebida -na sua preparação prefere-se usar soluções concentradas (comodidade de manipulação); quando se utiliza pó, tem de se preparar um concentrado com um pequeno volume, antes da sua incorporação na água

http://www.dpi.nsw.gov.au/__data/assets/pdf_file/0015/110166/how-useful-are-blocks-and-dry-licks-for-livestock-in-a-drought.pdf

Artigo de 2007 que discute o racional da utilização de blocos para

lamber para suplementar a alimentação do gado:

3. Blocos para lamber

Formas Farmacêuticas para administração por via parentérica

Vantagens: • Via mais rápida (situações de emergência) e fiável • a biodisponibilidade é garantida - Dose geralmente inferior à administrada por outras vias (menos perdas na administração,…) • Pode permitir a administração de fármacos lesivos para o trato GI, ou quando o animal oferece muita resistência à administração oral • Características organolépticas desfavoráveis tornam-se irrelevantes • Útil quando o animal não coopera ou está inconsciente … Desvantagens: • Custo- Produção e controlo rigoroso! • Administração irreversível • Necessidade de pessoal habilitado (técnicas assépticas) • Administração dolorosa de injectáveis em suspensão ou em veículo oleoso • Potencial irritação ou mesmo necrose dos tecidos (i.m.), inutilizando a carne do animal quando os tecidos animais não estão em isotonia - Área afectada torna-se importante em animais de pequeno porte • Pode ser difícil de administrar a um conjunto grande de animais

Nas preparações parentéricas incluímos • Implantes Preparações parentéricas sólidas, estéreis e de tamanho e forma apropriados à aplicação parentérica; asseguram a libertação das substâncias activas num período de tempo longo • Preparações líquidas ou pó e solventes… etc, incuindo preprações de :

• Soros de uso veterinário-Preparações contendo imunoglobulinas dotadas do

poder de neutralizar especificamente toxinas formadas ou de se fixarem especificamente sobre determinados antigénios (utilizados na sua preparação).

• Vacinas de uso veterinário -Preparações contendo substâncias antigénicas destinadas a criar imunidade activa específica

Formas Farmacêuticas para administração uso tópico e administração transdérmica -atender à potencial aplicação em locais escoriados (pós, loções aerossoles) ou não (linimentos, pomadas, cremes) -atender também as aspectos como adesividade • Soluções, suspensões e emulsões para unção dorsal (pour-on e spot-on) - São utilizadas para antiparasitários externos ou internos, dependendo da

absorção - A eficácia do tratamento dependente do tempo de permanência do fármaco

na pele - São importantes as características FQ do fármaco e dos excipientes, mas tb

as características da pele

Formas Farmacêuticas para administração uso tópico e administração transdérmica -aplicação: -pour-on - em ambos os lados da coluna vertebral do animal, desde a zona correspondente à pata dianteira até à cauda; pode fazer-se manualmente, doseando o produto com um recipiente graduado ou utilizando um doseador automático -spot-on - em um ou dois pontos concretos da zona dorsal escolhidos de maneira a que o animal não aceda com a língua

Formas Farmacêuticas para administração uso tópico e administração transdérmica Excipientes mais utilizados:

Natureza química Excipiente

Alcóois Etanol, isopropanol

Amidas Dimetilacetamida, DMF

Ésteres Óleos naturais, propilenoglicol-2-

miristil éter

Glicóis Butoxietanol, etilenoglicol

monoetiléter, metoxietanol

Hidrocarbonetos Parafina

Outros DMSO, polissorbato 80

-alguns estudos indicam que em animais de espécies diferentes quando se administram formulações de antibióticos e de insecticidas, a persistência dos resíduos está condicionada pelo tipo de excipiente utilizado

Formas Farmacêuticas para administração uso tópico e administração transdérmica -selecção dos excipientes - pretende-se minimizar os riscos de irritação ou de sensibilização cutânea - durante o desenvolvimento destas preparações: -realizam-se ensaios in vitro com cada um dos componentes -avaliam-se possíveis reacções adversas da formulação final -a utilização de formas farmacêuticas líquidas de unção dorsal em animais para consumo pode trazer problemas do ponto de vista de acumulação de resíduos

Formas Farmacêuticas para administração uso tópico e administração transdérmica

• Bolsas de pó -aplicação tópica (anti-parasitários) a gado através de pós acondicionados numa bolsa de tecido poroso -os animais podem circular livremente e o produto liberta-se quando a pele do animal contacta com a bolsa -as bolsas também se podem situar em pontos estratégicos de passagem obrigatória dos animais

Formas Farmacêuticas para administração uso tópico e administração transdérmica

• Sistemas dérmicos de libertação lenta Ex: Coleiras (pesticidas) - animais de companhia (utilizam-se para proteger de infestações por ectoparasitas) • Soluções, suspensões e emulsões para lavagem dos tetos -prática habitual na prevenção de mastites e para melhorar a qualidade do leite (através da lavagem dos tetos das fêmeas das espécies produtoras de leite, particularmente das vacas, com um líquido anti-séptico) -para além da substância activa, as soluções apresentam substâncias auxiliares para obter consistência adequada (Ex: gelatina) e aumentar a sua eficácia -aplicação - por imersão num recipiente de forma/dimensões adequadas, que pode estar conectado a um depósito de líquido

Formas Farmacêuticas para administração intravaginal • sistemas vaginais de libertação controlada úteis principalmente na administração de hormonas naturais e sintéticas para o controlo da ovulação e da fertilidade • comprimidos vaginais – ovóides ou periformes – usados sistemas de

libertação imediata ou modificada Características ideais de um fármaco do ponto de vista de formulação num sistema intravaginal de libertação controlada: • solubilidade nas condições do meio vaginal? (pelo menos moderada) • estabilidade? • quimicamente compatível com uma gama elevada de polímeros • eficaz em doses baixas • índice terapêutico elevado • não irritante • absorção rápida através da mucosa • segurança para o pessoal manipulador

Formas Farmacêuticas para administração intravaginal -vantagens: facilidade de aplicação e possibilidade de interromper o tratamento em qualquer momento e de forma imediata …a incorporação da tecnologia de libertação controlada em sistemas para vacas, ovelhas e cabras permite aumentar a produtividade das explorações e tem importantes repercussões económicas …em outras espécies, estes dispositivos têm pouco interesse, uma vez que a sua aplicação é difícil e é necessário sedar previamente o animal

Formas Farmacêuticas para administração intra-mamária -juntamente com o fármaco deve ser administrado um marcador corado: • com velocidade de eliminação igual ou inferior à do fármaco • que seja compatível quimicamente com o fármaco • Objectivo? -atender às diferenças na administração em período de lactação (irritação, ligação às proteínas lácteas) ou seco (acção prolongada?) Formas Farmacêuticas para administração por inalação – podem ser usada para administração em grupos de animais

Formulação/desenvolvimento galénico no contexto de medicamentos

veterinários

Estudos de pré-formulação

Algumas informações importantes em pré-formulação de medicamentos veterinários:

(continuação)

Critérios ater em conta • o objectivo de utilização do medicamento

- patologia - profilaxia/cura; - tipo de animais (companhia/produção) - além da administração individualizada dos medicamentos, por vezes

existe o interesse na administração a um grupo mais ou menos numeroso de animais

• Estabelecer a dose terapêutica de fármaco e caracterizar a BD e PK (novas moléculas)

• Conhecer as propriedades fisico-químicas do fármaco (Estudos de pré-formulação)

• Estabelecer as vias de administração adequadas ou mais convenientes

Formulação/desenvolvimento galénico no contexto de medicamentos

veterinários

• Considerar as características, vantagens e desvantagens das formas farmacêuticas disponíveis ao uso em veterinária para a via de administração selecionada, nomeadamente:

-economia na preparação do medicamento -estabilidade da formulação -manuseio fácil, cómodo e seguro pelo operador -necessidade de dispositivo adequado? -observa-se o mesmo efeito com a administração por vias alternativas? -há variabilidade de resposta na via de administração?

• O efeito nos resíduos de medicamentos em animais de consumo e tempo de carência

• Considerar a possível resistência do animal

• ter ainda em conta…

• Material de embalagem e estabilidade da formulação (condições adversas)

• Possibilidade de administração sem introduzir alterações no cuidado habitual dos animais

• Dificuldade/segurança da administração e potencial necessidade de intervenção de pessoal especializado

Factores inerentes ao animal

Diferenças entre espécies Diferenças na mesma espécie Porte animal Reacção animal – possível indução de stress

Diferenças entre espécies

Estudos têm evidenciado que as diferenças de resposta inter-espécies a fármacos se deve essencialmente a:

-acessibilidade sistémica -acessibilidade ao local de acção -velocidade de eliminação

Nota: atenção á sensibilidade / toxicidade dos excipientes nas diferentes espécies. Por rexemplo: CMC – alergias em cavalos e bovinos Diferenças na mesma espécie

• Idade*, • sexo, • estado fisiológico (gravidez, desidratação,…), • patologias, • fármacos concomitantes (interacções)

*o período neonatal dos animais não está bem definido…

Analisar exemplos

Os dados farmacológicos podem ser extrapoláveis dos humanos para os animais e de animal para animal?

NÃO! -diferenças de hábitos alimentares -diferenças na actividade de enzimas microssomais hepáticas e no pH urinário -… E, portanto, há necessidades de estudos de farmacologia comparada e de características FQ e PK dos fármacos!

Por exemplo na administração oral -características anatómicas e fisiológicas do aparelho digestivo ? formas farmacêuticas orais adequadas? -diferenças entre o aparelho digestivo das aves e o dos mamíferos? -o aparelho digestivo dos mamíferos pode diferir significativamente entre si?

Capacidade relativa dos componentes do tracto digestivo de espécies de animais domésticos:

Aparelho digestivo – classificação dos animais em: -herbívoros, carnívoros, omnívoros ou -ruminantes (estômago composto) e monogástricos (estômago simples; porco, cão e gato = homem?; cavalo - epitélio escamoso estratificado)

-Volume ruminal e diluição dos fármacos – absorção? (Ex: aspirina) -população microbiana ruminal – inactivação de fármacos? (hidrólise, redução – ex: cloranfenicol)

Absorção de canamicina após administração IM em cães e cavalosa

Volume de distribuição – Vd -existem diferenças significativas no Vd entre espécies monogástricas e ruminantes (especialmente quando o fármaco á uma base orgânica lipossolúvel), sendo os Vd superiores nos ruminantes -o pH e o volume GI dos herbívoros são os principais factores responsáveis pela variação do Vd entre carnívoros e herbívoros -considerar também a difusão passiva de fármacos para o fluido ruminal

Aspectos de PK comparativos do valproato e do diazepam:

Diferenças entre reacções metabólicas de conjugação entre vários animais domésticos:

O processo metabólico predominante para um determinado composto pode ser idêntico em todas as espécies, mas é difícil prever a velocidade a que ocorre cada uma delas. Excepções? (Ex: pseudocolinesterases plasmáticas, glucoronoconjugação em felinos,…)

Os fármacos que podem sofrer extenso metabolismo hepático parecem ser eliminados mais rapidamente em herbívoros que em carnívoros (Ex: salicilatos nos ruminantes/cavalo versus gato – tabela seguinte)

Variação inter-espécies da semi-vida de alguns fármacos eliminados principalmente por via hepática:

-grande período de anestesia com pentobarbital em cães e cavalos – ausência de acetilação

A semi-vida é o parâmetro PK que mais varia entre as diferentes espécies – associado sobretudo a variações de actividade enzimática.