VIGILÂNCIA DA DOENÇA DE CREUTZFELDT-JAKOB (DCJ)

Palestra ministrada por Maria Bernadete de Paula Eduardo

HAHADDT DIVISÃO DE DOENÇAS DE TRANSMISSÃO HÍDRICA E ALIMENTARDIVISÃO DE DOENÇAS DE TRANSMISSÃO HÍDRICA E ALIMENTAR

II FÓRUM ESTADUAL DE NÚCLEOS HOSPITALARES DE EPIDEMIOLOGIA

2 de dezembro de 2005

DOENÇA DE CREUTZFELDT-JAKOB (DCJ)

• Desordem neurodegenerativa humana de rápida progressão, fatal, considerada doença priônica, descrita pela primeira vez nos anos 20, na Alemanha, por Hans Gerhard Creutzfeldt e Alfons Jakob.

• Encefalopatia espongiforme transmissível em que predominam demência, mioclonias, sinais piramidais, extrapiramidais e cerebelares, com óbito ocorrendo geralmente após um ano do início dos sintomas.

• Pode afetar qualquer idade, mais freqüentemente entre 50 e 70 anos de idade (80%).

ETIOLOGIA

• Partícula proteinácea com capacidade infectante, denominada prion.

• Os prions são constituídos por uma isoforma anormal de uma proteína presente no cérebro e que é codificada por um gene localizado no braço curto do cromossomo 20.

• Mutações em diferentes códons deste gene resultam em conversão da proteína normal (PrPc) em seu isômero patológico (PrPsc) que consequentemente se acumula no cérebro.

PrP gene

PrP mRNA

PrPc

Célula normalPrP gene

PrPc

PrPsc

PrP mRNA

Célula infectada

Martins, VR . Seminário, SVS,2005

CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS DOENÇAS PRIÔNICAS

• Atingem animais e o homem, e distinguem-se das demais doenças infecciosas por um conjunto de características específicas:

• Infecção predominante no sistema nervoso central (SNC).• Não causa reação inflamatória.• Detectam-se depósitos extra e intracelulares de uma

proteína anormal e presença de pequenos vacúolos na substância cinzenta, além de astrogliose e perda neuronal.

• Tecido com vacúolos - aspecto microscópico relativamente típico de “esponja” - Encefalopatias Espongiformes.

• Pode ser transmitida a outros animais, natural ou experimentalmente, ou entre seres humanos, acidentalmente, principalmente, se o material infectante é de origem encefálica.

• Existe barreira inter-espécies - a transmissão entre animais de espécies diferentes é geralmente mal sucedida. Quando ocorre, manifesta período de incubação mais longo do que entre indivíduos da mesma espécie.

CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS DOENÇAS PRIÔNICAS

• O agente é extremamente estável, não perde a infectividade quando são aplicados os procedimentos que inativam ácidos nucleicos, como radiações ionizantes e ultravioleta e, resiste a extremos de temperaturas como congelamento, secagem, aquecimento, cozimento, pasteurização e esterilização.

• Estas doenças podem ser simultaneamente hereditárias e transmissíveis. Por exemplo, a inoculação de tecido encefálico de indivíduos com doença priônica autossômica dominante pode transmitir a doença a animais e, acidentalmente, a outros seres humanos.

VARIANTE DA DOENÇA DE CREUTZFELDT-JAKOB (vDCJ)

• Nova variante da DCJ (vDCJ): afeta predominantemente pessoas jovens, < 30 anos, com quadro atípico, sintomas iniciais psiquiátricos ou sensoriais proeminentes e com anormalidades neurológicas tardias (cerca de 6 meses a 2 anos após os sintomas psiquiátricos), incluindo ataxia, demência e mioclonia tardias, com duração da doença de 6 meses a 1 ano e meio até o óbito.

• Depois do aparecimento de sintomas neurológicos a doença progride para um acometimento cognitivo global, movimentos involuntários, incontinência urinária e imobilidade progressiva, cegueira cortical, disfagia, levando ao aumento da dependência, falta de contato e comunicação e outras complicações.

Fonte: Zeidler et al.

DOENÇAS PRIÔNICASDoença Modo

TransmissãoQuadro Clínico Grupos

afetadosInício dos Sintomas Evolução

Alterações

Neuropatológicas

Kuru Canibalismo Ataxia e tremor, limitação motora

Mulheres e crianças Nova Guiné

4 a 40 anos1 ano

Espongiose leve de massa cinzenta, perda neuronal

GSS Familiar autossômica dominanteParente de 1º grau

DemênciaSíndrome cerebelarRara/e mioclonias

Homens e mulheres

40 anos5 anos

Placas de prion multicêntricas cerebelares

IFF Familiar autossômica dominante

Insônia fatalSonhos vívidos e agitação oníricaDistúrbios neurovegetativos

Homens e mulheres

40 anos

1 ano ou mais

Degeneração grave e astrogliose em núcleos talâmicos e aterações no códon 178/M129

DOENÇAS PRIÔNICAS

Fonte: Zeidler et al.

DCJ Esporádica – não determinadaMutações nos genes da proteína (5 a 10%)Iatrogênica (adquirida)

Demência precoceMiocloniasSinais piramidais/extrapiramidais e cereberalres

Homens e mulhrese (1/1 milhão pessoas/ano)

50-70 anos1 ano (média 8 meses)

Placas de príon – vacúolos em massa cinzenta subcortical/córtex cerebral e cerebelar

vDCJ Adquirida – . Carne contaminada com prion EEB. Transfusão de sangue

Sintomas psiquiátricos e sensoriais comunsAnormalidades neurológicas – 6 a 2 anos após sintomas psiquiátricosDemência tardia

Homens e mulheres

< 30 anos

6m a 2 a (média 13 meses)

Placas “floridas”

TESTES DIAGNÓSTICOS

• 1. Exames de sangue de rotina: exames de rotina hematológica e bioquímica, incluídos os marcadores de processo inflamatório são comumente normais na DCJ e outras encefalites espongiformes transmissíveis. Em 1/3 dos casos de DCJ os testes para as funções hepáticas podem apresentar variações moderadas (elevação das transaminases).

• 2. Eletroencefalografia (EEG): um importante auxiliar no diagnóstico de DCJ (“típico”) e vDCJ (não típico)

– 60 a 80% dos casos apresentam atividade periódica curta; – EEGs devem ser feitos durante a evolução do quadro até ser obtido o

padrão “característico” ou para acompanhar/descartar outras causas que geram esse padrão, como doenças metabólicas.

– Este padrão de EEG não foi relatado na vDCJ e tem sido raramente descrito na DCJ iatrogênica.

– O EEG é de valor para o diagnóstico da DCJ dentro de um contexto clínico correto, pois pode aparecer em outras doenças como Doença de Alzheimer, Encefalopatias metabólicas e tóxicas (drogas), Doença do corpo de Lewy, Demência na AIDS, Abcesso cerebral múltiplo, etc..

Fonte: Zeidler et al.

TESTES DIAGNÓSTICOS

• 3. Neuroimagem: principal função do exame é excluir outras patologias.

– TC é comumente normal em 80% das DCJ, podendo ser encontrada alguma atrofia, especialmente em doença prolongada.

– RM pode mostrar atrofia cerebral, cujo grau tende a aumentar com a duração da doença. Estudos sugerem que de 60 a 80% dos casos de DCJ apresentam hipersinal em núcleo caudado e putâmen. Hipersinal da área pulvinar (tálamo) tem sido descrita em 90% dos casos de vDCJ.

– Um grande número de doenças podem apresentar essas alterações (Doença de Wilson e citopatias mitocondriais. Hipometabolismo parece relacionado à perda de função neuronal.

– SPECT (Single photon emission computed tomography) – perfusão anormal (utilidade do exame a ser estabelecida).

Fonte: Zeidler et al.

TESTES DIAGNÓSTICOS• 4. Liquor:

– ausência de células inflamatórias, leve aumento de proteínas (0,5-1,0g/l) em 1/3 dos casos.

– Teste da proteína 14-3-3/Western blotting – marcador de morte neuronal (positivo em mais de 90% de casos de DCJ e 50% na vDCJ - polimorfismos).

– Outras doenças com resultados positivos para 14-3-3: Herpes simplex e encefalites virais; AVC; Hemorragia subarracnóide; hipóxia com danos cerebrais; intoxicação por barbitúricos /encefalopatia metabólica; glioblastoma; meningite carcinomatosa/metástases de cancer de pulmão; encefalopatias paraneoplásicas e degeneração corticobasal.

– Outros testes em avaliação – Proteína Tau (proteínas microtúbulos associadas/emaranhado de neurofibrilas/D. Alzheimer) e S100b (marcador de ativação astrocítica).

• 5. Análise genética – sequenciamento genético da PrP (polimorfismos).

• 6. Biópsia de cérebro – do córtex frontal não dominante/com anestesia (5% podem não fornecer o diagnóstico). Não recomendada. Instrumentos usados em neurocirurgia em pacientes com DCJ devem ser destruídos; se o reuso é inevitável, emergir em NaOH 2N (1 h) ou hipoclorito 5% por 2 hora, lavar e autoclavar a 134º C por uma hora.

• Necrópsia – análise do cérebro – diagnóstico de confirmação (cuidados de biossegurança específicos).

Martins, VR . Seminário, SVS,2005

CRITÉRIOS PARA O DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO• DCJ [Esporádica, Iatrogênica ou Familiar (doença em parente de primeiro grau ou associada

a mutação de gene PrP)]:– Encefalopatia espongiforme em massa cinzenta subcortical e/ou córtex cerebelar

e/ou cerebral; e/ou– Encefalopatia com imunoreatividade à proteína priônica PrP (placa e ou difusão

sináptica e/ou presença vacúolos) (testes imunohistoquímicos).

• GSS:– (caso anterior em família; ataxia progressiva hereditária e/ou demência e uma

entre a variedade de mutações genéticas de PrP):– Encefalopatia com placas multicêntricas.

• IFF:– (Em membros de uma família com mutação no códon 178/metionina códon 129).– Degeneração talâmica com mudanças espongiformes variáveis em cérebro.

• Kuru:– Encefalopatia espongiforme em população de Nova Guiné.

• vDCJ :– Encefalopatia espongiforme com abundante deposição de PrP, em placas de

fibrilas de PrP cercadas por um halo de vacúolos espongiformes (“placas floridas”, semelhantes a margaridas) e outras placas PrP, e depósitos amorfos pericelulares e perivasculares especialmente proeminentes em camadas moleculares cerebelar.

FUNDAMENTOS PARA A VIGILÂNCIA SENTINELA DA DOENÇA DE CREUTZFELDT-JAKOB (DCJ)

• Aparecimento de casos de vDCJ (nova variante da DCJ) no Reino Unido e países da Europa: associada ao consumo de carne de gado contaminado com a Encefalite Espongiforme Bovina, representa um risco para todos países do mundo, ainda não bem quantificado.

• A Organização Mundial de Saúde (OMS) propõe uma vigilância global da DCJ como forma de detectar precocemente a vDCJ.

• A implantação de uma Vigilância Sentinela da DCJ, para detecção precoce da vDCJ, embasa-se na notificação e busca ativa de casos suspeitos de DCJ em todas as suas formas e na integração do sistema de vigilância epidemiológica, serviços de neurologia e laboratórios, incluindo exames neuropatológicos e investigações clínicas, biologia e epidemiologia molecular e outros estudos para determinação dos fatores de risco.

• A Vigilância Epidemiológica da DCJ iniciou-se no Estado de São Paulo no ano de 2000, sendo notificada com base no art. 64 do Código Sanitário – Lei 10.083/98 como agravo inusitado de importância em saúde pública (FE específica).

• Em 14 de julho de 2005, a DCJ passou a constar da lista de doenças de notificação compulsória em todo o território nacional, segundo a Portaria SVS/MS N.º 33, incluída recentemente na lista de DNC/ESP.

VIGILÂNCIA SENTINELA DA DOENÇA DE CREUTZFELDT-JAKOB (DCJ) E OUTRAS DOENÇAS PRIÔNICAS

Serviço Médico/Setor

Clínica, EEG, RM, Outros

CASO SUSPEITO

Exame patológico

cérebro/Necrópsia

FMUSP

Vigilância Epidemiológica

NVEHosp/Municipal/Regional

DDTHA-CVE

SVS

Proteína 14-3-3

FMUSP

Testes genéticos

Insto. Ludwig

Notificação Confirmado

Provável

Possível

Paciente vivo

Óbito

SVO

DCJEncerramento do caso

Estatística

vDCJ

Investigação epidemiológica

em Serviço Médico e Domicílio

Aplicar a nova Ficha Epidemiológica (SINAN)

Providenciar outros testes laboratoriais

Rastreamento dos fatores de riscoCaso Autóctone/Ñ-AutóctoneAtuação conjuntaSVS/ANVISA/MAPA

Busca Ativa

• Assessorias e referências no ESP:

• VE DDTHA/CVE – Coordenação Estadual do SVE DCJ

• Discussão clínica do caso - Dr. Ricardo Nitrini (FMUSP)• Exame Neuropatológico (Biópsias/Necrópsias) – Dr. Sérgio

Rosemberg (FMUSP)• Exame proteína 14-3-3 – Dr. Hélio Rodrigues (FMUSP)• Testes genéticos – Dra. Vilma Martins (Insto Ludwig de Pesquisa

sobre o Câncer)

VIGILÂNCIA SENTINELA DA DOENÇA DE CREUTZFELDT-JAKOB (DCJ) E OUTRAS DOENÇAS PRIÔNICAS

DEFINIÇÃO DE CASO• DCJ ESPORÁDICA:

• Caso confirmado: – (biópsia de cérebro ou necrópsia e/ou Teste Imunocitoquímico ou Western Blot da PrP

protease-resistente e/ou presença de fibrila associada a scrapies.

• Caso Provável: – Demência progressiva; e– Pelo menos duas das quatro características clínicas:

• Mioclonia;• Distúrbio visual ou cerebelar;• Disfunção piramidal ou extrapiramidal;• Mutismo acinético, e• EEG característico durante a doença de qualquer duração e/ou• Líquor positivo para a proteína 14-3-3 e ou ressonância magnética sugestiva e duração

clínica até o óbito < 2 anos;• Investigação de rotina mostrando que não há a possibilidade de um diagnóstico

alternativo.

• Caso Possível: – Demência progressiva; e– Pelo menos duas das quatro características clínicas:

• Mioclonia;• Distúrbio visual ou cerebelar;• Disfunção piramidal/extrapiramidal;• Mutismo acinético, e• Nenhum EEG ou EEG não característico; e• Duração da doença até o óbito < 2 anos.

Fonte: Zeidler et al.

• DCJ FAMILIAR

Com o propósito de vigilância inclui-se nesta definição a GSS e a IFF:– Caso confirmado ou provável de DCJ mais caso confirmado

ou provável de DCJ em parente de primeiro grau; e/ou– Desordens neuropsiquiátricas mais doença específica com

mutação do gene PrP.

• DCJ IATROGÊNICA

– Síndrome cerebelar progressiva em indivíduos que receberam hormônios derivados de pituitária de cadáveres humanos; ou

– DCJ com exposição a risco reconhecido, por ex., neurocirurgia com enxerto de dura mater.

Fonte: Zeidler et al.

DEFINIÇÃO DE CASO

• VARIANTE DA DCJ

• Caso confirmado: confirmação neuropatológica

• Suspeito: paciente com desordens psiquiátricas progressivas com pelo menos cinco das seis características no Quadro 1 e todos os critérios estabelecidos no Quadro 2.

– Quadro 1

• Sintomas psiquiátricos precoces• Parestesias/disestesias precoces e persistentes• Ataxia• Tremores/distonia ou mioclonias• Demência• Mutismo acinético

– Quadro 2• Ausência de história de exposição iatrogênica• Duração clínica da doença > 6 meses• Início dos sintomas < 50 anos• Ausência de mutação do gene PrP• EEG não característico• Ausência de diagnósticos alternativos• Ressonância Magnética mostrando hipersinal bilateral anormal de córtex e núcleos

de base nas seqüências de DP e T2.

DEFINIÇÃO DE CASO

Fonte: Zeidler et al.

I A. Transtorno neuropsiquiátrico progressivo B. Duração da doença > 6 meses C. Sem outra alternativa diagnóstica D. Sem história de exposição iatrogênica E. Sem história familiar de doença priônica

II A. Sintomas psiquiátricos precocesa

B. Sintomas sensoriais persistentesb C. Ataxia D. Mioclonia ou coréia ou distonia E. Demência

III. A. EEG não típico de DCJ esporádicac ou não realizado B. Hipersinal no pulvinar na RM

IV. Confirmação neuropatológicad

aDepressão, ansiedade, apatia, isolamento, confusão.bSintomas dolorosos e disestesiascCompexos periódicos trifásicos generalizados em cerca de 1 seg.aCaracterística espongiforme, extensa deposição de prion com

placas floridas em cérebro e cerebelo.

CONFIRMADO

IA e IV comprovação neuropatológica de vDCJ

PROVÁVEL

I e 4 ou 5 de II e III A e III B

POSSÍVEL

I e 4 ou 5 de II e III A

VARIANTE (vDCJ)

Adaptado de: Hester JT Ward. 2002 e Nitrini, R.

III Simp. Int. VE DTHA, 2005 (aula).

Impreciso

Improvável

Excluído

1990-1994 1995-1999 2000-2004 2005* Total

SÃO PAULO 10 9 8 3 30

OUTROS MUNICÍPIOS

11 5 10 4 30

OUTROS ESTADOS

0 0 1 0 1

TOTAL 21 14 19 7 61

Tabela 1 - Distribuição de Casos e Óbitos de DCJ no Estado de São Paulo - 1990 a 2005*

Fonte: DDTHA/CVE-SES/SP (VE, AIH, SEADE)

(*)2005 - Dados preliminares

Incidência casos/ano esperada ESP = 40 casos/ano

0

2

4

6

8

10

12

35-39

45-49

55-59

65-69

75-79

85-89

Ign.

Casos

010203040

M F

Casos

0

10

20

30

40

HC FMUSP O utros Hosp.Públ.

Consultório

Casos

0

10

20

30

40

50

Intern AIH Atest.Ó bito

SEADE

VE

Casos

Tabela 5 - Distribuição de casos de DCJ por faixa etária,1990-2005, ESPTabela 3 - Distribuição de casos de DCJ por

serviços de saúde notificantes, 1990-2005, ESP

Tabela 4 - Distribuição de casos de DCJ por sexo,1990-2005, ESP

Tabela 2 - Distribuição de casos de DCJ por Fontes Oficiais de Registro, 1990-2005, ESP

Fonte: DDTHA/CVE-SES/SP (VE, AIH, SEADE)

(*)2005 - Dados preliminares

Distribuição geográfica de países que registraram pelo menos um caso confirmado de BSE - 1989-2005

Fonte Mapa: OIE http://www.oie.int/

(*) Nenhum caso registrado de BSE no Brasil (Fonte: Ministério da Agricultura).

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