Prof. Mário Reis Álvares-da-Silva Prof. Adjunto Pós-Doutor de Hepatologia - Universidade Federal do Rio Grande do Sul

Prof. Livre-Docente em Gastroenterologia - Universidade de São Paulo Diretor WGO Porto Alegre Hepatology Training Center

Porto Alegre, Brasil

VII Workshop Internacional de Atualização em Hepatologia Curitiba, Agosto de 2014

Conflitos de interesse

Conflitos de interesse em 2014

AbbVie (consultor/investigador)

Bayer HealthCare (consultor/speaker)

Eisai (investigador)

Fiocruz / Biomanguinhos (investigador)

MSD (investigador/speaker)

Membro do Comitê Técnico Assessor para Hepatites Virais

Departamento HIV/Aids/Hepatites - Ministério da Saúde do Brasil

Membro da Câmara Técnica Nacional de Transplante Hepático

Sistema Nacional de Transplantes - Ministério da Saúde do Brasil

HCV: os inibidores de protease inauguraram uma nova era

40%

70%

RESPOSTA VIROLÓGICA SUSTENTADA

Terapia dupla – G1 Terapia tripla – G1 Terapia dupla – ñG1

Probabilidade de complicações em cirróticos com ou sem RVS

Bruno et al, Hepatology 2007

Sem RVS

RVS 100

Pac

ien

tes

(%)

80

60

40

20

0 168 0 24 48 72 96 120 144

Meses

759 124

702 119

634 116

527 108

345 70

207 41

34 12

Pts em risco, n

Morte relacionada à cirrose descompensada

Em 10 anos: RVS: 1,9%

Sem RVS: 27,4% P<0,001

Efeitos da terapia antiviral em cirróticos compensados

Rincón et al, Am J Gastroenterol 2006

n=20 HVPG≥ 5mmHg

7,7%

15,6%

Inci

dê

nci

a d

e H

CC

(%

)

0

50

40

30

20

10

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Tempo (anos)

Sem RVS Com RVS

P = 0,0009

F/U (mediana) : 10 anos

Carcinoma hepatocelular: após RVS, a incidência diminui

Purevsambuu et al, EASL 2014

As taxas de RVS são mais baixas em pacientes com cirrose

Sprint-2

Bruno et al, EASL 2011; Marcellin et al, EASL 2011

Advance

Di Bisceglie A, et al. AASLD 2013. Abstract 41. Reproduced with permission.

RV

S12

(%

)

PEG+RBV+TVR PEG+RBV+BOC

100

80

60

40

20

0 Naive Experimentados

Total Cirrose Sem cirrose

61

44

73

59 53

64

100

80

60

40

20

0 Naive Experimentados

Total Cirrose Sem cirrose

58 39

64

37 27

42

Estudo de vida real americano: pior resposta em cirróticos

HCV-Target

TVR (n=838) / BOC (n=262) DiBisceglie et al, AASLD 2013

Di Bisceglie A, et al. AASLD 2013. Abstract 41. Reproduced with permission.

Estudo de vida real francês: pior resposta em cirróticos

Cupic

TVR (n=299) / BOC (n=212) Hézode et al, Gastroenterology 2014

74,2

59,3

40 38,3

19,4

0 0

10

20

30

40

50

60

70

80

TVR BOC

Recidivantes Respondedores parciais Respondedores nulos

Efeitos adversos com inibidores de protease são frequentes

Rash

Prurido

Sintomas anorretais

Disgeusia

Náuseas

Neutropenia Anemia

BOC TVR

Riscos associados ao tratamento de pacientes cirróticos com IPs

Variáveis Plaquetas > 100.000/mm3

Plaquetas ≤ 100,000/mm3

Albumina > 3,5 g/dL 3,4% (10/298) 4,3% (3/69)

Albumina < 3,5 g/dL 7,1% (2/28) 44,1% (15/34)

CUPIC: Predição de efeitos adversos graves e morte em cirróticos

Hézode et al, J Hepatol 2013; Carvalho-Filho et al, J Hepatol 2013; Hézode et al, Gastroenterology 2014

Cálculo amostral não foi estimado para isto + número excessivo de variáveis no modelo = resultados não suportam a conclusão

CUPIC: grupo de maior risco é o grupo com menor taxa de RVS

Variáveis Plaquetas > 100.000/mm3

Plaquetas ≤ 100,000/mm3

Albumina > 3,5 g/dL RVS > EAS RVS > EAS

Albumina < 3,5 g/dL RVS > EAS EAS > RVS

CUPIC: Predição de efeitos adversos graves e morte em cirróticos

Fontaine et al, AFEF 2013

RVS grupo de maior risco: 27%

RVS se albumina > 3,5 e plaquetas > 100 K: 54,9%

Sequência de eventos 1

S -4

PEG+RBV

HB 15,9 Carga

1.920.000

S 0

PEG+RBV+TVR

HB 13,3 Carga 1700

S2: Sintomas anorretais

S 4

Hb 10,8 Carga < 15

RBV 750mg

S8

Hb 7,9 RBV 750mg EPO 40.000

S 10

Hb 6,4 Dispneia aos esforços

Síncope RBV 750mg EPO 60.000 Transfusão

Homem, 56 anos, branco, HCV G1, cirrótico

Sequência de eventos 2

S0

PEG+RBV+TVR

Reduzida dose de RBV

EPO Transfusão

ATZ/r trocado por

RAL Transfusão

Transgênero, 66 anos, negro, HCV G1, HIV, cirrótico

Icterícia

S2 S4

Anemia

S6 S7

Transfusão

S8

Sequência de eventos 3

PEG+RBV Lead-in

Maio 2012

S13: hematêmese Mallory-Weiss VE+VFG s/sgto

Abril 2012 Junho 2012

PEG+RBV+BOC

RVR

IL28BCC Tratamento até S48 Carga

indetectável

Janeiro 2013

Muitos EAs Anemia

(EPO+RBV) Plaquetopenia

Sangramento abundante

Lesão grandes lábios

Plaquetas 10K Tratamento

suspenso S42

Child-Pugh A (6) Child-Pugh B (7)

Mulher, 57 anos, branca, HCV G1, cirrótica

Sequência de eventos 4

S -8

Sorafenibe

Suspenso por efeitos

adversos

S -4

PEG+RBV+TVR

Hb 14,9 Plaquetas

85K Carga 14628

S 0

Hb 14 Plaquetas

76K Carga

1.320.880

S4

Hb 11,2 Plaquetas

30K Carga < 15

S 8

Hb 5,2 Plaquetas 7K Transfusão

< PEG e RBV EPO 40.000

Eltrombopag Carga < 25

PEG+RBV

S 12

Hb 8,2 Plaquetas 24K

Transfusão EPO 40.000

Eltrombopag Carga <15

Homem, 56 anos, branco, HCV G1, TxH Out11, cirrótico em 2013

Como otimizar o tratamento com IPs em cirróticos?

BOC TVR

800 mg VO t.i.d 750 mg VO t.i.d ou 1.125 VO b.i.d

Melhor não usar IPs de 1ª geração em cirróticos

BOC TVR

800 mg VO t.i.d 750 mg VO t.i.d ou 1.125 VO b.i.d

ESLD

Child-Pugh B

Hipertensão portal – alto risco

Cirrose – candidato ao tratamento

Que conduta tomar em pacientes com cirrose?

Quem tratar? Como tratar? O que fazer hoje?

Poordad et al, EASL 2014

Estudo Turquoise II – taxas de RVS (3D+RBV)

91,8 95,6

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

RVS12

12s 24s

n= 380 (G1 cirróticos) Fase III

ABTs = ABT-450/r+ombitasvir+dasabuvir

3D= ABT450/r+ombitasvir+das

abuvir

Mensagens para guardar

• IPs foram um grande avanço na hepatite C

• IPs são drogas excelentes para doença leve

• Taxas de RVS são mais baixas em cirróticos

• Efeitos adversos são frequentes

• Cirróticos são uma população de alto risco

• Albumina e plaquetas devem ser avaliadas

• Melhor evitar IPs em pacientes com cirrose