Volume 27 - Número 3 - Setembro, 2008

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Volume 27 • Número 3 • Setembro • 2008 • Hemangioblastomas aparentemente esporádicos e doença de von Hippel-Lindau não suspeita • A função multimodal do fator estimulador de colônias granulocitárias (G-CSF) na isquemia cerebral. Uma nova aplicação terapêutica? • Fisiopatologia do traumatismo raquimedular. Uma revisão • Malformações arteriovenosas encefálicas: aspectos morfológicos, clínicos e operatórios • Tumores do plexo lombossacral • Cavernoma gigante de ínsula esquerda operado por via subfrontal • Aspergilose do sistema nervoso central após transplante hepático OS 6961 Arq Bras Neuro 27_3 (capa).indd 1 18/12/2008 18:51:47

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Volume 27 • Número 3 • Setembro • 2008

• Hemangioblastomas aparentemente esporádicos e doença de von Hippel-Lindau não suspeita

• A função multimodal do fator estimulador de colônias granulocitárias (G-CSF) na isquemia cerebral. Uma nova aplicação terapêutica?

• Fisiopatologia do traumatismo raquimedular. Uma revisão

• Malformações arteriovenosas encefálicas: aspectos morfológicos, clínicos e operatórios

• Tumores do plexo lombossacral

• Cavernoma gigante de ínsula esquerda operado por via subfrontal

• Aspergilose do sistema nervoso central após transplante hepático

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Órgão Oficial da Sociedade Brasileira de NeurocirurgiaÓrgão Oficial das Sociedades de Neurocirurgia de Língua Portuguesa

(ISSN 0103-5355)

Editores

Gilberto Machado de Almeida

Milton K. Shibata

Mário Gilberto Siqueira

Editores Associados

Atos Alves de Sousa (Belo Horizonte, MG)

Benedicto Oscar Colli (Ribeirão Preto, SP)

Carlos Umberto Pereira (Aracaju, SE)

Eduardo Vellutini (São Paulo, SP)

Ernesto Carvalho (Porto, Portugal)

Fernando Menezes Braga (São Paulo, SP)

Francisco Carlos de Andrade (Sorocaba, SP)

Hélio Rubens Machado (Ribeirão Preto, SP)

João Cândido Araújo (Curitiba, PR)

Jorge Luiz Kraemer (Porto Alegre, RS)

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José Alberto Landeiro (Rio de Janeiro, RJ)

José Carlos Esteves Veiga (São Paulo, SP)

José Carlos Lynch Araújo (Rio de Janeiro, RJ)

José Perez Rial (São Paulo, SP)

Manoel Jacobsen Teixeira (São Paulo, SP)

Marcos Barbosa (Coimbra, Portugal)

Marcos Masini (Brasília, DF)

Nelson Pires Ferreira (Porto Alegre, RS)

Pedro Garcia Lopes (Londrina, PR)

Sebastião Gusmão (Belo Horizonte, MG)

Sérgio Cavalheiro (São Paulo, SP)

Waldemar Marques (Lisboa, Portugal)

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PresidenteLuis Carlos de Alencastro

Vice-PresidenteJorge Luiz Kraemer

Secretário-GeralArlindo Alfredo Silveira D’ Ávila

TesoureiroMarcelo Paglioli Ferreira

Primeiro SecretárioAlexandre Mac Donald Reis

Secretário AuxiliarSamuel Tau Zymberg

Presidente Anterior José Carlos Saleme

Presidente Eleito da SBN 2010José Marcus Rotta

Presidente do Congresso 2010Sílvio Porto de Oliveira

Presidente Eleito do Congresso 2012Marco Aurélio Marzullo de Almeida

Conselho DeliberativoPresidente

Cid Célio Jayme Carvalhaes

SecretárioKunio Suzuki

ConselheirosAlbert Vicent Berthier Brasil

Atos Alves de Sousa

Carlos Batista Alves de Souza

Djacir Gurgel de Figueiredo

Evandro Pinto da Luz de Oliveira

José Alberto Landeiro

José Antonio Damian Guasti

José Carlos Saleme

Léo Fernando da Silva Ditzel

Mário Gilberto Siqueira

Nelson Pires Ferreira

Paulo Andrade de Mello

Sebastião Nataniel Silva Gusmão

Diretoria (2008-2010)

Sociedade Brasileira

de Neurocirurgia

Secretaria PermanenteRua Abílio Soares, 233 – cj. 143 – Paraíso

04005-001 – São Paulo – SPTelefax: (11) 3051-6075/3051-7157/3887-6983

Home page: www.sbn.com.brE-mail: [email protected];

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INStruçõeS Para OS autOreS

Arquivos Brasileiros de Neurocirurgia, publicação científica oficial da Sociedade Brasileira de Neurocirurgia e das Sociedades de Neurocirurgia de Língua Portuguesa, destina-se a publicar trabalhos científicos sobre neurocirurgia e ciências afins, inéditos e exclusivos. Em princípio, são publicados trabalhos redigidos em português, com resumo em inglês. Excepcionalmente, poderão ser redigidos em inglês, com resumo em português.

Os artigos submetidos para publicação deverão ser classificados em uma das categorias abaixo:

• Artigos originais: informações resultantes de pesquisa clínica, epidemiológica ou experimental. Resumos de teses e disser-tações. Pretende-se que pelo menos a metade das páginas da revista seja destinada a esta categoria

• Artigos de revisão: sínteses de revisão e atualização sobre temas específicos, com análise crítica e conclusões. As bases de dados e o período abrangido na revisão deverão ser espe-cificados

• Relatos de caso: apresentação, análise e discussão de casos que apresentam interesse relevante

• Notas técnicas: notas sobre técnica operatória e instrumental cirúrgico

• Artigos diversos: são incluídos nesta categoria assuntos relacionados à história da neurocirurgia, ao exercício profis-sional, à ética médica e outros julgados como pertinentes aos objetivos da revista

• Cartas ao editor: críticas e comentários, apresentados de forma resumida, ética e educativa, sobre matérias publicadas nesta revista. O direito à réplica é assegurado aos autores da matéria em questão. As cartas, quando consideradas como aceitáveis e pertinentes, serão publicadas com a réplica dos autores

Normas gerais para publicação

• Os artigos para publicação deverão ser enviados ao Editor, no endereço apresentado abaixo

• Todos os artigos serão submetidos à avaliação de, pelo menos, dois membros do Corpo Editorial

• Serão aceitos apenas os artigos originais, cuja parte essencial não tenha sido publicada previamente. Os artigos, ou parte deles, submetidos para publicação em Arquivos Brasileiros de Neurocirurgia não deverão ser submetidos, concomitan-temente, a outra publicação científica. Destas restrições, estão excluídas as Sinopses e outras publicações de Congressos e Reuniões Científicas

• Não serão aceitos artigos que não corresponderem totalmente às normas aqui descritas

• Compete ao Corpo Editorial recusar artigos submetidos para publicação e de sugerir ou adotar modificações para melhorar a clareza e a estrutura do texto e manter a uniformidade no estilo da revista

• Os originais dos artigos recusados não serão devolvidos. Os autores serão comunicados por meio de carta

• A ordem preferencial de publicação será a cronológica, respeitando-se a proporcionalidade acima referida

• Os direitos autorais de artigos publicados nesta revista perten-cerão exclusivamente a Arquivos Brasileiros de Neurocirurgia. É interditada a reprodução de artigos ou ilustrações publicadas nesta revista, sem o consentimento prévio do Editor

Normas para submeter os artigos para publicação.Os autores devem enviar, ao Editor, o seguinte material:

1. Um original e uma cópia do texto impresso e editado em espaço duplo, utilizando fonte 12, em face única de papel branco de tamanho “A4” ou “carta”, respeitando margem mínima de 2,5 centímetros ao redor do texto

2. Cópia em disquete ou em CD-ROM, digitado e formatado de maneira idêntica ao original impresso, com identificação do artigo e do processador de texto utilizado

3. Duas coleções completas das ilustrações

4. Declaração, assinada pelo autor principal, de que o trabalho é inédito e submetido exclusivamente para publicação em Arquivos Brasileiros de Neurocirurgia. Se for o caso, expressar o desejo de arcar com as despesas relativas à re-produção de ilustrações coloridas

Normas para a estrutura dos artigosSempre que possível, os artigos devem ser estruturados con-

tendo todos os itens relacionados a seguir e paginados na seqüência apresentada:

1. Página-título: título do artigo; nome completo de todos os autores; títulos universitários ou profissionais dos autores principais (máximo de dois títulos por autor); nomes das Instituições onde o trabalho foi realizado; título abreviado do artigo, para ser utilizado no rodapé das páginas; nome, endereço completo, e-mail e telefone do autor responsável pelas correspondências com o Editor

2. Resumo: de forma estruturada, utilizando cerca de 250 palavras, descrevendo o objetivo, métodos, principais resultados e conclusões; abaixo do resumo, indicar até seis palavras-chave, baseadas no DeCS (Descritores em Ciências da Saúde), publicado pela Bireme e disponível em http://decs.bvs.br

3. Abstract: título do trabalho em inglês; tradução correta do resumo para o inglês; indicar key words compatíveis com as palavras-chave, também disponíveis no endereço eletrônico acima

4. Texto principal: introdução; casuística ou material e méto-dos; resultados; discussão; conclusão; agradecimentos

5. Referências: relacionar em ordem alfabética, pelo sobreno-me do primeiro autor e, quando necessário, pelo sobrenome dos autores subseqüentes; se existir mais de um artigo do mesmo autor, ou do mesmo grupo de autores, utilizar ordem cronológica crescente; nas referências utilizar o padrão de Vancouver; listar todos os nomes até seis autores, utilizando

A partir da primeira edição de 2009, a Arquivos Brasileiros de Neurocirurgia passará a adotar o estilo Vancouver para inclusão de referências. Veja o item 5 (em “Normas para a estrutura dos artigos”) das Instruções para os autores para mais detalhes.

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“et al.” após o sexto; as referências relacionadas devem, obrigatoriamente, ter os respectivos números de chamada indicados de forma sobrescrita, em local apropriado do texto principal; no texto, quando houver citação de nomes de autores, utilizar “e cols.” para mais de dois autores; dados não publicados ou comunicações pessoais devem ser citados, como tal, entre parênteses, no texto e não devem ser rela-cionados nas referências; utilizar abreviatura adotada pelo Index Medicus para os nomes das revistas; siga os exemplos de formatação das referências (observar, em cada exemplo, a pontuação, a seqüência dos dados, uso de maiúsculas e o espaçamento):

Artigo de revistaAgner C, Misra M, Dujovny M, Kherli P, Alp MS, Ausman JI. Experiência clínica com oximetria cerebral transcraniana. Arq Bras Neurocir. 1997;16:77-85.

Capítulo de livroPeerless SJ, Hernesniemi JA, Drake CG. Surgical management of terminal basilar and posterior cerebral artery aneurysms. In: Schmideck HH, Sweet WH, editors. Operative neurosur-gical techniques. 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders; 1995. p. 1071-86.

Livro considerado como todo (quando não há colaboradores de capítulos)Melzack R. The puzzle of pain. New York: Basic Books Inc Publishers; 1973.

Tese e dissertaçãoPimenta CAM. Aspectos culturais, afetivos e terapêuticos relacio-nados à dor no câncer. [tese]. São Paulo: Escola de Enfermagem da Universidade de São Paulo; 1995.

Anais e outras publicações de congressosCorrêa CF. Tratamento da dor oncológica. In: Corrêa CF, Pimenta CAM, Shibata MK, editores. Arquivos do 7º Congresso Brasileiro e Encontro Internacional sobre Dor; 2005 outubro 19-22; São Paulo, Brasil. São Paulo: Segmento Farma. p. 110-20.

Artigo disponível em formato eletrônicoInternational Committee of Medial Journal Editors. Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical jour-nals. Writing and editing for biomedical publication. Updated October 2007. Disponível em http://www.icmje.org. Acessado em 2008 (Jun 12)

6. Endereço para correspondência: colocar, após a última referência, nome e endereço completos do autor que deverá receber as correspondências enviadas pelos leitores

7. Tabelas e quadros: devem estar numerados em algarismos arábicos na seqüência de aparecimento no texto; devem estar editados em espaço duplo, utilizando folhas separadas para cada tabela ou quadro; o título deve ser colocado centrado e acima; notas explicativas e legendas das abreviaturas utilizadas devem ser colocadas abaixo; apresente apenas tabelas e quadros essenciais; tabelas e quadros editados em

programas de computador deverão ser incluídos no disquete, em arquivo independente do texto, indicando o nome e a versão do programa utilizado; caso contrário, deverão ser apresentados impressos em papel branco, utilizando tinta preta e com qualidade gráfica adequada

8. Figuras: enviar duas coleções completas das figuras, soltas em dois envelopes separados; as fotografias devem ter boa qualidade, impressas em papel brilhante, sem margens; letras e setas auto-adesivas podem ser aplicadas diretamente sobre as fotografias, quando necessárias, e devem ter tamanho suficiente para que permaneçam legíveis após redução; utilizar filme branco e preto para reproduzir imagens de filmes radiográficos; o nome do autor, o número e a orientação vertical das figuras devem ser indicados no verso delas; os desenhos devem ser apresentados em papel branco, elaborados profissionalmente, em dimensões compatíveis com as páginas da revista (7,5 cm é a largura de uma coluna, 15 cm é a largura da página); figuras elaboradas em computador devem ser incluídas no disquete, no formato JPG ou TIF; a resolução mínima aceitável é de 300 dpi (largura de 7,5 ou 15 cm); os autores deverão arcar com os custos de ilustrações coloridas

9. Legendasdasfiguras: numerar as figuras, em algarismos arábicos, na seqüência de aparecimento no texto; editar as respectivas legendas, em espaço duplo, utilizando folha separada; identificar, na legenda, a figura e os eventuais símbolos (setas, letras etc.) assinalados; legendas de fotomicrografias devem, obrigatoriamente, conter dados de magnificação e coloração; reprodução de ilustração já publicada deve ser acompanhada da autorização, por escrito, dos autores e dos editores da publicação original e esse fato deve ser assinalado na legenda

10. Outras informações: provas da edição serão enviadas aos autores, em casos especiais ou quando solicitadas, e, nessas circunstâncias, devem ser devolvidas, no máximo, em cinco dias; exceto para unidades de medida, abreviaturas devem ser evitadas; abreviatura utilizada pela primeira vez no texto principal deve ser expressa entre parênteses e prece-dida pela forma extensa que vai representar; evite utilizar nomes comerciais de medicamentos; os artigos não poderão apresentar dados ou ilustrações que possam identificar um doente; estudo realizado em seres humanos deve obedecer aos padrões éticos, ter o consentimento dos pacientes e a aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da Instituição onde foi realizado; os autores serão os únicos responsáveis pelas opiniões e conceitos contidos nos artigos publicados, bem como pela exatidão das referências bibliográficas apre-sentadas; quando apropriado, ao final do artigo publicado, serão acrescentados comentários sobre a matéria. Esses comentários serão redigidos por alguém indicado pela Junta Editorial

11. Endereço do Editor:

Milton K. Shibata

Rua Peixoto Gomide 515 – cj. 144

01409-001, São Paulo, SP

Telefax: (11) 3287-7241

E-mail: [email protected]; [email protected]

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Arquivos Brasileiros de Neurocirurgia

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Este periódico está catalogado no ISDS sob o no- ISSN – 0103-5355 e indexado na Base de Dados LILACS.

É publicado, trimestralmente, nos meses de março, junho, setembro e dezembro.

São interditadas a republicação de trabalhos e a reprodução de ilustrações publicadas em

Arquivos Brasileiros de Neurocirurgia, a não ser quando autorizadas pelo Editor, devendo,

nesses casos, ser acompanhadas da indicação de origem.

Pedidos de assinaturas ou de anúncios devem ser dirigidos à

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Assinatura para o exterior: US$ 35,00.

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ÍndiceVolume 27 – Número 3 – Setembro de 2008

67 Hemangioblastomas aparentemente esporádicos e doença de von Hippel-Lindau não suspeitaRogelio Iván Ortiz-Velázquez, Jorge Arturo Santos-Franco, Jose Guilherme Mendes Pereira Caldas, Rodrigo Mercado-Pimentel, Astrid Rasmussen, Rogelio Revuelta

74 A função multimodal do fator estimulador de colônias granulocitárias (G-CSF) na isquemia cerebral. Uma nova aplicação terapêutica?Angelo Luiz Maset, Oswaldo Tadeu Greco, Lilian Piron Ruiz, Mario Roberto Lago, Milton Artur Ruiz

83 Fisiopatologia do traumatismo raquimedular. Uma revisãoSergio Henrique do Amaral, Marcelo Nery Silva, Marcelo Barletta Soares Viterbo, Mauricio Giraldi, Clemente Augusto de Brito Pereira

90 Malformações arteriovenosas encefálicas: aspectos morfológicos, clínicos e operatórios Revisão da literatura

Marcio L. T. dos Santos, Zeferino Demartini Júnior, Antonio R. Spotti, Waldir A. Tognola

96 Tumores do plexo lombossacral Relato de dois casos e revisão da literatura

José Fernando Guedes-Corrêa, Carlos Alberto Basílio-de-Oliveira, Marcos Santos, Rogério Martins Pires de Amorim, Raquel Megali

102 Cavernoma gigante de ínsula esquerda operado por via subfrontal Relato de caso

Marcos Stávale

106 Aspergilose do sistema nervoso central após transplante hepático Relato de caso

Marco Antonio Rocha Júnior, Thaís de Paula Guimarães, Elisa Conci de Souza Gomes, Juliana Machado Santiago dos Santos, Carlos Ernesto Ferreira Starling

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ContentsVolume 27 – Number 3 – September, 2008

67 Apparently sporadic hemangioblastomas and not suspected von Hippel-Lindau disease Rogelio Iván Ortiz-Velázquez, Jorge Arturo Santos-Franco, Jose Guilherme Mendes Pereira Caldas, Rodrigo Mercado-Pimentel, Astrid Rasmussen, Rogelio Revuelta

74 Granulocyte-colony stimulating factor and neuroprotection. A possible multimodal therapeutic option?Angelo Luiz Maset, Oswaldo Tadeu Greco, Lilian Piron Ruiz, Mario Roberto Lago, Milton Artur Ruiz

83 Physiolopathology of the spinal cord trauma. A reviewSergio Henrique do Amaral, Marcelo Nery Silva, Marcelo Barletta Soares Viterbo, Mauricio Giraldi, Clemente Augusto de Brito Pereira

90 Intracranial arteriovenous malformation Literature review

Marcio L. T. dos Santos, Zeferino Demartini Júnior, Antonio R. Spotti, Waldir A. Tognola

96 Lumbosacral plexus tumors Report of two cases and literature review

José Fernando Guedes-Corrêa, Carlos Alberto Basílio-de-Oliveira, Marcos Santos, Rogério Martins Pires de Amorim, Raquel Megali

102 Giant left insular cavernoma removed by sub-frontal approach Case report

Marcos Stávale

106 Cerebral aspergillosis in a liver transplanted patient Case report

Marco Antonio Rocha Júnior, Thaís de Paula Guimarães, Elisa Conci de Souza Gomes, Juliana Machado Santiago dos Santos, Carlos Ernesto Ferreira Starling

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Arq Bras Neurocir 27(3): 67-73, setembro de 2008

1 Neurocirurgião. Departamento de Neurocirurgia do Instituto Nacional de Neurologia e Neurocirurgia Manuel Velasco Suárez, Cidade do México, México.2 Geneticista do Laboratório de Neurooncogenética do Instituto Nacional de Neurologia e Neurocirurgia Manuel Velasco Suárez, Cidade do México, México.3 Professor Livre-docente do Departamento de Radiologia da Universidade de São Paulo (USP) e Chefe do Serviço de Neurorradiologia Intervencionista do Hospital das Clínicas da USP.

Hemangioblastomas aparentemente esporádicos e doença de von Hippel-Lindau não suspeitaRogelio Iván Ortiz-Velázquez1, Jorge Arturo Santos-Franco1, Jose Guilherme Mendes Pereira Caldas3, Rodrigo Mercado-Pimentel1, Astrid Rasmussen2, Rogelio Revuelta1

Departamento de Neurocirurgia e Laboratório de Neurooncogenética do Instituto Nacional de Neurologia e Neurocirurgia Manuel Velasco Suárez, Cidade do México, MéxicoInstituto de Radiologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil

RESUMO

Objetivo: Apresentar os achados associados à doença de von Hippel-Lindau em pacientes portadores de hemangioblastoma do sistema nervoso central, aparentemente esporádico, submetidos a rastreamento (screening) em um centro neurocirúrgico de referência. Métodos: Na base de dados do Instituto Nacional de Neurologia e Neurocirurgia da Cidade do México foram identificados todos os pacientes com diagnóstico histológico confirmado de hemangioblastoma do sistema nervoso central entre janeiro de 1980 e agosto de 2000. Os arquivos médicos, radiológicos e patológicos desses pacientes foram revisados retrospectivamente. Destes, 25 pacientes assintomáticos concordaram em submeter-se ao rastreamento, por meio de exame físico, ultra-sonografia e tomografia axial computadorizada de abdômen, ressonância magnética cranioespinhal e exame oftalmológico. Resultados: 32% dos pacientes apresentaram policistose, 16%, hemangioblastomas múltiplos e 12%, carcinomas viscerais. Segundo os critérios de Neumann, logrou-se estabelecer o diagnóstico clínico da doença de von Hippel-Lindau em 60% dos casos. Conclusão: A presença de lesões assintomáticas nos portadores da doença de von Hippel-Lindau assinala a falta de sensibilidade do exame clínico, fazendo-se necessário o rastreamento de todo paciente portador de hemangioblastomas do sistema nervoso central.

PALAVRAS-CHAVEDoença de von Hippel-Lindau. Hemangioblastoma. Diagnóstico, rastreamento.

ABSTRACTApparently sporadic hemangioblastomas and not suspected von Hippel-Lindau disease Objective: To present the findings on patients with central nervous system hemangioblastomas apparently sporadic but associated with von Hippel-Lindau disease, which were analyzed in a third level neurosurgery hospital. Methods: Twenty five clinically asymptomatic patients with the diagnosis of central nervous system hemangioblastoma underwent to a screening for von Hippel-Lindau disease which included physical examination, abdominal ultrasonography and computed axial tomography, craniospinal magnetic resonance imaging and ophthalmologic examination. Results: Thirty two percent of the patients presented multi-organ cystic disease, 16% multiple hemangioblastomas and 12% carcinoma. According to the Neumann’s criteria, von Hippel-Lindau disease was clinically diagnosed in 60% of the cases. Conclusion: The presence of asymptomatic lesions in patients with von Hippel-Lindau disease points out the low sensitivity of clinical examination. Therefore, every patient presenting central nervous system hemangioblastoma must be submitted to a screening for this disease.

KEY WORDS Hemangioblastoma. von Hippel-Lindau disease. Diagnosis, screening.

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Arq Bras Neurocir 27(3): 67-73, setembro de 2008

Hemangioblastomas e doença de von Hippel-LindauOrtiz-Velázquez e col

IntroduçãoNo século XIX, diversos relatos apontaram que

angiomas retinianos ocasionalmente se associavam às lesões cerebelosas de padrão histológico similar. O oftal mologista alemão Eugene von Hippel foi o pri-meiro a reconhecer o caráter hereditário de tais angio-mas, introduzindo o termo angiomatose retinae21,29. Em 1926, o patologista sueco Arvid Lindau correlacionou esses angiomas retinianos e os hemangioblastomas cerebelosos em uma síndrome familiar na qual, ade-mais, era possível reconhecer outros tipos de tumores e cistos viscerais20,29. A revisão de Melmon e Rosen24, em 1964, estabeleceu os critérios diagnósticos da doença de von Hippel-Lindau24. Essa doença constitui uma síndrome de suscetibilidade familiar ao câncer, apresenta um padrão de herança autossômica domi-nante, grande variabilidade na sua expressão clínica, penetrância quase completa aos 60 anos e incidência aproximada de 1/36.000 nascidos vivos7,12,14. Por outra parte, apesar de os hemangioblastomas esporádicos representarem somente 2,5% das neoplasias do sistema nervoso central, esses constituem a tumoração intra-xial primária da fossa posterior mais comum da idade adulta e até 40% dos casos associam-se à doença de von Hippel-Lindau (dVHL)14,19. O hemangioblastoma do sistema nervoso central (HSNC) representa a lesão emblemática da doença, domina o quadro clínico e cos-tuma apresentar-se como uma urgência neurocirúrgica, secundariamente ao desenvolvimento de hipertensão intracranial10,20,29. No entanto, não existem relatos da prevalência da dVHL entre os pacientes portadores de HSNC em nossa população.

Descrevemos os achados associados ao complexo de VHL em pacientes com diagnóstico de hemangio-blastomas aparentemente esporádicos tratados em um centro neurocirúrgico de alta complexidade da Cidade do México.

Material e métodosNa base de dados do Instituto Nacional de Neuro-

logia e Neurocirurgia da Cidade do México, identifica-ram-se todos os pacientes com diagnóstico histológico confirmado de HSNC, entre janeiro de 1980 e agosto de 2000. Os arquivos médicos, radiológicos e patológicos desses pacientes foram revisados retrospectivamente. Após prévia aprovação da Comissão de Ética e Pesquisa da instituição, procedeu-se a realização de entrevista dos casos clinicamente assintomáticos, propondo-se um rastreamento (screening) com o intuito de identificar

lesões silenciosas associadas ao complexo de VHL. O rastreamento consistiu na realização de exame físico, ultra-sonografia e tomografia axial computada de abdô-men, imagens por ressonância magnética cranioespinhal e exame oftalmológico.

ResultadosIdentificaram-se 67 casos de hemangioblastomas

com diagnóstico confirmado, correspondentes a 1,7% dos tumores primários do sistema nervoso central, 1,9% dos tumores intra-axiais intracranianos e 2,3% dos tumores medulares observados durante o período de revisão. Trinta pacientes foram entrevistados e 25 deles aceitaram a proposta de submeter-se a rastreamento. A idade desses variou entre 16 e 52 anos (31,3 ± 9,9); a relação entre os gêneros foi de 1:1,5 (homem:mulher); 80% dos hemangioblastomas apresentaram-se como tumores císticos bem circunscritos com ou sem nódulo mural evidente, oito pacientes (32%) apresentaram enfermidade cística de múltiplos órgãos, quatro (16%), hemangioblastomas múltiplos e três (12%), tumores viscerais (Tabela 1). Nenhum paciente fez referência à sintomatologia ou mostrou evidência de alterações físicas na exploração clínica. De acordo com os critérios de Neumann, estabeleceu-se o diagnóstico clínico de doença de VHL em 60% desses casos. Dois pacientes (8%) apresentaram antecedentes familiares positivos de hemangioblastomas sem que durante o período de tratamento inicial se estabelecesse o diagnóstico clínico da doença.

DiscussãoA doença de VHL constitui uma síndrome clássica

de suscetibilidade familiar ao câncer e se associa a mais de 150 diferentes mutações, deleções ou micro-deleções/inserções germinais do gene de VHL7,21,27. O gene de VHL é um gene supressor do tumor loca-lizado no braço curto do cromossomo 3 (3p25-26)8. O produto do gene de VHL (pVHL), uma proteína de 284 aminoácidos e peso molecular de 18-23 Kd, regula a angiogênese, a formação da matriz e o ciclo celular. Mutações do gene de VHL permitem a estabilização da transcrição de fatores induzíveis pela hipóxia, e o aumento desses fatores angiogênicos, sob condições de normoxemia, acarreta a aparição das lesões alta-mente vasculares, patognomônicas da enfermidade27,29. Os indivíduos afetados estão em risco de desenvolver

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seis diferentes tipos de lesões cardinais: hemangioblas-tomas do SNC e retinianos, cistos ou carcinomas renais e pancreáticos, feocromocitomas e tumores do saco endolinfático7,8,12,14,18-21,27-29. Os critérios diagnósticos, segundo Melmon e Rosen, modificados por Neumann27-

30, incluem hemangioblastomas múltiplos ou um heman-gioblastoma mais uma lesão visceral maior.

Na presença de história familiar positiva, que é possível reconhecer, segundo a literatura mundial12,18,27, em 80% dos casos, uma lesão maior é suficiente para estabelecer o diagnóstico clínico.

Os pacientes com lesões típicas, porém com história familiar negativa, deverão ser considerados portadores de uma mutação “de novo”20,21,27,29.

Diante de hemangioblastomas aparentemente es-porádicos existem pelo menos duas justificativas para o estabelecimento de um programa de rastreamento da dVHL (Tabela 2)4. Inicialmente, a identificação de pacientes portadores da mutação permitiria uma adequada orientação genética e, em segundo lugar, a detecção precoce de lesões associadas ao complexo de VHL, responsáveis da morbimortalidade tardia, em pa-cientes ainda assintomáticos, provavelmente permitiria estender a sobrevida e melhorar a qualidade desta4,6,16.

Neste estudo, ao tempo do diagnóstico inicial, no subgrupo de pacientes submetidos a rastreamento, somente dois reconheceram antecedentes familiares positivos, mas o segundo interrogatório e a busca de lesões associadas à doença permitiram identificar um padrão de herança autossômica dominante em 93% dos

casos positivos ao rastreamento. Essas diferenças de-pendem da abordagem diagnóstica pré-operatória e da omissão do rastreamento pós-cirúrgico, pois somente em 26% dos casos a suspeita diagnóstica pré-operatória incluiu a possibilidade de um hemangioblastoma, sendo a maioria dos casos submetida a tratamento cirúrgico com o diagnóstico de neurocisticercose ou astrocitoma cístico e em nenhum deles foi proposto o escrutínio depois de corroborado o diagnóstico histo-lógico de hemangioblastoma. Esses resultados confir-mam, em concordância com a literatura mundial10,15,35, que a principal dificuldade no manejo da dVHL é o subdiagnóstico.

Em contraste com a homogeneidade do locus gené-tico, a expressão clínica variável da dVHL freqüente-mente atrasa e confunde o diagnóstico9. Apesar de um órgão afetado poder apresentar lesões múltiplas, que oscilam entre cistos benignos, tumores vasculares ou

Tabela 1 Lesões associadas ao complexo de VHL em pacientes assintomáticos previamente

tratados por hemangioblastomas aparentemente esporádicos

Sexo Idade (anos) Localização Lesões associadas AF

M 22 Bulbomedular Cistos hepáticos, renais e pancreáticos +

M 36 Cerebelo Cistos renais e pancreáticos -

F 16 Cerebelo Hemangioblastoma retiniano -

M 38 Cerebelo Cistos pancreáticos -

F 34 Cerebelo Cistos renais e pancreáticos -

F 40 Cerebelo Feocromocitoma -

F 32 Cerebelo Tumor pancreático -

M 27 Cerebelo Carcinoma renal -

F 24 Cerebelo Cistos renais e pancreáticos -

F 29 Cerebelo Hemangioblastomas sincrônicos -

F 17 Cerebelo Hemangioblastoma retiniano -

M 31 Cerebelo Cistos renais e pancreáticos -

F 52 Cerebelo Cistos hepáticos, renais e pancreáticos -

M 27 Cerebelo Hemangioblastomas metacrônicos +

F 45 Supratentorial Cistos renais e pancreáticos -

AF: Antecedentes familiares de hemangioblastoma

Tabela 2 Protocolo de rastreamento

Semestral Bianual

Exame neurológico RM cranioespinal

Exame neurootológico TC abdominal

Exame neurooftalmológico

Ultra-sonografia abdominal

Determinação de catecolaminas urinárias

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carcinomas, e de a penetrância variável gerar diversos graus de afecção, desde a síndrome completa até os hemangioblastomas solitários familiares considera-dos como formas frustradas da doença10,15,35, deverá considerar-se o hemangioblastoma do sistema nervoso central como a lesão característica e a manifestação mais comum da dVHL10,15,20,21,29,40. O hemangioblastoma pode ser isolado e a única expressão da enfermidade, a despeito da característica afecção visceral de múltiplos órgãos. Em populações anglo-saxônicas, 15% a 40% dos hemangioblastomas cerebelosos e 20% a 60% dos hemangioblastomas espinhais aparentemente esporá-dicos se associam à dVHL10,15,20,21,29,40.

No conhecimento dos autores, esta série representa a maior entre as séries da América Latina. Contudo, a alta prevalência encontrada da dVHL (60%) representa um evidente viés de referência e seleção da amostra.

As localizações habituais do hemangioblastoma do sistema nervoso central incluem o cerebelo, o tronco cerebral e a medula espinhal. Em comparação com o relatado na literatura10,15,20,21,29,35, somente 4,5% de nossos casos apresentaram localização extracerebelar (Figura 1). Da mesma forma, e em concordância com outras séries10,15,20,21,29,35, 80% dos hemangioblastomas neste estudo se apresentaram como tumores císticos bem circunscritos com ou sem nódulo mural evidente (Figura 2). O tratamento de eleição consiste na re-moção cirúrgica; no entanto, no âmbito da dVHL, o desenvolvimento de hemangioblastomas múltiplos sincrônicos e metacrônicos constitui o principal desafio terapêutico32,41 (Figura 3).

Entre os pacientes com dVHL, 70% desenvolvem hemangioblastomas de retina antes da sétima década da vida11. Por outra parte, a prevalência de dVHL entre os pacientes com hemangioblastomas retinianos aparentemente esporádicos é de 30% aos 60 anos26. Os hemangioblastomas retinianos costumam ser mul-tifocais, bilaterais e recorrentes em 50% dos casos11,26. Localizam-se, preferentemente, na retina periférica, não obstante, possam afetar a mácula e a papila. Entre os pacientes do estudo, 13% apresentaram lesões reti-nianas no momento do diagnóstico. Freqüentemente, manifestam-se mediante glaucoma ou desprendimento de retina e, já que o desprendimento comumente ocor-re sem sintomas prévios ou fatores desencadeantes identificáveis, essa forma de apresentação constitui o mais poderoso argumento em favor do rastreamento oftalmológico de rotina em pacientes portadores ou em risco de padecer da dVHL11,20,21,26,29,36.

Um terço dos pacientes com dVHL apresenta lesões renais múltiplas e bilaterais ao momento do diagnóstico3,5,33. Neste estudo, 46% dos indivíduos apresentaram cistos renais. Essas lesões podem simu-lar outras doenças císticas do rim, tais como a doença

Figura 1 – Imagens sagital coronal de RM ponderada em T1 após infusão venosa do gadolínio-DTPA, identificando-se tumor misto (cístico-sólido) com intenso realce do componente sólido,

compatível com hemangioblastoma da união bulbomedular.

Figura 2 – Imagem coronal de RM ponderada em T1 após infusão venosa do gadolínio-DTPA, onde se observa lesão

compatível com hemangioblastoma cerebeloso de características típicas (cisto com nódulo mural).

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dade, o que reflete as grandes diferenças fenotípicas interfamiliares1,20,21,28,29. O feocromocitoma pode ser unilateral, multifocal, extra-adrenal e a única manifes-tação da doença28. A tomografia computadorizada de abdômen, realizada freqüentemente como o primeiro estudo de rastreamento em pacientes com suspeita de dVHL, habitualmente permite a detecção inicial dessas lesões, que usualmente se mantêm quiescentes e onde os estudos urinários e as gamagrafias podem resultar normais1, comportamento exibido por um dos casos de nosso estudo (Figura 5).

Figura 3 – Esquerda: imagem coronal de RM ponderada em T1 após infusão venosa do gadolínio-DTPA. Observam-se

diversas lesões compatíveis com hemangioblastomas cerebelosos sincrônicos. Uma delas com características típicas (cisto com

nódulo mural). Direita: quatro anos após a ressecção do hemangioblastoma cerebeloso esquerdo, a lesão hemisférica

direita desenvolveu componente cístico.

Figura 4 – TC de abdômen com contraste oral e intravenoso que demonstra múltiplos cistos renais bilaterais distribuídos em forma difusa. Essas imagens são indistinguíveis das observadas

em pacientes com doença renal policística.

policística renal17 (Figura 4). Os tumores sólidos do rim na dVHL, invariavelmente, representam carci-nomas de células claras e ocorrem em 25% a 45% dos porta dores17,22,25,30,31,34,38,39. O aperfeiçoamento do rastreamento e o tratamento eficaz dos hemangioblas-tomas e o feocromocitoma, potencialmente fatais em pacientes jovens, têm permitido que o câncer renal se transforme na principal causa de morte, um terço das quais secundária à doença metastática3,30,31,33,34,37,38. A prevalência de dVHL em séries de câncer renal aparentemente esporádico é de 1,6%34,37,38,39.

Figura 5 – TC de abdômen em fase simples (acima) e fase contrastada (abaixo). Observa-se a presença de tumoração

sólida com realce intenso dependente da glândula supra-renal esquerda, compatível com feocromocitoma. Visualizam-se, ainda,

múltiplos cistos pancreáticos de aspecto simples, em todos os segmentos da dita glândula.

Até 20% dos feocromocitomas associam-se a dVHL1,28. Não obstante, o feocromocitoma apresenta-se em 5% a 60% das famílias portadoras da enfermi-

A manifestação pancreática mais freqüente do complexo de VHL são os cistos simples, presentes em 53% dos sujeitos positivos ao rastreamento durante este estudo. Entretanto, a prevalência reportada os-cila entre 3% e 93%13. Os tumores neuroendócrinos das ilhotas representam carcinomas que aparecem de maneira independente à doença cística do pâncreas2,13. O diagnóstico presuntivo realiza-se mediante estudos de imagem, nos quais, caracteristicamente, aparecem como lesões sólidas que se intensificam nas fases com contraste1-4,9,20,21,29 (Figura 6).

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Os tumores do saco endolinfático apresentam-se em até 10% dos portadores23 e localizam-se na região com-preendida entre a dura-máter e a parede posteromedial da porção petrosa do osso temporal, no final do saco endolinfático. Seu crescimento local com compressão do cerebelo e obliteração do ângulo pontocerebeloso pode ocasionar confusão com lesões características dessa localização, a saber: schwannoma vestibular ou meningioma petroso. Apesar da busca dirigida, nenhum dos pacientes desta série apresentou evidência de lesões da região do saco endolinfático.

Assim, a existência de lesões assintomáticas entre os portadores da dVHL assinala a falta de sensibilidade do exame clínico. Conseqüentemente, todo paciente portador de hemangioblastomas deverá submeter-se a rastreamento, mesmo na ausência de história familiar positiva. Por outra parte, a identificação de um paciente comprometido pela enfermidade exige o rastreamento de todos os membros da família potencialmente afeta-dos, processo de custo elevado. A esse respeito, estan-dardizar a técnica de diagnóstico molecular permite otimizar os recursos diagnósticos e terapêuticos, além de caracterizar as mutações do gene de VHL próprias da população em estudo. Após os resultados desse estudo, o Instituto Nacional de Neurologia e Neurocirurgia da Cidade do México incorporou o diagnóstico molecular da dVHL em todo paciente portador de hemangioblas-toma do sistema nervoso central.

ConclusãoA presença de lesões assintomáticas nos portadores

da doença de von Hippel-Lindau assinala a falta de sensibilidade do exame clínico, fazendo-se necessário

o rastreamento de todo paciente portador de hemangio-blastomas do sistema nervoso central.

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Figura 6 – TC após contraste oral e endovenoso demonstra lesão nodular do corpo pancreático, reforçando intensamente na sua periferia e zona central sem realce, compatível com tumor das

ilhotas pancreáticas.

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Original recebido em fevereiro de 2008Aceito para publicação em junho de 2008

Endereço para correspondênciaRogelio Iván Ortiz-VelázquezAv. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 255 – 3º andar 05403-001 – São Paulo, SPE-mail: [email protected]

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A função multimodal do fator estimulador de colônias granulocitárias (G-CSF) na isquemia cerebral. Uma nova aplicação terapêutica?Angelo Luiz Maset1, Oswaldo Tadeu Greco2, Lilian Piron Ruiz3, Mario Roberto Lago4, Milton Artur Ruiz3

Associação Portuguesa de Beneficência de São José do Rio Preto, SP, Brasil. Instituto de Moléstias Cardiovasculares de São José do Rio Preto, SP. Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, SP

RESUMOO fator estimulador de células granulocitárias (G-CSF) é uma glicoproteína descrita há mais de 20 anos, possui aprovação da FDA (Food and Drug Administration) e do Ministério da Saúde no Brasil para tratamento de estados neutropênicos e no transplante de medula óssea. O G-CSF estimula os precursores dos granulócitos e regula crucialmente a sobrevivência de neutrófilos maduros, pós-mitóticos, por meio da inibição da apoptose. Além do efeito sistêmico, mais recentemente, tem-se demonstrado uma surpreendente atividade do G-CSF no sistema nervoso central. A administração de G-CSF mobiliza células-tronco progenitoras da medula óssea para o sangue periférico, atravessa a barreira hematoencefálica (BHE) e se dirige à área acometida do cérebro. A atividade do G-CSF no sistema nervoso central tem sido caracterizada como multimodal, pois, além do efeito mobilizador de células da medula óssea, demonstrou-se uma ação direta neuroprotetora mediante diferentes mecanismos, tais como a atividade antiapoptótica em neurônios, regeneração da vascularização, efeito antiinflamatório e estimulação da neurogênese endógena. O objetivo deste relato é o de discutir essas nuances e uma possível aplicabilidade do G-CSF na isquemia cerebral.

PALAVRAS-CHAVEIsquemia cerebral. Fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF). Agentes neuroprotetores.

ABSTRACTGranulocyte-colony stimulating factor and neuroprotection. A possible multimodal therapeutic option?The granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) is a glycoprotein described almost twenty years ago; it is approved by the FDA (Food and Drug Administration) and Anvisa (section of Brazilian Health Ministry) for the treatment of neutropenic states and in bone marrow transplants. G-CSF stimulates granulocyte precursors and it has a crucial role in the survival of mature, post-mitotic neutrophils, through apoptosis inhibition. Beyond its systemic effect, G-CSF has an important and formerly unrecognized role in the central nervous system. G-CSF administration mobilizes bone marrow stem cells to the peripheral blood, and cross the blood-brain-barrier to the target the lesion. G-CSF’s Central Nervous System activity has been carachterized as a multimodal action: it seems, among the claimed effects, that G-CSF has a direct neuroprotective action through different mechanisms, such as anti-apoptotic activity on neurons; an angiogenic effect in the penumbra area; stimulation of endogenous neurogenesis; a possible anti-inflammatory effect, and mobilization of bone-marrow derived cells that migrate to the brain. Herein we review and discuss the literature in animals and the ongoing work in human beings.

KEY WORDSBrain ischaemia. Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF). Neuroprotective agents.

1 Neurocirurgião da Associação Portuguesa de Beneficência de São José do Rio Preto, SP.2 Cardiologista do Instituto de Moléstias Cardiovasculares de São José do Rio Preto, SP.3 Hematologista da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP), SP.4 Biomédico do Instituto de Moléstias Cardiovasculares de São José do Rio Preto, SP.

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G-CSF e isquemia cerebralMaset AL e col

Introdução Até recentemente, o conceito científico conven-

cional em relação ao sistema nervoso central (SNC) era de que ele fosse um sistema não-regenerante; no entanto, dados cumulativos tornaram esse conceito obsoleto2,4,6,23,38,42,47. Na última década, começaram a surgir evidências de que a neurogênese no SNC em mamíferos é um processo fisiológico contínuo2,32-34 e não limitado à fase precoce da vida. À luz desses novos conhecimentos, várias abordagens utilizando-se de terapia celular para muitos tipos de acometimentos do SNC estão em curso neste momento1,3,5,7,15,28,54,58. Uma delas é a utilização do fator estimulador de células granulocitárias (G-CSF) como fator mobilizador de células-tronco endógenas. O princípio da terapia celular no SNC é o de restaurar a função do cérebro humano danificado pelas diversas doenças, substituindo os tipos celulares neurais afetados por novas células, ou prote-gendo as células neurais ainda presentes interrompendo o processo de perda neuronal, minimizando, assim, a perda funcional cerebral.

Os avanços no conhecimento dos mecanismos fisio-patológicos da isquemia cerebral propiciaram inúmeras tentativas terapêuticas que abordaram, e abordam, mecanismos isolados de lesão; a grande maioria dessas tentativas foi desalentadora51. Na complexa cascata de eventos fisiopatológicos associados com a isquemia cerebral aguda, uma abordagem multimodal, isto é, uma abordagem que atuasse simultaneamente em múltiplas vertentes dessa cascata, teoricamente teria mais chance de sucesso do que abordagens isoladas.

Essa comunicação tem o objetivo de relatar a experiência internacional com o G-CSF na isquemia cerebral como um agente modulador multimodal. Uma revisão sobre os conceitos básicos de células-tronco em língua portuguesa na literatura neurocirúrgica pode ser encontrada em Schwindt e cols.55.

Neurogênese na isquemia cerebralNo início desta década, vários estudos demonstra-

ram fortes evidências de que os precursores neurais endógenos iniciam uma resposta compensatória ao acidente vascular cerebral (AVC) que resulta na produ-ção de novos tipos celulares, ocorrendo esse fenômeno inclusive no cérebro adulto. Jin e cols.23, em 2001, demonstraram, em modelos focais de isquemia cerebral onde existe injúria no hemisfério ipsilateral à oclusão arterial, que a incorporação de bromodeoxiuridina (BrdU) aumentou em oito vezes na zona subgranular

(SGZ) ipsilateral, sete dias após a isquemia, quando comparado com o grupo controle. Surpreendentemente, a SGZ contralateral também aumentou em quatro vezes a incorporação de BrdU quando comparado ao grupo controle, persistindo a marcação duas semanas após o ictus isquêmico. Nakatomi e cols.42 demonstraram a existência de regeneração de células piramidais no hi-pocampo. Importante, no entanto, foi a demonstração de que essas células regeneradas se integraram ao circuito neuronal, sendo isso um pré-requisito para a restauração da função cerebral. Eles estudaram as propriedades eletrofisiológicas das novas sinapses por meio das co-laterais de Schaffer, 120 dias após isquemia cerebral, em três grupos distintos de ratos: um grupo controle, um grupo somente com isquemia e um terceiro grupo submetido à isquemia cerebral e tratado com fator de crescimento de fibroblastos (FGF) imediatamente após a isquemia cerebral ter sido provocada. Os resultados demonstraram que ocorreram potenciais pós-sinápticos excitatórios com marcada atenuação nos animais que sofreram isquemia (ambos os grupos). Observou-se, no entanto, uma atenuação bem menor nos animais tratados com FGF; o slope da curva dos animais tratados com FGF se aproximou do grupo controle, a tal ponto que não houve diferença estatística. Esse trabalho demonstrou a grande capacidade regenerativa de células progenitoras neurais piramidais no cérebro adulto. Arvidsson e cols.2, do grupo de Lindvall, demonstraram que o acidente vas-cular cerebral isquêmico (AVCI), causado pela oclusão transitória em ratos adultos, causou um aumento consi-derável na proliferação celular na zona subventricular. Os novos neurônios gerados após o AVCI migraram para a área lesada do estriado, onde expressaram marcadores para neurônios maduros e em desenvolvimento. Assim, houve a comprovação de que o AVCI induziu a diferen-ciação de novos neurônios com o fenótipo da maioria dos neurônios destruídos. Esse dado comprovou que o cérebro adulto possui capacidade de auto-reparo após a lesão causadora de morte neuronal. Assim, se ocorre proliferação celular em determinados sítios anatômicos após o AVCI, e se esses neurônios migram para a região do ictus isquêmico, diferenciando-se com a expressão fenotípica dos neurônios lesados, cabe a pergunta: Por que esses pacientes não se recuperam? Aparentemente, um dos motivos é o baixo percentual de neurônios sobreviventes2. Os dados sugerem que 80% dos novos neurônios gerados pela resposta compensatória neural morrem durante as seis primeiras semanas após o ictus isquêmico, e somente 0,2% das células lesadas são re-postas pela neurogênese. A neurogênese induzida pelo AVC era considerada uma resposta aguda e transitória até 2006, quando Thored e cols.64, também do grupo de Lindvall, demonstraram que os neuroblastos estriatais são gerados sem declínio por quatro meses após o AVC

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é típico das citocinas (CD114) com um domínio de transmembrana e de transdução de sinal intracelular. Incluem-se como fontes do G-CSF os monócitos, as células mesoteliais, os fibroblastos, e as células endo-teliais. O G-CSF estimula o crescimento de precursores de neutrófilos e regula crucialmente a maturação e a sobrevivência da linhagem de granulócitos neutrófilos maduros, pós-mitóticos, pela inibição da apoptose4,21,66. Atualmente, é utilizado para tratar neutropenia induzida por agentes quimioterápicos ou no transplante de me-dula óssea4,6,40,41,43,56,65. O G-CSF é uma droga liberada pela Food and Drug Administration (FDA) e pelo Mi-nistério da Saúde no Brasil, tendo já sido administrada em milhões de pacientes em todo o mundo, e é bem tolerada pelo organismo humano. Mais recentemente, tem sido demonstrada uma surpreendente atividade do G-CSF no SNC12,13,25,26,31,50,53,57,59, fato que adiciona um potencial regenerativo em várias doenças neurológicas. A administração do G-CSF mobiliza células-tronco e progenitoras da medula óssea para o sangue periférico que, por sua vez, ultrapassam a barreira hematoence-fálica e se dirigem à área acometida do cérebro. Além desse papel periférico, o G-CSF e seus receptores se expressam em grande parte do tecido neural, o que justificaria o seu efeito neuroprotetor aparentemente multimodal (Figura 1), incluindo-se uma atividade antiapoptótica nos neurônios 24,50,53, regeneração e re-paração da vascularização e estímulo da angiogênese31, além de um efeito antiinflamatório18 e de estímulo à neurogênese endógena52.

Atividade protetora do G-CSF após a isquemia cerebral

Konishi e cols.29 descreveram os efeitos tróficos do G-CSF em células neuronais, mas Schabitz e cols.50 e Six e cols.59 foram os primeiros a descrever a atividade protetora na isquemia cerebral. Num modelo de infarto cerebral de artéria cerebral média (ACM) em ratos, eles demonstraram que o G-CSF reduz o tamanho do infarto cerebral, induzido pelo glutamato, em 47%. Além disso, o G-CSF também reduziu significativa-mente a mortalidade (25% no grupo controle versus 6,25% no grupo do G-CSF). Em estudo subseqüente, o grupo de Schabitz53 demonstrou o potencial terapêu-tico multimodal do G-CSF; eles demonstraram a forte atividade antiapoptótica em neurônios maduros por meio da ativação de múltiplas vias de sobrevivência celular. Ambos, G-CSF e o seu receptor (G-CSFr), expressaram-se em inúmeros sítios anatômicos e funcionais do SNC, e essa expressão foi induzida pela isquemia cerebral, o que sugeriu um mecanismo sina-lizador de proteção autócrino. Surpreendentemente, o G-CSFr também se exprimiu nas células-tronco neurais

em ratos adultos. Os novos neuroblastos assim forma-dos, precocemente ou tardiamente, formaram neurônios maduros que sobreviveram por vários meses. Essa resposta celular foi coincidente com a melhora funcio-nal. Houve uma melhora funcional inicial nos testes da escada e do cilindro, que se estabilizou após um mês, mas houve uma melhora acentuada na marcha entre o primeiro e o quarto mês após o AVC utilizando-se o teste da grade. Assim, o grupo de Lindvall2,64 forneceu as primeiras evidências de que o cérebro adulto pode responder ao infarto cerebral, gerando novos neurônios por períodos prolongados.

Terapia celular e o G-CSFA terapia celular objetiva repor, reparar ou poten-

cializar a função biológica das células lesionadas para restaurar a função neural. Podemos categorizar essas estratégias em dois tipos de abordagem: exógena e en-dógena. Na estratégia exógena, as células progenitoras neurais (NSC’s) derivadas, cultivadas ou imortalizadas são injetadas ou implantadas localmente, após purifica-ção in vitro; a análise dessa técnica ultrapassa o escopo deste artigo. A abordagem endógena faz uso da popula-ção de NSC’s naturalmente presente no sistema neural do paciente, mobilizando células precursoras e proge-nitoras e potencializando uma resposta compensatória existente. Com essa assertiva, torna-se compreen sível e atraente a estratégia de administrar agentes mobiliza-dores de células precursoras que amplificarão as células precursoras endógenas fornecendo uma via alternativa de reinervação do cérebro danificado e potencializando a resposta compensatória. A mobilização de células precursoras é menos problemática em todos os aspectos, ao comparar-se com o transplante, e possui uma sólida base científica12,20,21,24,31,32,34,42,50,52,53.

O G-CSF como agente mobilizador e protetor

Entre os vários agentes mobilizadores de células precursoras conhecidos atualmente, o G-CSF tem recebido considerável atenção. O G-CSF é uma glico-proteína com 19,6 quilodaltons e membro da família de citocinas de fatores de crescimento, descrita há mais de 20 anos, inicialmente como indutora da diferenciação da célula leucêmica monocitária WEHI-3B4,6, e clonada por Nagata e cols.41. Nicola e cols.44 caracterizaram os receptores do G-CSF em humanos e, posteriormen-te, outros autores detalharam as suas características bioquímicas e moleculares10,30. O receptor do G-CSF

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adultas, e o G-CSF induziu a diferenciação neuronal in vitro. O G-CSF melhorou significativamente o resultado comportamental de longo prazo e, portanto, melhorou o prognóstico de longo prazo após a isquemia cortical, estimulando a resposta progenitora neural, propiciando, assim, uma nova oportunidade de recuperação funcio-nal. Os autores concluíram que o G-CSF é um ligante endógeno no SNC que possui atividade benéfica dupla, seja agindo contra a degeneração neuronal aguda, seja contribuindo para a plasticidade de longo prazo após a isquemia cerebral.

Schneider e cols.54, recentemente, utilizaram dois modelos de isquemia cerebral em ratos; no primeiro, mensuraram o volume do infarto cerebral num modelo de isquemia de oclusão da ACM e estenderam o início do tratamento com G-CSF após a isquemia para 24 horas e 72 horas após o ictus isquêmico, num modelo de isquemia fototrombótica cortical, analisando separa-damente os efeitos da isquemia e do G-CSF no córtex cerebral e em regiões subcorticais; demonstraram que a eficácia do G-CSF estende-se para as áreas cortical e subcortical. Até aquele momento, todas as drogas conhecidas tinham eficácia apenas no córtex cerebral. Assim como eles, outros autores demonstraram que a janela terapêutica após o infarto pode ser bastante fle-xível, pois o G-CSF teria uma eficácia verdadeiramente bimodal (antiapoptótica na fase aguda e potencializado-ra da recuperação na fase subaguda e crônica). Outros autores, como Six e cols.59, demonstraram redução

de 55% na área do infarto com janela terapêutica de 24 horas. Komine-Kobayashi e cols.26 demonstraram uma redução equivalente em dois grupos de animais, um de 24 horas e outro de 72 horas após o infarto. Essa ação bimodal torna o G-CSF um candidato extrema-mente atraente para aplicação clínica na fase subaguda do AVC. Schabitz e cols.50, Zhao e cols.67 e Lu e cols.34 também demonstraram que modelos experimentais tratados com G-CSF tiveram melhor recuperação funcional, menor taxa de mortalidade e menor volume de infarto.

Kawada e cols.25 exploraram o potencial do G-CSF na fase aguda (1-10 dias) e subaguda (11-20 dias) do AVC e mostraram que o G-CSF atuou de uma maneira distinta, pois na fase subaguda o G-CSF também me-lhorou as funções cerebrais cognitivas.

O G-CSF mobiliza as células progenitoras hematopoiéticas (HSCs) para o SNC

HSCs mobilizadas da medula óssea (CD34+) pelo G-CSF migram através da circulação e atravessam a barreira hematoencefálica; elas podem ser observadas nos espaços perivasculares do hemisfério isquêmico17. Embora haja melhora no processo de reparo celular, o mecanismo exato de como esse fato acontece ainda não é compreendido. Existem alguns processos que são conhecidos. Sabemos que a isquemia causa aumento na

Figura 1 – Efeito multimodal do G-CSF no SNC.

Redução da atividade de citocinas como as TNF-α, l IL-1, IL-6, IL-8, iNos, em uma variedade de estímulos

Refs. 14, 19, 61

Aumento dose-dependente de marcadores neuronais madu-ros como βIII tubulina e enolase neurônio-específico

Refs. 24, 25, 53

Mobilização de células progenitoras endoteliais (EPC)Aumento de neutrófilosLiberação VEGF; nova mobilização EPC; recrutamento de células angiogênicas; formação de vasos Refs. 45, 62

Ativação do receptor G-CSFr neutraliza mecanismos de morte celular programada por meio da diminuição da atividade da caspase, ativação da STAT3, ativação da EPK5 cinase

Refs. 31, 37, 45, 63

ANGIOGÊNESE

Efeito

ANtIINFLAMAçãOANtIAPOPtOSE

Efeito

Efeito

Citogênese: – Expansão clonal direta e transdiferenciação em neurônios, glia e células vasculares– Estimulação de células progenitoras locais – enriquecimento do millieu local

Refs. 57, 59, 67

G-CSF

G-CSFR

Efeito DIFERENCIAçãO NEURONAL

MIGRAçãO HSC para região isquêmica

Efeito

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expressão de receptor de citocinas CXCR4 SDF-1 em regiões adjacentes à isquemia, indicando que o SDF-1 pode exercer quimioatração nas células CD34+ CXCR4 periféricas. Assim, o SDF-1 seria um sinalizador mole-cular que direcionaria as células CD34+ CXCR4 para a área isquêmica49,64. Os mecanismos que gerariam o repa-ro celular – refletidos como um aumento em sobrevida e melhoria nas escalas de avaliação clínica – são mais especulativos. Uma possibilidade seria a integração ao tecido das células CD34 mobilizadas e que atingiram a área isquêmica e de penumbra, repondo as células lesionadas e reconstruindo o circuito neuronal. Outra possibilidade seria a produção de fatores tróficos a partir da interação das células CD34 com as células isquêmicas, e esses fatores tróficos contribuiriam para a reparação das células lesadas e ainda viáveis. Zhao e cols.67 mostraram que os níveis de fibronectina no cére-bro de ratos tratados com G-CSF estão elevados e que a fibronectina promove a sobrevivência e a migração de células precursoras neurais endógenas transplantadas em cérebros de ratos com traumatismo craniencefálico. Modelos experimentais com camundongos deficientes em fibronectina possuem atividade apoptótica e área de infarto muito superior após a oclusão da ACM quando comparados com camundongos normais.

O G-CSF ativa os mecanismos de antiapoptose

O G-CSF mostrou-se um forte ativador de vias de sobrevivência celular (antiapoptose); essa propriedade parece ser mediada pelo receptor neuronal G-CSF (G-CSFr). Uma via antiapoptótica conhecida é a regula-ção da STAT-3 e Bcl226, família de proto-oncogenes que promove a sobrevivência celular. Outra possibilidade seria através da via da proteína Janus tirosina cinase/transdutor e ativador de sinal de transcrição (JAK/STAT) e subseqüente ativação da Bcl-29,17, onde a hiperexpres-são de Bcl-2 protegeu os neurônios contra a morte no período pós-isquemia. O grupo de Schabitz53 demonstrou a existência de G-CSFr em neurônios e na glia e que o efeito neuroprotetor do G-CSF é dependente da ativação da via JAK/STAT. Schabitz e cols.50, Zhao e cols.67 e Lu e cols.34 demonstraram que modelos experimentais trata-dos com G-CSF tiveram melhor recuperação funcional, menor taxa de mortalidade e menor volume de infarto.

O G-CSF induz a diferenciação neuronal

Sabe-se que o cérebro dos mamíferos adultos possui células-tronco e progenitoras em vários sítios, incluindo-se a zona subventricular e giro denteado. O G-CSF e seu receptor se expressam também nessas regiões53.

O G-CSF induz a atividade do marcador neuronal maduro ß-III tubulina, indução esta que é mais intensa do que a maioria dos indutores conhecidos. O G-CSF leva a um aumento da população de células neurais que expressam marcadores neuronais maduros, sendo este dado uma indicação de que o G-CSF modula a diferen-ciação de células precursoras neurais adultas53. O G-CSF também estimula a neurogênese por meio da integração com o fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) e ativação de estatinas24. A administração de citocinas hematopoiéticas na fase subaguda após o infarto cere-bral foi eficaz na recuperação funcional, facilitando a proliferação de células progenitoras neurais25.

O G-CSF interfere na angiogênese

Concomitante ao aumento dos granulócitos e dos neutrófilos na circulação sanguínea, o G-CSF promove a secreção de fatores angiogênicos45, como o VEGF, utilizando-se das alternativas de aumentar o número absoluto de neutrófilos e do aumento da produção de VEGF em cada neutrófilo. O bloqueio das vias de VEGF impede a angiogênese induzida pelo G-CSF, sugerindo que a angiogênese induzida pelo G-CSF é dependente de VEGF45. A administração local de G-CSF no tecido isquêmico elevou a densidade capilar e forneceu uma vascularização funcional, contribuindo para a neo-vascularização do tecido isquêmico31. Nessa situação, observou-se área vascular com aumento de ramifica-ções, do comprimento dos vasos e do número de células endoteliais BrdU positivas no grupo tratado com G-CSF quando comparadas com o grupo isquêmico. Mas essa não é a única forma de ação, pois existem evidências de que células circulantes angiogênicas são capazes de se dirigir para locais de dano vascular, estimulando a angiogênese, muito embora o número dessas células angiogênicas circulantes seja considerado muito peque-no. Takagi e cols.63 demonstraram aumento do índice de perfusão sanguínea, além de aumento do número de vasos colaterais mensuráveis e da densidade capilar por meio de Doppler. A combinação de transplante de células mononucleares de medula óssea e do G-CSF apresentou o melhor percentual de neovascularização. Um fator que pode interferir na eficácia do G-CSF como indutor de angiogênese é o fator tempo. O G-CSF inje-tado um dia após a isquemia cerebral induziu uma maior taxa de proliferação endotelial quando comparado às injeções ocorridas sete dias após a isquemia31. Aparen-temente, o G-CSF também atua na diferenciação de células HSCs, diferenciando-as em células endoteliais de vasos sanguíneos. Minamino e cols.37 observaram que essa diferenciação estava aumentada em animais tratados com G-CSF, resultando numa recuperação mais precoce do fluxo sanguíneo em membros isquêmicos.

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O G-CSF inibe os mediadores inflamatórios

Os antígenos que penetram o corpo humano são combatidos pelo sistema imunológico inespecífico do qual fazem parte os granulócitos (PMN) e os ma-crófagos, entre outros. No bojo dessa batalha contra a infecção, aparecem os elementos que definem a inflama-ção, como a hiperemia, o edema e a hipertermia local. Nosso sistema de defesa desse componente do sistema imunológico é coordenado e regulado pelos padrões de sinalização celular (molecular), por mediadores lipídicos e pelas citocinas interleucina-1 (IL-1), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e a linfocina interfe-ron gama (IFN-γ). A atividade dessas citocinas pode ser reduzida não somente pela down-regulation de sua produção ou secreção, mas também pela estimulação da liberação de seus antagonistas IL-ra e sTNF-α, pois é nesse contexto que o G-CSF age: o G-CSF ativa os PMN, estimulando sua proliferação, maturação e direcionamento para defesa. Assim, o G-CSF pode ser um potente imunomodulador antiinflamatório por si só. Então, à luz desses dados, o próximo passo seria conhecer com mais detalhes os efeitos do G-CSF nesses mediadores, pois drogas que interferem na produção ou na ação desses mediadores potencialmente fornecem proteção contra a inflamação. Um importante denomi-nador comum de muitas condições inflamatórias é a liberação de TNF. Drogas que interferem na produção ou na ação do TNF potencialmente fornecem proteção contra a inflamação. O G-CSF reduz a atividade do TNFα14, inibe a atividade da enzima óxido nítrico sin-tase induzível (iNOs)61, bem como diminui os níveis de IL-1β, IL-6, IL-8 em várias condições19. Ekdahl e cols.8, do grupo de Lindvall, demonstraram que a inflamação artificialmente induzida por lipopolissacarídeos (LPS) de Escherichia coli piora tanto a neurogênese basal quanto a induzida pela injúria. Os autores propuseram que a inflamação aumenta a ativação microglial e que esse seria o fator primordial da inibição da neu-rogênese. Esse efeito deletério da microglia ativada dos neurônios justa-formados é mais provavelmente mediado pela ação de citocinas, tais como a IL-1 β ou IL-6, TNF-α, ou óxido nítrico (NO). Essas moléculas podem ser liberadas na microglia e são neurotóxicas in vitro11,16,46,65. Monge e cols.39 demonstraram que a inflamação produzida isoladamente no SNC inibe a neurogênese e que o bloqueio do processo inflamató-rio com indometacina restaura a neurogênese após a inflamação induzida por endotoxina ou após irradiação cerebral. Os autores também discutem a importância e os possíveis mecanismos na fisiopatologia da memória e em certas demências.

Implicações clínicas dos estudos em humanos

Os estudos promissores realizados em animais deram o embasamento científico para o uso clínico do G-CSF em humanos. As estratégias de reposição celular em humanos se iniciaram com o transplante intracerebral de células fetais ou células precursoras pré-diferenciadas in vitro5,27,28. Essas estratégias concebiam uma abordagem em uma única via na cadeia de eventos que levam à morte celular. O G-CSF propicia uma nova terapia, pois as várias publicações existentes, como já citamos ante-riormente, demonstram um efeito multimodal do G-CSF, atuando tanto na fase aguda quanto na fase subaguda da isquemia cerebral. O G-CSF melhorou o resultado comportamental de longo prazo após a isquemia cortical. Assim, aparentemente o G-CSF exerce uma atividade benéfica dupla, ou seja, agindo contra a degeneração neu-ronal aguda ou contribuindo para uma plasticidade12,34,61 de longo prazo após a isquemia cerebral. O G-CSF preenche os critérios do STAIR (Stroke Therapy Aca-demic Industry Roundtable)62, quais sejam: penetração na barreira hematoencefálica, atividade neuroprotetora em diferentes modelos de infarto cerebral demonstrada por grupos independentes, atividade demonstrada em diferentes espécies, farmacocinética bem conhecida e dados prognósticos promissores.

Ickenstein e cols.22, em 2004, reportaram a ausência de efeitos adversos do G-CSF; em 2006, Shyu e cols.58 exploraram o potencial terapêutico do G-CSF no AVCI agudo da artéria cerebral média avaliando dez pacientes. Os critérios de inclusão foram: diagnóstico por meio de ressonância magnética à admissão hospitalar, déficit neu-rológico avaliado pela Escala de Stroke do NIH (NIHSS), pacientes selecionados quando entre os escores 9 e 20 dessa escala e período máximo de sete dias após o início do AVC. Num período de 12 meses após tratamento, sete pacientes que receberam G-CSF apresentaram melhora muito mais expressiva na função neurológica do que os três pacientes-controle em todas as escalas clínicas uti-lizadas, incluindo a Escala de Stroke do NIH, Escala de Stroke Européia e o índice de Barthel. Esses resultados positivos encorajadores estimularam a realização de novos estudos clínicos com maior número de pacientes e dentro de padrões estatísticos inquestionáveis. Sprigg e cols.60 publicaram, em 2006, um estudo duplo-cego, aleatório e controlado com placebo em 36 pacientes com AVCI, realizado em dois centros, onde foi aplicado G-CSF subcutâneo com aumento escalonado de dose, na fase subaguda (de 7 a 30 dias). Foi realizada a contagem de células CD34+ e hematimétrica global para se atestar a mobilização de células precursoras, sendo o objetivo do experimento clínico avaliar a segurança e o resultado funcional dos pacientes. Os autores concluíram que o

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G-CSF é eficaz na mobilização de células precursoras em pacientes com AVCI recente e que a administração é segura e bem tolerada. Apesar do início promissor, novos estudos deverão agora avaliar a eficácia da droga como agente terapêutico no AVC.

Existem ainda vários quesitos a serem respondidos, como, por exemplo, o que aborda a questão da dosagem mais eficaz. Quais são os limites temporais da eficácia do G-CSF após o AVC? É possível potencializar ainda mais a ação do G-CSF aplicando-o simultaneamente com outras citocinas, tais como fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), fator derivado vascular endotelial (VEDF) ou eritropoietina (EPO)? Essas são questões a serem respondidas por pesquisas clínicas futuras.

Talvez o G-CSF possa ser um complemento ou ser associado ao implante de células mesenquimais36. Num trabalho recente, Baker e cols.3, por exemplo, utiliza-ram HSCs, inibidores da metaloproteinase e tratamento metabólico isoladamente ou em associação em animais. Num modelo de oclusão da ACM, vetores de liberação genéticos foram utilizados para potencializar a expressão de inibidores teciduais da matriz metaloproteinase 1 e 2 (TIMP1 e TIMP2) três dias antes da isquemia indu-zida. Após a oclusão, células HSCs foram injetadas por via intra-arterial isoladamente ou em combinação com agentes que melhoraram a biodisponibilidade de NO. A avaliação da extensão do infarto, a incorporação de BrdU e a recuperação motora demonstraram que os maio-res benefícios foram obtidos nos ratos que receberam a terapia tripla combinada, que ultrapassaram os efeitos benéficos obtidos na monoterapia ou na dupla terapia.

Em outro estudo recente, Minger e cols.38 exami-naram o cérebro de um paciente de 84 anos de idade que faleceu sete dias após um AVC, utilizando-se de anticorpos com marcadores específicos para células progenitoras neurais, e estas foram comparadas com um cérebro da mesma idade e sexo. Os autores obser-varam a presença de células imunopositivas na região periinfartada e também em áreas distantes. Todos os achados descritos em animais foram corroborados por esse estudo anátomo-patológico do cérebro humano.

Estudos no Brasil

No Brasil, foram realizados estudos não aleatórios para se avaliar a segurança do transplante autólogo de células de medula óssea no AVCI agudo, dentro de certos pressupostos. Na fase 1 desse estudo7, pacientes com AVCI na fase aguda foram submetidos ao transplante autólogo intra-arterial de HMC’s. Com base nos resul-tados desse trabalho, os autores concluíram que o proce-dimento é seguro, viável e promissor. Posteriormente, os autores publicaram outra série com um número maior de pacientes, e o grupo de pesquisadores se prepara agora

para avaliar os efeitos terapêuticos das células mesen-quimais, onde nosso grupo pretende se inserir. Nosso grupo possui experiência prévia com células-tronco em cardiologia1,15,48 e experiência inicial com o G-CSF35. Nesse último relato apresentamos nossa experiência inicial com um paciente que talvez tenha sido o primeiro paciente brasileiro a fazer uso de G-CSF especificamente para uma patologia intracerebral, a qual se deu logo após a publicação de Shyu e cols.58.

ConclusãoA compreensão dos mecanismos envolvidos na

plasticidade neural e na sua modulação e a possibi-lidade de restauração de deficiências funcionais pela potencialização da neurogênese endógena ou da tera-pia celular abrem novos horizontes no tratamento do AVC. Estamos vivenciando uma nova era, e a próxima década possivelmente marcará o surgimento de novas tecnologias e abordagens para o tratamento do AVC e de outras doenças neurológicas.

AgradecimentosOs autores agradecem à professora Rosalia Mendez-

Otero, professora titular do Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ ), pela revisão deste artigo.

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Original recebido em outubro de 2007Aceito para publicação em maio de 2008

Endereço para correspondênciaAngelo L. MasetAv. Anísio Haddad, 7700, Bl- G- Lt 515093-000 – São José do Rio Preto, SP, BrasilE-mail: [email protected]

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Fisiopatologia do traumatismo raquimedular. Uma revisãoSergio Henrique do Amaral1, Marcelo Nery Silva1, Marcelo Barletta Soares Viterbo1, Mauricio Giraldi2, Clemente Augusto de Brito Pereira3

Serviço de Neurocirurgia do Hospital Heliópolis, São Paulo, SP, Brasil

RESUMOA compreensão dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos no traumatismo raquimedular é essencial para possibilitar uma mudança no prognóstico atual do paciente com lesão medular. É apresentada, neste artigo, uma revisão dos mecanismos fisiopatológicos da lesão medular traumática.

PALAVRAS-CHAVETraumatismos da medula espinhal. Fisiopatologia.

ABSTRACTPhysiolopathology of the spinal cord trauma. A review. The understanding of the pathophysiological mechanisms of the spinal cord trauma is essential to make possible a change in the present prognosis of patients with spinal cord injury. It is presented a review of the pathophysiological mechanisms of the traumatic spinal cord injury.

KEY WORDSSpinal cord injuries. Physiopathology.

1 Neurocirurgião, médico-assistente do Serviço de Neurocirurgia do Hospital Heliópolis, São Paulo, SP.2 Neurocirurgião, médico colaborador do Serviço de Neurocirurgia do Hospital Heliópolis, São Paulo, SP.3 Neurocirurgião, chefe do Serviço de Neurocirurgia do Hospital Heliópolis, São Paulo, SP.

IntroduçãoO traumatismo raquimedular (TRM) é uma entidade

nosológica altamente incapacitante. Freqüentemente, pacientes acometidos por tal lesão apresentam restri-ção funcional que impossibilita o retorno às atividades usuais, tanto profissionais quanto lúdicas.

Nos Estados Unidos é estimada a ocorrência de mais de 12 mil lesões medulares por ano, o que corresponde a uma incidência anual de 11,5 novos casos por milhão de habitantes. A maioria desses casos ocorre devido à lesão decorrente de projétil de arma de fogo ou em virtude de acidentes automobilísticos8,24,33,35.

No Brasil, a incidência anual estimada de lesão medular decorrente de trauma é de 22,6 casos novos por milhão de habitantes. As causas principais são as quedas, notadamente as de laje, e o mergulho em água rasa7,9,16.

O paciente com lesão medular tem alta incidência de morbidades associadas, além de internações múl-tiplas e prolongadas, com uma taxa de mortalidade de 4,4% a 16,7% somente no período da primeira internação23,34,55.

Fica claro o alto impacto social e psicológico dessa doença, tanto nos pacientes como nos seus familiares, além da repercussão financeira nos diversos sistemas de saúde (público e privado) para tratar e reabilitar tais pacientes. Estima-se um gasto anual de US$ 4 bilhões por ano nos Estados Unidos com o tratamento da lesão medular traumática e suas conseqüências50. Sendo as-sim, o traumatismo raquimedular tem enorme impacto na qualidade de vida do paciente e na sociedade.

É necessário, então, promover mecanismos adequa-dos para prevenir a ocorrência de trauma raquimedular e para tratar de forma mais eficiente os pacientes com lesão medular, o que só será possível por meio de um amplo conhecimento da sua fisiopatologia14,17.

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Fisiopatologia do TRMAmaral SH e col

HistóricoO primeiro relato escrito de lesão medular traumá-

tica provém de papiros do Egito Antigo, os papiros de Edwin Smith. Nesse relato as lesões medulares eram consideradas intratáveis12,27. Muitos escritos posteriores também consideravam tal lesão intratável e essa foi a conduta adotada nos pacientes com TRM por séculos. No final do século XIX, uma série de estudos começou a elucidar a fisiopatologia do TRM e a sugerir, pela primeira vez, uma possibilidade de terapia para os pacientes com lesão medular traumática. Uma breve descrição das contribuições mais importantes se faz necessária.

Em 1890, Schmaus45 publicou um estudo que evidencia alterações patológicas em medula de coelho após trauma e descreveu o surgimento de degeneração e cavitação central na medula.

Em 1911, Allen2,3 investigou, em cães, o papel da necrose hemorrágica e da hematomielia na lesão me-dular, sendo o primeiro autor a sugerir a existência de uma lesão medular secundária, o que iniciou uma nova fase na compreensão da fisiopatologia do TRM.

Já Riddoch44, em 1917, sugeriu a possibilidade de reparo e regeneração medular após trauma.

Em 1954, Tarlov e Klinger53 demonstraram que o alívio precoce da compressão medular resulta em melhora neurológica.

E Richardson e cols.42,43, nos anos 1979 e 1980, demonstraram, em ratos, regeneração de axônios me-dulares com o uso de enxerto de nervo periférico.

Todos esses autores, assim como muitos outros não citados aqui, dedicaram-se ao estudo da fisiopatologia do TRM por acreditar que existe uma chance de evitar a progressão e recuperar o dano neurológico decorrente da lesão medular e que isso só poderá ser alcançado quando conseguirmos responder à pergunta: O que acontece após o trauma?

Fisiopatologia do TRMA fisiopatologia da lesão medular traumática envol-

ve a compreensão de dois mecanismos, ou momentos, de lesão: a primária e a secundária4,21,49.

Lesão primária

A lesão primária é a resultante do trauma mecânico inicial. Pode ser compreendida como a combinação do impacto inicial com uma eventual compressão subse-qüente. Tem relação direta e imediata com o trauma

e, uma vez que ocorre, é irreversível. O dano medular direto é resultante da transferência da energia cinética para a medula espinhal e pode ocorrer por meio de quatro mecanismos básicos: o estiramento, a laceração, a compressão e a secção56. Tal trauma determina dano nos axônios, nas células gliais e nos vasos sangüíneos, em diferentes graus (parcial ou completa).

O único meio de evitar a lesão primária é impedir a ocorrência do trauma, o que, por sua vez, só pode ser obtido com políticas de educação e conscientização da po-pulação, diminuindo, assim, a incidência de tais lesões.

Lesão secundária

A lesão secundária é aquela que segue a primária e a sua fisiopatologia envolve múltiplos mecanismos. Todos ocorrem de forma concomitante e estão rela-cionados entre si, potencializando uns aos outros, de modo que não é possível afirmar qual é o mecanismo fisiopatológico principal28,39. São eles (Quadro 1):

– mecanismos vasculares;– mecanismos iônicos;– mecanismos bioquímicos;– mecanismos inflamatórios;– mecanismos celulares.

Por ocorrer após o trauma, o dano secundário é passível de terapêutica sendo, então, potencialmente reversível. A compreensão de sua fisiopatologia irá possibilitar, em algum momento, o tratamento da lesão medular (Quadro 2).

Mecanismos vasculares

A isquemia medular é o mecanismo vascular per se. Ocorre uma diminuição significativa do fluxo sangüíneo medular logo após o trauma, que piora nas primeiras horas e perdura por ao menos 24 horas32,54, sendo determinada por uma combinação de fatores locais e sistêmicos. Pode ser seguida por uma fase de hiperemia ou “perfusão de luxo” em decorrência de uma redução do pH perivascular causada pelo acúmulo de metabó-litos ácidos, como o lactato. Essa reperfusão tecidual aumenta a lesão celular, pois promove o influxo local de radicais livres e outras substâncias tóxicas4.

Entre os fatores locais envolvidos com o surgimento e a manutenção da isquemia medular, destacam-se: o va-soespasmo secundário ao dano mecânico, a produção de eicosanóides, a trombose (via agregação plaquetária), o estresse oxidativo, a perda da auto-regulação vascular e, com destacada importância, a hemorragia na substância cinzenta medular e o edema vasogênico11.

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Fisiopatologia do TRMAmaral SH e col

Fisiopatologia do traumatismo raquimedular

Vasoespasmo

Isquemia tecidual

Hemorragia medular

Hipotensão arterial e hipoxemia

Mecanismos vasculares

Mecanismos iônicos

Mecanismos bioquímicos

Mecanismos inflamatórios

Mecanismos celulares

Acúmulo intra-celular de sódio, potássio e cálcio

Edema citotóxico

Ativação de fosfolipases,

proteases, óxido nítrico sintetase

Destruição do citoesqueleto

Acúmulo de glutamato e aspartato

Ativação de receptores

glutaminérgicos ionotrópicos e

metabotrópicos

Lesão celular via segundo

mensageiro e por excitotoxicidade

Produção de eicosanóides

Liberação de proteases

Aumento da expressão do

NF-kB

Produção de citocinas

Produção de radicais livres

Acúmulo da proteína Nogo

Apoptose

Quadro 2 – Fluxograma contendo sumário da fisiopatologia do traumatismo raquimedular.

Quadro 1 – Fluxograma contendo os mecanismos de lesão secundária envolvidos na fisiopatologia do traumatismo raquimedular.

Hipotensão arterial

Hipoxemia

Fatores sistêmicos

Fatores locais

VasoespasmoEdema vasogênico

Hemorragia medular Inflamação

Lesão da membrana celular

Acúmulo de glutamato

Radicais livresIsquemia

Acúmulo intracelular de cálcio

Lesão secundária

Lesão primária

Ativação da fosfolipase A2

Lesão celular via segundo mensageiro

(óxido nítrico)

ExcitotoxicidadeAtivação de proteases

Falência energética

Edema citotóxico

Necrose celular e/ou apoptose

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Fisiopatologia do TRMAmaral SH e col

e, outrossim, desencadeia um mecanismo de aumento progressivo do Ca++ intracelular (feedback positivo)58.

Mecanismos bioquímicos

Os mecanismos bioquímicos são determinados pela liberação celular de aminoácidos, como o glutamato e o aspartato, em virtude da despolarização da membrana celular. Com isso, ocorre a ativação de receptores gluta-minérgicos ionotrópicos (KA, AMPA e NMDA) e meta-botrópicos, além da ativação de receptores opiáceos36.

Os receptores AMPA e KA, quando ativados, desbloqueiam o receptor NMDA (bloqueio voltagem- dependente mediado por magnésio)60 e provocam o influxo celular de sódio e potássio, com conseqüente despolarização da membrana e liberação de mais amino-ácidos pela célula (feedback positivo). A ativação do re-ceptor NMDA promove influxo celular de cálcio e lesão celular via segundo mensageiro (óxido nítrico)10.

Os receptores metabotrópicos, quando de sua ativa-ção, estimulam a fosfolipase C, causando hidrólise do fosfatidil-inositol da membrana plasmática, e aumentam a atividade de todos os outros receptores glutaminér-gicos, provocando morte celular por mecanismo de excitotoxicidade1,38.

Quanto aos receptores opiáceos pouco se sabe. É conhecido o fato de o trauma medular liberar dinorfina (peptídeo opióide endógeno), que determina ativação de receptores Kappa e de receptores glutaminérgicos NMDA37,48.

Mecanismos inflamatórios

Os mecanismos inflamatórios envolvem a produção de eicosanóides, a expressão do fator nuclear kB e a produção de citocinas22,62.

O ácido aracdônico, liberado pela lesão da mem-brana celular, ativa a cicloxigenase e a lipoxigenase, resultando na produção de eicosanóides (prostaglan-dinas, prostaciclinas, tromboxanas e leucotrienos), que são potentes vasoconstritores e estão envolvidos, como já citados, na fisiopatologia da isquemia medular.

Além disso, tais substâncias determinam o acúmulo local de neutrófilos que causam a liberação de protea-ses e estão relacionados com a produção de radicais livres. Tal estresse oxidativo está envolvido na gênese da isquemia, além de estimular o acúmulo de mais neutrófilos (feedback positivo)52,64.

O aumento da expressão do fator nuclear kB (NF-kB), responsável pela mediação da resposta inflamatória pós-trauma, determina a produção de prostaglandina sintetase-2, citocinas, moléculas de adesão celular e de óxido nítrico sintetase5,6.

A hemorragia na substância cinzenta surge nos pri-meiros cinco minutos após o trauma e determina uma di-minuição da perfusão local, que fica praticamente ausente durante a primeira hora. Acomete inicialmente a porção central da medula e, progressivamente, por expansão do hematoma, atinge a substância branca. Subseqüentemen-te, ocorrem necrose hemorrágica central (após horas) e posterior mielomalácia (após semanas)57.

O edema vasogênico ocorre em virtude de lesão endotelial secundária ao trauma, que determina aumento da permeabilidade vascular. Surge algumas horas após o trauma e pode perdurar por até 15 dias. Está relacio-nado com o surgimento da necrose (não hemorrágica) na substância branca26,61.

O principal fator sistêmico é a hipotensão arterial sistêmica. Esta pode ser causada por diversos mecanis-mos, tais como o choque cardiogênico, o hipovolêmico e o neurogênico. O choque neurogênico é aquele deter-minado pela diminuição do tônus simpático, ocasionado pela lesão medular, com conseqüente diminuição da resistência periférica (vasodilatação periférica) e do débito cardíaco, da bradicardia e da hipotensão arte-rial18. Acredita-se que uma pressão arterial média de 85 mmHg seja suficiente para evitar a contribuição desse fator sistêmico à isquemia medular.

Outro fator é a hipoxemia secundária à insuficiência respiratória, muitas vezes ocasionada por lesão medular cervical alta59.

Mecanismos iônicos

Os principais íons envolvidos na fisiopatologia da lesão medular são o íon sódio (Na+) e o íon cálcio (Ca++).

Após o trauma ocorre a abertura dos canais de Na+ voltagem-dependente, o que determina o influxo celular desse íon. Tais canais se abrem em conseqüência de uma despolarização da membrana celular, secundária à depleção dos estoques celulares de adenosina trifosfato (ATP) devido à isquemia celular19. O acúmulo intra-celular de sódio contribui para surgimento de edema citotóxico, estímulo da ação das fosfolipases e acidose intracelular. Além disso, promove o influxo celular de cálcio e potássio51.

A profusão de íons Ca++ na célula desencadeia uma cascata de eventos que é caracterizada pela ativação de fosfolipases, proteases, calpaína, plasmalogenases, óxido nítrico sintetase, calcineurinas e endonucleases40. Tal situação prejudica a função celular, ocasionando a formação de radicais livres e alterações no DNA celu-lar41, o que contribui para a morte da célula. Igualmente é responsável pela degeneração axonal após o trauma em conseqüência da degradação (proteólise) das pro-teínas neurofilamentares e do citoesqueleto celular46

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O NF-kB também induz a apoptose e a transdução celular anormal30.

As citocinas, principalmente o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), e as interleucinas 1 e 6 (IL-1 e IL-6) potencializam a ação da NF-kB (feedback positivo) e potencializam a microgliose, astrogliose e a morte celular15,31.

Mecanismos celulares

Os mecanismos celulares envolvem a produção de radicais livres, a proteína Nogo e a apoptose.

Os radicais livres são produzidos devido a uma falência mitocondrial e causam peroxidação lipídica, responsável por inativação de todas as enzimas fosfo-lípides dependentes, destruição dos gradientes iônicos celulares, lise da membrana celular e liberação de mais radicais livres (feedback positivo)20.

A proteína Nogo é uma proteína derivada da mie-lina que está presente em grande quantidade no local da lesão medular. Ela é um inibidor do crescimento axonal, impedindo a regeneração do axônio e induzindo à gliose29,47.

A apoptose pode ser definida como um processo ce-lular ativo, mediado pela ativação das caspases31,63, onde ocorre contração celular com agregação da cromatina, picnose nuclear e morte celular. Tal processo envolve gasto de energia, ao contrário da necrose celular, que é um processo passivo25. São os oligodendrócitos os prin-cipais acometidos pela apoptose, que também ocorre em axônios com degeneração walleriana, tanto acima como abaixo do local da lesão medular inicial, na área de penumbra isquêmica. A apoptose pode ocorrer de um dia até três semanas após o trauma13.

ConclusãoA lesão medular traumática é um evento que deter-

mina inúmeras conseqüências deletérias para o paciente, seus familiares e para a sociedade.

Múltiplos são os fatores envolvidos na sua fisiopa-tologia e a compreensão desses fatores e das suas inter-relações possibilita o surgimento de alvos terapêuticos que certamente, um dia, irão possibilitar o tratamento do paciente com TRM.

Obviamente, é também muito importante investir em campanhas de prevenção da lesão primária, como vem sendo feito por diversos segmentos da sociedade brasileira.

Apesar de a fisiopatologia do TRM ser complexa, é importante que os mecanismos envolvidos na gênese

da lesão primária e, especialmente, da lesão secundária permaneçam na memória dos médicos e demais pro-fissionais envolvidos no tratamento dos pacientes com lesão medular. Isso possibilitará, sempre, que novas abordagens terapêuticas sejam consideradas e facilita-rá o julgamento da aplicabilidade de tratamentos que venham a ser propostos.

Somente assim poderemos mudar os prognósticos neurológico, psicológico e social do paciente com traumatismo raquimedular.

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Original recebido em maio de 2007Aceito para publicação em março de 2008

Endereço para correspondênciaSergio Henrique do AmaralRua Afonso Braz, 473, cj. 3604511-011 – São Paulo, SP, Brasil E-mail: [email protected]

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1 Responsável pela Unidade de Neurocirurgia Endovascular do Hospital de Base de São José do Rio Preto, SP. 2 Neurocirurgião da Unidade de Neurocirurgia Endovascular do Hospital de Base de São José do Rio Preto, SP. 3 Chefe do Departamento de Ciências Neurológicas da Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (Famerp), São José do Rio Preto, SP. 4 Professor livre-docente do Departamento de Ciências Neurológicas da FAMERP, São José do Rio Preto, SP.

Malformações arteriovenosas encefálicas: aspectos morfológicos, clínicos e operatóriosRevisão da literatura

Marcio L. T. dos Santos1, Zeferino Demartini Júnior2, Antonio R. Spotti3, Waldir A. Tognola4

Unidade de Neurocirurgia Endovascular do Hospital de Base da Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto, SP, Brasil

RESUMO É feita revisão da literatura sobre malformações arteriovenosas (MAV) encefálicas. MAV são anomalias morfológicas neurovasculares caracterizadas por comunicação direta entre artérias e veias, sem interposição do leito capilar, portanto sem resistência ao fluxo sanguíneo. Morfologicamente, MAV possuem três componentes distintos: aferências, nidus e eferências. As aferências incluem vasos originados de quaisquer artérias intra ou extracranianas que nutrem as MAV. O nidus corresponde a um enovelado complexo de artérias e veias anormais, unidas por uma ou mais fístulas além de calcificações e aneurismas intranidais. As eferências constituem as drenagens venosas, que podem ser superficial, profunda ou mista. Acidentes vasculares encefálicos (AVE) hemorrágicos são as manifestações mais comuns, ocorrendo em aproximadamente 50% dos casos. O tratamento de MAV pode ser microcirurgia, embolização endovascular, radiocirúrgico estereotáxico, conservador ou multidisciplinar. Ressecção cirúrgica completa de MAV é considerada a melhor opção de tratamento, eliminando risco de futura hemorragia. Apesar do desenvolvimento tecnológico na área de neurocirurgia endovascular nas últimas décadas, a fisiopatologia de MAV e sua história natural ainda não estão bem esclarecidas. O tratamento representa um grande desafio. Acreditamos que estudos sobre complexidade arquitetônica e hemodinâmica de MAV são necessários a fim de estabelecer fatores de risco e prognósticos, melhorando os resultados do tratamento.

PALAVRAS-CHAVE Malformação arteriovenosa intracraniana. Artigo de revisão.

ABSTRACT Intracranial arteriovenous malformation. A literature review.Intracranial arteriovenous malformations are morphological and neurovascular abnormalities characterized by direct communication between arteries and veins, that lack an intervening capillary bed, therefore without resistance to blood flow. Morphologically, they are constituted by three distinct components: feeding arteries, nidus, and draining veins. The feeding arteries are the intra or extracranial arteries to the malformation. The nidus corresponds to a tangle of abnormal arteries and veins connected by one or more fistulas besides calcifications and intranidal aneurysms. The venous drainage may be superficial, deep or mixed. Haemorrhagic cerebrovascular accidents are the most frequent presentations, occurring in approximately 50% of the cases. The treatment includes microsurgical excision, embolization, stereotactic radiosurgery, conservative or multimodality therapies. Total surgical resection of the lesion is considered the best option, eliminating the risk of future hemorrhage. Despite the technological development in the endovascular neurosurgery area in the last decades, the pathophysiology and natural history of intracranial arteriovenous malformation remain uncertain. The treatment represents a great challenge. Studies on architectural and hemodynamic complexity of these lesions are still necessary in order to establish risk factors and prognosis, improving treatment outcomes.

KEY WORDSIntracranial arteriovenous malformation. Review literature.

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Malformações arteriovenosasSantos MLT e col

IntroduçãoMalformações arteriovenosas (MAV) são anomalias

morfológicas e estruturais do sistema vascular carac-terizadas por comunicação livre e direta dos sistemas arterial e venoso, sem interposição do leito capilar, portanto sem resistência ao fluxo sanguíneo26. MAV encefálicas compreendem lesões encontradas no cére-bro (compartimento supratentorial), cerebelo e tronco encefálico (compartimento infratentorial).

Morfologicamente, MAV possuem três componen-tes distintos: aferências, nidus e eferências. As aferên-cias incluem vasos originados de quaisquer artérias intra ou extracranianas que nutrem as MAV. Esses vasos podem ser únicos ou múltiplos, podendo enviar ramos para o tecido cerebral normal. O hiperfluxo pode pro-vocar dilatações e tortuosidades, assim como anomalias aneurismáticas. Por apresentarem camada muscular deficiente, as pequenas artérias são mais suscetíveis à ruptura, levando ao episódio hemorrágico4,38.

O termo nidus foi introduzido em 1971 por Doppman, descrevendo MAV espinhais. O nidus corresponde a um enovelado complexo de artérias e veias anormais, unidas por uma ou mais fístulas além de calcificações e aneuris-mas intranidais4,47. Veias são “arterializadas”, camadas íntima e muscular estão adelgaçadas e não há tecido elástico47. O nidus, formado por um núcleo de canais dis-plásicos enovelados e sem resistência capilar, comumente é responsável pelo sangramento. Os nidus podem ser únicos ou múltiplos, e os últimos podem ser confluentes ou separados pelo parênquima cerebral, mas possuem nutrição e drenagem independentes. O nidus pode ainda apresentar-se com um padrão da doença de moyamoya como um aspecto esfumaçado. Cada nidus pode ainda ter um ou vários compartimentos, que correspondem a unidades hemodinâmicas com nutrição própria. Um nidus com vários compartimentos mantém o enchimento quando se oclui uma de suas aferências, sendo necessária oclusão de todas para tratamento efetivo47. O tecido no interior do nidus normalmente é gliótico47.

Estudos recentes por microscopia eletrônica confir-maram ausência de capilares no interior do nidus, sendo encontrados capilares anômalos perinidais43. Esses capi-lares são dilatados, com diâmetro 8 a 16 vezes o normal, e apresentam alteração na barreira hematoencefálica, com amplos espaços nas junções endoteliais43. Essas fa-lhas de endotélio exibem extravasamento de hemácias, configurando micro-hemorragias que podem justificar a presença de hemossiderina e gliose, normalmente vistos ao redor de MAV43.

As eferências correspondem à drenagem venosa, podendo ser superficial, profunda ou mista. Anomalias como estenoses, ectasias, aneurismas venosos e tortuo-

sidades são freqüentes, podendo comprimir tecidos adjacentes, causar trombose ou ainda ruptura4.

HistóricoNa literatura, citam-se que Virchow, em 1863,

descreveu várias malformações angiomatosas e propôs classificação rudimentar32,47, enquanto Steinheil, em 1895, descreveu malformação arteriovenosa clássica11. Moniz, em meados da década de 1920, introduziu a arteriografia cerebral11. No mesmo período, Cushing, Bailey, Olivecrona e Riives realizaram as primeiras excisões de MAV cerebrais11. Bergstrand, em 1936, fez o primeiro diagnóstico angiográfico de MAV ce-rebral11. Na década de 1950, aneurismas e MAV ainda eram considerados enfermidades similares. MAV eram definidas como dilatações de vários vasos ligados entre si, sendo chamadas de angiomas venosos ou aneurismas arteriovenosos29.

Com a evolução de técnicas anestésicas e microci-rúrgicas, o tratamento tornou-se mais seguro e efetivo, especialmente a partir do uso de coagulação bipolar e mi-croscópio cirúrgico11. O desenvolvimento da ressonância magnética (RM)9, tomografia computadorizada (TC)15 e angiografia com subtração digital8 melhorou sobrema-neira o diagnóstico e o seguimento de pacientes com comprometimento neurológico envolvendo MAV11.

ClassificaçãoVárias tentativas de classificação foram apresenta-

das por Dandy e Cushing-Bailey em 1928, Bergstrand-Olivecrona-Tönnis em 1936, Manuelidis em 1950, Pluvinage em 1954, Olivecrona-Landenheim em 1957, Russel-Rubinstein em 1963, Merland e cols. em 1983 e Huang em 198447. Em 1985, McCormick26, conside-rando aspectos anatomopatológicos, classificou MAV em telangectasia capilar, malformação cavernosa, angioma venoso e malformação arteriovenosa, essa última descrita macroscopicamente como um aspecto de “enovelado de minhocas”. Yaşargil47, em 1987, propôs nova classificação.

A grande variação de tabelas e nomes refletia a falta de compreensão sobre patogênese da MAV47. As classificações eram simples e de pouca utilidade prática ou muito complexas com difícil aplicação clí-nica36. Nesse contexto, Spetzler & Martin36, em 1986, publicaram classificação de MAV visando estimar o risco de morbidade e mortalidade cirúrgica, a qual teve

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Malformações arteriovenosasSantos MLT e col

grande aceitação em decorrência de sua simplicidade e praticidade. A graduação baseou-se na dificuldade cirúrgica, considerando tamanho, padrão de drenagem venosa e eloqüência do encéfalo adjacente.

O tamanho do nidus de MAV foi considerado pe-queno (< 3 cm), médio (3-6 cm) ou grande (> 6 cm), sendo responsável por grande parte da dificuldade técnica durante o procedimento cirúrgico36. A extensão de tecido cerebral exposta durante a ressecção de MAV e o tempo necessário de anestesia aumentam o risco de complicações pós-operatórias36. O tamanho também está relacionado ao número de aferências e à quantidade de fluxo sanguíneo36.

O acesso cirúrgico às MAV está intimamente rela-cionado com a drenagem venosa, uma vez que as veias devem ser ligadas por último na ressecção36. Veias pro-fundas exigem que a maioria das MAV esteja descolada para sua visualização36. Essas veias são friáveis e de difícil coagulação e, quando retraídas, são propensas ao rompimento e à hemorragia36. O padrão de drenagem venosa é considerado superficial ou profundo, sendo denominado superficial se toda a drenagem de MAV for feita por veias corticais36. Se qualquer das eferências drenar através de veias profundas, como a veia magna, a cerebral interna e a basal, o padrão é considerado profundo36. Na fossa posterior, apenas veias dos hemis-férios cerebelares que drenam diretamente para os seios transversos ou reto são consideradas superficiais36.

A eloqüência do encéfalo adjacente corresponde à área que, se lesada, resulta em considerável déficit ou seqüela neurológica36. Áreas eloqüentes incluem área sensitivo-motora, córtex visual e da linguagem, hipo-tálamo, tálamo, cápsula interna, tronco cerebral, pedún-culos cerebelares e núcleos cerebelares profundos36.

O grau é determinado por exames de imagem, sendo dado um valor para cada critério, conforme resumido na tabela 1. Os pontos atribuídos são somados, com o total correspondendo ao grau em uma escala de I a V. As MAV grau I são pequenas, superficiais e localizadas em córtex não-eloqüente, enquanto as de grau V são grandes, profundas e situadas em áreas neurologica-mente críticas. Essas últimas têm elevado risco de morbimortalidade associado à cirurgia. MAV graus II a IV constituem grupo heterogêneo, com risco bastante variável, e subdivisões do grau III foram propostas por Oliveira e cols. e Lawton20.

EtiopatogeniaAtualmente, a explicação mais aceita para a etiolo-

gia de MAV envolve anomalia congênita ou do desen-volvimento50. O estágio inicial pode ocorrer por volta

da sétima semana do período gestacional, quando vasos primitivos transformam-se em capilares, penetrando nos hemisférios cerebrais para iniciar seu crescimento27. Conexões anastomóticas continuam a desenvolver-se até o final do primeiro trimestre, quando se tornam maduras27. No entanto, se for considerado o elevado número de ultra-sonografias gestacionais realizadas anualmente, existe uma lacuna com relação à presença de MAV ao nascimento39,50. Apesar de o exame ultra-sonográfico possuir baixa qualidade de definição de imagem para tal aplicação, isso pode desafiar a teoria de distúrbio embrionário.

MAV encefálicas comumente acometem ramos arteriais distais, sendo freqüentemente encontradas na zona limítrofe compartilhada por ramos distais das artérias cerebrais anterior, média e ou posterior40. Isso sugere que a lesão inicial possa originar-se durante a vida fetal tardia ou no pós-parto imediato, quando as zonas limítrofes estão se formando31,39.

MAV têm sido reconhecidas em doenças neuro-lógicas familiares como Sturge-Weber-Dimitri, von Hippel-Lindau e Osler-Weber-Rendu48. Na literatura, foram descritos menos de 50 casos de MAV familiares dissociadas dessas doenças50. Identificação de marca-dores genéticos como polimorfismo de nucleotídeo simples (PNS) pode ser útil no acompanhamento de pacientes com MAV, pois a compreensão da patogêne-se pode contribuir para o desenvolvimento de terapia específica50. Não existem fatores de risco ambientais conhecidos para MAV encefálicas50.

Foram documentados aumentos volumétricos de MAV em casos esporádicos, sendo difícil quantificar a incidência em virtude do tratamento efetivo28. Oclusão espontânea de MAV pode ocorrer raramente1,42.

EpidemiologiaA epidemiologia de MAV é bastante variável em

razão da raridade da doença e da existência de pacientes assintomáticos5. Em séries de necropsia, McCormick26

Tabela 1 Classificação de Spetzler-Martin para

malformações arteriovenosas encefálicas

Tamanho da MAV Pequena (< 3 cm) = 1 Média (3-6 cm) = 2 Grande (> 6 cm) = 3 Eloqüência regional Não eloqüente = 0 Eloqüente = 1Drenagem venosa Superficial = 0 Profunda = 1

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obteve prevalência de cerca de 500/100.000 habitantes (0,5%). No entanto, sabe-se que pacientes com hemor-ragia cerebral por MAV encefálicas são mais propensos a ser submetidos à autópsia do que outros, podendo superestimar o índice de prevalência5. Em estudos clínicos a prevalência variou de 3,8 a 16,2/100.000 habitantes3,5. Pelo fato de pacientes assintomáticos não serem diagnosticados, Berman e cols.5 sugeriram o uso do termo “índice de casos detectados” em vez de prevalência. Um índice máximo de prevalência de 10,3/100.000 habitantes foi calculado por esses autores, o qual incluiria portadores assintomáticos. Em relação à incidência de manifestação de MAV, a faixa varia entre 0,89 e 4,0/100.000 habitantes/ano3,5,6. As malformações podem estar localizadas na região supratentorial em até 90% dos casos3,5,6.

DiagnósticoA maior parte dos pacientes portadores de MAV

encefálicas é diagnosticada entre a segunda e quinta décadas de vida36, não havendo predomínio de sexo7. Acidentes vasculares encefálicos (AVE) hemorrágicos são as manifestações mais comuns e temidas de MAV encefálicas4, ocorrendo em aproximadamente 50% dos casos3,5,7,12,22, com índices variando de 18%6 a 72%7. Foram relatadas na literatura convulsões em 15% a 47%11,17,21,24,30,33,37,45,46 dos pacientes, déficit focal (motor, sensitivo ou outros) em menos de 10%3,7,12,22 e cefaléia em 5% a 15%6,30,33.

Com o advento de novas tecnologias de diagnós-tico por imagem, como TC15 e RM9, especialmente angiotomografia e angiorressonância, descobertas de casos assintomáticos ou incidentais têm se tornado mais freqüentes. Segundo ApSimon cols.3 o diagnóstico incidental de MAV assintomáticas foi 2,5%. Embora esses exames sejam menos invasivos, o diagnóstico definitivo de MAV é feito por angiografia digital por subtração5,8, a qual mostra forma, tamanho, localização e relações vasculares de MAV encefálicas29, além de permitir o tratamento endovascular.

Informações anatômicas e dados hemodinâmicos são fundamentais para o planejamento terapêutico. Vários autores demonstraram que características an-giográficas e estruturais estão relacionadas com mani-festações clínicas e prognóstico14,17-19,21,30,33,37,38,41,44-46,49. MAV profundas41,45, temporais7 ou occipitais46, tamanho pequeno7,13,17,30,35,37,46, aneurismas6,38,41,45 e drenagem única41 foram associadas com maior índice de hemor-ragia, enquanto MAV superficiais, grandes (> 6 cm) e localizadas em lobos temporal7,44, frontal46 ou parietal1 foram relacionadas com convulsões.

TratamentoO tratamento de MAV pode ser neurocirúrgico por

meio de microcirurgia, embolização endovascular, radiocirúrgico estereotáxico, conservador ou mais freqüentemente multidisciplinar. A ressecção cirúrgica completa de MAV ou embolização total ainda é consi-derada a melhor opção de tratamento, eliminando risco de futura hemorragia36. O desenvolvimento e o aprimo-ramento de técnicas endovasculares têm melhorado o tratamento de MAV34. A embolização é menos invasiva e pode obter obliteração total ou ainda facilitar a cirurgia nas oclusões parciais. O tratamento radiocirúrgico não é invasivo e reduz o risco de primeira hemorragia23, embora esteja restrito a nidus de tamanho pequeno (< 3 cm) e mantenha risco de sangramento até sua oclu-são definitiva, que pode demorar até dois a três anos. Estratégias combinadas, associando embolização pré-operatória, cirurgia convencional e radiocirurgia, quase sempre são necessárias para obter sucesso terapêutico11. Ainda assim, é possível que embolização prévia reduza o índice de obliteração da radiocirurgia2.

Ressecção incompleta, ligadura de aferências e embolização incompleta podem permitir hemorragia tardia3,36. Por isso, após o tratamento, é necessário se-guimento prolongado com exames de boa qualidade, a fim de se evitar falsa presunção de cura3. Atualmente, novas tecnologias para cirurgia como a neuronavega-ção25 e novos materiais para embolização16 oferecem maiores possibilidades de cura para MAV consideradas inoperáveis3.

ConclusõesApesar do desenvolvimento tecnológico na área

de neurocirurgia endovascular nas últimas décadas, a fisiopatologia de MAV, bem como sua história natural, não está bem esclarecida, permanecendo como um tratamento desafiador. Sendo assim, são necessários mais estudos para desvendar a grande complexidade arquitetônica e hemodinâmica das MAV, a fim de esta-belecer fatores de risco e prognósticos, melhorando a terapêutica e a sobrevida dos pacientes.

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Original recebido em outubro de 2007Aceito para publicação em maio de 2008

Endereço para correspondência Marcio Luiz Tostes dos SantosHospital de Base. Unidade de Neurocirurgia EndovascularAv. Brig. Faria Lima, 554415090-000 – São José do Rio Preto, SP, BrasilE-mail: [email protected]

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1 Professor doutor do Setor de Neurocirurgia – Departamento de Cirurgia, Clínica Cirúrgica B, Hospital Universitário Gaffrée e Guinle (HUGG) da Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (Unirio). Rio de Janeiro, RJ.2 Chefe do Serviço de Neurocirurgia do Hospital de Clínicas Mário Lioni. Duque de Caxias, RJ, Brasil.3 Professor titular da disciplina de Anatomia Patológica do Hospital Universitário Gaffrée e Guinle (HUGG) da Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (Unirio). Rio de Janeiro, RJ.4 Neurocirurgião do Serviço de Neurocirurgia do Hospital de Clínicas Mário Lioni, Duque de Caxias, RJ, Brasil.5 Residente de Neurocirurgia do Hospital Universitário Gaffrée e Guinle (HUGG). Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (Unirio), Rio de Janeiro, RJ.6 Monitora da disciplina de Anatomia. Instituto Biomédico (IB) – Centro de Ciências Biológicas e da Saúde (CCBS). Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (Unirio). Rio de Janeiro, RJ.

tumores do plexo lombossacralRelato de dois casos e revisão da literatura

José Fernando Guedes-Corrêa1,2, Carlos Alberto Basílio-de-Oliveira3, Marcos Santos4, Rogério Martins Pires de Amorim5, Raquel Megali6

Setor de Neurocirurgia, Clínica Cirúrgica B do Hospital Universitário Gaffrée e Guinle (HUGG) da Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (Unirio). Rio de Janeiro, RJ, Brasil

Serviço de Neurocirurgia do Hospital Mário Lioni. Duque de Caxias, RJ, Brasil

RESUMOIntrodução: Tumores do plexo lombossacral (TPLS) são raros. Entre estes, neurofibromas e schwannomas são os mais comuns. Em geral, atingem grandes proporções, sendo, na maioria das vezes, detectados incidentalmente durante investigações de sintomas inespecíficos, tais como dor abdominal, dor lombar e constipação. Por vezes, comprometem a coluna vertebral, provocando destruição dos corpos vertebrais e/ou alargamento dos forames intervertebrais, podendo haver invasão do canal vertebral. Objetivo: Relatar os casos de dois pacientes que apresentavam volumosas massas retroperitoneais removidas cirurgicamente. O acesso cirúrgico foi realizado pela equipe da cirurgia geral, e a equipe de neurocirurgia procedeu a ressecção de ambos os tumores por meio de dissecção microcirúrgica no interior do músculo psoas maior. O exame histopatológico diagnosticou neurofibroma e schwannoma, não relacionados à neurofibromatose tipo 1 (NF1). Conclusão: Os TPLS são lesões cujo tratamento deve ser cirúrgico, realizado por equipe multidisciplinar, utilizando técnicas de microcirurgia para obtenção de um bom resultado funcional com possibilidade de ressecção total sem déficit neurológico.

PALAVRAS-CHAVEPlexo lombossacral. Neurofibroma. Neurilemoma.

ABSTRACTLumbosacral plexus tumors. Report of two cases and literature reviewIntroduction: Lumbosacral plexus tumors (LSPT) are rare. Neurofibromas and schwannomas are the most common types. In general, they reach large sizes and most of them are detected incidentally during investigation for unspecific symptoms such as abdominal pain, lumbar pain and constipation. Sometimes, the lesions compromise the spine, destroy the vertebral bodies, enlarge the intervertebral foramina and may invade the spinal canal. Objective: To present two patients with voluminous retroperitoneal masses which were surgically removed. In both cases the general surgery team approached the retroperitoneum via anterior incision. Then, the neurosurgery team performed the microsurgical dissection of the lesions in the inner part of the psoas major muscle, with ressection of both tumors. The histophatological analysis diagnosed neurofibroma and schwannoma not related to neurofibromatosis type 1 (NF1).Conclusion: Lumbosacral plexus tumors are lesions with indication for surgical treatment. They must be treated by a multidisciplinary team with microsurgical technique in order to obtain good functional results. With this approach, total tumor ressection without neurological deficit is possible.

KEY WORDSLumbosacral plexus. Neurofibroma. Neurilemmoma.

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Tumores do plexo lombossacralGuedes-Corrêa JF e col

Introdução Tumores do plexo lombossacral (TPLS) não relaciona-

dos à neurofibromatose do tipo 1 (NF1) são lesões raras. Esses tumores corresponderam a menos de 2% dos 546 tumores de nervos periféricos avaliados por Kim e cols.11. Essas massas, em geral, atingem grandes proporções, sendo descobertas, na maioria das vezes, durante inves-tigação para quadros clínicos inespecíficos, tais como: dor abdominal, constipação, parestesias em membros inferiores, lombalgia e hematúria1,6,9. Neurofibromas e schwannomas compõem a maioria dos tumores intrapél-vicos acima citados. Os schwannomas, também chamados de neurilemomas, são tumores da bainha nervosa que, por vezes, comprometem a coluna vertebral provocando destruição dos corpos vertebrais, alargamento dos forames intervertebrais e invasão do canal raquiano, com compres-são medular ou da cauda eqüina, constituindo lesões do tipo em “ampulheta” ou em “halteres”10,17.

Apresentamos dois casos de pacientes que foram operados de volumosas massas retroperitoneais. O estudo histopatológico diagnosticou um neurofibro-ma e um schwannoma, ambos sem relação com NF1.

Relato dos casos

Caso 1

Paciente do sexo feminino, de 58 anos de idade e de cor branca. Apresentava uma evolução de seis meses de dor abdominal e lombalgia à direita. Ultra-sonografia de abdome e estudos radiográficos simples foram inconclusivos. Posteriormente, foi submetida à ressonância magnética (RM) da coluna lombar que evidenciou lesão lobulada, medindo cerca de 7 cm em seu maior diâmetro, acometendo a região paravertebral de L4-L5 à direita, com destruição da porção lateral dos corpos vertebrais correspondentes (Figura 1). A lesão localizava-se na intimidade do músculo psoas maior.

Caso 2

Paciente do sexo masculino, de 47 anos de idade e de cor branca, apresentava quadro de dor abdominal e lombalgia à direita com dois meses de evolução. A tomografia computadorizada (TC) da coluna lombar evidenciou massa lobulada de grande volume (7,7 cm x 4,4 cm), acometendo a região paravertebral de L3-L5 à direita, com destruição da porção lateral dos corpos vertebrais correspondentes (Figura 2) e também na intimidade do músculo psoas maior.

Tratamento cirúrgico

Apesar de os exames físico e neurológico dos pacientes não demonstrarem alterações, foi indicado tratamento cirúrgico com base nos resultados dos exa-mes de imagem.

Após acesso à região retroperitoneal pela equipe de cirurgia geral, foi feita a exposição do músculo psoas

Figura 1 – (caso 1) RM evidenciando lesão expansiva paravertebral direita.

Figura 2 – (caso 2) TC evidenciando lesão da região paravertebral direita.

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maior direito. Durante esse procedimento, tomou-se especial cuidado na identificação e proteção do ureter, conforme sugerido por Tiel e Kline16. A equipe de neurocirurgia realizou divulsão das fibras do músculo psoas maior, acompanhando seu sentido, na região que se achava abaulada à palpação digital, com exposição da massa tumoral (Figura 3).

lombossacral (PLS) que davam origem ao tumor. Dessa forma, foi deixada pequena porção da cápsula no pri-meiro caso e permitida a ressecção completa sem lesão nervosa direta aparente no segundo caso. Em nenhum dos casos foi utilizado enxerto neural.

Resultados A paciente com neurofibroma (caso 1) evoluiu no

pós-operatório com paresia do músculo quadríceps femoral, dificultando a marcha, e com dor de tipo queimação na face medial da coxa direita. O déficit pós-operatório foi classificado como M3, segundo a escala do British Medical Research Council13. Passados 12 meses da cirurgia, houve recuperação da força muscular para M4, havendo persistência da dor, porém em menor intensidade. A paciente é mantida com carbamazepina 200 mg duas vezes ao dia e fisioterapia.

O paciente com schwannoma (caso 2) evoluiu sem intercorrências no período pós-operatório, obtendo alta assintomático (Figura 6).

Figura 3 – Visualização da massa tumoral, após avulsão do músculo psoas maior (caso 2).

Ambos os tumores eram encapsulados. Empregan-do técnicas microcirúrgicas, procedeu-se à delicada dissecção das massas no interior do músculo psoas maior. Após o isolamento dos tumores, foi realizada inspeção visual para observar a relação das massas com as raízes nervosas. Foi feita a abertura da cápsula, utilizando-se uma incisão longitudinal em área sem a presença de fascículos nervosos visíveis. Procedeu-se, então, ao esvaziamento paulatino dos tumores (Figura 4), possibilitando a mobilização delicada dos pólos superior e inferior das lesões. Atenção especial foi dada aos fascículos nervosos que penetravam pelo dorso do tumor, uma vez que poderiam ser lesados durante a mobilização. Utilizou-se neuroestimulador em ambos os casos, buscando-se avaliar fibras funcio-nais e não-funcionais que pudessem ser sacrificadas. De modo geral, as fibras que atravessavam a cápsula tumoral eram não-funcionais. Conforme o esperado, a ressecção do neurofibroma (caso 1) foi muito mais trabalhosa que a do schwannoma (caso 2), resultando em déficit motor pós-operatório.

Durante o manuseio das lesões, especial atenção foi dada aos pedículos arteriais nutridores que, nos dois casos, penetravam na massa tumoral por sua face dorsal, sendo ramos diretos das artérias lombares e intercos-tais. Após ressecção fragmentada do tumor (Figura 5), procedeu-se ao colapso da cápsula e coagulação dos pedículos vasculares tumorais.

Durante todo o processo de exérese tumoral foi possível individualizar as raízes nervosas do plexo

Figura 4 – Esvaziamento tumoral (caso 2).

Figura 5 – Fragmentos tumorais removidos (caso 2).

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Os aspectos histopatológicos do neurofibroma (caso 1) e do schwannoma (caso 2) estão apresentados, respectivamente, nas figuras 7 e 8.

Discussão Lesões tumorais acometendo o retroperitôneo e o

PLS são raramente vistas por neurocirurgiões, havendo restrita experiência6. Além disso, a história natural des-ses tumores é imprevisível. Por isso, ainda não existe um protocolo ideal de tratamento dessas lesões15,16. A conduta nos casos aqui relatados foi de ressecção cirúrgica das lesões, conforme vem sendo adotada na literatura14.

Entre os TPLS, os neurofibromas são os mais co-muns, seguidos dos schwannomas, conforme observado na série de Kim e cols.11 Nesta, dos 546 tumores de nervos periféricos avaliados, 10 (1,8%) eram neuro-fibromas isolados, 6 (1,1%) eram schwannomas e 9 (1,6%) correspondiam a neurofibromas com neurofi-bromatose do tipo 1 associada11. Dos tumores malignos da bainha neural envolvendo o PLS, houve um caso de neuroblastoma (0,2%)11. No entanto, o PLS também pode ser invadido por extensões de tumores malignos dos órgãos pélvicos2,7,15. Existem dois grandes grupos de neurofibromas: o primeiro composto por tumores relacionados à NF1, e o segundo composto por tumores sem relação com outras lesões neoplásicas4,5,12. Este último grupo mais freqüente é formado por tumores fusiformes e plexiformes4,5,12, como no caso por nós descrito. Segundo Kline e Hudson12, neurofibromas solitários são mais comuns em mulheres e geralmente ocorrem do lado direito, por razões ainda desconheci-das; similarmente os casos apresentados neste relato localizavam-se à direita.

A evolução dos sinais e sintomas pode ser prolon-gada em razão da capacidade de expansão tumoral na região lombossacral e do crescimento lento das massas tumorais2. Nos casos aqui relatados, a evolução foi de seis e dois meses, respectivamente, sendo menor que o referido na literatura3.

O acesso anterior, além de facilitar a ressecção dos TPLS, acarreta menor risco de lesão da vascularização da região intrapélvica, já que facilita a visualização dessas estruturas2. O acesso posterior, por sua vez, permite melhor visualização das raízes nervosas e da cauda eqüina, porém dificulta a proteção das estruturas vasculares2. Nos dois casos apresentados, o acesso cirúrgico anterior, a partir de incisão xifo-pubiana, foi realizado pela equipe da cirurgia geral. Embora alguns autores prefiram o acesso retroperitoneal por lomboto-mia, optou-se por um acesso que possibilitasse visão mais direta da vascularização dos tumores. Em ambos os casos, cuidadosa proteção do ureter foi tomada, uma vez que este pode ser lesado inadvertidamente durante o acesso cirúrgico9.

Na maioria dos casos, como nos dois apresentados, o tumor situa-se na intimidade do músculo psoas maior12,

Figura 6 – RM de controle (caso 2).

Figura 7 – Aspecto histopatológico de neurofibroma (caso 1), evidenciando células fusiformes ao lado de focos mixóides do

estroma (hematoxilina-eosina – 20x).

Figura 8 – Aspecto histopatológico de schwannoma (caso 2) com células distribuídas em paliçadas, com áreas de edema, ao lado de focos hemorrágicos recentes (hematoxilina-eosina – 40x).

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sendo possível, através da inspeção e palpação, avaliar-se consistência e tamanho da lesão. Aconselha-se deli-cada avulsão das fibras musculares ao longo do trajeto destas, sob lupa, até atingir-se a cápsula tumoral3,12. A conduta por nós empregada é a de utilização de téc-nicas microcirúrgicas a fim de se evitar lesões neuro-lógicas ou musculares diretas. O tumor e os fascículos nervosos proximais e distais devem ser cuidadosamente dissecados, o que permite a exposição dos pólos tumo-rais superior e inferior.

Em ambos os casos, durante todo o processo, a dissecção dos fascículos nervosos foi feita em sentido centrípeto em relação à massa tumoral. Procuramos dissecar os tumores da massa muscular circunvizinha, buscando isolá-los em torno de 360o, o que não foi possível com relação ao neurofibroma, já que este se aderia às raízes nervosas. É possível distinguir-se os neurofibromas dos schwannomas a partir da relação dos fascículos nervosos com tumor. Os neurofibromas têm mais fascículos entrando e saindo da massa tumoral, ou um fascículo mais evidente de entrada ou de saída, quando comparados com os schwannomas3.

A dissecção intracapsular é sempre assimétrica, iniciando-se geralmente pelo pólo inferior do tumor, conforme recomendam Tiel e Kline16. Nos dois casos, esvaziamos as massas paulatinamente para facilitar a identificação dos elementos nervosos e sua mo-bilização. Geralmente, o schwannoma é ressecável completamente e deve ser acessado com esse intuito. Esta deve ser realizada pelo progressivo isolamento do nervo da massa tumoral em si, a fim de evitar seqüelas neurológicas. Já no caso do neurofibroma, a forma de tratamento que parece ser mais adequada é a enucleação intracapsular, dada a dificuldade de isolá-lo e ressecá-lo sem comprometimento da função neurológica3,7,8,12. Com relação aos schwannomas, de modo geral, os fascículos intratumorais são não-funcionais ou não têm grande importância3. Os fascículos funcionais, em schwannomas, tendem a se espraiar sobre a cápsula3. Portanto, esta deve ser manuseada com extrema cautela. Tanto em neurofibromas quanto em schwannomas, pode-se observar a presença de fascículos seguindo no interior da cápsula, porém não na massa tumoral em si3. Tal fato pôde ser observado no caso do schwannoma por nós operado. As fibras nervosas que não mostra-vam reação ao neuroestimulador foram sacrificadas e buscou-se preservar aquelas funcionais. Sendo assim, procedeu-se a ressecção completa da lesão. Já no caso do neurofibroma, uma pequena parcela da cápsula, aderida a elementos nervosos funcionais foi deixada, abrindo a possibilidade de recidiva tumoral.

A vascularização dos TPLS é, via de regra, póstero-medial, já que os pedículos vasculares situam-se junto à face aórtica do tumor. Portanto, aquela somente deve

ser ocluída após esvaziamento tumoral e deslocamen-to paulatino da massa neoplásica, através dos pólos superior e inferior. A dissecção junto aos pedículos vasculares nutridores deve ser feita de forma cuidado-sa, já que são ramos aórtico-lombares, havendo risco de ruptura vascular secundária à aderência tumoral ou manipulação.

Por vezes, pode haver estiramento radicular com déficit neurológico, como o ocorrido no primeiro caso. Esse estiramento neural resultou provavelmente do posicionamento das lâminas dos afastadores junto às bordas da abertura no músculo psoas maior, durante a fase inicial da cirurgia. O músculo psoas maior não foi suturado após a exérese dos tumores, sendo feitos hemostasia cuidadosa e um inventário das estruturas da circunvizinhança.

Na literatura, são relatadas taxas de 54% de recidiva após enucleação intracapsular em pacientes portadores de schwannomas acompanhados por períodos de 5 meses a 33 anos1, embora no caso de neurofibromas as recidivas sejam mais numerosas12. A paciente do primeiro caso vem sendo periodicamente acompanhada há dois anos clinicamente e por exames de imagem, e o paciente do segundo caso, acompanhado da mesma forma há um ano e meio. Até o presente momento nenhum dos pacientes demonstrou sinais de recidiva, embora, como referido anteriormente, a paciente do primeiro caso mantenha força M4 de quadríceps e utilize carbamazepina diariamente.

Conclusões TPLS são lesões que devem ser tratadas cirurgi-

camente, por equipe multidisciplinar, em centros com experiência em cirurgia de nervos periféricos e plexos. A técnica microcirúrgica é obrigatória para um bom resultado funcional. Deve-se dissecar a lesão no interior do músculo psoas maior e esvaziá-la, liberando-se os pólos tumorais, buscando visualização dos pedículos vasculares e das raízes nervosas correspondentes. A ressecção total, sem déficit neurológico, é possível, principalmente nos tumores não relacionados à NF1, porém há a possibilidade de déficits neurológicos associados.

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Original recebido em janeiro de 2008Aceito para publicação em março de 2008

Endereço para correspondênciaJosé Fernando Guedes Corrêa Rua Jardim Botânico, 700, sala 407 22461-000 – Rio de Janeiro, RJ, BrasilE-mail: [email protected]

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1 Doutor em Medicina pela Universidade de São Paulo (USP). Neurocirurgião dos Hospitais Albert Einstein e Sírio-Libanês, São Paulo, SP. Coordenador do curso de Pós-graduação em Neurointensivismo do Instituto de Ensino e Pesquisa do Hospital Sírio-Libanês, São Paulo, SP.

Cavernoma gigante de ínsula esquerda operado por via subfrontalRelato de caso

Marcos Stávale1

Instituto de Neurociências, São Paulo, SP, Brasil

RESUMOO autor relata o caso de uma paciente com volumoso cavernoma na região da ínsula esquerda, removido com sucesso por via subfrontal. A anatomia e a escolha do acesso cirúrgico são discutidas.

PALAVRA-CHAVEAngioma cavernoso.

ABSTRACTGiant left insular cavernoma removed by sub-frontal approach. Case report The author reports a case of giant left insular cavernoma removed by subfrontal approach. Anatomic relations and the choice of the access are discussed.

KEY WORDCavernous angioma.

Introdução

Cavernomas dos núcleos profundos e suas conexões constituem 7% a 20% dos cavernomas encefálicos1,3,22. Parece haver preponderância no sexo feminino e o diag-nóstico é feito em todas as idades1,3,22, mas a maioria na terceira e quarta décadas de vida3,10.

Pela sua localização, provocam sintomas mesmo com pequenos sangramentos, o que pode conferir uma idéia estatística de que eles apresentam sangra-mentos mais freqüentes do que as lesões corticais e subcorticais3,18. O risco de hemorragia dessas lesões varia entre 0,7% e 5% por ano e, se houver historia prévia de hemorragia, relatam-se taxas de sangramento atual entre 4,55% e 30%23. Podem aumentar de tamanho e ser múltiplas em 2,5% dos pacientes3,4,7,18,19,20.

Relato do casoPRG, sexo feminino, 26 anos, odontologista. Apre-

sentou cefaléia persistente e mínimas alterações motoras subjetivas na mão direita. O exame por ressonância magnética (RM) revelou volumoso cavernoma ocupando o compartimento anterior da ínsula esquerda, acima da substância perfurada anterior (Figuras 1, 2 e 3). A angio-grafia cerebral por cateterismo revelou que as artérias perfurantes estavam deslocadas posteroinferiormente em relação à massa. Uma craniotomia frontotemporal com maior expansão frontal foi realizada e a cisterna silviana foi aberta, expondo-se completamente a superfície inferior do lobo frontal. Uma corticortomia nos giros orbitários, lateral ao trígono olfatório e anterior à substância perfu-rada anterior, permitiu a remoção da lesão sem seqüelas. A craniotomia permitiu ângulos visuais anteriores e laterais da cavidade cirúrgica, facilitando a ressecção.

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cirúrgica permite acesso aos cavernomas profundos sem seqüelas após seu diagnóstico, como tratamento preventivo de hemorragias, o que ampliou as indicações de ressecção5.

Cavernomas sem hematomas recentes podem ser operados a qualquer tempo, assim como lesões as-sociadas a pequenas hemorragias. Se houver grandes coágulos, pode ser necessária a espera de aquisições de imagem à RM que permitam a visualização topográfica da lesão dentro da cavidade do hematoma.

O planejamento cirúrgico requer conhecimento preciso da microanatomia topográfica e funcional para a escolha da via de intrusão no cérebro. As aquisições por ressonância magnética em T1 e T2 complementam-se na localização. Neuronavegação ou estereotaxia são necessárias na maioria das vezes, principalmente em lesões menores26.

Lesões laterais junto aos núcleos basais podem ser operadas por via transilviana14,26. É importante preservar as artérias lenticuloestriadas e conhecer exatamente a relação da lesão com os compartimentos da cápsula interna. Retratores não devem ser usados. Lesões maiores são removidas por partes e, após a descompressão, um plano de clivagem pode permitir dissecção cortante. Nos cavernomas profundos, a ressecção limita-se ao próprio cavernoma. O encéfalo circunjacente infiltrado por hemossiderina deve ser conservado intacto16. Sangramentos em geral são de baixa pressão e controlados com cotonóides apenas. Cauterização bipolar de baixa potência pode ser usada, sempre poupando o tecido ao redor. Uma inspeção meticulosa da cavidade pode localizar lesão residual, que deve ser removida em virtude de ser causa de novos sangramentos. Disfunções neurológicas transi-tórias podem ocorrer. Anomalias do desenvolvimento venoso associadas devem ser preservadas, pois podem contribuir para a drenagem venosa dos gânglios da base e fibras de projeção. Deficiências graves ocorrem se houver lesão das artérias lenticuloestriadas, o que pode ocorrer particularmente em acessos transinsula-res. A lavagem exaustiva da cavidade é realizada para que eventuais resíduos hemáticos não prejudiquem o estudo por ressonância magnética no pós-operatório. Realiza-se esse estudo no primeiro dia após a cirurgia (Figura 4) e, depois, periodicamente nos primeiros cinco anos de tratamento (Figuras 5, 6 e 7) .

A ínsula de Reil é um lobo do cérebro encoberto pelos opérculos, situado na profundidade da fissura silviana. É uma estrutura paralímbica composta de mesocórtex e é anatômica e funcionalmente interposta entre o alocór-tex e o neocórtex, e a ela se atribuem diversas funções. Tem relação direta topográfica com os núcleos da base e com fibras de projeção e de associação interlobar de alta competência funcional. Suas relações anatômicas

Figuras 1, 2 e 3 – RM revelam volumoso cavernoma insular esquerdo deslocando medialmente os braços da cápsula interna e o corno anterior do ventrículo lateral. Está depositado sobre a

bifurcação da artéria carótida e o segmento M1 da artéria cerebral média. Lateralmente está próximo ao subcórtex da área de Broca.

DiscussãoA cirurgia dos cavernomas é indicada em pacientes

sintomáticos e visa à excisão radical para eliminar risco de novas hemorragias e, eventualmente, retirar o efeito de massa. Atualmente, a evolução da técnica

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Figuras 5, 6 e 7 – RM pós-operatória tardia revela resíduo de cavidade cirúrgica.

Figura 4 – RM pós-operatória imediata mostrando a ressecção da lesão, sem áreas isquêmicas e com mínimo

conteúdo hemático no leito cirúrgico.

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topográficas e funcionais devem ser absolutamente conhecidas no planejamento cirúrgico de lesões dessa área. Acessos transinsulares implicam maior risco de seqüelas por manipulações neurais ou vasculares9,25. As relações neurais das lesões podem ser visualizadas no estudo por RM e a tratografia por difusão à RM é útil. O compartimento anterior subcortical do parênquima subinsular pode ser alcançado por via transfrontal alta ou por via transfrontal basal, dependendo das dimensões e extensões das lesões, sem causar danos neurais ou vasculares com repercussão funcional.

As artérias corticais da ínsula derivam princi-palmente do segmento M2 e eventualmente M1 da artéria central média, com padrões anatômicos já estudados15,27,29-31. As artérias lenticuloestriadas la-terais penetram pela substância perfurada anterior e irrigam a substância inominada, putâmen, pálido, cabeça e corpo do núcleo caudado, porção lateral da comissura anterior, cápsula interna e coroa radiada adjacente24,28,30. A determinação de sua posição em relação à lesão é o principal fator condicionante da escolha da via de acesso25.

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Na situação desta paciente, o trabalho por via subfrontal através dos giros orbitários ofereceu menos riscos neurais e vasculares. Ao trafegar por sobre a substância perfurada anterior, deve-se manter distância do ponto de penetração arterial no tecido cerebral, e o trajeto das artérias perfurantes deve ser memorizado, pois elas não serão visualizadas, diferentemente de cirurgias cisternais supracarotidianas, em que elas po-dem ser vistas11,12,17. O raciocínio cirúrgico topográfico em muitos aspectos compara-se a cirurgias de tumores dessa região9,32.

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Original recebido em novembro de 2007Aceito para publicação em junho de 2008

Endereço para correspondênciaMarcos StávaleAlameda Campinas, 1360 – 16º andar01404-002 – São Paulo, SPE-mail: [email protected]

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1 Médico, neurocirurgião. Professor de Neuroanatomia e Neurologia da Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais (FCMMG). Professor de Neurologia da Pontifícia Universidade Católica de Minas Gerais (PUC Minas), MG.2 Acadêmicas de medicina da Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais (FCMMG).3 Médico infectologista.

Aspergilose do sistema nervoso central após transplante hepáticoRelato de caso

Marco Antonio Rocha Júnior1, Thaís de Paula Guimarães2, Elisa Conci de Souza Gomes2, Juliana Machado Santiago dos Santos2, Carlos Ernesto Ferreira Starling3

Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais. Hospital Vera Cruz, Belo Horizonte, MG, Brasil.

RESUMOIntrodução: O acometimento do sistema nervoso central pelo Aspergillus é muito grave e com alto índice de mortalidade. Relato de caso: Descrevemos o caso de uma paciente transplantada hepática em uso de imunossupressores que evoluiu com piora clínica. Tomografia computadorizada e ressonância magnética revelaram múltiplas lesões cerebrais. Em decorrência de má condição clínica da paciente, optou-se pelo tratamento conservador e em três dias ela evolui para óbito. Estudo anatomopatológico constatou quadro compatível com aspergilose. Discussão: Em pacientes imunossuprimidos, a suspeita precoce da infecção central fúngica é essencial para tentar evitar uma evolução catastrófica como no caso relatado.

PALAVRAS-CHAVEAspergilose cerebral. Transplante de fígado.

ABSTRACTCerebral aspergillosis in a liver transplanted patient. Case reportIntroduction: Involvement of the central nervous system (CNS) by Aspergillus is very severe and with high mortality. Case report: We report a case of a liver transplanted patient under immunosuppressive therapy that coursed with decline of the clinical condition. Computed tomographic and magnetic resonance imaging showed the presence of multiples cerebral lesions. Because of the very poor clinical condition of the patient, we chose the conservative treatment and after three days she died. Pathological study was positive for aspergillosis. Discussion: In imunosuppressed patient the early suspicion of CNS fungal infection is essential to avoid a catastrophic evolution such as in the related case.

KEY WORDSCerebral aspergillosis. Liver transplantation.

IntroduçãoCasos relatados de aspergilose invasiva do sistema

nervoso central (SNC) têm apresentado freqüência crescente, sobretudo em função do aumento de pa-cientes imunossuprimidos1,4,7. A aspergilose representa um espectro patológico determinado por espécies do gênero Aspergillus, que são os fungos mais comuns do planeta, presentes no solo, adubo, feno, cereais,

vegetais e até em ambiente hospitalar, e que penetram no organismo humano por várias vias, especialmente inalatória9.

Infecções fúngicas superficiais e sistêmicas são re-lativamente freqüentes após realização de transplantes de órgãos sólidos. Os patógenos fúngicos mais comuns são, respectivamente, a Candida e o Aspergillus2,3. No SNC, o Aspergillus é o segundo fungo mais comum, atrás apenas do Cryptococcus2.

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O acometimento do SNC pelo Aspergillus é muito grave e, a despeito dos avanços recentes e do surgimento de modalidades agressivas de tratamento, a mortalidade de pacientes imunocomprometidos com diagnóstico de aspergilose no SNC continua próxima de 100%2,6,8.

Relato de caso

Paciente, MBGL, 56 anos, sexo feminino, transplan-tada hepática, em uso de imunossupressores, evoluiu com fraqueza, prostração e dispnéia com piora progres-siva nos sete dias anteriores à internação. Admitida no CTI do Hospital Vera Cruz, em setembro de 2006, com quadro de instabilidade hemodinâmica, picos febris persistentes e pancitopenia. Evoluiu para sepse, sendo necessário suporte ventilatório mecânico. Estava em uso de meropenem e, após piora clínica, foram associados vancomicina, fluconazol, ganciclovir e sulfametoxazol/trimetopima. No nono dia de internação, foi realizada avaliação neurológica da paciente, em virtude de rebai-xamento importante do nível de consciência. A paciente encontrava-se em coma, escore Glasgow 4, com reação

de descerebração bilateral, pupilas médio-fixas e sem reflexo corneano bilateralmente.

Foi submetida à tomografia computadorizada (TC) de crânio, que revelou presença de imagem hi-poatenuante heterogênea com limites maldefinidos no hemisfério cerebelar esquerdo, com efeito de massa e colabamento do IV ventrículo. Observou-se ainda presença de imagens hipodensas no lobo parietal di-reito com 4 cm de diâmetro, além de lesão semelhante, de pequenas dimensões, na região occipital esquerda (Figura 1).

Realizou-se, a seguir, ressonância magnética (RM) do encéfalo que também demonstrou extensa formação de caráter expansivo no hemisfério cerebelar esquerdo, com sinal hiperintenso em T2 e FLAIR e hipointenso em T1, com discreta impregnação serpenginosa pelo meio de contraste. Outras lesões semelhantes foram identificadas na região parietal direita, pólo temporal direito, lobo occipital esquerdo e hipocampo esquer-do. Sugeriu-se a possibilidade de lesões infecciosas (Figura 2).

Em decorrência de condições hemodinâmicas, quadro neurológico grave, lesões cerebrais múltiplas e distúrbio de coagulação (18.000 plaquetas/mm3), optou-se por tratamento conservador. Em dois dias a paciente evoluiu para escore Glasgow 3 e óbito no dia seguinte.

Figura 1 – TC de crânio: A) Imagem hipoatenuante heterogênea no hemisfério cerebelar esquerdo; B) Lesão hipodensa no lobo parietal direito; C) Lesão hipodensa no lobo occipital esquerdo.

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Realizou-se necrópsia da paciente, com autori-zação prévia e por escrito de familiar. Por meio de craniectomia de fossa posterior, os dois hemisférios cerebelares foram retirados e encaminhados para es-tudo histopatológico. Esse estudo revelou parênquima cerebelar com extensas áreas de necrose, processo inflamatório exsudativo e abscedado com várias hifas dicotomizadas e positivas pela coloração pela prata (Grocott), quadro compatível com abscesso fúngico por Aspergillus (Figura 3).

DiscussãoA aspergilose foi diagnosticada em 6% a 9% dos

pacientes transplantados hepáticos em uso de imu-nossupressores3. A sobrevivência após aspergilose no SNC é infreqüente. Em 1991, Green e cols.3 relataram o primeiro caso de sobrevida de um paciente transplan-tado hepático com abscesso cerebral por Aspergillus. Tratava-se de uma criança com 14 dias de vida com uma lesão anular de 2 cm no lobo parietal direito.

Em 1994, Gelpi e cols.2 relataram mais um caso sobrevivente de abscesso cerebral por aspergilose em transplantado hepático. Dessa vez, em um paciente de 45 anos, do sexo masculino, com três abscessos cere-brais de 1,5 cm a 3,0 cm de diâmetro.

Nos dois casos com boa evolução, relatados nos parágrafos anteriores, o tratamento instituído foi drena-gem cirúrgica dos abscessos, interrupção da terapia de imunossupressão e administração de terapia antifúngica múltipla.

Segundo dados da literatura, a anfotericina B é con-siderada padrão-ouro para o tratamento da aspergilose invasiva10. Estudos recentes demonstraram ainda a eficácia do voriconazol nesses casos5,11.

Gelpi e cols.2 comentam que o tratamento cirúrgico minimamente invasivo, guiado por técnica estereotáxi-ca, é mais benéfico que a craniotomia.

Figura 3 – Aspecto histopatológico do parênquima cerebelar com processo inflamatório e grupamentos de hifas de

Aspergillus (Grocott).

Figura 2 – RM do crânio: A) extensa formação hiperintensa no hemisfério cerebelar esquerdo; B) Lesão hiperintensa parietal direita; C) Lesão occipital esquerda; D) Lesão temporal direita e hipocampal esquerda.

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Considerando-se o prognóstico sombrio da infecção central por Aspergillus, o alto nível de suspeita dessa infecção deve ser mantido para todos os pacientes imu-nossuprimidos. Mudanças no estado mental, confusão, distúrbios visuais, convulsões e déficits focais são sinais de alerta, merecendo pronta investigação neurológica, para diagnóstico e instituição de terapêutica adequada de forma precoce.

Em pacientes com risco suficiente de desenvolver infecção do SNC, como aqueles com aspergilose pul-monar, estudos cerebrais de imagem seriados estariam indicados até mesmo para os pacientes sem sintomas neurológicos3.

A suspeita precoce da infecção central fúngica, em pa-cientes imunossuprimidos, é essencial para se tentar evitar uma evolução catastrófica como no caso relatado.

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Original recebido em dezembro de 2007Aceito para publicação em maio de 2008

Endereço para correspondênciaMarco Antonio Rocha Jr. Rua Helena Abdalla, 25 – ap. 70330380-550 – Belo Horizonte, MGE-mail: [email protected]

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