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ISSN 1984-0780

Volume 8 - Número 1 - 2013

Editor chefeRicardo Sobhie Diaz – Universidade Federal de São PauloCorpo editorialAdauto Castelo Filho – Universidade Federal de São PauloAndré Lomar – Hospital Israelita Albert EinsteinArtur Kalichman – Centro de Referência e Treinamento de DST/AIDS – SPArtur Timerman – Hospital HeliópolisBreno Riegel – Hospital Nossa Senhora da Conceição, Rio Grande do SulCelso Spada – Universidade Federal de Santa CatarinaCelso Ramos – Universidade Federal do Rio de JaneiroCelso Francisco Hernandes Granato – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São PauloDavid Salomão Lewi – Universidade Federal de São Paulo – Hospital Israelita Albert EinsteinEduardo Sprinz – Universidade Federal do Rio Grande do SulÉrico A. Gomes de Arruda – Hospital São José de Doenças Infecciosas do CearáEsper Georges Kallas – Universidade de São Paulo - USPEstevão Portella – Universidade Federal do Rio de JaneiroGiovana Lótici Baggio-Zappia – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São PauloGuido Levi – Hospital do Servidor Público Estadual de São PauloJoão da Silva Mendonça – Hospital do Servidor Público Estadual de São PauloJosé Luiz de Andrade Neto – Universidade Federal do ParanáJeová Keny Baima Colares - Universidade de Fortaleza, Ceará.Jorge Simão do Rosário Casseb – Universidade de São Paulo, USP.Márcia Rachid – Assessoria de DST/AIDS da Secretaria do Estado do Rio de JaneiroMarcos Montani Caseiro – Fundação Lusíadas, Santos, SPMarcos Vitória – Organização Mundial de SaúdeMarinella Della Negra – Instituto de Infectologia Emílio RibasPaulo Feijó Barroso – Universidade Federal do Rio de JaneiroPaulo Roberto Abrão – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São PauloReinaldo Salomão – Universidade Federal de São Paulo – Casa de Saúde Santa MarcelinaRicardo Pio Marins – Organização Panamericana de SaúdeRosana Del Bianco – Secretaria Municipal de Saúde de São PauloShirley Cavalcante Vasconcelos Komninakis – Fundação Lusíadas, Santos – SPSimone Barros Tenore – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São PauloUnaí Tupinambás – Universidade Federal de Minas GeraisValdez Madruga – Centro de Referência e Treinamento de DST/AIDS – SP

Tendênciasem

HIV•AIDSVolume 8 - Número 1. 2013

Atha Comunicação & EditoraPlanejamento Editorial, Diagramação e Produção GráficaRua Machado Bittencourt, 190 - Cep: 04044-000 - São Paulo - SP - Tel: 55-11-5087-9502 - Fax: 55-11-5579-5308E-mail: [email protected]

SUMÁRIOEDITORIAL. ......................................................................................................................................................................................................... 7

AVALIAÇÃO DA PROGRESSÃO DA IMUNODEPRESSÃO EM PACIENTES COM HIV/AIDS EM RELAÇÃO À PRESENÇA DE MICOPLASMAS DO TRATO UROGENITAL ................................................................................................................................................. 8Janaína Sampaio, Camila Fernandes Ceola, Lais Del Prá Neto Machado, Caio Mauricio Mendes de Cordova

DIDANOSINA: UMA ATUALIZAÇÃO ............................................................................................................................................................... 13Giovana L. Baggio-Zappia, Celso Spada

COEXISTÊNCIA DE LINFOMA PLASMABLÁSTICO E SARCOMA DE KAPOSI EM PACIENTE INFECTADO PELO VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA. .....................................................................................................................................................................................17Ana Luiza de Castro Conde Toscano, Nadielle Queiroz da Silva

CARCINOMA CERVICAL ASSOCIADO À HPV DE BAIXO RISCO: RELATO DE CASO .............................................................................. 20José Eduardo Levi

RESUMOS DE DISSERTAÇõES E TESES ......................................................................................................................................................... 22

DESTAQUES: CROI 2013. ................................................................................................................................................................................ 23

AGENDA. .......................................................................................................................................................................................................... 26

A responsabilidade sobre os artigos é exclusivamente de seus autores, e as opiniões apresentadas não refletem

necessariamente a opinião desta publicação.

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EDITORIAL

Ricardo Sobhie Diaz

A curA dA infecção pelo HiV AindA em pAutA: curA funcionAl

em um recém-nAscido infectAdo pelo HiV

um dos grandes destaques da última Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (persaud d, et al. croi 2013. Abstract 48lB) foi à descrição da possível cura de uma criança infectada pelo HiV. trata-se de uma criança nascida de mãe infectada por este vírus, mas que previamente não conhecia sua própria condição sorológica. A criança nasceu de parto vaginal espontâneo em uma idade gestacional estimada como sendo de 35 semanas. A infecção materna foi detectada durante o trabalho de parto e posteriormente confirmada. A infecção na criança foi confirmada usando pcr para dnA e carga viral para rnA do HiV-1 (19 812 cópias/ml de plasma) em duas amostras distintas coletadas 30 e 31 horas após o nascimento. neste momento, com 30 horas de vida, a criança iniciou o tratamento antirretroviral com AZt/3tc e nevirapina. Após o sétimo dia de tratamento, a nevirapina foi substituída por lopinavir/ritonavir. A carga viral durante o tratamento apresentou uma queda bifásica típica, ou seja, um decaimento inicial rápido seguido de um decai-mento mais lento. este tipo de comportamento da carga viral no início de tratamento é muito sugestivo de que a infecção era legítima e não uma contaminação laboratorial da amostra da criança. com menos de 30 dias de tratamento, a carga viral na criança estava indetectável, mantendo-se indetectável no exame com pouco menos de 80 dias de vida. em torno do 16o mês de tratamento, houve suspeita de queda de adesão ao tratamento pelo comportamento hematimétrico dos exames de segurança e perdeu-se o seguimento da criança após consulta aos 18 meses de vida.

A mãe retorna ao acompanhamento com a criança sem tratamento desde os 18 meses de vida no momento em que esta completava 24 meses de vida. novas amostras de sangue foram então coletadas aos 24 e 26 meses de vida. nestas coletas, o western blot da criança estava negativo e pesquisa de resposta especifica aos antígenos do HiV nas células cd4 e cd8 da criança estavam ausentes, sugerindo que o componente antigênico viral não estivesse mais presente. A carga viral foi indetectável nestas amostras usando-se testes ultrassensíveis com limite de detecção de 1 cópia/ml de plasma. A pesquisa de dnA viral foi negativa no mês 24 de vida e positiva no mês 26 revelando quatro copias de dnA do HiV/milhão de pBmc. em tempo, a negativação do western blot entre recém-nascidos tra-tados muito precocemente pode realmente ocorrer, sendo que isto não signifique erradicação da infecção. A carga viral presente já no momento do nascimento poderia representar uma infecção ocorrida intraútero ou mesmo periparto em um momento muito próximo do nascimento, já que esta carga viral não era muito elevada como comumente se observa em crianças com transmissão vertical do HiV-1.

para melhor elucidar este caso é necessário saber se o pcr positivo para dnA do vírus reflete um estado de infecção legítima ou alternativamente seja decorrente da assim chamada “contaminação laboratorial” por produtos de pcr. não é infrequente testes muito sensíveis de pcr sofrerem contaminações por produtos de pcr presentes no meio ambiente laboratorial, propiciando resultado falso positivo. para a elucidação, basta à caracterização do vírus encontrado nesta amostra por sequenciamento genômico e análises filoge-néticas subsequentes comparando a relação do vírus da criança com o vírus da mãe. se o vírus nesta amostra de sangue encontrado no mês 26 de vida não for relacionado ao vírus materno, trata-se de contaminação laboratorial. com exemplo, foram descritos no passado casos de aparecimento transitório de vírus em amostraw s de crianças nascidas de mães infectadas pelo HiV, sugerindo que algumas crianças poderiam de fato eliminar espontaneamente a infecção pelo HiV.1,2 isto tudo sem tratamento antirretroviral. posteriormente quando foram feitas as análises filogenéticas ficou comprovado que os vírus presentes nestas amostras eram diferentes dos vírus maternos e, portanto estas crianças nunca estiveram de fato infectadas.3 mais recentemente, amostras do paciente que se curou após transplante de medula4 também apresentaram resultados de pcr positivos, desafiando a hipótese de cura esterilizante da infecção pelo HiV neste caso.5 ficou aqui novamente comprovado que se tratava de contaminação laboratorial (michael p. Busch, informação pessoal). em outras palavras, se no caso desta criança o pcr positivo se tratar de contaminação laboratorial, poderemos estar frente a um caso de cura esterilizante e não somente de cura funcional, como ocorre entre os pacientes denominados controladores de elite. entretanto, se o perfil viral da amostra desta criança for relacionado filogeneticamente ao vírus presente atualmente na mãe, em minha opinião pode-se concluir que esta criança está ainda infectada, e em algum momento este vírus sairá da “latência” e se manifestará plenamente aumentando seus índices de replicação. de qualquer forma, na presença da possibilidade real de cura, o que pessoalmente acho que ocorreu neste caso, a mensagem sólida a ser divulgada é somente uma: vale a pena o tratamento precoce das crianças infectadas e mesmo dos pacientes com infecção aguda.

REFERÊNCIAS 1. Bryson YJ, pang s, Wei ls, dickover r, diagne A, chen is. clearance of HiV infection in

a perinatally infected infant. n engl J med. 1995 mar 30;332(13):833-8.

2. roques pA, Gras G, parnet-mathieu f, mabondzo Am, dollfus c, narwa r, marcé d, tran-

chot-diallo J, Hervé f, lasfargues G, et al. clearance of HiV infection in 12 perinatally in-

fected children: clinical, virological and immunological data. Aids. 1995 dec;9(12):f19-26.

3. frenkel lm, mullins Ji, learn GH, manns-Arcuino l, Herring Bl, Kalish ml, steketee rW,

thea dm, nichols Je, liu sl, Harmache A, He X, muthui d, madan A, Hood l, Haase At,

Zupancic m, staskus K, Wolinsky s, Krogstad p, Zhao J, chen i, Koup r, Ho d, Korber B,

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4. Allers K, Hütter G, Hofmann J, loddenkemper c, rieger K, thiel e, schneider t. evidence for the cure of HIV infection by CCR5Δ32/Δ32 stem cell transplantation. Blood. 2011 Mar 10;117(10):2791-9. doi: 10.1182/blood-2010-09-309591.

5. Yukl sA, chun t, strain mc, siliciano J, eisele e, Buckheit r, Ho Yc, Wong JK, Busch mp, Hüt-ter G, richman dd, siliciano rf, deeks sG. challenges inherent in detecting HiV persistence during potentially curative interventions. international Workshop on HiV & Hepatitis Virus drug resistance and curative strategies, sitges, spain, June 5-9, 2012.

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AVALIAÇÃO DA PROGRESSÃO DA IMUNODEPRESSÃO EM PACIENTES COM HIV/AIDS EM RELAÇÃO À

PRESENÇA DE MICOPLASMAS DO TRATO UROGENITAL

ASSESSMENT OF IMMUNOSUPPRESSION PROGRESS IN PATIENTS wITH HIV/AIDS IN THE PRESENCE OF UROGENITAL TRACT MyCOPLASMAS

Janaína Sampaio1, Camila Fernandes Ceola1, Lais Del Prá Neto Machado1, Caio Mauricio Mendes de Cordova1

1. Universidade de Blumenau, Departamento de Ciências Farmacêuticas.Correspondência: Caio M. M. de Cordova, Universidade de Blumenau, Departamento de Ciências Farmacêuticas, Rua São Paulo 2171, Campus III, CEP 89030-000, Blumenau, SC. Brasil. [email protected]

Artigo de original

RESUMO

Há duas décadas os micoplasmas (molicutes) foram aventados como possíveis cofatores do HIV no desenvolvimento da AIDS, o que nunca foi devidamente comprovado, ao contrário do que ocorreu com Mycobacterium tuberculosis. O objetivo deste trabalho foi avaliar a progressão da imunodepressão em pacientes com HIV/AIDS com resultado positivo ou negativo para molicutes do trato urogenital. Foram realizadas culturas de molicutes e análise de prontuários de 80 pacientes infectados pelo HIV atendidos pelo Sistema público de Saúde. Foram levantados dados de níveis de células CD4, CD8, relação CD4/CD8, carga viral e possíveis infecções oportunistas/co-infecções no período de janeiro de 2008 a junho de 2011. Trinta pacientes (37,5%) apresentaram cultura positiva para molicutes. Não foi observada diferença significativa nos resultados de células CD4, CD8 e relação células CD4/CD8 entre os pacientes com e sem molicutes. Não houve diferença entre presença/ausência de infecção oportunista em nenhum dos grupos estudados. porém, foi observada uma maior carga viral (p=0,007) nos pacientes com mollicutes, o que provavelmente se deve às suas propriedades de induzir a replicação do HIV. Aparentemente o período estudado (3,5 anos) ainda não foi suficiente para avaliar adequadamente a relação da infecção por mollicutes e uma eventual piora na progressão da imunodepressão.

Descritores: HIV, AIDS, micoplasmas, Mycoplasma sp., Ureaplasma sp., molicutes.

ABSTRACT

Two decades ago the mycoplasmas (mollicutes) were suggested as potential co-factors of HIV in the development of AIDS, but this relationship has never been clearly demonstrated, on the contrary to what happened with Mycobacterium tuberculosis. The aim of this study was to evaluate the progression of immunosuppression in patients with HIV/AIDS who tested positive/negative for urogenital mycoplasmas. We performed mollicute cultivation and analysis of medical records of 80 HIV-infected patients attending the public health system. We collected data about CD4 and CD8 cells count, CD4/CD8 relation, viral load and possible opportunistic infections from January 2008 to June 2011. Thirty patients (37.5%) had positive culture for mollicutes. There was no significant difference for results of CD4, CD8 and CD4/CD8 cells between patients with and without mollicu-tes. There was no difference between the presence/absence of opportunistic infections in either studied group. However, we observed a higher viral load (p=0.007) in patients with mollicutes, what is probably due to its properties of inducing HIV replication. Apparently the length of the study (3.5 years) was not enough yet to properly evaluate the relationship between mollicute infection and an eventual worst outcome of the immunosuppression.

Keywords: HIV, AIDS, mycoplasmas, Mycoplasma sp., Ureaplasma sp., mollicutes.

Tendências em HIV • AIDS (Volume 8 - Número 1. 8 - 12)

INTRODUÇÃO

A incidência de doenças sexualmente transmissíveis (DSTs) apresentou um declínio na década de 1980 e no início da dé-cada de 1990, refletindo as mudanças no comportamento se-xual em resposta a epidemia da infecção pelo HIV. mas estas modificações não foram mantidas, e a partir de meados da década de 1990 observou-se a reincidência das patologias de transmissão sexual. Gravidez, nascimento a termo e fertilida-de são também afetados pela presença de DSTs, tornando--se fundamental a investigação de microrganismos como Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Cândida sp,

Trichomonas vaginalis, e os micoplasmas, ou molicutes1.Os micoplasmas e ureaplasmas fazem parte da classe Molli-cutes. Suas características mais peculiares são a ausência de parede celular e o genoma reduzido. Constituem um grande grupo de microrganismos responsáveis por uma série de do-enças nos animais, nas plantas e no homem, notadamente doenças sexualmente transmissíveis2.por muitos anos, as espécies de molicutes reconhecidas como patógenos humanos do trato geniturinário (TGU) estavam restri-tas a Mycoplasma hominis e Ureaplasma urealyticum, e M. pneu-moniae no trato respiratório. A partir da década de 1980 foi isolada

9Tendências em HIV • AIDS (Volume 8 - Número 1. 8 - 12)

uma nova espécie de micoplasma do trato urogenital de homens com uretrite não gonocócica, Mycoplasma genitalium. M. genita-lium está fortemente associado à uretrite não gonocócica aguda, o que hoje já é bastante reconhecido3. No final da década de 1980, M. fermentans, uma espécie isolada do trato urogenital no início dos anos 50, mas considerado infre-quente neste sítio, foi isolado de lesões de Sarcoma de Kaposi de um paciente com AIDS, classificado como cepa incognitus de M. fermentans. Outros casos de coinfecção foram relatados a partir de células mononucleares do sangue periférico (pBmCs) e de amostras de urina, o que demonstrou M. fermentans como o primeiro micoplasma invasivo no homem4.Análises in vitro sugerem que M. fermentans e outros micoplas-mas podem induzir a replicação do HIV. A evidência clínica da coinfecção aliado às observações dos pesquisadores criou-se a hipótese de que esses microrganismos podem ter um papel no desenvolvimento da AIDS5. M. fermentans foi detectado também em pacientes com doenças respiratórias severas, algumas vezes fatais, especialmente em indivíduos imunodeprimidos, nos quais pode ainda ser responsável por doenças mais invasivas, como nefropatias e doenças respiratórias6. M. penetrans é a espécie de micoplasma mais recentemente identificada infectando o homem, tendo sido também isolada da urina de pacientes com AIDS. Sua alta soroprevalência nestes pacientes em comparação a indivíduos HIV-negativos7, juntamente com suas propriedades in vitro de po-tente ativadores do sistema imune e de estimuladores da expressão de genes do HIV LTR-dependentes, sugerem M. penetrans como eventual cofator do HIV no desenvolvimento da AIDS8. Há alguns anos, Grau et al puderam sugerir uma associação entre infecção ativa por M. penetrans e a progressão da AIDS, avaliando a progres-são da imunossupressão com base na prevalência de anticorpos anti-M. penetrans9.Entretanto, a relação da infecção por molicutes e uma eventual piora na progressão da AIDS nunca pode ser devidamente com-provada. Colaboram com estas dificuldades o reduzido número de pesquisadores devotados à micoplasmologia clínica humana ao redor do mundo e o baixo apelo dos molicutes do trato uro-genital junto às agências de fomento, devido a baixa letalidade de suas infecções. Além disso, estudos tem demonstrado que a pesquisa das espécies emergentes de molicutes (M. genitalium, M. fermentans e M.penetrans) somente apresenta resultados po-sitivos com a utilização de métodos moleculares, como a Rea-ção em Cadeia da polimerase.10 A investigação da infecção por espécies emergentes de micoplasmas e sua eventual relação com a progressão da AIDS em indivíduos infectados pelo HIV de nossa população pode ter grandes impactos na qualidade de vida destes indivíduos. A compreensão desta relação parasita/hospedeiro pode contribuir para o melhor entendimento destas infecções, e na redução de sua morbidade. O objetivo deste tra-balho foi avaliar a progressão da imunodeficiência em pacientes com HIV/AIDS que tiveram resultado positivo para micoplasmas do trato urogenital, em relação aos pacientes infectados pelo vírus que apresentaram resultado negativo na pesquisa de molicutes.

MATERIAL E MÉTODOS

PacientesForam avaliados os resultados de 80 pacientes infectados pelo HIV atendidos pelo Sistema público de Saúde do município - Am-bulatório municipal DST/AIDS de Blumenau/SC. Os dados foram categorizados em dois grupos: indivíduos com resultado negativo na pesquisa de molicutes do trato urogenital (myco-), e indivíduos

com resultado positivo na pesquisa de molicutes (myco+). O presente trabalho foi financiado pela FApESC (Edital 08/2006), e aprovado pelo Comitê de Ética em pesquisa em Seres Humanos da Universidade de Blumenau sob o protocolo n.155/06.

AmostrasForam obtidas amostras de primeiro jato urinário de homens (n=38) e mulheres (n=42) atendidos no Ambulatório municipal DST/AIDS mediante Termo de Consentimento Livre Esclarecido – TCLE. As amostras foram mantidas sob refrigeração (4ºC) e encaminhadas ao laboratório para cultura em no máximo 48 horas7.

CULTURA DE MICOPLAMAS

As amostras obtidas foram cultivadas de acordo com metodo-logia padronizada em meio líquido de uréia (U10), meio líquido de arginina (mLA) e meio Sp4, com incubação em condições de 2-3% de CO2 por no mínimo 48 horas a 37º C. As culturas que não apresentaram crescimento após sete dias de cultivo (30 dias para o meio Sp4), foram consideradas negativas. A identificação destes microrganismos foi baseada na utilização de substratos específicos utilizados no seu metabolismo. O crescimento de Ureaplasma sp. observou-se pela alcalinização do meio U10 pela quebra da uréia em amônia no metabolismo energético do microrganismo, mudando a cor do indicador vermelho de fenol do alaranjado original para avermelhado; o crescimento de M.hominis observou-se da mesma forma pela deaminação da arginina gerando amônia no metabolismo energético do microrganismo, e o crescimento de M. fermen-tans, M. penetrans ou M. genitalium no meio Sp4 observou-se pela acidificação do meio pela utilização da glicose no seu metabolismo energético7.

IDENTIFICAÇÃO DE MOLICUTES POR PCR

As culturas que apresentaram crescimento do meio Sp-4 foram submetidas a extração de DNA e amplificação por pCR com oligonucleotídeos específicos para M. penetrans, M. fermentans e M. genitalium para identificação, como previamente descrito11.

ANÁLISE DE PRONTUÁRIOS

Foram avaliados nos prontuários dos pacientes no período de janeiro de 2008 a junho de 2011 o número de células CD4 e CD8, relação células CD4/CD8, carga viral do HIV e presença ou ausência de infecções oportunistas/co-infecções, possibilitando uma análise em longo prazo da eventual oscilação do sistema imune destes pacientes. Os referidos exames foram realizados no Laboratório Central de Saúde pública – LACEN em Florianó-polis, SC, pelas metodologias padronizadas no programa DST/AIDS em âmbito nacional.

ANÁLISE ESTATÍSTICA

para as análises de significância estatística, foi utilizado o Teste t de Student unicaudal homocedástico com o auxílio do programa Microsoft Excel™ (microsoft Corporation, Redmond, WA, USA). Foram avaliados os resultados de CD4, CD8, relação CD4/CD8 e carga viral entre os grupos de pacientes infectados por mo-licutes (myco+) e não infectados (myco-) em cada semestre e também de maneira global ao longo de todo o estudo, de modo a identificar eventuais diferenças nos níveis destes parâmetros entre os dois grupos.

10

RESULTADOS

Na população estudada, 30 pacientes apresentaram resulta-do positivo na pesquisa de molicutes (37,5%) e 50 pacientes (62,5%) apresentaram resultado negativo. Não houve diferen-ça de positividade entre homens e mulheres.Dentre as amostras de urina que apresentaram crescimento, 21 apresentaram positividade para Ureaplasma sp. no meio líquido de ureia (U10), 23 apresentaram positividade em meio líquido de Arginina indicando o crescimento de Mycoplasma hominis, e sete apresentaram crescimento em meio Sp4. Nestas sete amostras foi identificada por pCR a presença de M. penetrans. Os pacientes que apresentaram positividade nas culturas para molicutes foram subdivididos em grupos de acordo com o meio de cultura no qual apresentaram cres-cimento (Tabela 1).

Tabela 1. Média e desvio padrão (entre parêntesis) dos resultados de células CD4 e CD8, relação células CD4/CD8 e carga viral obtidos semestralmente (2008-1 a 2011-1) nos grupos estudados em relação ao molicute identificado.

Grupo 2008-1 2008-2 2009-1 2009-2 2010-1 2010-2 2011-1

CD4 (cels/mm3)

n=50 Myco(-) 560 (302) 606 (393) 647 (465) 653 (419) 713 (425) 888 (480) 828 (446)

n=30 Myco(+) 561 (279) 554 (303) 621 (347) 662 (348) 719 (396) 844 (433) 762 (399)

n=23 Mh/Uu(+) 574 (203) 556 (261) 584 (225) 707 (336) 706 (410) 893 (354) 817 (404)

n=7 SP4(+) 513 (518) 547 (481) 739 (625) 502 (375) 826 (354) 718 (627) 565 (347)

CD8 (cels/mm3)

n=50 Myco(-) 1175 (685)1237 (569)1096 (366)

1388 (658)

1414 (701) 1435 (450) 1389 (671)

n=30 Myco(+) 1231 (641)1156 (362)1097 (552)

1264 (577)

1102 (486) 1412 (566) 1467 (907)

n=23 Mh/Uu(+) 1284 (642)1115 (364)1003 (440)

1296 (587)

1102 (486) 1509 (608) 1609 (947)

n=7 SP4(+) 991 (822) 1489(*)1566

(1042)1084 (594)

(**) 1153 (414) 854 (297)

CD4/CD8

n=50 Myco(-) 0,66 (0,57)0,60 (0,37)0,59

(0,37)0,63

(0,41)0,66 (0,33) 0,66 (0,30) 0,75 (0,46)

n=30 Myco(+) 0,52 (0,28)0,56 (0,28)0,67

(0,29)0,58

(0,28)0,65 (0,31) 0,77 (0,49) 0,63 (0,37)

n=23 Mh/Uu(+) 0,54 (0,24)0,53 (0,29)0,68

(0,30)0,61

(0,29)0,74 (0,36) 0,78 (0,37) 0,67 (0,38)

n=7 SP4(+) 0,41 (0,54) 0,81 (*)0,60

(0,29)0,44

(0,17)0,09 (*) 0,73 (0,64) 0,44 (0,29)

Carga Viral (copias/mL)

n=50 Myco(-)14124

(36811)2959

(8269)21410

(85550)9101

(34813)14395

(43698)1988

(7485)11216 (59929)

n=30 Myco(+)3007

(5240)39382

(87077)23787

(52662)36671

(104692)12894

(37163)32649

(66581)10965 (33023)

n=23 Mh/Uu(+)3784

(5677)42002

(94690)11473

(31984)16584

(45970)5000

(10628)28897

(73738)12096 (36845)

n=7 SP4(+) 94 (151)29555

(59072)63192

(86502)121036

(216613)52361

(90247)42403

(48620)6893 (14202)

(*) semestre onde menos de 2 pacientes tiveram resultados disponíveis. (**) semestre onde nenhum paciente teve resultado disponível.Mh/Uu (+) - Positividade para M. hominis ou Ureaplasma urealyticumSP4 (+) - Meio de cultura SP4 acidificado indicando positividade para M. penetrans confirmado por PCR.

Figura 1. Relação dos resultados de células CD4 (células/mm³) entre pacientes com presença (Myco+) ou ausência (Myco-) de molicutes, do primeiro semestre de 2008 ao primeiro semestre de 2011.

Figura 2. Relação dos resultados de células CD8 (células/mm³) entre pacientes com presença (Myco+) ou ausência (Myco-) de molicutes, do primeiro semestre de 2008 ao primeiro semestre de 2011.

Não houve diferença (p>0,05) nos resultados de células CD4 entre os diferentes grupos, como mostra a (Figura 1). porém observou-se um aumento das células CD4 ao decorrer do tempo para todos os pacientes. No segundo semestre de 2010 a contagem de células CD4 atingiu a maior média, 800 células/mm³ tanto em pacientes positivos quanto em pacientes negativos para molicutes.A média de células CD8 entre os dois grupos estudados tam-bém não apresentou diferença (p>0,05) entre os dois grupos, mas analisando a contagem de células CD8 do primeiro se-mestre de 2008 com o primeiro semestre de 2011 houve um aumento dessas células nos dois grupos estudados (Figura 2).Não houve diferença entre a relação de células CD4/CD8 en-tre os dois grupos, mas houve um pequeno aumento desta relação durante o período do estudo. No primeiro semestre de 2008 a média da relação células CD4/CD8 no grupo de pacien-tes positivos para molicutes era de 0,52 enquanto no primeiro semestre de 2011 foi de 0,63 para o mesmo grupo (Figura 3).Considerando o tempo do estudo (3,5 anos), os pacientes com molicutes tiveram resultados de carga viral mais alta (p=0,007) do que os pacientes sem molicutes, notadamente nos semes-tres 2008-2 (p=0,017) e 2012-2 (p=0,004). Foram observados picos de carga viral durante o estudo, e segundo semestre de 2008 apresentou a maior contagem de carga viral com uma média de quase 40.000 cópias/mL; o segundo semestre de 2009 uma média de 35.000 cópias/ mL e segundo semestre de 2010 uma média de 30.000 cópias/ mL (Figura 4).Não houve diferença entre presença/ausência de doenças oportunistas/co-infecções em nenhum dos grupos estuda-dos, conforme demonstra a (Figura 5).


11

Figura 5. Relação da presença ou ausência de doenças oportunistas entre pa-cientes com micoplasma, sem micoplasma, pacientes positivos para Mycoplasma hominis e Ureaplasma urealyticum e meio de cultura SP4 positivo. O meio de cultura SP4 positivo é devido a presença de Mycoplasma penetrans.

Figura 4. Relação dos resultados de carga viral (cópias/mL) entre pacientes com presença (Myco+) ou ausência (Myco-) de molicutes, do primeiro semestre de 2008 ao primeiro semestre de 2011.

Entre os pacientes positivos para molicutes, 17 pacientes (56,7%) obtiveram algum tipo de infecção oportunista e 13 pacientes (43,3%) não apresentaram nenhum tipo de doença oportunista/co-infecção no período estuda-do. No grupo de pacientes com resultado negativo para molicutes, 23 (46%) apresentaram infecção oportunista e 27 (54%) ausência de infecção oportunista. As doenças oportunistas/co-infecções relatadas foram herpes (71%), Lactobacillus sp. (8%), Gardnerella vaginalis e neuroto-xoplasmose (5%), pneumocistose, citomegalovírus, toxo-plasmose e hepatite C (3%).

DISCUSSÃO

Durante o período do estudo foi nítido o aumento dos níveis de células CD4, bem como da relação de células CD4/CD8 em todos os pacientes, o que possivelmente está relacio-nado com a melhora clínica dos indivíduos infectados pelo HIV, refletindo o sucesso do tratamento e acompanhamen-to dos mesmos no serviço público de saúde. pacientes com HIV infectados por molicutes apresentaram níveis mais altos de carga viral. Como já foi demonstra-do, molicutes aumentam a replicação do vírus, in vitro5. Entretanto, aparentemente não ocorre uma maior degra-dação do sistema imune nos pacientes infectados com essas espécies de molicutes. A maior carga viral do HIV nos pacientes infectados com molicutes provavelmente se deve às propriedades, já demonstradas ao menos para M. penetrans e M. fermentas, de induzir a replicação viral8. Independente da espécie de mollicute presente, sua infec-ção pode estar contribuindo com a replicação do HIV. Com relação aos picos de carga viral observados, é possível que essa observação se deva a erros analíticos, ou mais provavelmente, variabilidade pré-analítica no processo. Apesar de ser conhecida a incidência de flutuações na carga viral dos pacientes infectados pelo HIV, sem cau-sa muito bem estabelecida, os chamados blips12, com a melhora da padronização dos testes laboratoriais, houve uma diminuição da proporção dos erros analíticos das dosagens, porém, os erros pré-analíticos se pronuncia-ram13. Nesse sentido, variabilidade pré-analítica significa-tiva pode ser observada na determinação da carga viral do HIV caso certas condições críticas não sejam estritamente observadas, como demora de mais de 2 horas para centri-fugação dos tubos e separação do plasma14, variabilidade no tempo de análise das amostras15, e até a presença de células e ácidos nucleicos associados ao HIV no plasma pela centrifugação dos tubos antes do transporte até o laboratório16. A possibilidade destas variáveis pré-analíticas estarem interferindo com os resultados do presente estu-do, tanto negativa quanto positivamente, infelizmente não pode ser descartada. pacientes com molicutes não apresentaram incidência maior de doenças oportunistas do que em pacientes sem micoplasmas. portanto, estes dados não corroboram com uma eventual hipótese de que os micoplasmas sejam ape-nas meros oportunistas na infecção pelo HIV. A cronicidade da infecção pelo HIV e a atual longevidade dos pacientes devido ao grande avanço da terapêutica evidenciam a necessidade de um acompanhamento mais prolongado destes indivíduos, investigando de maneira

Figura 3. Resultados da relação de células CD4/CD8 entre pacientes com pre-sença (Myco+) ou ausência (Myco-) de molicutes, do primeiro semestre de 2008 ao primeiro semestre de 2011.


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mais aprofundada a relação da infecção por micoplasmas na progressão da AIDS.

CONCLUSõES

Ao longo dos três anos e meio deste estudo, foi possível demonstrar que pacientes com HIV co-infectados com moli-cutes no trato urogenital apresentam carga viral mais alta do que pacientes sem molicutes. Estudos adicionais, avaliando um período de tempo maior, podem fornecer informações

mais precisas sobre a possibilidade de uma degradação mais rápida do sistema imune destes indivíduos eventualmente relacionada à infecção por molicutes.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem a Universidade Regional de Blume-nau, ao órgão financiador FApESC e ao Ambulatório munici-pal DST/AIDS de Blumenau/SC por permitirem a realização deste estudo.

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DIDANOSINA: UMA ATUALIZAÇÃODIDANOSINE: AN UPDATE

Giovana L. Baggio-Zappia1, Celso Spada2

1-Universidade Federal de São Paulo; 2-Universidade Federal de Santa CatarinaCorrespondência: [email protected]

Artigo de Atualização

RESUMO

O papel da didanosina no tratamento da infecção pelo HIV é indiscutível. A didanosina já foi testada em modelos de monoterapia, terapia dupla e tripla, com resultados satisfatórios. Na sua formulação convencional, a didanosina é administrada juntamente com antiácidos e, embora eficaz, causa uma série de efeitos gastrointestinais indesejados. Este artigo revisita esse antirretroviral e apresenta dados de estudos avaliando a didanosina com revestimento entérico, que apresenta algumas vantagens em relação à formulação convencional.

Descritores: Didanosina, Revestimento Entérico, HIV.

ABSTRACT

The role of didanosina in HIV infection is well known. Didanosine was already tested in monotherapy, in double or triple the-rapy, showing satisfactory results. When used in its conventional formulation, didanosine is administered with antacids, which causes undesirable gastrointestinal effects. This article revisits this antiretroviral and presents data from studies that evaluated enteric coated didanosine that presents some advantages in relation to the conventional formulation.

Keywords: Didanosine, Enteric-Coated Capsules, HIV.

A DIDANOSINA “DE 1985”

A didanosina (ddI) é um nucleosídeo análogo da desoxia-denosina que se comporta como um inibidor da replicação dos vírus HIV-1 e HIV-2, incluindo as cepas resistentes à zi-dovudina (AZT). Historicamente, a didanosina era conhecida por inibir a atividade da DNA polimerase de E. coli. Em 1985, michya e colaboradores, descobriram que a didanosina era capaz de inibir a replicação do HIV, sendo que a toxicidade desse fármaco, quando comparada à toxicidade da zidovu-dina, era relativamente baixa1.Intracelularmente, a didanosina é convertida pela enzima 5-nucleotidase em dd-IMP (dideoxytinosina 5 monofosfato) que por fim é metabolizada em sua forma ativa dd-ATP (2´, 3´ dideoxyadenosina 5´ trifosfato), funcionando como um competidor do substrato dATp da enzima transcriptase reversa viral e por esse motivo caracterizada como um inibidor competitivo1-3. A ddI é indicada no tratamento de pacientes adultos com infecção avançada pelo HIV, que receberam terapia prévia com zidovudina. Esta indicação baseia-se em resultados de estudos comparativos em pacientes adultos que receberam pelo menos dois meses de tratamento prévio com zidovudi-na. A didanosina também pode ser utilizada em tratamentos iniciais para os pacientes intolerantes à zidovudina, abacavir ou tenofovir. No ACTG A51994 os autores compararam os efeitos neurológicos e neuropsicológicos de três regimes antirretrovirais a) lamivudina+zidovudina+efavirenz, N = 289; b) atazanavir+emtricitabina+didanosina-EC, N = 293 e c) emtricitabina+-tenofovir+disoproxil fumarato+efavirenz, N = 278, em coortes de pacientes do Brasil, África do Sul, Índia,

malawi, peru, Tailândia e Zimbabue. O estudo não observou diferenças entre os esquemas testados, porém, demonstrou que houve melhora significativa nas funções cognitivas ao longo do tratamento. Estes dados demonstram que os 3 re-gimes foram adequados para o tratamento dessas disfunções e que a terapia com didanosina pode ser empregada como tratamento inicial, considerando que o uso inferior ou igual a 7 dias de tratamento prévio no momento da admissão no protocolo foi um dos critérios de elegibilidade para inclusão dos pacientes no estudo.O papel da didanosina no tratamento da infecção pelo HIV é indiscutível. Embora os Guidelines atuais não recomendem a monoterapia para o tratamento da infecção pelo HIV, estudos demonstraram que a ddI é capaz de inibir a replicação viral de forma eficiente, quando em monoterapia5. Atualmente, ddI é utilizada em conjunto com outros fármacos para compor o esqueleto análogo nucleosídeo da HAART. A atividade da ddI é adicional ou sinérgica à de outras drogas antirretrovi-rais, propriedade que aumenta o potencial de supressão e resposta terapêutica em regimes combinados6.A segurança e eficácia da ddI utilizada em combinação com outros agentes tem sido demonstrada em adultos e crian-ças com infecção inicial ou avançada pelo HIV, sendo esta eficácia geralmente sustentada no longo prazo, com efeitos consistentes sobre a carga viral. A ddI apresenta perfil farma-cocinético favorável, toxicidade aceitável e baixa propensão para interações medicamentosas7,8. A eficácia dos fármacos antirretrovirais é limitada e variável, devido à toxicidade dessa classe de medicamentos, bem como pela propensão ao desenvolvimento de resistência


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viral. O tratamento de pacientes HIV tem como necessidade não somente a eficácia clínica e a pouca susceptibilidade à mutações, mas também a tolerabilidade no longo prazo8. Em um estudo de seguimento de cinco anos, Nguyen e co-laboradores9 avaliou uma coorte de 72 pacientes em estágio avançado de infecção pelo HIV e concluíram que a ddI foi eficaz e bem tolerada por mais de quatro anos.Isolados do HIV-1 com sensibilidade reduzida à didanosina foram selecionados a partir de culturas celulares e obtidos de pacientes tratados com didanosina, sendo que as análi-ses dos isolados de pacientes tratados com ddI apresenta-ram mutações no gene da transcriptase reversa resultando nas substituições dos aminoácidos K65R, L74V e m184V; a mutação L74V foi mais frequente em isolados clínicos10. De acordo com moreno e cols11, a didanosina pode selecionar para mutações de resistência, tornando-se ineficaz; L74V e K65R permanecem como as principais mutações relaciona-das à didanosina.Isolados de HIV-1 de pacientes recebendo terapia combinada por mais de dois anos com zidovudina e didanosina apre-sentaram resistência cruzada para didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina e zidovudina em culturas celulares. Estes isolados apresentaram as mutações A62V, V71I, F77L, F116Y e Q141m no gene da transcriptase reversa, sendo que dados de estudos clínicos revelaram que a presença de mutações de análogos de timidina m41L, D67N, L210W, T215Y, K219Q podem diminuir a resposta à didanosina10. Quando comparada com os demais análogos de nucleosí-deos, a didanosina apresenta melhor barreira genética, como pode ser demonstrado por dados dos estudos START I e II12. Neste estudo, os indivíduos foram divididos em dois grupos que receberam, aleatoriamente, um regime contendo lami-vudina e outro contendo didanosina. A mutação m184V foi encontrada em 50% dos pacientes que receberam o regime contendo lamivudina, enquanto os pacientes que receberam a didanosina no regime não apresentaram essa assinatura.Apesar de ser análogo de uma das bases purínicas, a ddI não suprime a proliferação de células da medula óssea, que é o maior efeito adverso dos demais inibidores da transcriptase reversa. O principal efeito colateral do tratamento com ddI é a pancreatite, enquanto a insuficiência hepática é uma contin-gência que ocorre em menor grau, assim como a despigmen-tação de retina em pacientes pediátricos13,14 e mais raramen-te, em indivíduos adultos15,16. A neuropatia periférica também foi verificada em pacientes tratados com ddI. manifestações graves de toxicidade mitocondrial, incluindo acidose lática e distribuição anormal de gordura são complicações raras e ocorrem mais frequentemente quando a didanosina é usada em combinação com a estavudina. A didanosina é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica; estudos relatam que a ddI pode ser um fator contribuinte na demência relacionada à AIDS17,18, porém, estudos mais recentes demonstraram que as ddI não atinge concentrações terapêuticas nesse compar-timento, o que indica que não contribui para esse efeito. É importante o alerta para a ocorrência de acidose lática fatal quando a didanosina é administrada com estavudina em mulheres grávidas10. pancreatite fatal pode ocorrer durante o tratamento com ddI, sendo a frequência dose-dependente

e a incidência de 1 a 7% entre os pacientes tratados com a dose recomendada8,10.Na sua forma convencional a ddI é administrada em com-primidos tamponados com o objetivo de evitar a sua de-sacetilação, e consequente desativação, quando exposta ao pH ácido do estômago. para contornar esse problema, a administração da ddI com antiácidos, como o hidróxido de magnésio e o carbonato de cálcio, para aumentar o pH gástrico, está associada a efeitos colaterais como constipa-ção, diarreia e dores abdominais, enquanto o uso contínuo está ligado à ocorrência de problemas renais, sendo contra indicado para pacientes com histórico de doença renal18. Além desses efeitos colaterais, o uso de altas doses de an-tiácidos está associado à diminuição da biodisponibilidade de determinados fármacos como cetoconazol e à formação de precipitados insolúveis quando da administração com tetraciclinas e quinolonas. Os efeitos inibitórios da ddI so-bre fármacos cuja absorção depende do nível de acidez do estômago podem ser minimizados ou mesmo neutralizados pela administração desses medicamentos com um intervalo de pelo menos 2 horas antes da ddI19,20.

GASTROPROTEÇÃO PARA FORMULAÇõES DE DDI: A NOVA DIDANOSINA

Durante a década de 90, procurando diminuir os efeitos co-laterais provocados pela forma farmacêutica convencional da ddI21, a indústria farmacêutica iniciou os estudos de gastroproteção em grânulos de ddI e o encapsulamento do fármaco em lipossomas. A farmacêutica Bristol-myers Squibb, já em 2001, foi a pioneira na produção de ddI em cápsulas gastrorresitentes, lançando no mercado o medica-mento Videx EC, aprovado em outubro de 2000, pelo FDA nos Estados Unidos.Não é novidade que a adesão do paciente ao tratamento é um dos fatores diretamente relacionados à efetividade do tra-tamento antirretroviral. Quanto mais complexo e quanto maio-res as mudanças que a tomada dos medicamentos provocar na rotina do paciente, menores serão as chances de adesão ao tratamento no médio a longo prazo. Nesse sentido, a ddI EC oferece a possibilidade de uso da didanosina em dose única diária, associada a outros antirretrovirais com essa mesma característica, facilitando a adesão ao tratamento.Diversos estudos mostram os benefícios farmacocinéticos que levaram a comodidade de administração uma vez ao dia, e a ausência de efeitos colaterais indesejáveis, decorrentes dos antiácidos1,10,11,22,23.Estudos avaliando a administração da ddI uma vez ao dia demonstraram que a dosagem diária, ao invés do esquema de dosagem, pode ser uma determinante mais importante da resposta terapêutica24. Gathe e colaboradores25, em estudo multicêntrico, avaliaram a segurança da formulação de dida-nosina com revestimento entérico (400 mg/dia) no esquema com estavudina (40 mg/duas vezes ao dia) e nelfinavir (750 mg/3 vezes ao dia) comparativamente ao regime com zi-dovudina (300 mg)/lamivudina (150 mg)/nelfinavir (750 mg) em uma coorte de 352 pacientes HIV soropositivos. Neste estudo, os autores concluíram que os dois tratamentos apre-sentaram resultados similares.A formulação gastrorresistente permitiu que fossem elimina-


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dos os efeitos colaterais decorrentes da administração con-comitante dos antiácidos, utilizados para impedir a degrada-ção do fármaco no ambiente ácido do estômago, e trouxe be-nefícios quanto à comodidade e adesão ao tratamento, uma vez que a ddI nessa formulação pode ser administrada uma vez ao dia. O estudo de Kunches e colaboradores26 trouxe dados acerca da avaliação da tolerabilidade da ddI cápsulas gastro-resistentes em uma coorte de 42 pacientes infectados pelo HIV que previamente faziam uso da formulação conven-cional da ddI e que apresentavam sintomas como náuseas, distensão abdominal, diarreia, gases, cólicas, de severidade moderada à grave. O estudo de seis semanas demonstrou que a mudança do tratamento, substituindo a formulação convencional pela formulação de cápsulas gastro-resistentes foi capaz de reduzir significativamente (p<0,001) os sintomas gastrointestinais causados pela formulação convencional após quatro semanas. Interações medicamentosas entre ddI e vários outros antirre-trovirais com fármacos antibacterianos, antifúngicos tem sido reportadas20 e são bem menos significativas com a formu-lação gastrorresistente, uma vez que esta não necessita do emprego concomitante de antiácidos tamponantes utilizados na formulação do comprimido10. Em um estudo avaliando a farmacocinética da didanosina na dose de 400 mg com teno-fovir 300 mg, não houve mudanças na modulação dos níveis de tonofovir, no entando a Cmax (concentração máxima no plasma) e a AUC (área sobre a curva/Area Under the Curve) da didanosina apresentaram aumento27, sugerindo que deve haver ajuste de dose quando estes dois medicamentos são administrados conjuntamente.O perfil farmacológico da ddl é caracterizado pela boa biodisponibilidade e prolongada meia vida intracelular, o que suporta a administração uma vez ao dia24, sendo ob-servado em estudos in vitro que a meia vida intracelular do fármaco ativo (dd-ATp) administrado uma vez ao dia é maior que 25 horas28. Damle e cols. demonstraram a bioequivalência da formulação convencional e da formulação com revestimento entérico da ddI. As duas apresentações foram avaliadas em dois estudos comparativos, em indivíduos saudáveis e em uma coorte de indivíduos infectados pelo HIV, estes com contagens de células T CD4 > 200 cels/mm3. A dose de ddI de 400 mg foi utilizada no estudo, sendo que amostras de sangue foram coletadas ao longo de 12 horas. Badaro e cols. avaliaram o regime com nelfinavir/estavudina/didanosina formulação gastrorresistente e o regime com nelfi-navir/zidovudina/lamivudina em uma coorte de 511 indivíduos infectados pelo HIV e virgens de tratamento em um estudo aberto. Após 48 semanas, os autores observaram que os dois regimes apresentaram semelhante atividade antirretroviral. Os resultados da análise de eficácia primária demonstraram que a mesma proporção de pacientes que faziam uso do regime contendo ddl com formulação gastrorresistente e do regime de referência tiveram supressão da carga viral abaixo de 400 cópias/mL, sendo essa proporção de 56% e 53%, res-pectivamente. Os resultados dos dois grupos de tratamento também foram semelhantes com relação à supressão viral abaixo de 50 cópias/mL, com uma supressão média do RNA viral de -2,59 e 2,61 log10 cópias/mL quando observados os valores de baseline23.maggiolo e cols.30 avaliaram o uso da ddI formulação gas-

trorresistente associada à lamivudina e efavirenz em uma coorte de 75 pacientes HIV soropositivos virgens de trata-mento e verificaram diminuição da replicação viral de > 3.4 log cópias/mL, sendo que 70% dos pacientes atingiram ní-veis indetectáveis (abaixo de 50 cópias/mL) e aumento da contagem de células T CD4, após 48 semanas. O estudo ACTG demonstrou diminuição significativa da progressão da infecção no grupo recebendo zidovudina em combinação com didanosina, quando comparada à monoterapia com zidovudina, tanto em pacientes virgens de tratamento quanto em pacientes experimentados31. A biodisponibilidade de alguns medicamentos é afetada pela administração concomitante com alimentos; este é o caso da ddI de formulação gastrorresistente. Damle e cols.32 avaliaram a biodisponibilidade da ddI administrada na dosagem de 400 mg concomitante à administração de uma refeição rica em gordura, uma refeição leve, iogurte e um preparado de maçãs. Além dessa avaliação, a ddI foi administrada di-danosina foi administrada antes ou após 1, 1 hora e 30 minutos, 2 e 3 horas antes da refeição leve. A refeição rica em gordura, a refeição leve, o iogurte e o preparado de maçãs diminuíram a Cmax em 46%, 22%, 30% e 24%, res-pectivamente, enquanto diminuíram a AUC em 19%, 27%, 20% e 18%, respectivamente. Os resultados, no entanto, não apresentaram significância estatística, à exceção da refeição rica em gordura. A meia vida da didanosina foi de 1 hora e 30 minutos a 2 horas; os autores concluíram que a biodisponibilidade da ddI gastrorresistente foi de aproxi-madamente 20% a 25%, o que pode ser contornado pela administração da ddI com o estômago vazio.

CONSIDERAÇõES FINAIS

O principal objetivo da terapia antirretroviral é a diminuição da replicação viral a níveis indetectáveis pelo maior período de tempo possível, o que está diretamente relacionado a fatores como a eficácia do esquema utilizado e à adesão do paciente ao tratamento antirretroviral. Os dados de estudos que demonstram a eficácia e aumento da sobrevivida de pacientes infectados com HIV tratados com regimes conten-do ddI continuam a dar suporte ao papel importante ddI no tratamento antirretroviral.Do ponto de vista do paciente, um esquema antirretroviral que modifique ao mínimo ou se adapte às suas rotinas diárias é desejável e facilita a adesão ao tratamento. Considerando que a adesão ao tratamento é diretamente relacionada à comodidade proporcionada por medicamentos de adminis-tração única e à um roll diminuído de efeitos colaterais, os fármacos antirretrovirais eficazes e que apresentem o mínimo de efeitos indesejáveis são necessários.Nesse sentido, a formulação farmacêutica gastrorresistente da ddI, que pode ser administrada sem o uso concomitante de antiácidos significa o aperfeiçoamento dessa classe de medicamentos, que pode melhorar a adesão ao tratamento e diminuição das preocupações acerca das interações me-dicamentosas. A pesquisa por novas formulações farmacêuticas se faz necessária, especialmente para os medicamentos antir-retrovirais, devido à toxicidade inerente dessa classe de medicamentos.


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COEXISTÊNCIA DE LINFOMA PLASMABLÁSTICO E SARCOMA DE KAPOSI EM PACIENTE INFECTADOS PELO VÍRUS DA

IMUNODEFICIÊNCIA HUMANACoexistenCe of PlasmablastiC lymPhoma and

KaPosi’s sarComa in Patients infeCted with human immunodefiCienCy Virus

Ana Luiza de Castro Conde Toscano1,2, Nadielle Queiroz da Silva1

1. Hospital-Dia Centro de Referência e Treinamento DST/AIDS – São Paulo-SP. Hospital-Dia Instituto de Infectologia Emílio Ribas – São Paulo-SP.2. Hospital-Dia e Ambulatório de Hepatites Virais - Centro de Referência e Treinamento DST/AIDS – São Paulo-SP.Correspondência: [email protected]

relato de caso

RESUMO

pessoas infectadas pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) têm elevado risco de câncer. Baixos níveis de contagem de células CD4, bem como uso irregular de terapia antirretroviral são fatores que podem interferir na incidência de neoplasias em portadores de HIV. Relata-se um caso de paciente com sarcoma de Kaposi em tratamento quimioterápico com desenvol-vimento subsequente de linfoma plasmablástico (um subtipo de Linfoma Não Hodgkin) após queda dos níveis de contagem de células CD4 por uso irregular de terapia antirretroviral.

Descritores: HIV, Câncer, Imunossupressão, Vírus Oncogênicos.

ABSTRACT

people infected with human immunodeficiency virus (HIV) have high risk of cancer. Low levels of CD4 count cells and irregular use of antiretroviral therapy are factors that can affect the incidence of malignancies in people living with HIV. We report a case of a patient with Kaposi’s sarcoma on chemotherapy with subsequent development of plasmablastic lymphoma (a subtype of Non Hodgkin Lymphoma) after decrease of CD4 cells count levels by irregular use of antiretroviral therapy.

Keywords: HIV, Cancer, Immunosuppression, Oncogenic Viruses.

INTRODUÇÃO

pessoas infectadas pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) têm elevado risco de câncer. Este risco deve-se prin-cipalmente às doenças malignas consideradas como defini-doras de AIDS (NDA)1,2: Sarcoma de Kaposi (SK), Linfoma não-Hodgkin em suas formas sistêmica (LNH) e em Sistema Nervoso Central (LSNC) e, desde 1993, Câncer Cervical In-vasivo (CCI)3 . Imunossupressão e coinfecção com vírus oncogênicos são fatores que podem interferir na incidência de neoplasias em portadores de HIV4-6. Os agentes aqui considerados, de-nominado o vírus Epstein-Barr (EBV) e sarcoma de Kaposi herpesvirus (KSHV-herpesvirus ou HHV8), são membros da subfamília gama herpesvirus e estão envolvidos na fisiopa-togenia do sarcoma de Kaposi e do LNH7-9.Apresentamos a seguir o relato de caso de um paciente com

sarcoma de Kaposi em tratamento quimioterápico com de-senvolvimento subsequente de linfoma plasmablástico (um subtipo de LNH) após queda na contagem dos níveis de CD4 por uso irregular de terapia antirretroviral (TARV).

CASO CLÍNICO

paciente do sexo masculino, 54 anos, natural de Nova Guata-poranga - Sp e procedente de São paulo-Sp, HIV(+) sabida-mente desde 1999, HSH (homem que faz sexo com homem), encaminhado ao Hospital-Dia pelo serviço ambulatorial do município onde fazia acompanhamento para investigação de lesões cutâneas vegetantes há três meses. Foi levantada a hipó-tese diagnóstica de sarcoma de Kaposi e realizada biópsia de pele confirmatória em 12/07/2012. Doenças prévias: pneumo-nia de repetição e Herpes Zoster. Referia também ter diabetes mellitus tipo II. Ao exame físico de admissão, apresentava


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mais de 25 lesões cutâneas elevadas, vegetantes, não in-filtradas e não ulceradas em tronco, membros superiores, membros inferiores e em pálpebra inferior direita (Figura 1).

serviço (última dose de QT em 05/02/13). Em 26/03/2013 o paciente foi a óbito, cujas causas foram: arritmia cardíaca, leucopenia febril, síndrome da imunodeficiência adquirida e sarcoma de Kaposi. O resultado da biópsia de região retro-molar evidenciou Linfoma plasmablástico. CD4 (05/03/2013) 57 células e Carga Viral 2942 cp/ml.

DISCUSSÃO

Os mecanismos pelos quais as pessoas com HIV têm ris-co aumentado de desenvolverem neoplasias ainda não são completamente esclarecidos. Destacamos a seguir os prin-cipais fatores que podem interferir com incidência e morta-lidade por NDAs:

Imunossupressão

Comparado a indivíduos portadores de HIV com contagem de células CD4 maior que 500 céls/mm3, a rate ratio (RR) varia de 1,9 (pacientes com CD4 entre 350 e 500 céls/mm3) a 25,2 (pacientes com CD4 abaixo de 50 céls/mm3) para desenvolvimento de SK. No caso de LNH, a RR varia de 1,3 (pacientes com CD4 entre 350 e 500 céls/mm3) a 14,8 (pacientes com CD4 abaixo de 50 céls/mm3) em indivíduos sem uso de terapia antirretroviral (TARV)4.No Estado de São paulo, níveis de CD4 inferiores a 200 cé-lulas no momento do diagnóstico de AIDS por NDA são en-contrados em 64,1% dos indivíduos com SK10. A incidência de LNH sistêmico aumenta com a piora da imu-nossupressão em pacientes com AIDS11.

Uso de terapia antirretroviral de alta potência (HAART)Um grande ensaio clínico randomizado demonstrou maior incidência de neoplasias definidoras de AIDS em pacientes que interromperam TARV e risco similar de neoplasias não de-finidoras entre os braços do estudo que interromperam TARV e os que mantiveram terapia de forma ininterrupta5. Um estudo suíço demonstrou que o uso de TARV pode reduzir o risco de desenvolvimento de SK e LNH, mas não o desenvol-vimento de outros tipos de câncer (não-definidores de AIDS)12. O uso da HAART aumentou a sobrevida de pacientes com SK, mas não daqueles com LNH13-15 e a severidade da imunossu-pressão é preditiva de óbito em NDAs16,17.

Infecção por vírus oncogênicosAlguns estudos demonstram que elevada viremia do HHV-8 está associada com o risco de desenvolvimento e progres-são do SK, assim como elevados níveis de anticorpos contra os antígenos de latência e líticos do vírus18-21.O vírus EBV foi implicado no desenvolvimento de uma am-pla variedade de distúrbios proliferativos de células B em portadores de HIV. É o fator etiológico relacionado com o linfoma plasmablástico (Lp) em aproximadamente 76% dos casos. O HHV8 também é encontrado em indivíduos com Lp em uma frequência de 17 a 38%, sendo o papel etiológico deste vírus questionável6,22. Aspectos Clínicos: O acometimento cutâneo das lesões de SK é o mais comum. Varia desde lesões mínimas, como um achado incidental ao exame físico, até apresentações graves com grande morbimortalidade23. O envolvimento

Figura 1. Sarcoma de Kaposi.

Figura 2. Linfoma Plasmablástico.

Não apresentava sintomas gastrointestinais, nem pulmona-res. Índice de Karnofsky = 90, CD4 (05/01/12) = 237 células, Carga Viral (CV) = < 50 cp/ml, em uso regular de TARV com lamivudina, estavudina e efavirenz. Como rotina de serviço, apesar do paciente não apresentar sintomas que sugerissem doença visceral, foram solicitados exames com-plementares de estadiamento sendo: Broncoscopia sem lesões sugestivas de SK, Endoscopia Digestiva Alta (EDA) com lesão isolada séssil em corpo distal gástrico sugestiva de SK e Colonoscopia sem evidências de sarcoma. Iniciada quimioterapia sistêmica (QT) com doxorrubicina lipossomal e mantida TARV. Após a 6ª dose, o paciente apresentou remissão quase completa de lesão em mucosa ocular e regressão parcial das lesões cutâneas. Após a 8ª dose, foi solicitada EDA de controle que ainda evidenciou lesões su-gestivas de SK. mantida QT sistêmica. Em 01/03/13, o pacien-te compareceu para coleta de hemograma pré QT (pré-10ª dose) referindo “dor de dente”. Ao exame físico, apresentava edema facial à direita e massa tumoral em mucosa jugal à direita de aproximadamente 5cm de diâmetro (Figura 2),

que não apresentava anteriormente. Referia uso irregular de antirretroviral no momento. Foi encaminhado à Saúde Bucal para biópsia em 04/03/13. Em 16/03/13, a irmã do paciente ligou informando que o paciente estava internado em outro


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de estruturas anexiais oculares acontece em 20% e a lesão de conjuntiva é relativamente freqüente e benigna. As mani-festações orgânicas podem se dividir em mucocutâneas e viscerais, sendo esta última a mais comumente ameaçadora da vida24,25. O Lp é um subtipo raro de Linfoma de Grandes Células B que tem uma predileção local para a cavidade oral, em parti-cular a gengiva e mucosa do palato, semelhante ao sarcoma de Kaposi26-29. A incidência de Lp é baixa, correspondendo a 2,6% de todos os LHN associados ao HIV30. Embora ambas as patologias sejam causadas por gama herpesvirus, poucos casos são descritos de associação Lp e SK22,31,32.

CONCLUSõES

O sarcoma de Kaposi e o LNH são neoplasias definidoras de AIDS, com sua fisiopatogenia associada à presença de vírus oncogênicos e imunossupressão. Consequentemente, a baixa adesão à terapia antirretroviral pode propiciar o desenvolvimento dessas neoplasias e, ape-sar da assistência terapêutica e diagnóstica adequadas, óbito por complicações relacionadas à imunodeficiência.

AGRADECIMENTOS

Sidnei Rana pimentel – médico Infectologista do Centro de Referência e Treinamento DST/AIDS – São paulo-Sp.

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CARCINOMA CERVICAL ASSOCIADO À HPV DE BAIXO RISCO. RELATO DE CASO

CERVICAL CANCER ASSOCIATED wITH LOw-RISK HPV. CASE REPORT

José Eduardo LeviLaboratório de Virologia do Instituto de Medicina Tropical da Universidade de São Paulo.Correspondência: [email protected]

relato de caso

RESUMO

A infecção por HpVs associados às mucosa humana é geralmente assintomática. Essa infecção é extremamente comum em pacientes infectadas pelo HIV, apresentando elevada prevalência de lesões pré-malignas, uma das doenças defini-doras de AIDS. Este relato de caso descreve um raro caso de câncer cervical metastático associado unicamente ao HpV-11, que pertence ao grupo dos HpVs de baixo risco oncogênico em uma paciente HIV soropositiva de 38 anos de idade.

Descritores: Câncer cervical, HIV, papilomavírus humano.

ABSTRACT

The infection caused by HpVs associated to the human mucosae is generally asymptomatic. This is an extremely common infection among the HIV infected patients; in these individuals showing high prevalence of premalignant lesions, one of the AIDS-defining illnesses. These Case Study reports a rare event of metastatic cervical cancer associated exclusively to the HpV-11, that belongs to the low oncogenic risk group in an HIV positive female of 38 years old.

Keywords: Cervical cancer, HIV, Human papilomavirus.

INTRODUÇÃO

A infecção por HpVs (papilomavírus Humano) associados as mucosa humana é geralmente totalmente assintomática. Quando existente, o quadro clínico mais comum são as ver-rugas genitais ou condilomas, mas também lesões pré-neo-plásicas de todo trato anogenital, as chamadas neoplasias intraepiteliais, denominadas NIC quando afetando a cérvix, NIA quando encontradas na mucosa anal, NIp na peniana, NIV na vagina e NIVu na vulva. Evidências moleculares su-gerem que o HpV está implicado etiologicamente em 100% dos casos de câncer cervical1 e em uma parcela considerável dos casos de câncer afetando a vagina, vulva, ânus, pênis, além de carcinomas da mucosa oral, orofaríngea e laríngea2,3. Cerca de 40 tipos de HpV infectam a região anogenital e podem ser classificados em HpVs de baixo risco oncogênico (HpVs-6, 11, 40, 42, 43, 44, 55) e de alto risco oncogênico (HpVs-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 e 59)4. No entanto, alguns grupos de pesquisa observaram a pre-sença de tipos de HpVs de baixo risco oncogênico em le-sões de alto grau5,6 mas sempre em conjunto a HpVs de alto risco oncogênico. Nestes casos é extremamente difícil atribuir causalidade a um determinado genótipo de HpV por-que os métodos moleculares utilizados para genotipagem de HpV não preservam a arquitetura tecidual, impedindo-se de

determinar quais os tipos de HpV encontrados nas células tumorais e quais podem estar presentes apenas no tecido normal ou inflamatório ao redor da lesão. Raríssimos casos de câncer cervical em que o único tipo de HpV isolado era o de baixo risco oncogênico já foram descritos7. A infecção por HpV é extremamente comum em pacientes infectadas pelo HIV, apresentando uma alta prevalência de lesões pré--malignas8, as neoplasias intraepitelias cervicais e uma maior incidência do carcinoma cervical9, uma das doenças defini-doras de Aids10. previsões antagônicas tem sido feitas em relação ao perfil epide-miológico futuro destas lesões perante o aumento de sobrevida da mulher infectada pelo HIV, decorrente da terapia antiretrovi-ral de alta potência (HAART). Uma vez que as neoplasias em geral, e especificamente o câncer cervical, são doenças de desenvolvimento lento, seria lógico admitir-se que a sobrevida derivada do tratamento antiretroviral potente (HAART) levaria a um aumento na incidência desta neoplasia nessa população, o que não ocorreu de forma significativa11. por outro lado, a reconstituição imune permitida pela supressão da carga viral por longo tempo, pode levar ao controle da infecção pelo HpV e consequente redução do risco para o câncer cervical.Descrevemos nesta comunicação um raro caso12 de câncer cervical metastático associado unicamente ao HpV-11, que pertence ao grupo dos HpVs de baixo risco oncogênico.


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RELATO DE CASO

Uma paciente de 38 anos, soropositiva para HIV foi atendi-da no Ambulatório de Ginecologia Oncológica do Instituto do Câncer do Estado de São paulo (ICESp) com queixa de dor abdominal e sangramento vaginal. O exame especular revelou uma lesão exofítica que foi biopsiada. material da biópsia foi encaminhado para a análise histopatológica e para investigação do HpV no laboratório de Virologia do Instituto de medicina Tropical da Universidade de São paulo. O exame anatomopatológico indicou um carcinoma espino-celular. A genotipagem de HpV foi realizada por um método de pCR da região viral E1 seguido de hibridização em mi-croarranjo, capaz de detectar e genotipar 27 tipos de HpV (papillocheck, Greiner Bio-One, Alemanha). Este teste indicou a presença de DNA de HpV-11. A ressonância magnética da região pélvica demonstrou uma grande massa tumoral invadindo o paramétrio direito e o fórnix vaginal posterior. A paciente foi submetida à radioterapia. Após 2 meses de seguimento a paciente reclamou de linfonodos aumentados na região do pescoço, que foram biopsiados. Foi verificada a presença de metástases nestes linfonodos. Quimioterapia paliativa com cisplatina foi iniciada. Após quatro meses a paciente desenvolveu um quadro de obstrução aguda da bexiga causada pela progressão local da neoplasia, e fale-ceu. Obteve-se DNA dos linfonodos em parafina e o mesmo foi submetido a um teste de genotipagem de HpV mais ade-quado a material parafinado (INNO-LipA HpV Genotyping v2, Innogenetics, Bélgica), que também indicou a presença de HpV-11. por se tratar de achado extremamente raro, procedemos ao sequenciamento do gene E6, um dos dois oncogenes virais, deste isolado de HpV-11, na expectativa de eventualmente identificar mutações que poderiam ter levado a um aumento da capacidade transformante, equivalendo aos HpVs de alto risco oncogênico. No entanto, o sequenciamento do gene

E6 do isolado mostrou alta similaridade com seqüências de referência de HpV-11 e nenhuma mutação que pudesse ser associada a este ganho de função foi encontrada.

DISCUSSÃO

A detecção do DNA do HpV-11 tanto no tumor primário quan-to na metástase em linfonodo cervical é indicativo de papel etiológico deste HpV no desenvolvimento da neoplasia pri-mária e na doença disseminada. Sabe-se que a manifestação clínica de uma doença infecciosa é o resultado da interação entre o agente e o sistema imune do hospedeiro. Certamente esta manifestação atípica pode resultar não apenas de isola-do do HpV-11 com atividade biológica anômala, mas também de características do hospedeiro, dentre estas a mais óbvia é o estado imunológico, pois estas manifestações atípicas são de fato mais frequentes em pacientes imunossuprimidos. possivelmente a conexão entre imunodeficiência e compor-tamento das lesões induzidas por HpVs se dê através de mecanismos de regulação intra e intercelular da atividade dos oncogenes virais. A deficiência em tipos celulares como os macrófagos e outras células apresentadoras de antígeno na mucosa infectada, e a baixa produção de citocinas anti--proliferação como TNF-α e TGF-β13 poderia permitir a trans-formação celular por oncoproteínas virais de fraca atividade transformante como E6 e E7 dos HpVs 6 e 1114. No entanto, nas lesões cervicais de alto grau de pacientes HIV+, detectam-se com maior frequência os mesmos genó-tipos de HpVs de alto risco oncogênico associados a estas lesões na população HIV negativa15. O estudo aprofundado de séries de casos atípicos como este aqui descrito, mas também da situação inversa, HpVs de alto risco causando lesões condilomatosas, através do sequenciamento de genomas virais completos, poderá trazer novas informações dos mecanismos moleculares da pato-genia por HpV.

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9. Engels EA, Biggar RJ, Hall HI, Cross H, Crutchfield A, Finch JL, Grigg R, Hylton T,pawlish KS, mcNeel TS, Goedert JJ: Cancer risk in people infected with human immunodeficiency virus in the United States. Int J Cancer 2008, 123:187-94.

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resumos de dissertações e teses

SEGURANÇA, TOLERABILIDADE E CARGA VIRAL PERIPARTO DE GRÁ-VIDAS INFECTADAS PELO HIV, TRA-TADAS COM LOPINAVIR/RITONAVIR COMPRIMIDOS EM DOSE AUMENTA-DA COMPARADA À DOSE HABITUAL NA GESTAÇÃO.

Aluna: Simone Martins Bonaféorientador: Prof. Dr. Adauto Castelo FilhoCo-orientador: Prof. Dr. Jorge Figueiredo SeniseInstituição: Universidade Federal de São Paulo

Introdução: Estudos de farmacocinéti-ca indicam redução da concentração de lopinavir durante o segundo e terceiro trimestres da gestação. Consequente-mente, dose aumentada lopinavir/rito-navir (LpV/R) pode ser necessária nesse período da gestação, para reduzir o risco de CV detectável no periparto e possí-vel transmissão materno-fetal. Objetivos: Avaliar a tolerância e segurança do uso da dose aumentada de LpV/R (600/150 mg 12/12h) em relação a dose habitual (400/100 mg 12/12h). métodos: Gestantes com infecção confirmada pelo HIV, com idade gestacional entre 14 e 33 semanas, sem alterações laboratoriais maiores que grau I de creatinina, ALT, glicemia e trigli-cérides foram randomizadas para rece-ber dose habitual ou dose aumentada. mensalmente, foram avaliados sintomas gastrointestinais e alterações laborato-riais nas gestantes incluídas, além de pre-maturidade, baixo peso ao nascer e CV

indetectável no periparto. Resultados: 61 pacientes foram randomizadas, sendo 32 para o grupo de dose habitual e 29 para dose aumentada. Entre as pacientes que iniciaram LpV/R na gestação, 36,9% apre-sentaram diarreia com dose aumentada e 25% com dose habitual. Nas gestantes que já usavam LpV/R no momento da randomização e receberam dose aumen-tada 30% apresentaram diarreia. Náusea no primeiro mês, apesar de leve, foi duas vezes mais frequente nas pacientes que utilizaram dose aumentada (40,2%) em relação a dose habitual (20,8%). Não foi observado maior ocorrência de hepatoto-xicidade, alterações glicídicas e lipídicas no grupo de dose aumentada em rela-ção ao grupo de dose habitual. O uso de dose aumentada não apresentou maior taxa de prematuridade, bem como de bai-xo peso ao nascer em relação ao grupo de dose habitual. Gestantes com CV>50 cópias/ml no momento da randomização tiveram percentual de CV<50 cópias/ml no periparto significantemente maior quando alocadas para dose aumentada (p=0,01). Conclusões: Gestantes que iniciaram LpV/R na gestação apresenta-ram tolerância e alterações laboratoriais semelhantes entre os dois grupos. Ges-tantes com CV detectáveis que recebem LpV/R parecem se beneficiar com dose aumentada durante o segundo e terceiro trimestre da gestação. Este benefício não foi observado em gestantes com CV<50 cópias/ml.

Tendências em HIV • AIDS (Volume 8 - Número 1. 22)

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destaques

CURA FUNCIONAL EM UM RECÉM-NASCIDO IN-FECTADO PELO HIV (PERSAUD D, et al. CROI 2013. ABSTRACT 48LB).

Veja editorial

TRATAMENTO PRECOCE DE PACIENTES COM INFECÇÃO AGUDA PELO HIV (ANANwORANICH J, et al. CROI 2013. ABSTRACT 47).

O estudo RV254/SEARCH 010 recrutou 75 pessoas com infecção aguda pelo HIV-1 para início imediato de tratamento antirretroviral. O tamanho do reservatório viral foi determi-nado nestes pacientes antes do inicio de tra-tamento através da quantificação de DNA do HIV integrado nas células circulantes e em biopsias de colon sigmoide. Interessante-mente, a quantidade de vírus nestes reserva-tórios era ainda muito baixa nestes pacientes com infecção muito inicial. Após um ano de tratamento, foi confirmado que o reservató-rio viral nestes pacientes mantinha-se baixo, apresentando pequena quantidade de células infectadas. Este dado confirma que uma for-ma eficaz de se mitigar o número de células infectadas e latentes é o tratamento precoce. Em uma época em que se planeja a cura es-terilizante da infecção pelo HIV, este grupo de pacientes poderá ser o que se beneficiará mais imediatamente destas estratégias.

RESGATE USANDO INIBIDORES DA INTEGRASE DOLUTEGRAVIR versus RALTEGRAVIR (POZ-NIAK A, et al. CROI 2013. ABSTRACT 179LB).

Ricardo Sobhie Diaz

CROI 2013 - 20th ConferenCe on retroviruses and opportunistiC infeCtions

3 A 6 DE MARÇO 2013, ATLANTA, GEORGIA, EUA

O estudo SAILING recrutou pacientes virgens de tratamento com inibidores da protease, porem falhando ao tratamento antirretrovi-ral. Neste estudo de fase três duplo cego e controlado por placebo, 354 pacientes foram alocados para receber dolutegravir enquanto 361 receberam raltegravir. Os resultados da semana 24 demonstraram 79% de pacien-tes com carga viral indetectável no braço do dolutegravir em comparação com 70% no braço do raltegravir (p=0,003). Além disso, menores índices de resistência aos inibido-res de integrase foram detectados no braço do dolutegravir, onde dois pacientes apre-sentaram a emergência da mutação R263K em comparação a nove pacientes com resis-tência ao raltegravir, apresentando mutações nos códons 143, 148 e/ou 155 no gene da integrase.

RESGATE ANTIRRETROVIRAL APóS A PRI-MEIRA FALHA SEM USO DE ANÁLOGOS AOS NUCLEOSÍDEOS (HUMPHRIES A, et al. CROI 2013. ABSTRACT 180LB).

pacientes apresentando falha a esquema con-tendo dois análogos e um não análogo aos nucleosídeos (n=541) foram randomizados para receberem lopinavir/ritonavir com ralte-gravir (n=270) ou lopinavir/ritonavir e dois ou três análogos uma ou duas vezes ao dia. Após 48 semanas, 82,6% dos pacientes no braço do raltegravir mantinham carga viral inferior a


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200 cópias/mL em comparação a 80,8% das pessoas usando análogos aos nucleosídeos (p=0,59).

MOMENTO DO INÍCIO DE TRATAMENTO AN-TIRRETROVIRAL EM PACIENTES COM NEURO-CRIPTOCOCOSE. (BOULwARE D, et al. CROI 2013. ABSTRACT 144)

O estudo COAT foi desenhado para definir o melhor momento para inicio de tratamento antirretroviral em pacientes com neurocrip-tococose. Os pacientes com indicação de uso de antifúngicos (n=177) foram rando-mizados para receberem tratamento antir-retroviral precoce nas primeiras 48 horas e ainda internados (n=88) ou iniciarem o tra-tamento antirretroviral 4 semanas depois do inicio dos antifúngicos, já em regime ambu-latorial (n=89). Após 12 meses, a sobrevida era de 70% entre os pacientes que iniciaram tardiamente comparados a 55% entre os pa-cientes que iniciaram precocemente, fazen-do com que o estudo fosse interrompido. A mortalidade esteve associada de uma forma geral a pacientes com estado mental altera-do (Glasgow<15, p=0,05) e pacientes com celularidade baixa no liquor (<5 cels/mm3, p=0,01). Especificamente esteve associada à presença de síndrome da reconstituição imune, confirmada pela redução da secre-ção de interferon gama nestes pacientes. O risco de síndrome da reconstituição imune foi duas vezes maior entre os pacientes que iniciaram precocemente o tratamento antir-retroviral (p=0,014).

TIPO DE TRATAMENTO ANTIRRETROVIRAL E DESORDENS NEUROCOGNITIVAS ASSOCIA-DAS AO HIV. (ELLIS R, et al. CROI 2013. ABS-TRACT 20).

O uso de antirretrovirais com melhor pene-tração no sistema nervoso central melhora o desempenho cognitivo entre pacientes com desordens neurocognitivas associadas ao HIV que estão iniciando ou alterando o tratamento antirretroviral? para responder esta pergunta, 326 pacientes foram triados,

sendo que 59 pacientes com desordens neurocognitivas associadas ao HIV foram randomizados para receberem tratamento com antirretrovirais com boa penetração no SNC (n=29) em comparação a pacientes recebendo esquema sem boa penetração (n=30). Após 16 semanas de tratamento não houve diferenças significativas na melhora no teste denominado índice de déficit global entre os dois grupos (p=0,76). Além disso, 54% versus 82% dos pacientes usando me-dicamentos com boa penetração versus má penetração apresentaram carga viral plasmá-tica indetectável respectivamente na semana 16 (p=0,065), sendo que 68% versus 87% apresentavam carga viral indetectável no liquor nestes dois grupos respectivamente (p=0,17) Os autores concluem que não exis-tem benefícios na escolha de antirretrovirais com boa penetração no SNC entre pacientes com desordens neurocognitivas associadas ao HIV.

TENDÊNCIAS NA RESISTÊNCIA TRANSMITIDA AOS ANTIRRETROVIRAIS (BUCHACZ K, et al. CROI 2013. ABSTRACT 615. 2. KIM D, et al. CROI 2013).

A coorte HOpS mostra que existe um au-mento na testagem de pessoas virgens de tratamento com genotipagem ao longo de tempo. Estes números eram de 20,8% en-tre 1999-2002 aumentando para 62% entre 2009-2011, refletindo uma tendência impor-tante que deveria ser acompanhada por nós no Brasil. Não existe, entretanto uma aumen-to na prevalência de resistência transmitida nos EUA ao longo do tempo, se considerar-mos o período de 1999 a 2011. Existe sim aumento nas prevalências entre os pacientes negros e hispânicos. A prevalência atual de resistência transmitida nos EUA pode ser considerada elevada, onde 17,5% dos pa-cientes vão apresentar alguma mutação de resistência relevante. Especificamente, estas prevalências são de 10,8% aos ITRN, 6,6% aos ITRNN e 1,8% aos Ip.


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A revista Tendências em HIV/AIDS é uma publicação trimestral da Disciplina de Infectologia da Universidade Federal de São paulo – UNIFESp. O intuito dessa publicação é apresentar artigos de revisão preparados por especialis-tas da área que expressem o conhecimento e a experiência desses pesqui-sadores. Os artigos são todos escritos por líderes de opinião nesse campo do conhecimento com o intuito de conhecer como caminha a ciência na área, principalmente no que possa refletir a prática do dia-a-dia do clínico. muitas das estratégias e opiniões aqui apresentadas são inovadoras e modernas. portanto, os conceitos apresentados podem estar à frente de consensos e da prática corriqueira atual. Dessa forma, pretende-se manter a missão des-te periódico, que é a de disseminar a informação de alta qualidade e com potencial inovador. O seleto corpo editorial da revista é também responsável pela escolha dos temas de interesse e pela indicação de especialistas que se dedicam ao desenvolvimento desses temas. A aprovação dos artigos está sujeita à avaliação por uma comissão de revisores que recebem o texto de forma anônima e decidem por sua publicação, sugerem modificações, requisitam esclarecimentos aos autores e efetuam recomendações ao Editor Chefe que por fim as encaminha aos autores. Categorias:O próprio autor deve indicar se o seu texto pertence à categoria:a) artigo de revisãob) artigo de atualizaçãoc) relato de casoA Tendências em HIV/AIDS também publica resumos de teses sobre HIV/AIDS defendidas no trimestre anterior. Os resumos devem ser enviados para o mesmo endereço eletrônico e estão sujeitos à avaliação pelo Corpo Editorial. Os resumos podem ser submetidos no formato em que foram publicados na referida Dissertação ou Tese. Em uma seção denominada “Destaques”, a Tendências em HIV/AIDS, por meio de especialistas convidados, apresenta os temas de maior relevância abordados em congressos da área ou mesmo temas escolhidos pelo Corpo Editorial da Revista. Dessa forma, artigos que não pertençam às categorias a, b e c, acima citadas, não devem ser enca-minhados à Tendências em HIV/AIDS sem que tenham sido solicitados for-malmente pelo Corpo Editorial, por meio de convite oficial enviado via e-mailArtigos de revisão e atualização:Devem ser apresentados de forma didática e conter: resumo, palavras cha-ve, abstract, Keywords, texto e referências bibliográficas. Tabelas e figuras também podem ser apresentadas, se necessário. Caso as figuras não sejam originais, o autor deverá providenciar a permissão para reprodução. Figuras não originais desacompanhadas de permissão de reprodução serão auto-maticamente excluídas do artigo, sem consulta prévia ao autor. O mesmo critério de originalidade se aplica às tabelas e quadros.Relatos de Caso:Deverão conter: resumo, palavras-chave, abstract, Keywords, introdução, descrição do caso, discussão.Destaques: Nessa seção são aceitos apenas os trabalhos escritos por autores convidados pelo Corpo Editorial da Tendências em HIV/AIDS.Normas para preparação dos artigosOs artigos devem ser redigidos em língua portuguesa. É obrigatória a apre-sentação de um resumo em português e um em inglês. Os artigos devem ser digitados no mS Word, formato txt e encaminhados por e-mail, no endereço eletrônico: [email protected] Em caso de aceite, o autor será comunicado e o artigo será publicado me-diante apresentação de carta de autorização de publicação assinada pelos autores. Os autores devem certificar-se de que o manuscrito está de acordo com as “instruções aos autores”.O protocolo estabelece que:a) Os conceitos emitidos nos artigos são de total responsabilidade dos autores;b) Os artigos devem ser inéditos, ou seja, não devem ter sido publicados anteriormente, nem devem ter sido disponibilizados na Internet, com exceção das teses, dissertações e dos trabalhos apresentados em congressos;c) Caso sugestões ou mudanças sejam sugeridas aos autores como condição para publicação na Tendências em HIV/AIDS, os autores devem responder se aceitam ou não essas sugestões dentro de um prazo de 48 horas. Os casos omissos serão resolvidos pela Diretoria da Tendências em HIV/AIDS. Os artigos enviados passarão a ser propriedade da Tendências em HIV/AIDS.d) Uma vez aceito para publicação, o artigo torna-se propriedade Tendências em HIV/AIDS e somente a revista poderá autorizar a reprodução dos artigos nela contidos.e) A publicação do artigo, quando aceita, obedecerá à programação editorial.

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Referências BibliográficasAs referências devem ser numeradas de forma consecutiva, de acordo com a ordem em que forem mencionadas pela primeira vez no texto, utilizando-senúmerais arábicos sobrescritos e sem parênteses ou colchetes. As referências devem seguir o estilo Vancouver, como exemplificado:Revistas CientíficasLinnen J, Wages J, Jr., Zhang-Keck ZY, Fry KE, Krawczynski KZ, Alter H, et al. molecular cloning and disease association of hepatitis G virus: a transfusion-transmissible agent. Science 1996;271(5248):505-8.LivrosRingsven mK, Bond D. Gerontology and leadership skills. 2nd ed. Albany(NY): Delmar publisher; 1996.Capítulos de Livrophillips SJ, Whisnant Jp. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner Bm, editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management. 2nd ed. New York: Raven press; 1995. p. 465-78.Anais de CongressosKimura J, Shibasaki H. Recent advances in clinical neurophysiology. proceed-ings of the 10th International Congress of EmG and Clinical Neurophysiology; 1995 Oct 15-19; Kyoto, Japan. Amsterdam: Elsevier; 1996.Dissertações e TesesKaplan SJ. post-hospital home health care: the elderly’s access and utilization [dissertation]. St. Louis(mO): Washington Univ.; 1995.

Tabelas e Ilustraçõesa) todas as partes do artigo devem ser incluídas em um único arquivo,sendo que as tabelas e as ilustrações devem ser apresentadas ao finaldo corpo do texto, após as referências bibliográficas;b) as tabelas deverão ser numeradas seqüencialmente através de algarismos arábicos e identificadas na parte superior pelo termo “Tabela” seguido do número, dois pontos, espaço e seu título;c) as ilustrações deverão ser numeradas seqüencialmente por meio dealgarismos arábicos e identificadas na parte inferior pelo termo “Figura”seguido do número, dois pontos, espaço e seu título;d) os títulos das tabelas devem ser suficientemente explicativos.

Conflito de InteressesConforme exigências do Comitê Internacional de Editores de Diários médicos (ICmJE), grupo Vancouver e resolução do Conselho Federal de medicina nº 1595/2000 os autores têm a responsabilidade de reconhecer e declarar conflitos de interesse financeiros e outros (comercial, pessoal, político, etc.) envolvidos no desenvolvimento do trabalho apresentado para publicação.

ReproduçãoSomente a Tendências em HIV/AIDS poderá autorizar a reprodução dos artigos nelas contidos. Estamos acessíveis a críticas e sugestões e poderemos ser contatados pelos endereços eletrônicos: [email protected] e [email protected] Dúvidas e sugestões também podem ser resolvidas através da editora:

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TENDÊNCIAS Em HIV/AIDSINSTRUÇÕES AOS AUTORES

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AgendA

Tendências em HIV • AIDS (Volume 8 - Número 1. 26)

HIV DRUG THERAPy IN THE AMERICASData: 13 a 15 de Junho de 2013Local: São paulo, Sp, Brasil.Saiba mais sobre o evento: http://www.hivamericas.org/

XVII CONFERÊNCIA IAS SOBRE PATOGÊNESE, TRATAMENTO E PREVENÇÃO DO HIVData: 30 de Junho a 3 de Julho de 2013Local: Centro de Convenções Lumpur, em Kuala Lumpur (capital da malásia)A XVII Conferência IAS (Sociedade Internacional de Aids) sobre patogênese, Tratamento e prevenção do HIV, realizada a cada dois anos, reúne cerca de 5 mil delegações de todo o mundo. Cientistas, profissionais da saúde, especialistas em saúde pública e representantes da sociedade civil debatem os últimos avanços em pesquisas sobre HIV e discutem novas percepções sobre a vulnerabilidade ao HIV, tratamento e progressão da doença, além da prevenção e ações de intervenção em todo o mundo. Saiba mais sobre o evento: http://www.ias2013.org

VI ENCONTRO NACIONAL DE ADOLESCENTES E JOVENS VIVENDO COM HIV/AIDS – ENJAHVA Data: 10 a 13 de Julho de 2013Local: Brasília, DF, Brasil.Saiba mais sobre o evento: http://www.aids.gov.br/evento/2013/53119

CONGRESSO MUNDIAL DE DST E AIDS EM VIENA 2013Data: 14 a 17 de Julho de 2013Local: Centro de Convenções Hofburg (Viena - Áustria)O evento ocorre durante o XX Encontro Da Sociedade Internacional de pesquisas em DST e o XIV Congresso da União Internacional contra as DST, em Viena (Áustria), pesquisadores e especialistas em HIV e DST vão debater os principais estudos e práticas de combate e tratamento desses agravos. Saiba mais sobre o evento: http://www.stivienna2013.com/

3º CONGRESSO BRASILEIRO SOBRE HIV-AIDS E VÍRUS RELACIONADOSData: 25 a 27 de Julho de 2013Local: Salvador, BA, Brasil.Saiba mais sobre o evento: http://www.aidsinbahia.com.br/

IX CONGRESSO DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE DST E V CONGRESSO BRASILEIRO DE AIDSData: 18 a 21 de Agosto de 2013Local: Salvador, BA, Brasil.Saiba mais sobre o evento: http://www.aids.gov.br/evento/2013/52965

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