M. Carmo Macário

6 Dez 2016

XIII Curso Básico de Doenças

Hereditárias do Metabolismo

Parte 2

5 a 7 Dezembro 2016|Coimbra

Generalidades

Doenças causam atraso desenvolvimento / regressão

Doenças de tipo intoxicação encefalopatias agudas / comas

Doenças causam AVC /pseudo-AVC Doenças com alterações sugestivas na RM

Paraparésias espásticas

1) Doenças de tipo intoxicação – metabolism intermediário (ciclo

ureia, AA, OA, intolerância dos acúcares), metais

2) Doenças do metabolismo energético (CR, PDH, beta-oxidação

ácidos gordos, biotine)

3) Doenças da sintese ou catabolismo de moleculas complexas

(esfingolipidoses - lisossoma, doenças dos peroxisoma,

cerberotendinous xanthomatosis)

3 grandes grupos de DHM

Historia familiar positiva ou consanguinidade

Atraso de desenvolvimento / regressão

Perda progressiva da visão ou audição

Sintomas neurologicos envolvendo vários sistemas

Alterações imagem (MRI) sugestivas

Envolvimento em simultâneo de outros orgãos

Raramente há DHM com atraso

mental/regressão isolada

Excluir sempre em 1º doenças tratáveis

São os sintomas associados que orientam

o Dg

Só 14 % têm Dg definitivo

Epilepsia • CNL, Alpers MELAS, MERRF

Ataxia • CNL, GM2, gang., Mit, XCT, Refsum, FA, vit E

Distonia • A glutárica, Wilson, GB biotina responsiva, PKAN

Espasticidade • ML, X-ALD, Krabbe, leucodistrofias

Neuropatia • ML, Krabbe, Refsum, FA, Vit E, XCT, Mit

Retinopatia • CLN, PKAN, Refsum, ML IV, Mit

Cataratas • XCT, beta-manosidase, Fabry, Mit

Hepatoesplenomegália • Gaucher, NP, Salla

Disostose multiplex • MPS, Oligossacaridoses, GM1

Encefalopatias agudas / comas

Intoxicação

1. Doenças do ciclo da ureia

2. Doenças da remetilação da homocisteina

3. Porfirias agudas

4. MSUD

Outras:

MCAD

Defeito do metabolismo

energático (Leigh ou

pseudo-stokes)

1. Doença dos gânglios da

base biotina-responsiva)

2. PDH

3. CR (MELAS / Leigh)

outras:

Wilson

Normal RMce Anormal RMce

AP:

Personalidade bizarra

Epilepsia desde A de idade

HDA

Coma inexplicado – Medicina Intensiva

Glasgow 3

Hipotonia

Midriase bilateral

Alguns movimentos expontâneos

RM ce – sem alterações

EEG: encefalopatia metabolica

Amoniemia=276 mM

Deficiencia OTC F. Sedel

AP 6 7, 8, 13 e 17 anos: episodios desencadeados por doença febril: vomitos,

vertigem, ataxia, diplopia, nistagmp, confusão. Diagnostico: neurite vestibular recorrente

HDA

Febre, ptose bilateral, confusão, miose, coma

homem, 22 anos

•Lactatos : 2.1 mmol/l (N:1-1,8), piruvate : 221 µmol/l (N:41- 67), elevação da alanina (681, N=351)

Deficiencia de PDH F. Sedel

AP:

Atraso ligeiro do desenvolvimento psico-motor

7 anos: encefalopatia inexplicada

Desde então: epilepsia, distonia (face e MS)

Homem 33 anos

33 anos

Intercorrência infecciosa benigna

Encefalopatia subaguda (disfunção troco cerebral,

ataxia, coma)

F. Sedel

Tratamento com biotina

• Biotina 600 mg/d

• Recuperação em 24h

Mutação SLC19A3

« Biotin responsive basal ganglia disease »

F. Sedel

Leigh

• AVC: • Doenças Fabry

• Hiperhomocisteinemia

• MPS (direto /indireto) • Pseudo-AVC

• Doenças metabolismo energético

• Doenças ciclo ureia

HDA; 2013

Defice motor direito – AVC

Protese valvular mecânica

Acenocumarol

INR 2,93

AP

Stenose aórtica e mitral com

substituição mecânica em 2008,

hipocoagulado desde então

Hérnia umbilical corrigida em 2000

Hérnia inguinal corrigida em 2000

Contractura bilateral dos flexores

dos dedos mãos

Opacidade corneana bilateral

Tiroidite autoimune

HF

• Pais primos em primeiro grau

• 5 irmãos

• 1 irmão, 50A: patologia valvular,

mão em garra bilateral e atraso do

desenvolvimento sem diagnóstico

João Irmão

Altura

160 cm

Peso

67 kg

P. cefálico

54 cm

João

MPS I

irmão, 50A

leucodistrofias

Doença do armazenamento lipidos

- Polineuropatia

- leucodistrofia

1) Leucodistrofia metacromatica

2) Doença de Krabbe

3) X-Adrenoleucodistrofia

4) Doença de Refum

5) Xantomatose cerebrotendinosa

Intoxicação (AA e OA)

- normal EMG

- Envolvimento fibra em U –

sub branca

1. Organic acidurias

1. Aciduria L2OH

glutarica

2. Aminoacidopathies

outras

1) CR

2) Doença dos poliglucosanos

do adulto

Doenças

progressivas,

debilitantes,

incapacitantes e

que levam à morte

prematura

Doença dos lisossomas AR; gene ARSA 22q13,33

• P.I179S – quadros psiq; p.P426L mais comum 1/40000 Deficiência arilsulfatase A (excluir pseudo def) Diagnostico: atividade arilsulfatase e

sulfatideos urinarios Clinica (adulto): deterioração cognitiva,

demência, problemas psiquiátricos (alucinações, esquizofrenia, psicose), polineuropatia desmielinizante, paraparesia espática, ataxia, sint. extrapiramidais

Diagnóstico: actividade da arilsulfatase A nos leuc. ou fibroblastos (excluir psedodeficiência) ou excreção de sulfatídeos urinários (def. do activador)

Tratamento: transplante MO, enzima ASA em estudo

RMN: leucodistrofia “Aspeto tigróide”

Leucodistrofia difusa, poupando fibras em U e aspecto tigróide,

de predomínio frontal, sem realce com contraste

Francisco

Molecular genetic testing

Compound heterozygous state

p.N295T Already described

p.I552T Novel mutation

doença dos lisossomas; 1-2/100000; AR; gene GALC 14q31,3

défice em Galactocerebrosidase; Clinica (adulto): paraparésia espástica, baixa

acuidade visual (vias oticas, atrofia otica), sintomas cerebelosos, envolvimento do SNP, cognitivos

Diagnóstico: actividade da galactocerebrosidase (excluir psedodeficiência), Biopsia nervo – células globoides

Tratamento: transplante MO

Axial (A) and coronal (B) fluid-attenuated inversion recovery MRI hiperintensidade bilateral e simetrica envolvendo os feixes

cortico-espinhais. Esplenio corpo caloso e radiações oticas(C) Sagittal T2-weighted MRI sinal hiperintenso envolvendo os

feixes cortico-espinhais, desde a área cortical , estendendo-se pela cápsula interna.

Doença do armazenamento de glicogénio tipo IV

Deficiência na enzima ramificadora do glicogénio

AR; gene GBE1 3p12,2 (também causa forma infantil multissistémica)

Clinica: Alterações da memória/demência, paraparésia espática,

bexiga neurogénica, Sintomas motores de primeiro e segundo

neurónio (ALS), Polineuropatia sensitiva

DG: clinica + RMNCE + biopsia nervo ou pele axilar + actividade

enzima do glicogénio (GBE) pele + genético

Não há tratamento

Corpos de poliglucosanos intra

neuronais

Leucodistrofia difusa supra e infratentorial;

Confluente periventricular ,

poupa fibras U

Doença dos peroxissomas; Ligada ao X; Xq28; gene ABCD1, Homens: 1/42 000

acumulação da ácidos gordos de cadeia muito longa; • Formas clinicas:

XALD inicio na infância;

XALD início no adulto

AMN Adrenomieloneuropatia – 50% das Mulheres portadoras; homens 30-40A

Clínica adulto XALD / infância: cérebro + adrenal (doença Addison): alteração comportamento (agressivo), deterioração cognitiva, paraparésia espástica, atrofia otica, hipogonadismo

Clinica AMN: paraparésia espástica progressiva ou remitente, alterações da sensibilidades profundas por polineuropatia, disfunção urinária, hipogonadismo, infertilidade, calvice: nesta forma clinica podem ter RMNCE normal ou evoluir para a forma cerebral (em 60 %, após 10 A e é menos severa)

Mulheres portadoras, cerca 50%: sinais de paraparésia espástica sem incapacidade significativa

Agravamento severo após TCE ou stroke

DG: doseamento ácidos gordos de cadeia muito longa/ estudo genético

Tratamento: Transplante; óleo de Lorenzo (ácidos gordos monoinsaturados) – “efeito cosmético”

Predominio posterior

Gradação de desmieliniz.

Realce com contraste

jovem, 24 anos

-Atraso do desenvolvimento psico-motor,

tetraparesia espastica, hemidistonia

-Epilepsia

Aciduria L2 OH glutarica

• Pensar DHM quando: • Lesões bilaterais e simétricas envolvendo grupos

específicos de fibras

• Quando associada com envolvimento SNP

• Que doenças: • Doenças do armazenamento lipídico

Localização seletiva

Sem envolvimento das fibras em U

Com envolvimento SNP

• Aminoacidopatias / acidúrias orgânicas Com envolvimento das fibras em U

Sem envolvimento SNP

Paraparésia espástica

Doenças do armazenamento de lipidos

- Polineuropatia – axonal /

desmilinizantes

- Leucodistrofia

1. Leucodistrofia metacromática

2. Doença de Krabbe

3. Adrenomieloneuropatia

4. Xantomatose cérebro-tendinosa

Intoxicação

1. Defeitos da remetilação da

homocisteina

2. Fenilcetonuria

3. Deficiência de argininase (UCD)

4. Síndrome HHH -

hiperornitinémia, hiperamoniémia

e homocitrulinúria (UCD)

Gene: CYP27A1

Enz: esterol 27 hidroxilase

Prev < 5/100,000

AR; Distúrbio hereditário do metabolismo ácidos biliares

Neonatal: hepatite colestática; dificuldades escolares;

diarreias inexplicadas

Cataratas juvenis, litíase vesicular precoce

Quadro neurológico em adulto jovem: paraparésia espática,

ataxia cerebelosa e cordões posteriores, distonia,

polineuropatia (a/d), sinais bulbares e pseudobulbares;

xantomas tendinosos (por vezes só 20 A depois dos sintomas

neurológicos); aterosclerose prematura, osteoporose

Diagnóstico: valores ligeiramente elevados de colesterol e

muito elevados de colestanol

Diagnostico: doseamento do colestanol palmático

Estudo genético gene CYP27A1

Tratamento: ácido quenodesoxicólico (750 mg/dia)

Cidália, 45 anos ,

24 A: Desequilíbrio na marcha, Disartria , Disfagia para

líquidos

34 A demenciada, tetraparésia espastica, anartria, disfagia

AP:

Catarata bilateral em idade escolar (extracção cirúrgica)

Perda precoce da dentição (20 anos idade)

Litíase biliar com colecistectomia (29 anos)

Alteração de sinal nos núcleos dentados do cerebelo

Também: pedúnculos cerebelosos, corpo caloso, GB e (pouco) periventricular

Doseamento de Colestanol

sérico: 117µmol/L (3.52-

23.8µmol/L)

Teste confirmatório

(2ªamostra): 193µmol/L

Estudo molecular

do gene CYP27A1

TRAT: Ácido

Quenodesoxicólico

Mulher 30 A Desde 28: quadro progressivo de incapacidade para correr e quedas frequentes AP: Cirurgia cataratas (25 A) Litiase renal (19 A) Sem hist familiar relevante EN Paraparesia espastica g 4 Clonus e hiperreflexianus hipopalestesia Não tem xanthomas MRce (1.5T): normal MRce (3T): hiperintensidades dos n dentados

Cholestanol serico: 83.6 umol/L (3.52 – 23,8 umol/L) Clestanol serico: 82 umol/L Tratamento Ácido quenodesoxicolico 750 mg/day Follow up Melhoria; sem progressão de incapacidade CYP27A1 mutação homozigotica c.1016C>T; p.T339M

Mensagens

• DHM ocorrem em qualquer idade

• Formas de inicio mais precoce são mais severas,

os adultos podem ter formas relativamente

monossintomáticas

• Atenção à associação de sintomas, história

familiar

• Os doentes necessitam de equipas

multidisciplinares para acompanhamento e

seguimento do doente

obrigada

SPDM Portuguese Society of Inherited Metabolic Diseases

leukodystrophies in clinical pratice

Formação pós graduada Post graduate education

Coimbra, 13 Janeiro 2017 13 January 2017 Auditório do Hospital Pediátrico de Coimbra

Inscrições: http://www.spdm.org.pt