i
Universidade Estadual de Campinas Instituto de Química
Departamento de Química Orgânica Síntese do Fragmento C11-C26 do Potente Agente
Antitumoral (−)-Dictiostatina
Tese de Doutorado
Doutorando: Dimas José da Paz Lima
Orientador: Prof. Dr. Luiz Carlos Dias
29 de Julho de 2010
Campinas – SP - Brasil
FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA DA UNICAMP
Lima, Dimas José da Paz. L628s Síntese do fragmento C11-C26 do potente agente
antitumoral (-)-dictiostatina / Dimas José da Paz Lima. -- Campinas, SP: [s.n], 2010.
Orientador: Luiz Carlos Dias.
Tese - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química.
1. Dictiostatina. 2. Composto antitumoral.
3. Reação aldólica. 4. Hidrogenação. I. Dias, Luiz Carlos.II. Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Química. III. Título.
Título em inglês: Synthesis of the C11-C26 fragment of the potent antitumor agent dictyostatin
Palavras-chaves em inglês: Dictyostatin, Antitumor compound, Aldolic reaction, Hydrogenation
Área de concentração: Química Orgânica
Titulação: Doutor em Ciências
Banca examinadora: Luiz Carlos Dias (orientador), Hans Viertler (IQ-USP), Timothy John Brockson (DQ-UFSCar), José Augusto Rosário Rodrigues (IQ-UNICAMP), Fernando Antônio Santos Coelho (IQ-UNICAMP)
Data de defesa: 29/07/2010
ii
v
Dedico esta tese com muito amor e carinho aos meus queridos
pais, Dirson e Maria do Socorro.
vii
Boa Sorte/Good Luck
É só isso Não tem mais jeito Acabou, boa sorte
Não tenho o que dizer
São só palavras E o que eu sinto
Não mudará
Tudo o que quer me dar É demais É pesado
Não há paz
Tudo o que quer de mim Irreais
Expectativas Desleais
That?s it
There is no way It's over, Good luck
I have nothing left to say
It?s only words And what l feel Won?t change
Tudo o que quer me dar /Everything you want to give me
É demais / It's too much É pesado / It's heavy
Não há paz / There is no peace
Tudo o que quer de mim / All you want from me Irreais/ isn't real
Expectativas / Expectations Desleais
Mesmo, se segure Quero que se cure
Dessa pessoa Que o aconselha
Há um desencontro Veja por esse ponto
Há tantas pessoas especiais... (Vanessa Da Mata e Ben Harper)
ix
Agradecimentos
A Deus, pelo dom da vida.
À minha mãe e ao meu pai por sempre terem acreditado em mim, pelo incentivo, apoio,
determinação e força. Por serem tão bons para mim e para meus irmãos (Diógenes e
Daniel) e, principalmente, por saberem que o amor de vocês por nós é inabalável.
Obrigado painho! Obrigado mainha!
À minha vó Maria e todos os meus familiares que torcem por mim, a vocês sou
eternamente grato.
Ao Professor Doutor Luiz Carlos Dias pela oportunidade de trabalhar em seu grupo,
pela orientação, confiança, perseverança e amizade. Pelos momentos de descontração
no laboratório, em sua casa e até mesmo no seio familiar. Muitíssimo obrigado
Luizinho!
À Professora Doutora Luciana Gonzaga de Oliveira (Lú) por nos receber sempre tão
bem em sua residência.
À Professora Doutora Ivani Malvestiti, por ter me encaminhado nesse mundo tão
fantástico da Química Orgânica. Pela orientação, amizade e pelo constante incentivo.
Aos colegas de laboratório, EU NÃO VIM AQUI PRA FAZER AMIGOS, que de
colegas passaram a ser família durante a minha estadia aqui.
Carol (coração) por sua amizade, orientação e serenidade. Sempre atenciosa!
Leilinha de tamanha ternura inigualável. E pela amizade e sua paciência de escutar a
minha cantoria.
Sávio junto a mim forma a ala nordestina do lab. E as nossas fantásticas aventuras na
Europa por duas vezes.
Carla pelas correções da tese, por ser tão prestativa e sem falar nas suas sacadas que são
geniais.
x
Fernanda pelo apoio e constate incentivo.
Tati e Vanda, que meninas alegres viu! Obrigado meninas!
Valéria e as nossas conversas, sem falar do gosto musical.
Jú pela amizade e por saber que gosta tanto de mim. Obrigado pelo carinho.
Emílio, Ellen e João pela nova alegria que trouxeram a esse lab, pela educação e pela
disposição em sempre ajudar.
Marco (Boi) vai longe com suas idéias, pela disposição em sempre ajudar a todos.
Marco Dessoy sempre lá ajudando a melhorar os meus textos em Inglês.
Danilo pelo bom papo não só em química, mas por sua visão globalizada.
Adriano pela calma e atenção.
Airton um exemplo de aluno de pós-graduação, modelo a ser copiado, muito diligente.
Anderson e Andréa sempre atenciosos.
Demuner pela sua simplicidade.
Gliseida é uma figura ímpar, mas prestativa.
Robson pelas nossas idas a Sergel e pela disposição em ajudar.
Léo, apesar de não termos sido contemporâneos no lab, eu gostaria de ter trabalhado.
Ilton por ser tão prestativo, por me escutar e pelos momentos de confraternização e
descontração em sua residência.
Aos amigos Wagner, Juliana e seu filho Ioha por me acolher tão bem em sua residência,
pela amizade e constante ajuda. À Maria José (Mary) e Eliane (Ellen) pela amizade,
força e apoio.
À todos os colegas dos outros laboratórios que de uma forma ou de outra me ajudaram e
fizeram parte deste período.
Aos professores do IQ por toda a contribuição para a minha formação.
A todos os funcionários do IQ. Em especial a Sônia, Paula e Anderson do RMN e as
Izabel da Pós-graduação pelo apoio sempre dado.
A Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) pela bolsa e
auxílio financeiro concedido para a realização desse doutorado. À FAEPEX pela bolsa
ponte.
xi
Curriculum Vitae
DIMAS JOSÉ DA PAZ LIMA
Formação Acadêmica
2006-2010 Doutorado em Química Orgânica
Instituto de Química, UNICAMP, Campinas-SP, Brasil
Orientador: Professor Dr. Luiz Carlos Dias
Título: Síntese do Fragmento C11-C26 do Potente Agente
Antitumoral (−)-dictiostatina.
Agência Financiadora: FAPESP (Processo nº 2005/04537-2)
2003-2005 Mestrado em Química Orgânica
Departamento de Química Fundamental, UFPE, Recife-PE
Orientadora: Professora Dra. Ivani Malvestiti
Título: Estudo da Regiosseletividade da Reação de Barbier
de Aldeídos com Haletos Alílicos Substituídos Mediada por
Estanho
Agência Financiadora: Coordenação de Aperfeiçoamento de
Pessoal de Nível Superior (CAPES)
1998-2002 Licenciatura em Química
Universidade Federal de Pernambuco, Recife-PE, Brasil
xii
Publicações em Periódicos
1. Dias, L. C.; Lima, D. J. P.; Gonçalves, C. C. S.; Andricopulo, A. A.
“Synthesis of the C11-C23 Fragment of the Potent Antitumor Agent
Dictiostatin”. European Journal of Organic Chemistry. 2009, 1460. (Capa
do número da revista)
2. Guimarães, R. L.; Lima, D. J. P.; Barros, M. E.; Cavalcanti, L. N.;
Hallwass, F.; Navarro, M.; Bieber, L. W.; Malvestiti, I. “Aqueous Barbier
Allylation of Aldehydes Mediated by Tin”. Molecules. 2007, 12, 2089.
Resumos em Congresso (4 selecionados)
1. Lima, D. J. P.; Gonçalves, C. C. S.; Dias, L. C. “Synthesis of the C11-C26 and C1-C9 Fragment of Dictyostatin”, 16th European Symposium on Organic Chemistry. 2009, Praga, República Tcheca. 2. Lima, D. J. P.; Gonçalves, C. C. S.; Dias, L. C.“Synthesis of the C11-C23 Fragment of Dictyostatin”, 11th Belgian Organic Synthesis Symposium. 2008, Gent, Bélgica. 3. Lima, D. J. P.; Gonçalves, C. C. S.; Dias, L. C. “Toward the Total Synthesis of the Marine Anticancer Agent Dictyostatin. 4th Brazilian Symposium on Medicinal Chemistry. 2008, Porto de Galinhas, Brasil. 4. Lima, D. J. P.; Gonçalves, C. C. S.; Dias, L. C. “Synthetic Studies on Dictyostatin”, 12th Brazilian Meeting on Organic Synthesis. 2007, Itapema, Brasil. 5. Lima, D. J. P.; Malvestiti, I.; Bieber, L. W.; Menezes, P. H. “Regioselective Tin Mediated Barbier Reaction of Ethyl 4-bromocrotonate with Aldehydes in Aqueous Media, 11th Brazilian Meeting on Organic Synthesis. 2005, Canela, Brasil.
xiii
Resumo
A (−)-dictiostatina (1) é uma macrolactona de origem marinha, que
foi isolada por Pettit e col. em 1994 da esponja Spongia sp. e
posteriormente, por Wright e col. a partir da esponja Lithistida. A
(−)-dictiostatina (1) exibe uma potente atividade antitumoral, inibindo a
proliferação de células cancerígenas em concentração nanomolar.
Descrevemos aqui, nossos resultados na preparação do fragmento C11-C26
(1.72) da (−)-dictiostatina (1). A síntese deste fragmento envolveu as
reações aldólicas do tipo syn na preparação dos adutos aldólicos 54 e 1.38,
hidrogenação catalítica para a formação do centro C16 na lactona 1.6,
reação de HWE entre os fragmentos 1.23 e 1.33 conduzindo de forma
eficiente a enona 1.40, redução 1,3-syn nas condições de Narasaka e por
fim reação de Wittig para estabelecer as ligações duplas (C23-C26).
OH
MeO
MeO
Me
OHOH
Me
HOMe
Me
1
69
14
16
21
(−)-dictiostatina (1)
26
11
ON
OO
BnMe
OH
Me
PMBO
Me
TBSOMe Me
MeO
OHMe
HO11
TIPS
fragmento C11-C26 (1.72)
19
26
54Me
PMBO O
Me
OMe
1.6
PO
Me
O
Me
OTBDPSTMS
23
1.33
MeO
O
OMe18
PMBO
Me Me MeH
OOTBS
OPMB
TBSOMe Me Me
OTBDPSO
OTMS
Me
Me 1.40
17
18
17
11
1.23
231921
ON
OO
BnMe
OH
Me
TBDPSO
1.38
THF:H2O (40:1)
Ba(OH)2
95%
11
16
23
A síntese do fragmento C11-C26 (1.72) foi concluída de maneira
eficiente, envolvendo 26 etapas e rendimento global de 5,5 %, a partir do
éster de Roche (rota linear mais longa). Esta rota é, em princípio, aplicável
na preparação deste fragmento e análogos numa escala maior.
xv
Abstract
The macrolactone (−)-dictyostatin (1) exhibits potent antitumor
activity and inhibits the growth of a variety of cancer cell lines at low
nanomolar levels. This compound was first isolated in small amounts by
Pettit et al. in 1994 from a marine sponge of the genus Spongia sp, and
more recently by Wright et al. from a Lithistida sponge. We wish to
describe here our successful efforts towards the preparation of the C11-C26
fragment (1.72) of (−)-dictyostatin (1). The C11-C26 fragment (1.72) was
prepared from Roche ester in 5,5% overall yield after a sequence involving
26 steps (longest linear sequence). Notable features of this approach
include an efficient syn-aldol reaction, a selective hydrogenation reaction
for the creation of the C16 stereocenter in lactone 1.6, a very efficient
HWE reaction to prepare fragment 1.40, and diastereoselective reduction
using Narasaka’s methodology followed by a Wittig reaction to establish
the double bond at C23-C26.
OH
MeO
MeO
Me
OHOH
Me
HOMe
Me
1
69
14
16
21
(−)-dictyostatin (1)
26
11
ON
OO
BnMe
OH
Me
PMBO
Me
TBSOMe Me
MeO
OHMe
HO11
TIPS
C11-C26 (1.72) fragment
19
26
54Me
PMBO O
Me
OMe
1.6
PO
Me
O
Me
OTBDPSTMS
23
1.33
MeO
O
OMe18
PMBO
Me Me MeH
OOTBS
OPMB
TBSOMe Me Me
OTBDPSO
OTMS
Me
Me 1.40
17
18
17
11
1.23
231921
ON
OO
BnMe
OH
Me
TBDPSO
1.38
THF:H2O (40:1)
Ba(OH)2
95%
11
16
23
As a result, the synthetic route for the C11-C26 fragment (1.72)
described here is amenable of to a gram scale up and is, in principle,
readily applicable for the preparation additional analogs.
xvii
Índice
Lista de Símbolos e Abreviaturas xix
Lista de Tabelas xxi
Lista de Figuras xxii
Lista de Esquemas xxiii
1.0 Introdução 1
1.1 (−)-dictiostatina 2
1.2 Agentes de Estabilização dos Microtúbulos. 6
1.3 Propriedades Biológicas da (−)-dictiostatina (1). 8
1.4 Sínteses totais da (−)-dictiostatina (1) 11
1.4.1 Síntese de Paterson e colaboradores 12
1.4.2 Síntese de Curran e colaboradores 25
1.4.3 Síntese de Phillips e colaboradores 36
1.4.4 Síntese de Ramachandran e colaboradores 42
2.0 Objetivos 48
3.0 Resultados e Discussões 49
3.1 Planejamento sintético para a obtenção do fragmento C11-C26
(1.1) da (−)-dictiostatina (1)
49
3.2 Preparação do fragmento C11-C18 (1.3) 52
3.3 Estudos visando a união entre os fragmentos C11-C18 (1.3) e
C19-C23 (1.4).
64
3.4 Síntese do fragmento C11-C23 (1.43). 68
3.5 Síntese do fragmento C11-C26 (1.72). 78
4.0 Conclusões e Perspectivas 90
xviii
5.0 Procedimento Experimental 94
5.1 Reagentes e solventes 94
5.2. Métodos cromatográficos 94
5.3. Métodos espectrométricos 94
5.4. Reagentes preparados 96
6.0 Espectros 154
xix
Lista de Símbolos e Abreviaturas
BAIB Bis-acetóxi iodobenzeno 9-BBN 9- borabiciclo-[3.3.1]nonano Bn benzila Bu butila n-Bu3B tri-n-butilborana CBS Reagente Corey-Bakshi-Shibata CCD cromatografia em camada delgada CSA ácido (±)-10-canforsulfônico DCC dicicloexilcarbodiimida DDQ 2,3-dicloro-5,6- diciano-1,4-benzoquinona DEAD dietil azodicarboxilato DET dietil tartarato DIAD di-isopropil azodicarboxilato DIBALH hidreto de di-isobutilalumínio DIPA di-isopropilamina DIPEA di-isopropiletilamina DIPT di-isopropil tartarato DMAP dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida DMP periodinana de Dess-Martin DMSO dimetilsulfóxido Dppf 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno ED50 dose do fármaco que produz um efeito
farmacológico em metade dos indivíduos testados. HMPA hexametilfosforamida HRMS espectro de massa de alta resolução Ipc diisopinocanfenil I.V. infravermelho IC50 concentração requerida para inibir 50% de um
processo biológico. GI50 concentração de composto que causou uma
inibição de 50% no crescimento celular. LDA di-isopropilamideto de lítio m-CPBA ácido m-cloro perbenzóico MeCN acetonitrila NMO N-óxido-N-metil morfolina NMP N-metil-2-pirrolidinona nOe efeito Overhauser nuclear
xx
PMB p-metoxi benzila PMP p-metoxi fenila PPTS p-tolueno sulfonato de piridínio TBAF fluoreto de tetra n-butilamônio TBDPS terc-butildifenilsililsa TBHP hidroperóxido de terc-butila TBS terc-butildimetilsilila TES trietilsilila TEMPO 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxil THF tetraidrofurano TIPS triisopropilsilila TPAP perrutenato de tetra-n-propil amônio TMS trimetilsilila Tr tritil(trifenilmetila) Ts p-tolueno sulfonila p-TsOH Ácido p-toluenosulfônico U.V. Ultra violeta δ deslocamento químico
xxi
Lista de Tabelas
Tabela 1: Citotoxicidade da dictiostatina (1) e do paclitaxel (7). 09
Tabela 2: Inibição do crescimento para células cancerígenas de ovário. 10
xxii
Lista de Figuras
Figura 1: dictiostatina (1), discodermolídeo (2), briostatina (3),
laulimalida (4) e a pelorusida A (5).
2
Figura 2: Estrutura da (−)-dictiostatina (1). 3
Figura 3: Subunidades da (−)-dictiostatina (1). 4
Figura 4: Estrutura da (−)-dictiostatina (1) e do (+)-discodermolídeo
(2).
5
Figura 5: Estrutura dos microtúbulos. 6
Figura 6: Estrutura do Paclitaxel (7). 7
Figura 7: Fragmento C11-C26 (1.1). 50
Figura 8: Espectro de nOe diff da lactona 1.6. 62
Figura 9: Determinação da estereoquímica relativa 1,3-syn de 1.44
por RMN de 13C.
76
Figura 10: Conformação de 1,3-acetonídeos. 77
xxiii
Lista de Esquemas
Esquema 1: Análise retrossintética da (−)-dictiostatina (1) por
Paterson e colaboradores.
13
Esquema 2: Preparação do precursor comum 13. 14
Esquema 3: Preparação do fragmento C11-C17 (11). 15
Esquema 4: Preparação do fragmento C18-C26 (12). 16
Esquema 5: Preparação do fragmento C11-C26 (10). 17
Esquema 6: Preparação do fragmento C11-C26 (10). 17
Esquema 7: Preparação do fragmento C4-C10 (9a). 18
Esquema 8: Preparação do fragmento C4-C10 (9b). 19
Esquema 9: Preparação das enonas (42a e 42b). 20
Esquema 10: Síntese da (−)-dictiostatina (1) pela primeira rota
proposta por Paterson e colaboradores.
22
Esquema 11: Síntese da (−)-dictiostatina (1) pela segunda rota
proposta por Paterson e colaboradores.
24
Esquema 12: Análise retrossintética da (−)-dictiostatina (1) por
Curran e colaboradores.
26
Esquema 13: Preparação do fragmento C18-C23 (51). 26
Esquema 14: Preparação do fragmento C10-C17 (49). 27
Esquema 15: Preparação do fragmento C3-C9 (50). 29
Esquema 16: Síntese da (−)-dictiostatina (1) por Curran e
colaboradores.
31
Esquema 17: Análise retrossintética da segunda geração. 32
Esquema 18: Preparação do fragmento C10-C17 (73). 33
Esquema 19: Preparação do fragmento C10-C26 (80). 34
Esquema 20: Preparação do fragmento C1-C9 (74).
34
xxiv
Esquema 21: Síntese da (−)-dictiostatina (1) pela segunda rota
proposta por Curran e colaboradores.
35
Esquema 22: Análise retrossintética da (−)-dictiostatina (1) por
Phillips e colaboradores.
36
Esquema 23: Preparação do fragmento C18-C26 (12). 37
Esquema 24: Preparação do fragmento C11-C17 (86). 38
Esquema 25: Preparação do fragmento C5-C10 (87). 39
Esquema 26: Síntese da (−)-dictiostatina (1) por Phillips e
colaboradores.
41
Esquema 27: Análise retrossintética da (−)-dictiostatina (1) por
Ramachandran e colaboradores.
42
Esquema 28: Preparação do fragmento C11-C17 (119). 43
Esquema 29: Preparação do fragmento C18-C23 (120). 44
Esquema 30: Preparação do fragmento C1-C9 (121). 45
Esquema 31: Síntese da (−)-dictiostatina (1) por Ramachandran e
colaboradores
47
Esquema 32: Análise retrossintética da (−)-dictiostatina (1). 48
Esquema 33: Análise retrossintética para o fragmento C11-C26
(1.1).
51
Esquema 34: Formação do aduto aldólico syn 52. 52
Esquema 35: Formação do enolato (Z). 54
Esquema 36: Mecanismo da reação aldólica. 55
Esquema 37: Preparação da amida de Weinreb 1.14. 56
Esquema 38: Aldeídos ou cetonas a partir de amidas de Weinreb. 56
Esquema 39: Preparação do aldeído 1.7. 56
Esquema 40: Preparação do fosfonato 1.8. 57
Esquema 41: Formação do éster α,β-insaturado (Z) 1.19. 58
Esquema 42: Formação das olefinas (Z) e (E). 58
xxv
Esquema 43: Formação da lactona α,β-insaturada 1.20. 60
Esquema 44: Formação da lactona 1.6. 61
Esquema 45: Hidrogenação catalítica da lactona 1.20. 61
Esquema 46: Preparação do aldeído 1.23 (fragmento C11-C17). 63
Esquema 47: Preparação do iodeto vinílico 1.3 (fragmento C11-
C18).
63
Esquema 48: Mecanismo de formação do iodeto vinílico via reação
de Takai.
64
Esquema 49: Tentativa de síntese do fragmento C11-C23 (1.24). 65
Esquema 50: Preparação do iodeto 1.26. 65
Esquema 51: Tentativa de síntese do composto 1.28. 66
Esquema 52: Adição de vinil-lítios a aldeídos quirais. 67
Esquema 53: Análise retrossintética. 67
Esquema 54: Tentativa de síntese do composto 1.32. 68
Esquema 55: Analise retrossintética para o fragmento C11-C26
(1.1).
69
Esquema 56: Preparação do aduto aldólico 1.38. 70
Esquema 57: Preparação do cetofosfonato 1.33 (fragmento C18-
C23).
70
Esquema 58: Preparação da enona 1.40. 71
Esquema 59: Preparação da β-hidroxi-cetona 1.42 72
Esquema 60: Preparação do agente redutor Zn(BH4)2. 73
Esquema 61: Preparação do diol 1,3-syn 1.43 73
Esquema 62: Estado de transição para a redução 1,3-syn com
Zn(BH4)2.
74
Esquema 63: Preparação do diol 1,3-syn 1.43. 75
Esquema 64: Preparação do acetonídeo 1.44. 76
Esquema 65: Proteção seletiva da hidroxila em C19. 78
xxvi
Esquema 66: Obtenção do acetal de PMP 1.48. 79
Esquema 67: Preparação do acetal de PMP 1.51. 80
Esquema 68: Preparação do álcool 1.52. 80
Esquema 69: Ilustração da reação de Wittig. 81
Esquema 70: Mecanismo da reação de Wittig. 82
Esquema 71: Olefinação de Yamamoto. 83
Esquema 72: Obtenção do dieno 1.61 e do aldeído 1.62. 84
Esquema 73: Mecanismo para a formação do aldeído α,β-insaturado
1.62.
84
Esquema 74: Preparação do dieno 1.61. 85
Esquema 75: Preparação do sal de fósforo 1.65. 86
Esquema 76: Formação do dieno 1.61 a partir do intermediário 1.70. 87
Esquema 77: Remoção do éter PMB com BCl3•DMS. 88
Esquema 78: Remoção do protetor PMB com DDQ. 88
Esquema 79: Proposta para a síntese do aldeído 1.73. 91
Esquema 80: Síntese do fragmento C1-C9 (1.74). 92
Esquema 81: Proposta para síntese do cetofosfonato 1.2 (fragmento
C1-C10).
92
Esquema 83: Proposta para a finalização da (−)-dictiostatina (1). 93
1
1.0 Introdução
O vasto ecossistema marinho que cobre 70% da superfície do Planeta
Terra vem contribuindo de forma significativa no desenvolvimento da
medicina moderna.1 Esta tem encontrando no oceano uma fonte rica de
compostos com arquitetura molecular única e sem precedentes em fontes
naturais terrestres. Uma grande diversidade de metabólitos secundários são
isolados de organismos marinhos como plantas, algas, moluscos, corais,
esponjas e microorganismos. Estes metabólitos apresentam uma potente
atividade biológica, incluindo antifúngica, citotóxica, imunossupressora e
antibiótica.1,2
A baixa abundância natural de muitos desses compostos isolados de
esponjas, corais e outros organismos marinhos coletados de suas fontes
naturais poderia causar um desequilíbrio no ecossistema. Portanto, pensando
nesse problema e tendo que atender as necessidades da química medicinal,
tem-se frequentemente recorrido ao uso da síntese orgânica na preparação
dessas moléculas em maiores quantidades para, além de confirmar sua
estereoquímica absoluta, explorar suas atividades biológicas. Esses fatores
combinados com a arquitetura molecular complexa têm se tornado um grande
desafio para o químico orgânico sintético.
Dentre as substâncias isoladas de organismos marinhos podemos
destacar a dictiostatina (1),3 discodermolídeo (2),3 briostatina (3),4
1 a) Cragg, G. M.; Grothaus, P. G.; Newman, D. J. Chem. Rev. 2009, 109, 3012. b) Newman, D. J.; Cragg, G. M. J. Nat. Prod. 2004, 67, 1216. c) Gragg, G. M.; Newman, D. J. Pure Appl. Chem. 2005, 77, 1923. d) Pinto, A. C.; Silva, D. H. S.; Bolzani, V. S.; Lopes, N. P.; Epifanio, R. A. Quim. Nova 2002, 22, 45. 2 Mayer, A. M. S.; Hamann, M. T. Comp. Biochem. Physiol. C 2005, 140, 265. 3 Florence, G. J.; Gardner, N. M.; Paterson, I. Nat. Prod. Rep. 2008, 25, 342. 4 Hale, K. J.; Hummersone, M. G.; Manaviazar, S.; Frigerio, M. Nat. Prod. Rep. 2002, 19, 413.
2
laulimalídeo (4)5 e a pelorusídeo A (5)6 (Figura 1) que apresentam atividade
antitumoral.
Me
HOMe
MeOH
OMe
OH OH
MeO
Me
1
O
Me
HO
O O
O
Me
OOH
HH
HH
H
4
OHO
OMe
OH
O
O
MeO OH OHOMe
MeMe
Me
HOMe
5
OH
MeO
Me
Me
OOH
Me
HOMe
Me
O
NH2
Me
O
OH
Me 2
OOMeOOC
MeMe
MeOMeMe
OAc
O
O
Me OH
O
COOMe
OH
O
OMe
OH
3
Figura 1: Dictiostatina (1), discodermolídeo (2), briostatina (3), laulimalídeo
(4) e pelorusídeo A (5).
1.1 (−)-dictiostatina
O produto natural (−)-dictiostatina (1) (Figura 1) é uma macrolactona de
origem marinha que foi primeiramente descrita em 1994 por Pettit e
colaboradores.7 Eles a isolaram em pequenas quantidades a partir de 400 kg
em massa úmida (1,35 mg, 3,4 x 10-7 %) de uma esponja escura do gênero
Spongia sp da família Spongiidae, coletada no oceano Índico na República das
Maldivas.
5 Mooberry, S. L.; Tien, G.; Hernandez, A. H.; Plubrukarn, A.; Davidson, B. S. Cancer Res. 1999, 59, 653. 6 a) Hood, K, A.; West, L. M.; Rouwe, B.; Northcote, P. T.; Berridge, M. V.; Wakefield, S. J.; Miller, J. H. Cancer Res. 2002, 62, 3356. 7 a) Pettit, G. R.; Cichacz, Z. A.; Gao, F.; Boyd, M. R.; Schmidt, J. M. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1994, 1111. b) Pettit, G. R.; Cichacz, Z. A. U. S. Patent 5,430,053, 1995.
3
Testes preliminares de atividade biológica com os extratos da esponja
revelaram que a fração obtida da extração com diclorometano apresentava
uma atividade inibitória no crescimento de células de leucemia P388 de ratos.
Esta fração ativa foi submetida a uma série de purificações por cromatografia
em coluna utilizando Sephadex LH-20, sílica gel com pressão e HPLC com
fase reversa conduzindo a 1,35 mg da (−)-dictiostatina (1) como um composto
incolor amorfo com ponto de fusão 87-88 ºC, [α]22D −20 (c 0,12, MeOH) e
com fórmula molécular C32H52O6 com base em FAB MS ([M + Na]+ de m/z
555,36621).
A arquitetura molecular da (−)-dictiostatina (1) foi inicialmente
proposta por Pettit e colaboradores através de estudos de RMN, que incluíram 1H, 13C, APT, 1H-1H COSY, HMQC, HMBC e experimentos de nOe.7
Entretanto, devido à baixa quantidade isolada da (−)-dictiostatina (1), Pettit e
colaboradores determinaram de forma parcial e errônea a estereoquímica
relativa. Porém, vale ressaltar que todas as conectividades estavam corretas
(Figura 2).
HOMe Me Me
OH
O
Me
Me
OH OH
MeO
Estrutura correta da (−)-dictiostatina (1)
HOMe Me Me
OH
O
Me
Me
OH OH
MeO
Estrutura prosposta por Pettit e col. (6)7
1
679
1213
1416 19
21
20 22
26
1
679
1213
1416 19
20
21
22
26
Figura 2: Estrutura da (−)-dictiostatina (1).
Em 2003, Wright e colaboradores descreveram o isolamento da
(−)-dictiostatina (1) a partir de 200 kg em massa congelada (5,7 mg, 2,8 x
4
10−3%) de uma esponja branca da ordem Lithistida, da família Corallistidae,
coletada no oceano Atlântico no norte da costa da Jamaica.8 A estrutura planar
da (−)-dictiostatina (1) foi confirmada por estudos de RMN e pela comparação
com os dados espectroscópicos publicados por Pettit e colaboradores.7
Só após dez anos, a determinação completa da estereoquímica da
(−)-dictiostatina (1) foi confirmada pelos grupos de Paterson e Wright9 através
da utilização do método de Murata10 combinado com experimentos de
NOESY, além dos dados de RMN de 1H, 13C, COSY, HMQC e modelagem
molecular.
Para aplicação do método de Murata,10 que é baseado na análise
conformacional de compostos orgânicos pelas constantes de acoplamento
carbono-hidrogênio (2,3JC-H) e hidrogênio-hidrogênio (3JH-H), foram
consideradas três subunidades isoladas da (−)-dictiostatina (1), onde a
estereoquímica relativa foi determinada separadamente para cada bloco
(Figura 3). Estes resultados também foram suportados por uma série de
experimentos de NOESY (1D e 2D).9,11
OH
MeO
MeO
Me
OHOH
Me
HOMe
Me
1
69
12
14
16 18
21
C16-C26C11-C16
C3-C10
7
13
17 19
20
26
Figura 3: Subunidades da (−)-dictiostatina (1).
8 a) Isbrucker, R. A.; Cummins, J. L.; Pomponi, S. A.; Longley, R. E.; Wright, A. E. Biochem. Phamacol. 2003, 66, 75. b) Wright, A. E.; Cummins, J. L.; Pomponi, S. A.; Longley, R. E.; Isbrucker, R. A. PCT Int. Appl. 2001 WO 0162239. 9 Paterson, I.; Britton, R.; Delgado, O.; Wright, A. E. Chem. Commun. 2004, 632. 10 Matsumori, N.; Keneno, D.; Murata, M.; Nakamura, H.; Tachibana, K. J. Org. Chem. 1999, 64, 866. 11 Para mais detalhes olhar a tese: Gonçalves, C. C. S. Síntese total das basiliskamidas A e B e do fragmento C1-C9 da dictiostatina. 2010. 245f. Tese (Doutorado em Química) - Instituto de Química, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, 2010.
5
As relações 1,2 e 1,3-anti dos substituintes em C6,C7 e C7,C9
respectivamente, foram determinadas através da análise conformacional,
baseada nas constantes de acoplamento no segmento C5-C10. As relação 1,2-
anti dos substituintes em C12,C13, 1,2-syn em C13,C14 e 1,3-syn em
C14,C16 também foram atribuídas com base nas constantes de acoplamento
observadas para o segmento C11-C16. A análise das constantes de
acoplamento para o segmento C17-C21, suportada por auxílio de modelagem
molecular confirmou a relação syn entre os substituintes em C19, C20 e C21.
Somado a esses estudos, a configuração relativa e a geometria das ligações
duplas (2Z,4E,6R,7S,9S,12S,13R,14S,16S,19R,20S,21S,22S,23Z) foram
também propostas com base na acentuada homologia entre a estereoquímica
relativa da (−)-dictiostatina (1) e do (+)-discodermolídeo (2) (Figura 4).
OH
MeO
MeO
Me
OHOH
Me
HOMe
Me
246
9
12
1416 18
21
24
(−)-dictiostatina (1)
OH
MeO
Me
Me
OOH
Me
HOMe
Me
O
NH2
Me
O
OH
Me2
57
9
1215
18
2023
(+)-discodermolídeo (2)
Figura 4: Estrutura da (−)-dictiostatina (1) e do (+)-discodermolídeo (2).
Em paralelo aos estudos de RMN para elucidação estrutural da
(−)-dictiostatina (1),9 Paterson e colaboradores iniciaram a síntese total da
mesma. Concomitantemente, o grupo de Curran iniciou a síntese de análogos
e também de isômeros da (−)-dictiostatina (1).12 Dessa forma, ambos os
12 a) Shin, Y.; Choy, N.; Balachandran, R.; Madiraju, C.; Day, B. W.; Curran, D. P. Org. Lett. 2002, 25, 4443. b) Shin, Y.; Fournier, J-H.; Brückner, A.; Madiraju, C.; Balachandran, R. Raccor, B. S.; Hamel, E.; Sikorski, R. P.; Vogt, A.; Day, B. W.; Curran, D. P. Tetrahedron 2007, 63, 8537.
6
grupos começaram a desenhar a provável estereoquímica da (−)-dictiostatina
(1). Os estudos de RMN realizados pelos grupos de Paterson e Wright
serviram também como base para o grupo de Curran e assim a configuração
absoluta da (−)-dictiostatina (1) foi comprovada após a sua síntese total
realizada de forma independente e publicada simultaneamente por ambos os
grupos.13
1.2 Agentes de Estabilização dos Microtúbulos.
Os microtubúlos são encontrados em todas as células eucariotas como
estruturas altamente dinâmicas e componentes chave do citoesqueleto. Com
formato cilíndrico de diâmetro de 24 nm, são formados por 13
protofilamentos, intercalados de duas proteínas heterodiméricas de α e β-
tubulina, com aproximadamente 440 aminoácidos cada uma (Figura 5).14
α- tubulinaβ - tubulina
24 nm
α
β
α
βprofilamentos
Figura 5: Estrutura dos microtúbulos. 13 a) Paterson, I.; Britton, R.; Delgado, O.; Meyer, A.; Poullennec, K. G. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4629. b) Shin, Y.; Fournier, J. H.; Fukui, Y.; Brückner, A. M.; Curran, D. P. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4634. 14 a) Jordan, M. A.; Wilson, L. Nature 2004, 4, 253. b) Nicolaou, K. C.; Roschangar, F.; Vourloumis, D. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2014. c) Souza, M. V. N. Quim. Nova 2004, 27, 312.
7
Dentre todas as funções desempenhadas pelos microtúbulos nas células
podemos destacar o processo de divisão celular. A importância dos
microtúbulos no processo de divisão celular, fez com que os mesmos se
tornassem alvos no tratamento do câncer. Desta forma, compostos que se
ligam aos microtúbulos alterando a sua dinâmica, ou seja, impedindo a divisão
celular, são fortes candidatos no combate ao câncer.
Neste contexto, podemos destacar o agente anticancerígeno paclitaxel
(7) (Figura 6) um produto natural que foi isolado por Wani, Wall e
colaboradores das cascas da árvore Taxus brevifolia.15 O paclitaxel (7) é
comercializado pela companhia americana Bristol-Myers Squibb com o nome
de Taxol®. Este fármaco induz a polimerização dos microtúbulos ao se ligar a
β-tubulina e, assim, inibe a proliferação celular na fase G2/M do ciclo
celular.16
O
O
OH
NH
Ph
Ph
OMe
AcO O
HO
MeOH
OO
H
OO
Ph
MeMe
AcPaclitaxel (7)
Figura 6: Estrutura do Paclitaxel (7).
Embora a eficácia do Paclitaxel (7) seja comprovada pelo sucesso
clínico no tratamento de tumores sólidos como carcinoma de pulmão, ovário e
mama, o mesmo apresenta uma baixa solubilidade, baixa biodisponibilidade
oral e efeitos colaterais que vão desde neurotoxidade a efeitos cardíacos.
Somado a isso, a presença de tumores resistentes ao paclitaxel (7) tem levado
15 Wani, M. C.; Taylor, H. L.; Wall, M. E.; Coggon, P.; McPhail, A. T. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2325. 16 a) Martello, L. A.; LaMarche, M. J.; He, L.; Beuachamp, T. J.; Smith III, A. B.; Horwitz, S. B. Chem. Biol. 2001, 8, 843. b) Kumar N. J. Biol. Chem. 1981, 256, 10435.
8
a busca por novas moléculas que apresentem potência igual ou superior ao
mesmo.17
Neste atual cenário, podemos destacar alguns candidatos a fármacos que
possuem mecanismo de ação similar ao do paclitaxel (7), tais como:
dictiostatina (1),8 discodermolídeo (2),16a laulimalídeo (4),5 pelorusídeo A (5),6
sarcodictina A e B,18 eleuterobina18 e as epotilonas.14b
1.3 Propriedades Biológicas da (−)-dictiostatina (1).
A atividade biológica da (−)-dictiostatina (1) foi avaliada inicialmente
por Pettit e colaboradores para células de leucemia P388 de ratos (ED50 0,38
nM) e para linhagens de células cancerígenas humanas em concentração
nanomolar.7b
Embora os resultados obtidos por Pettit e colaboradores tenham sido
animadores na época, ainda havia a necessidade de uma maior investigação da
atividade biológica da (−)-dictiostatina (1).
Somente após o isolamento da (−)-dictiostatina (1) por Wright e
colaboradores,8 foi possível mostrar que este composto atua através da
estabilização dos microtúbulos de forma similar ao agente anticancerígeno
paclitaxel (7). De acordo com os autores, a (−)-dictiostatina (1) interrompe o
ciclo celular na fase G2/M, acarretando em um acúmulo de células na fase S,
em concentração nanomolar. Além disso, induz a polimerização da tubulina
cerebral bovina in vitro com concentração 10 nM.
Estudo da citotoxicidade da (−)-dictiostatina (1) frente às células
cancerígenas A549 (pulmão), MCF-7 (mama), MES-SA (útero) e inclusive 17 Bergstralh, D. T.; Ting, J. P. -Y. Cancer Treat. Rev. 2006, 32, 166. 18 Hamel, E.; Sackett, D. L.; Vourloumis, D.; Nicolaou, K. C. Biochemistry 1999, 38, 5490.
9
aquelas resistentes ao paclitaxel (7), NCI/ADR-RES (mama) e MES-SA/DX5
(útero), mostram que a (−)-dictiostatina (1) apresenta efeito inibitório similar,
porém mais potente que o paclitaxel (7) para as células cancerígenas
resistentes (Tabela 1).
Tabela 1: Citotoxicidade da dictiostatina (1) e do paclitaxel (7).
IC50 (nM)*
dictiostatina (1) paclitaxel (7)
A549 0,95 ± 0,25 5,13 ± 2,9
MCF-7 1,5 ± 0,9 2,5 ± 0,7
MES-SA 4,1 ± 1,4 3,3 ± 0,6
NCI/ADR-RES 20 ± 4,2 3331 ±625
MES-SA/DX5 11 ± 2,4 1654 ± 230 *IC50 = concentração para inibir 50%.
Estudo comparativo da atividade biológica entre a (−)-dictiostatina (1),
paclitaxel (7) e discodermolídeo (2) na inibição do crescimento celular em
células cancerígenas de ovário humano 1A9 e as resistentes ao paclitaxel (7)
1A9PTX10 e 1A9PTX22 foram realizados (Tabela 2).19 Os resultados obtidos
mostram que a (−)-dictiostatina (1) inibe o crescimento celular em baixas
concentrações em relação aos outros compostos estudados. Embora apresente
valor de inibição comparável ao paclitaxel (7) para a célula 1A9, a
(−)-dictiostatina (1) e também o discodermolideo (2) foram eficazes contra as
linhagens 1A9PTX10 e 1A9PTX22, que são resistentes ao paclitaxel (7).
19 Madiraju, C.; Edler, M.C.; Hamel, E.; Raccor,B.S.; Balachandran, R.; Zhu, G.; Giuliano, K. A.; Vogt, A.; Shin, Y.; Fournier, J. H.; Fukui, Y.; Brückner, A. M.; Curran, D. P.; Day, B. W. Biochemistry 2005, 44, 15053.
10
Tabela 2: Inibição do crescimento de células cancerígenas de ovário.
GI50 (nM)*
1A9 1A9PTX10 1A9PTX22
dictiostatina 0,69 ± 0,80 3,2 ± 2,4 1,3 ± 1,0
discodermolídeo 1,7 ± 1,2 6,2 ± 3,6 7,0 ± 8,4
paclitaxel 0,71± 0,11 64 ± 8 51 ± 9,0 *GI50 = 50% de inibição do crescimento.
Vários análogos da (−)-dictiostatina (1) também foram submetidos a
ensaios biológicos para linhagens de células cancerígenas e avaliados em
relação a (−)-dictiostatina (1). Praticamente em todos os casos testados, a
(−)-dictiostatina (1) se mostrou superior.20
Até o momento, os testes de atividade biológica da (−)-dictiostatina (1)
são bastante animadores, principalmente sua atividade antiproliferativa
superior contra células cancerígenas resistentes ao paclitaxel (7). Por isso, a
(−)-dictiostatina (1) vem sendo considerada um excelente protótipo para o
desenvolvimento de um novo agente terapêutico mais potente e que possa
atuar na terapia do câncer.
20 a) Shin, Y.; Choy, N.; Balachandran, R.; Madiraju, C.; Day, B. W.; Curran, D. P. Org. Lett. 2002, 4, 444. b) Shin, Y.; Fournier, J-H.; Balachandran, R.; Madiraju, C.; Raccor, B. S.; Zhu, G.; Edler, M. C.; Hamel, E.; Day, B. W.; Curran, D. P. Org. Lett. 2005, 7, 2873. c) Fukui, Y.; Bruckner, A. M.; Shin, Y.; Balachandran, R.; Day, B. W.; Curran, D. P. Org. Lett. 2006, 8, 301. d) Shin, Y.; Fournier, J-H.; Brückner, A.; Madiraju, C.; Balachandran, R. Raccor, B. S.; Hamel, E.; Sikorski, R. P.; Vogt, A.; Day, B. W.; Curran, D. P. Tetrahedron 2007, 63, 8537. e) Jung, W-H.; Harrison, C.; Shin, Y.; Fournier, J-H.; Balachandran, R.; Raccor, B. S.; Sikorski, R. P.; Vogt, A.; Curran, D. P.; Day, B. W. J. Med. Chem. 2007, 50, 2951. f) Paterson, I.; Gardner, N. M.; Poullennec, K. G.; Wright, A. E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 2443. g) Raccor, B. S.; Vogt, A.; Sikorski, R. P.; Madiraju, C.; Balachandran, R.; Montgomery, K.; Shin, Y.; Fukui, Y.; Jung, W-H.; Curran, D. P.; Day, B. W. Mol. Pharmacol. 2008, 73, 718. h) Paterson, I.; Gardner, N. M.; Poullennec, K. G.; Wright, A. E. J. Nat. Prod. 2008, 71, 364. i) Paterson, I.; Gardner, N. M.; Guzmán, E.; Wright, A. E. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 2282. j) Paterson, I.; Naylor, G. J.; Fujita, T.; Guzmán, E.; Wright, A. E. Chem. Commun. 2010, 46, 261.
11
1.4 Sínteses totais da (−)-dictiostatina (1)
Devido a sua promissora atividade antitumoral, vários grupos de
pesquisas têm se interessado pela síntese da (−)-dictiostatina (1) e
análogos.20,21 Como mencionado anteriormente, a primeira síntese total da
(−)-dictiostatina (1) foi realizada em 2004 pelos grupos de Paterson13a e
Curran13b de forma independente e que corroboraram para a elucidação
estrutural da mesma. Em 2006, a síntese total da (−)-dictiostatina (1) foi
finalizada pelo grupo de Phillips22 e mais recentemente por Ramachandran e
colaboradores.23 É importante destacar que outros pesquisadores, como por
exemplo, Maier,24 Das,25 Burke,26 Gennari,27 Micalizio,28 Yadav,29 assim
como o nosso grupo,30 contribuíram para a síntese de fragmentos da (−)-
dictiostatina (1) ou sua síntese parcial, proporcionando informações
importantes para a síntese total e de análogos, evidenciando o grande interesse
que este produto natural vem despertando.
21 a) O’Neil, G. W.; Phillips, A. J. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4253. b) Kangani, C. O.; Brückner, A. M.; Curran, D. P. Org. Lett. 2005, 7, 379. c) Paterson, I.; Gardner, N. M. Chem. Commun. 2007, 49. d) Curran, D. P.; Moura-Letts, G. Org. Lett. 2007, 9, 5. e) Eiseman, J. L.; Bai, L.; J. W-H.; Letts, G. M.; Day, B. W.; Curran, D. P. J. Med. Chem. 2008, 51, 6650. 22 O’Neil, G. W.; Phillips, A. J. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 5340. 23 Ramachandran, P. V.; Srivastava, A.; Hazra, D. Org. Lett. 2007, 9, 157. 24 a) Maier, M. E.; Jägel, J. Synlett 2006, 693. b) Prusov, E.; Röhm, H.; Maier, M. E. Org. Lett. 2006, 8, 1025. 25 a) Baba, V. S.; Das, P.; Mukkanti, K.; Iqbal, J. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 7927. b) Saibaba, V.; Sampath, A.; Mukkanti, K.; Iqbal, J.; Das, P. Synthesis 2007, 2797. 26 Dilger, A. K.; Gopalsamuthiram, V.; Burke, S. D. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 16273. 27 Gennari, C.; Monti, C.; Sharon, O. Tetrahedron 2007, 63, 2007. b) Gennari, C.; Castoldi, D.; Sharon, O. Pure Appl. Chem. 2007, 79, 173. 28 Shimp, H. L.; Micalizio, G. C. Tetrahedron 2009, 65, 5908. 29 Yadav, J. S.; Rajender, V.; Eur. J. Org. Chem. 2010, 2148. 30 Dias, L. C.; Lima, D. J. P.; Gonçalves, C. C. S.; Andricopulo, A. D. Eur. J. Org. Chem. 2009, 1491.
12
1.4.1 Síntese de Paterson e colaboradores
Em 2004, Paterson e colaboradores realizaram a primeira síntese total
da (−)-dictiostatina (1).13a Seis anos mais tarde o mesmo grupo introduziu
pequenas modificações na rota original que culminou no melhoramento da
síntese.31 A síntese de Paterson e colaboradores destaca-se por ser altamente
convergente e incorporar grande parte dos centros assimétricos por reação
aldólica. Também, introduz de forma seletiva uma olefina (Z) pela reação de
Horner-Wadsworth-Emmons usando o protocolo de Still-Gennari32 entre
fragmentos avançados, aumentando assim o escopo desta reação na síntese de
produtos naturais com arquitetura molecular complexa.
A análise retrossintética (Esquema 1) mostra que a (−)-dictiostatina (1)
foi sintetizada mediante obtenção dos intermediários avançados por reações
chave de Stille,33 Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) e macrolactonização de
Yamaguchi.34 A obtenção do fragmento C4-C26 (8) ocorreu através da reação
de HWE usando o protocolo de Still-Gennari32 entre os fragmentos C4-C10
(9) e C11-C26 (10). Já o fragmento C11-C26 (10) foi também obtido por uma
reação de HWE35 a partir dos fragmentos C11-C17 (11) e C18-C26 (12), que
são oriundos do precursor comum 13. O fragmento C4-C10 (9) foi obtido a
partir do aldeído 14 usando duas metodologias diferentes, crotilação
assimétrica de Brown36 e reação aldólica assimétrica.
31 Paterson, I.; Britton, R.; Delgado, O.; Gardner, N. M.; Meyer, A. ; Naylor, G. J. ; Poullennec, K. G. Tetrahedron (2010), doi:10.1016/j.tet.2010.01.083 32 a) Still, W. C.; Gennari, C. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4405. b) Yu, W.; Su, M.; Jin, Z. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 6725. 33 Para uma revisão ver: a) Espinet, P.; Echavarren, A. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4704. b) Farina, V. Pure Appl. Chem. 1996, 68, 73. c) Farina, V.; Krishnan, B. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9585. 34 Inanaga, J.; Hirata, K.; Saeki, H.; Katsuki, T.; Yamaguchi, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1989. 35 Paterson, I.; Yeung, K.-S.; Smaill, J. B. Synlett 1993, 774. 36 a) Brown, H. C.; Bhat, K. S. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 293. b) Brown, H. C.; Bhat, K. S.; Randad, R. S. J. Org. Chem. 1998, 54, 1570. c) Paterson, I.; Ashton, K.; Briton, Knust, H. J. Org. Lett. 2003, 5, 1963.
13
O
TBSOMe Me
O
OH
Me
Me
HOMe Me Me
OH
O
Me
Me
OH OH
MeO
1
Me
Acoplamento de Stille
Macrolactonização de Yamaguchi
HWE (Still-Gennari)
H
TBS
PMBO
TBSOMe
OMe
Me
HMe
O
OPMBMe
PO(MeO)2
PMBO OHMe
OH
Me
13
C18-C26 (12)C11-C17 (11)
C11-C26 (10)
Alquilação de Myers
HWE
(CF3CH2O)2 POO OP
I
Me
C4-C10 (9a e 9b))
Bu3Sn
OTIPSO
C1-C3 (15)
TBSOMe Me
O
OH
Me
Me
Me
TBS
C4-C26 (8)O OTBSI
OTBS
TBSO H
O1411
17 1826
11
26
1
34
26
9a (P = TBS)9b (P = PMB)
Esquema 1: Análise retrossintética da (−)-dictiostatina (1) por Paterson e
colaboradores.
A síntese total da (−)-dictiostatina (1) foi iniciada pela síntese do
precursor comum 13 o qual foi preparado como descrito no esquema 2.
Proteção do éster de Roche (16) ((S)-3-hidroxi-2-metilpropionato de metila)
com acetimidato de PMB seguido do tratamento com cloreto de
isopropilmagnésio e cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina forneceu a
correspondente amida de Weinreb, a qual deu origem a cetona 17 após,
tratamento com brometo de etilmagnésio (Esquema 2). Reação aldólica
assimétrica entre o enolato de boro (E) da cetona 17 com formaldeído,
resultou na formação do aduto aldólico 18 em 96% de rendimento e com
14
diastereosseletividade >95:05.37 Redução da função cetona do aduto aldólico
18 com NaBH(OAc)3 conduziu ao precursor comum 13 em 62% de
rendimento e diastereosseletividade de 90:10.38
PMBOMe
O
Me1. c-Hex2BCl, Et3N, Et2O
HCHO, 2. H2O2
PMBOMe
O
MeOH NaBH(OAc)3, THF, AcOH PMBO
Me
OH
MeOH
17
18 13
96% (rd >95:5)
HO OMeMe
O
1. PMBOC(=NH)CCl3, TfOH(cat.), Et2O, 20 ºC
2. i-PrMgCl, MeNH(OMe)•HCl, THF
3. EtMgBr, THF, 0 ºC16
84% (3 etapas)
62%, rd = 90:10 Esquema 2: Preparação do precursor comum 13.
Para a síntese do fragmento C11-C17 (11), o precursor comum 13 foi
protegido com protetor TBS, seguido da remoção seletiva do TBS primário e
posterior reação com I2 e Ph3P conduzindo ao iodeto 19 (Esquema 3).
Alquilação assimétrica de Myers39 da N-propionilamida 20 com o iodeto 19
conduziu ao intermediário 21 com formação do centro C16 com
diastereosseletividade de 19:1. Remoção do auxiliar quiral do intermediário 21
com LDA/BH3NH3 seguido de oxidação de Dess-Martin40 conduziu ao
fragmento C11-C17 (11). Para a determinação da estereoquímica relativa do
centro C16, o fragmento C11-C17 (11) foi tratado com uma solução 2 mol/L
de HCl e posterior oxidação nas condições de Piancatelli41 conduzindo a
37 Paterson, I.; Florence, G. J.; Lyothier, I.; Scott, J. P.; Sereinig, N. Org. Lett. 2003, 5, 35. b) Paterson, I.; Florence, G. J.; Gerlach, K.; Scott, J. P.; Sereinig, N. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9535. 38 Evans, D. A.; Chapman. K. T.; Carreira, E. M. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3560. 39 Myers, A. G.; Yang, B. H.; Chen, H.; McKinstry, L.; Kopecky, D. J.; Gleason, J. L. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6496. 40 a) Dess, D. B.; Martin, J. C. J. Org. Chem. 1983, 48, 4155. b) Dess, D. B.; Martin, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7277. 41 DeMico, A.; Margarita, R.; Parlanti, L.; Vescovi, A.; Piancatelli, G. J. Org. Chem. 1997, 62, 6974.
15
lactona 22. Interação de nOe entre os hidrogênios do centro C13 e C16
confirmou a estereoquímica relativa 1,3-syn.
PMBOMe Me
OH
OH13
1. TBSOTf, 2,6-lutidinaCH2Cl2, 0 ºC a t.a., 100%
2. p-TsOH (30 mol%) THF/H2O (20:1), 24 h, 93%3. PPh3, I2, imidazolPhMe, 0 ºC, 15 min.
PMBOMe Me
I
TBSO19
NPh
OH
Me
Me
O
Me
LiCl, LDA, THF−78 ºC a t.a., 88%, ( rd = 19:1)
20
PMBOMe Me
TBSO21
NPh
Me
16
O
Me
Me
OH1. LDA, BH3NH3, THF, 0 ºC PMBO
Me Me
TBSO
Me17
O
C11-C17 (11)
86%
2. Periodinana de Dess-Martin79% (2 etapas)
H
1. HCl (2 mol/L)
O
OMe
H
MePMBO
Me
H 16
13
22
nOe
11
2. TEMPO, BAIBCH2Cl2
Esquema 3: Preparação do fragmento C11-C17 (11).
A preparação do fragmento C18-C26 (12) (Esquema 4) envolveu a
proteção seletiva da hidroxila primária do precursor comum 13 com o grupo
TBS seguido de reação de ciclização envolvendo o grupo protetor PMB para
conduzir ao acetal de PMP 23 após tratamento com DDQ. Abertura seletiva
do acetal de PMP 23 com DIBALH conduziu ao álcool 24. Oxidação de 24
com nas condições de Dess-Martin40 seguido de olefinação de Peterson42 com
o alilsilano 25 resultou na formação do dieno 26. Clivagem do grupo TBS
primário com CSA/MeOH e posterior oxidação do álcool nas condições de
Dess-Martin40 levou ao aldeído 27. Tratamento de 27 com o fosfonato 28 na
42 a) Peterson, D. J. J. Org. Chem. 1968, 33, 780. b) Paterson, I.; Schlapbach, A. Synlett 1995, 498.
16
presença de n-BuLi seguido de oxidação de Dess-Martin40 levou ao fragmento
C18-C26 (12).
PMBO OHMe
OH
Me
13
1. TBSCl, imidazol, CH2Cl2
2. DDQ, peneira molecular 4ÅCH2Cl2, 82% (2 etapas)
TBSOMe
O
Me
23
O
PMP
DIBALH, THF
92%
TBSOMe
OPMB
Me
24
OH
1. Periodinana deDess-Martin
2. CrCl2, KH, 84% (2 etapas)
TMS
Br 25
TBSOMe
OPMB
Me
26
1. CSA, MeOH
2. Periodinana de Dess-Martin
HMe
OPMB
Me
27O
84%, (2 etapas)
1. n-BuLi, THF, −78 ºC, (MeO)2P
Me
O
28
2. Periodinana de Dess-Martin, 83% (2 etapas)
Me
OPMB
Me
OP
(MeO)2
O
C18-C26 (12)
18
26
Esquema 4: Preparação do fragmento C18-C26 (12).
A formação da ligação C17-C18 para síntese do fragmento C11-C26
(10) ocorreu pela reação de HWE35 entre os fragmentos C11-C17 (11) e C18-
C26 (12) conduzindo a enona 29 em ótimos rendimentos (Esquema 5).
Redução seletiva da enona 29 com reagente de Stryker43 e remoção de ambos
os grupos PMB seguido da redução seletiva 1,3-syn com Zn(BH4)244 conduziu
ao triol 30 com diastereosseletividade >20:1. Proteção seletiva das hidroxilas
em C11 e C19 do triol 30 com o grupo TBS e subsequente remoção seletiva
do TBS primário com TBAF/AcOH, seguido de oxidação seletiva nas
condições de Piancatelli,41 levou ao fragmento C11-C26 (10).
43 Mahoney, W. S.; Brestensky, D. M.; Stryker, J. M. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 291. 44 Oishi, T.; Nakata, T. Acc. Chem. Res. 1984, 17, 338.
17
PMBOMe Me
TBSO
Me17
O
Me
O
MeOPMB
Ba(OH)2•8H2O,THF:H2O, 20 h
OPMB
TBSOMe Me Me
O
OPMB
Me
Me29
PO(MeO)2
1. [Ph3PCuH]6 C6H6, H2O, t.a.
2. DDQ, CH2Cl20 ºC, 6 h
OH
TBSOMe Me Me
OH
OH
Me
Me30
3. Zn(BH4)2, Et2O−30 ºC, 2 h, (rd >20:1)
O
TBSOMe Me Me
O
OH
Me
Me11
19
TBS
1. TBSOTf, 2,6-lutidina, imidazol−78 ºC, 30 mim., 91%
2. TBAF, AcOH, THF, t.a., 24 h, 100%
3. TEMPO, PhI(OAc)2, CH2Cl2, t.a., 18 h
11
16 19
26
C11-C26 (10)
92%, C11-C17 (11)
C18-C26 (12)
66% (3 etapas)
H
H
17
1818
26
11
26
Esquema 5: Preparação do fragmento C11-C26 (10).
Em sua síntese de segunda geração, Paterson e colaboradores realizaram
a reação de redução seletiva para formação do centro C19 sem a necessidade
de remoção de ambos protetores PMB (como descrito acima). A reação da
cetona 29 com LiAlH(Ot-Bu)3 em THF a −30 ºC levou a formação do centro
C19 com diastereosseletividade >20:1 (Esquema 6). Proteção da hidroxila em
C19 com o grupo TBS, seguido de remoção de ambos protetores PMB e
oxidação nas condições de Piancatelli,41 conduziu ao fragmento C11-C26 (10).
OPMB
TBSOMe Me Me
O
OPMB
Me
Me29
3. DDQ, CH2Cl2/pH = 7, 0 ºC, 2 hO
TBSOMe Me Me
O
OH
Me
Me
TBS
4. TEMPO, PhI(OAc)2, CH2Cl2, t.a., 18 h
11
16 19
26
C11-C26 (10)
H
1. LiAlH(Ot-Bu)3, THF, −30 ºC, 72 h
2. TBSOTf, 2,6-lutidina, CH2Cl2 −78 ºC a 0 ºC, 30 min.
65% (3 etapas)
(rd >20:1)
89%
19
Esquema 6: Preparação do fragmento C11-C26 (10).
18
Dando continuidade, o fragmento C4-C10 (9a e 9b) necessário para a
reação de olefinação com o fragmento C11-C26 (10) foi preparado por duas
rotas diferentes (Esquema 7 e 8). Na primeira geração, uma reação de
crotilação assimétrica de Brown36 do aldeído 31 conduziu ao álcool 32 em
81% de rendimento, com excesso enantiomérico de 95% e razão
diastereoisomérica de 20:1 (Esquema 7).36b Proteção da hidroxila livre com o
grupo TBS e posterior ozonólise da ligação dupla, seguido de olefinação de
Takai,45 levou ao iodeto vinílico (E) 33. Remoção do grupo TBS primário com
TBAF/AcOH seguido de oxidação de Dess-Martin40 e oxidação de Pinnick46
conduziu ao ácido carboxílico 34. Formação do cloreto de ácido a partir da
reação entre o ácido carboxílico 34 com reagente de Ghosez47 e posterior
tratamento deste cloreto ácido com o anion de lítio do fosfonato 35 conduziu
ao fragmento C4-C10 (9a).
TBSO H
O
TBSO
OH
Me 1. TBSOTf, 2,6-lutidinaCH2Cl2,−78 ºC, 30 min
2. (a) O3, CH2Cl2, −78 ºC(b) PPh3,−78 ºC a t.a., 2 h
3. CrCl2, CHI3, THF, dioxano0 ºC, 18 h
TBSO
TBSO
Me
I
33
31 32
1. TBAF, AcOH, THF, t.a., 14 h
2. Periodinana de Dess-MartinHO
OTBS
Me
I
34O
1. Me2C=C(Cl)NMe2, CH2Cl2, t. a., 15 min.
2. THF, −100 ºC, 1 h, 57%
(F3CCH2O)2P LiO
35
OTBS
Me
IO
P(CF3CH2O)2
O
C4-C10 (9a)
trans-buteno, t-BuOK, n-BuLi
(+)-Ipc2BOMe, BF3•OEt2, −78 ºC
81% (ee = 95%, rd = 20:1)
71% (3 etapas)
74% (3 etapas)
410
3. NaClO2, NaH2PO4t-BuOH/H2O, 0 ºC, 2 h
Esquema 7: Preparação do fragmento C4-C10 (9a).
45 Takai, K.; Nitta, K.; Utimoto, K. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7408. b) Marshall, J. A.; Bourbeau, M. P. J. Org. Chem. 2002, 67, 2751. 46 Bal, B. S.; Childer, W. E. Jr.; Pinnick, H. W. Tetrahedron 1981, 37, 2091. 47 Ghosez, L.; Devos, A.; Remion, J.; Frisque-Hesbain, A. M.; Colens, A. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1979, 1180.
19
A segunda rota para a construção do fragmento C4-C10 diferenciou da
primeira apenas na formação dos centros C6 e C7 e na proteção da hidroxila
em C7 com o protetor PMB. Preparação da cetona 36 a partir do (R)-lactato de
etila (37)48 e posterior reação aldólica assimétrica com o aldeído 31 forneceu o
aduto aldólico 38 em 89% de rendimento e diastereosseletividade >97:3
(Esquema 8). O aduto aldólico 38 foi protegido com PMB, e após sucessivas
transformações conduziu ao fragmento C4-C10 (9b).
3. NaClO2, NaH2PO4t-BuOH/H2O, 0 ºC, 2 h
TBSO H
O
OH
Me 1. acetimidato de PMBSc(OTf)3(cat), THF, 0 ºC, 5 mim.
CrCl2, CHI3, THF, dioxano TBSO
PMBO
Me
I
40
31 38
1. TBAF, AcOH, THF, t. a., 14 h
2. Periodinana de Dess-Martin
HO
OPMB
Me
I
41O
1. Me2C=C(Cl)NMe2, CH2Cl2, t.a., 15 min.
2. THF, −100 ºC, 1 h, 57%
(F3CCH2O)2P LiO
35
OPMB
Me
IO
P(CF3CH2O)2
O
C4-C10 (9b)
89% (rd >97:3) 91% (3 etapas)
Me
OOBz
Me
36
1. c-Hex2BCl, Me2EtN, Et2O −78 ºC a 0 ºC
2.
−78 ºC a −20 ºC, 19 h, H2O2, MeOH tampão pH = 7, 0 ºC a t.a., 1 h
O
Me
OBz2. NaBH4, MeOH, 0 ºC a t. a.
45 min., K2CO3, 0 ºC a t. a. 16 h.
3. NaIO4, MeOH, tampão pH = 7 0 ºC a t. a., 35 min.
TBSO
PMBO
HMe
39O
25% (referente a 5 etapas)
EtO
OOH
Me
37
65% (3 etapas)
TBSO
410
0 ºC, 18 h, 74%
Esquema 8: Preparação do fragmento C4-C10 (9b).
É evidente que a primeira rota apresentou um número menor de etapas,
o que a torna atrativa do ponto de vista operacional. Além disso, a reação de
48 Paterson, I.; Wallace, D. J.; Cowden, C. J. Synthesis 1998, 639.
20
crotilação assimétrica de Brown36 ocorreu com bons rendimentos e alta
seletividade.
Para a segunda rota, os autores ressaltaram que a reação aldólica
assimétrica se mostrou mais eficiente e de fácil execução em relação a
crotilação assimétrica de Brown.36 Isto é justificado pelo aumento do nível de
estereocontrole e por evitar a perda do produto por purificação
cromatográfica. Apesar de esta rota ser mais eficiente, a mesma demanda mais
tempo e leva a uma maior geração de insumos, uma vez que são 12 etapas em
relação a 9 apresentadas na primeira alternativa.
Prosseguindo, a inserção da olefina (Z) para formação das enonas 42a e
42b (Esquema 9) foi similar nas duas rotas, com rendimentos na faixa de 70%
e com boa seletividade Z/E = 5:1. A reação foi realizada através da reação de
Horner-Wadsworth-Emmons usando o protocolo de Still-Gennari32 entre o
fragmento C11-C26 (10) e os fragmentos C4-C10 (9a e 9b).
O
TBSOMe Me Me
O
OH
Me
Me
TBS
+
P I
Me
OPO
(CF3CH2O)2
O
K2CO3, 18-coroa-6, tolueno, t.a., 48 h
77% (Z/E = 5:1)
TBSOMe Me Me
O
OH
Me
Me
TBS
IO OP
Me11
10
H
P = TBS, 9aP = PMB, 9b
P = TBS, 42aP = PMB, 42b
Fragmento C4-C10
410
C4-C10 (10)
11
26
4
26
Esquema 9: Preparação das enonas (42a e 42b).
A finalização da síntese da (−)-dictiostatina (1) de acordo com a
primeira rota é descrita no esquema 10. A formação do dieno 43 ocorreu pelo
21
acoplamento de Stille33 usando o protocolo de Liebeskind49 entre a enona 42a
e a vinil estanana-(Z) 44 (preparada em 2 etapas e 63% de rendimento a partir
do propiolato de etila),50 seguido da clivagem do protetor TIPS na presença de
KF em THF/MeOH. Macrolactonização sob as condições de Yamaguchi34
conduziu a macrolactona 45 em bons rendimentos. Redução seletiva da função
cetona de 45 sob as condições de Luche51 levou a formação do centro C9 com
a estereoquímica desejada. Por fim, remoção dos grupos protetores com HCl
(3 mol/L) em MeOH levou a formação da (−)-dictiostatina (1) em bons
rendimentos. A primeira síntese total descrita por Paterson e colaboradores
envolveu 27 etapas (rota linear mais longa), com um rendimento global de
3,8% a partir do éster de Roche (16). A comparação entre os dados
espectroscópicos do produto sintético ([α]D −32,7, c 0,80; MeOH) com o
produto natural ([α]D − 20, c 0,12; MeOH) confirmou a síntese total da
(−)-dictiostatina (1).
49 Liebeskind, L. S.; Allred, G. D. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2748. 50 Gómez, A. M.; López, J. C.; Fraser-Reid, B. J. Chem. Soc. Perkin Ttrans.1, 1994, 1689. 51 Luche, J. L. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 2226.
22
TBSOMe Me Me
O
OH
Me
Me
42a
TBS
IO OTBS
Me
TIPSO
O
Bu3Sn
1. CuTC, NMP, t.a., 1 h
44TBSO
Me Me Me
O
HO
Me
Me
TBS
O OTBS
Me CO2H2. KF, THF, MeOH t.a., 2 h.
Cloreto de 2,4,6-triclorobenzoílaEt3N, DMAP, tolueno, 60 ºC, 2 h
TBSOMe Me Me
O
O
Me
Me
TBS
O OTBS
MeO
45
43
1. NaBH4, CeCl3•7H2OEtOH, −30 ºC, 70%
HOMe Me Me
OH
O
Me
Me
OH OH
MeO
2. HCl (3 mol/L), MeOH, t.a.9
1
83% (2 etapas)
77%
87%9
Esquema 10: Síntese da (−)-dictiostatina (1) pela primeira rota proposta por
Paterson e colaboradores.
Em sua segunda proposta, os autores visaram à formação do centro C9
empregando outra metodologia e antes da obtenção da macrolactona como
descrito anteriormente (Esquema 11). Após a remoção do protetor PMB de
42b, uma investigação usando diferentes reações foi realizada, sendo a
redução de Corey-Bakshi-Shibata (CBS)52 a melhor encontrada. Então, a
redução da enona 42b usando a (R)-CBS•BH3 levou a formação do centro C9
em bons rendimentos e com diastereosseletividade de 7:1 em favor do diol
1,3-anti 46 (Esquema 11). Proteção deste diol com 2,2-dimetoxipropano e
posterior acoplamento de Stille33 com a vinil estanana-(Z) 44 usando o
protocolo de Liebeskind,49 seguido de remoção do protetor TIPS com KF
forneceu o intermediário 47.
52 Corey, E. J.; Bakshi, R. K.; Shibata, S. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551.
23
A próxima etapa envolveu a formação da macrolactona pela reação de
Yamaguchi34 como descrito na primeira rota. Porém, os autores perceberam
que nessas condições a porção do éster-(2Z,4E) sofria uma isomerização
levando ao éster-(2E,4E) termodinamicamente mais estável. Isto é justificado
pela reação de adição reversível do tipo Michael do reagente DMAP na
posição C3 ou C5. Este problema foi reduzido pelo uso de uma menor
quantidade do reagente cloreto de 2,4,6-triclorobenzoíla e pela adição lenta do
reagente DMAP. Outro ponto que chamou bastante atenção está relacionado a
etapa de remoção dos protetores para a finalização da (−)-dictiostatina (1).
Nesta segunda geração foi observado que a reação de desproteção com HCl (3
mol/L) em MeOH levava a formação da macrolactona de 20 membros como
subproduto de uma reação de translactonização com a hidroxila em C19. Este
impasse foi contornado pelo uso de HF•piridina que forneceu a
(−)-dictiostatina (1) em 70% de rendimento. A síntese total da (−)-dictiostatina
(1) nesta segunda geração ocorreu em 27 etapas (rota linear mais longa),
porém com rendimento global de 4,6% a partir do éster de Roche (16).
24
TBSOMe Me Me
O
OH
Me
Me
42b
TBS
IO OPMB
Me
TIPSO
O
Bu3Sn 2. CuTC, NMP, t.a., 16 h
44
TBSOMe Me Me
O
HO
Me
Me
TBS
O O
Me CO2H
1. DDQ, CH2Cl2, tampão pH = 7, 0 ºC, 1 h, 85%
1. Cloreto de 2,4,6-triclorobenzoíla Et3N, DMAP, tolueno, 60 ºC, 2 h
46
HOMe Me Me
OH
O
Me
Me
OH OH
MeO
2. HF•piridina, THF, 0 ºC a t.a., 96 h
9
1
99% (2 etapas)
70%
2. (R)-CBS•BH3, THF, −40 ºC16 h, rd = 7:1
TBSOMe Me Me
O
OH
Me
Me
TBS
IOH OH
Me
1. 2,2-dimetoxipropanoPPTS (cat.), 0 ºC a t.a.
3. KF, THF/MeOHt. a., 3 h
MeMe 47
85% (2 etapas)
9
88%
23
4
5
1919
Esquema 11: Síntese da (−)-dictiostatina (1) pela segunda rota proposta por
Paterson e colaboradores.
Curiosamente, os problemas mencionados tanto na reação de
macrolactonização quanto na desproteção não foram observados por Paterson
e colaboradores na primeira versão da síntese da (−)-dictiostatina (1), o que
leva a acreditar que eles obtiveram apenas um isômero em cada reação. Vale
salientar, que nesta segunda geração os autores trabalharam numa escala
sintética um pouco maior, pois obtiveram por volta de 40 mg da
(−)-dictiostatina (1). Dessa forma, acredita-se que os problemas reacionais que
passaram despercebidos na primeira geração se potencializaram em uma
escala maior. Com isso, é possível verificar a formação de subprodutos que
antes não eram percebidos devido a pouca quantidade obtida e que talvez se
perdesse durante o processo de purificação.
25
1.4.2 Síntese de Curran e colaboradores
Assim como o grupo de Paterson, Curran e colaboradores publicaram
também a primeira síntese total da (−)-dictiostatina (1) em 2004.13b
Recentemente, modificações na rota inicial levaram a uma diminuição do
número de etapas tornando a síntese mais convergente.53
Em sua síntese, Curran e colaboradores também usaram a reação
aldólica na formação da maioria dos centros assimétricos. Assim como na
síntese de Paterson e colaboradores13a, o centro C16 foi obtido pela alquilação
assimétrica de Myers,39 a formação da ligação C17-C18 ocorreu pela reação
de HWE35 e a incorporação do dieno terminal foi realizada pela olefinação de
Peterson.42
A análise retrossintética mostra que a (−)-dictiostatina (1) (Esquema 12)
foi obtida a partir do intermediário chave 48, sendo este proveniente do
acoplamento entre os fragmentos C10-C17 (49) e C3-C9 (50) e posterior
acoplamento de HWE com o fragmento C18-C23 (51). Tanto o fragmento
C10-C17 (49) como o fragmento C18-C23 (51) são oriundos do mesmo aduto
aldólico 52.
53 b) Zhu, W.; Jiménes, M.; Jung, W.-H.; Camarco, D. P.; Balachandran, R.; Vogt, A.; Day, B. W.; Curran, D. P. J. Am. Chem. Soc. (2010) doi 10.1021/ja103537u
26
TBSOMe Me
O
O
Me
Me
48TBSO OTBS
Me
OTr
O
PMP
MeMe
Me
OTBSMe
TBSO
OTr
OTBSO
Me
O O
OP
O(MeO)2
Me
Me
PMP
NOMe
Me
10
17
9 3
18
N
PMBO
Me
OH
Me
O
O
O
Bn52
23
HWE-Still-Gennari
HOMe Me Me
OH
O
Me
Me
OH OH
MeO
1Adição de
ânion de lítio
HWE
Macrolactonizaçãode Yamaguchi
C3-C9 (50)
C10-C17 (49) C18-C23 (51)
Esquema 12: Análise retrossintética da (−)-dictiostatina (1) por Curran e
colaboradores.
O aduto aldólico 52 foi preparado em quatro etapas a partir do éster de
Roche (16).54 Este aduto aldólico 52 sofreu sucessivas transformações para
conduzir a amida 5355 (Esquema 13). Essa amida foi tratada com o ânion de
lítio gerado do tratamento do fosfonato 28 com n-BuLi, conduzindo ao
fragmento C18-C23 (51) em bons rendimentos.
N
PMBO
Me
OH
Me
O
O
O
Bn
N
O
Me
O
Me
OO
MeMe
PMP
(MeO)2P
Me
O
n-BuLi, −78 ºC
85%
O
Me
O
Me
OP
(OMe)2
PMP
O28
53 C18-C23 (51)52
1823
Esquema 13: Preparação do fragmento C18-C23 (51).
54 Mickel, S. J.; Sedelmeier, G. H.; Niederer, D.; Daeffler, R.; Osmani, A.; Schreiner, K.; Seeger-Weibel, M.; Bérod, B.; Schaer, K.; Gamboni, R. Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 92. 55 A amida 53 foi utilizada por Smith III na síntese do discodermolídeo: Smith III, A. B.; Beauchamp, T. J.; LaMarche, M. J.; Kaufman, M. D.; Qiu, Y.; Arimoto, H.; Jones, D. R.; Kobayashi, K. J. Am. Chem. Soc. 2000, 123, 8654.
27
A obtenção do fragmento C10-C17 (49) foi iniciada pela proteção da
hidroxila livre do aduto aldólico 52 com o grupo TBS seguido da remoção do
auxiliar quiral com LiBH4 fornecendo o álcool 54 (Esquema 14). Tratamento
do álcool 54 com I2 e Ph3P seguido da alquilação assimétrica de Myers39 com
N-propionilamida 20 conduziu ao intermediário 21 com formação do centro
C16 como único isômero. Remoção do auxiliar quiral do intermediário 21
com LiH2NBH3 seguido de proteção com o grupo TBS e desproteção do grupo
PMB com DDQ conduziu ao álcool 55. Oxidação do álcool 55 sob as
condições de Parikh-Doering56 seguido de olefinação de Corey-Fuchs57 levou
ao dibromo vicinal 56. Tratamento deste com n-BuLi conduziu ao fragmento
C10-C17 (49).
N
PMBO
Me
OH
Me
O
O
O
Bn52
1. TBSOTf, 2,6-lutidina, CH2Cl2
2. LiBH4, EtOH/THF
PMBO
Me
OTBS
Me
54
OH1. PPh3, I2, imidazol, DIPEA
2. LDA, LiCl
NPh
O
Me
Me
OHMe20
PMBO
Me
OTBS
Me
21
NMe
O
Me
PhMe
OH
16
1. LiH2NBH3, THF, 96%
2. TBSCl, imidazol, DMAP, 95%
3. DDQ, 99%
87%, (2 etapas)
HO
Me
OTBS
Me
55
Me
OTBS16
1. SO3•piridina, DMSO, Et3N
2. CBr4, PPh3, 2,6-lutidina
73% (2 etapas)Me
OTBS
Me
56
Me
OTBS16 n-BuLi, THF, 95%
Me
OTBS
Me Me
OTBS17
Br
Br
90% (2 etapas)
C10-C17 (49)
10
Esquema 14: Preparação do fragmento C10-C17 (49).
56 Parikh, J. R.; Doering, W. E. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 5505. 57 Corey, E. J.; Fuchs, P. L. Tetrahedron Lett. 1972, 3769.
28
A preparação do fragmento C3-C9 (50)12b foi iniciada pela oxidação do
álcool 57 ao aldeído e posterior reação aldólica de Evans58 com o enolato da
N-propioniloxazolidinona (R)-(58) fornecendo o aduto aldólico 59, o qual foi
convertido no alceno 60 após uma série de reações (Esquema 15). O alceno 60
sofreu uma reação de hidroboração com 9-BBN59 fornecendo o álcool 61 com
diastereosselevidade de 9:1. Dando continuidade, o álcool 61 foi submetido a
oxidação de Dess-Martin40 seguido de olefinação de HWE e redução com
DIBALH fornecendo o álcool alílico 62. Este mesmo composto foi preparado
com 95% de excesso enantiomérico através da reação de crotilação de
Brown36 com o aldeído 63 seguido de algumas transformações, tornando esta
rota mais atraente do ponto de vista sintético. Dando continuidade, tratamento
de 62 com TrCl e subsequente remoção seletiva do protetor primário TBS com
HF/piridina levou ao álcool 65. Oxidação de 65 nas as condições de Parikh-
Doering,56 posterior oxidação de Pinnick46 e tratamento com cloridrato de
N,O-dimetilhidroxilamina conduziu ao fragmento C3-C9 (50).
58 a) Evans, D. A.; Gage, J. R. Org. Synth. 1989, 68, 83. b) Evans, D. A.; Vogel, E.; Nelson, J. V. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 6120. c) Evans, D. A.; Taber, T. R. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 4675. d) Evans, D. A.; Bartroli, J.; Shih, T. L. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127. e) Evans, D. A.; Nelson, J. V.; Taber, T. R. Top. Streochem. 1982, 13, 1. 59 a) Crimmins, M. T.; Al-awar, R. S.; Vallin, I. M.; Hollis, W. G., Jr; O’Mahony, R.; Lever, J. G.; Bankaitis-Davis, D. M. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1713. b) Ohba, M.; Kawase, N.; Fuji,T. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 8250.
29
OTBS
Me
OH
ON
O
Bn
OHO
Me
OTBSMe 9-BBN, THF
72%
59
60 62
OH
ON
O
Bn
O
Me
58
2. n-Bu2BOTf, DIPEA
TBSO57 TBSO
1. SO3•piridina, Et3NDMSO, CH2Cl2
65% (2 etapas)
1. LiBH4, MeOH, THF, 87%
2. TsCl, piridina, 90%
3. TBSOTf, 2,6-lutidina
3. NaI, DBU, dimetoxietano 70%
TBSO OTBS
Me
61TBSO
OH
rd = 9:1
OTBSO63 BF3•OEt2, THF, −90 ºC
55%, ee = 95%
2. TBSCl, imidazolDMAP, 95%
H
1. Periodinana de Dess-Martin
2. HWE, 59% (2 etapas)
3. DIBALH, CH2Cl2, 97% TBSO
1. TrCl, DMAP, piridina
2. HF/piridina, THF
89% (2 etapas)
HO OTBS
Me
OTr
653. Me(OMe)NH•HCl, DCC Et3N, DMAP, CH2Cl2
73% (3 etapas)
O OTBS
Me
OTr
NMe
OMe1. SO3•piridina, Et3N, DMSO
2. NaClO2, NaHPO42-metil-2-buteno, THF/H2O
C3-C9 (50)
9 3
1. OsO4, NMOTHF/H2O, NaIO4
2. HWE (83%, 2 etapas)
OTBS
Me
64TBSO
3. DIBALH, CH2Cl2, 97%
621. trans-Buteno, t-BuOKn-BuLi, (+)-Ipc2BOMe
Esquema 15: Preparação do fragmento C3-C9 (50).
O estágio final para a síntese total da (−)-dictiostatina (1) delineado no
esquema 16 iniciou-se a partir do tratamento do fragmento C10-C17 (49) com
n-BuLi seguido da adição do fragmento C3-C9 (50), conduzindo a cetona 66.
Redução assimétrica da cetona 66 empregando metodologia desenvolvida por
Noyori e colaboradores60 e posterior hidrogenação de Lindlar61 conduziu ao
60 Matsumura, K.; Hashiguchi, S.; Ikariya, T.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8738. 61 Para uma revisão sobre a aplicação da reação de Lindlar em síntese, ver: a) Paterson, I.; Tudge, M. Tetrahedron 2003, 59, 6833. b) Breydo, L.; Zang, H.; Gates, K. S. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5711. c) Ramachandran, P. V.; Rudd, M. T.; Redy, M. V. R. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2547. d) Wang, Y.; Janjic, J.; Kozmin, S. A. Pure Apll. Chem. 2005, 77, 1161. e) Maier, M. E.; Ritschel, J. Arkivoc 2008, 16, 314.
30
intermediário 68 como um único isômero. Proteção da hidroxila com o grupo
TBS seguido da remoção seletiva do TBS primário, oxidação de Dess-
Martin40 e posterior formação da ligação C17-C18 pelo acoplamento de
HWE35 com o fragmento C18-C23 (51) conduziu ao intermediário chave 48.
Hidrogenação da ligação dupla C18-C17 com NiCl2/NaBH4 e posterior
redução da carbonila com NaBH4 conduziu a mistura dos epímeros 69 numa
razão de 2,4:1 (β/α) que tiveram que ser separados. Para a formação do dieno
terminal 70, o epímero principal foi protegido com o grupo TBS seguido de
abertura do acetal de PMP com DIBALH, oxidação de Dess-Martin40 e
olefinação de Peterson42 com o alilsilano 25. Remoção do protetor Tr com
ZnBr2 acompanhado de oxidação de Dess-Martin40 e acoplamento de HWE
com o cetofosfonato 71 usando o protocolo de Still-Gennari,32 conduziu ao
éster 72 após remoção do protetor PMB com DDQ. Reação de saponificação
do éster 72 seguido de macrolactonização de Yamaguchi34 e posterior
desproteção dos grupos protetores com HCl (3 mol/L) em MeOH levou a
formação da (−)-dictiostatina (1). A síntese descrita por Curran e
colaboradores envolveu 34 etapas (rota linear mais longa), com um
rendimento global de 1% a partir do éster de Roche (16). A comparação dos
dados espectroscópicos do produto sintético ([α]D −23, c 0,18; MeOH) com o
produto natural ([α]D − 20, c 0,12; MeOH) confirmou a síntese total da
(−)-dictiostatina (1).
31
TBSOMe Me
O
O
Me
Me
48TBSO OTBS
Me
TBSOMe Me Me
O
OPMB
Me
Me
TBSO OTBS
Me
70
OTr
O
PMP
Me
Me
Me
MeTBSO
C10-C17 (49)
OTr
OTBSO
MeNOMe
Me+
OTr
OTBSO
Me
66
Me
MeTBSO
Me
RuN
NH
TsPh
Ph
(S,S) 20 mol%, 79%
1.
2. Lindlar, H2, PhMe, 91%
TBSOMe
OTBSMe
Me
68HO OTBS
Me
OTr
OTBS OTBS
1. TBSOTf, 2,6-lutidina, CH2Cl2, 99%
2. HF/piridina, THF, 0 ºC, 67%
3. Periodinana de Dess-Martin4. Ba(OH)2, THF/H2O, 80% (2 etapas)
1. NiCl2/NaBH4, MeOH/THF, 76%
2. NaBH4, MeOH/THF, 79% β , 29% α
1. TBSOTf, 2,6-lutidina, CH2Cl2, 99%
TBSOMe Me
O
O
Me
Me
69TBSO OTBS
Me
OTr
O
PMP
Me
H
2. DIBALH, CH2Cl2, 88%
3.Periodinana de Dess-Martin4. CrCl2, THF TMS
Br 25
5. NaH, THF, 89% (3 etapas)
TBS
OTr
1. ZnBr2, CH2Cl2/MeOH, 69%
2. Periodinana de Dess-Martin
3. KHMDS, 18-coroa-6, THF
(CF3CH2O)2P
OMe
OO
7186% (2 etapas)
4. DDQ, CH2Cl2/H2O, 88%
O O
Me
PMP
P
Me
OO
(MeO)2
TBSOMe Me Me
O
HO
Me
Me
TBS
TBSO OTBS
Me CO2H
72
1. KOH (1 mol/L), EtOH/THF
2. Cloreto de 2,4,6-triclorobenzoílaEt3N, DMAP, tolueno
78% (2 etapas)
3. HCl (3,0 mol/L)/MeOH, THF, 55%
HOMe Me Me
OH
O
Me
Me
OH OH
MeO
1
17
3
18
23
17
18
1919
19
10
17 9
3
C3-C9 (50)
C18-C23 (51)
67
THF, 93%
n-BuLi
Esquema 16: Síntese da (−)-dictiostatina (1) por Curran e colaboradores.
32
Na síntese de segunda geração, Curran e colaboradores visaram a
formação da (−)-dictiostatina (1) a partir de três fragmentos avançados que já
contém todos os átomos da molécula53 (Esquema 17). Isto evita que algum
átomo seja introduzido após a reação entre os fragmentos. Neste sentido, o
estágio final para síntese da (−)-dictiostatina (1) envolveu as reações de
HWE,35 esterificação e Nozaki-Hiyama-Kishi (NHK).62
Me
Me
MeTESO
OTBSPMBO
Me10
17
91
1826
HOMe Me Me
OH
O
Me
Me
OH OH
MeO
1
HWE
C1-C9 (74)
C10-C17 (73)I
(MeO)2PO O
Me
OPMB
Me
C18-C26 (12)O
Cl O
NHK
Reação deesterificação
Esquema 17: Análise retrossintética da segunda geração.
A síntese do fragmento C10-C17 (73) partiu do álcool 75 oriundo do
intermediário 21 obtido na primeira geração (ver esquema 14). O álcool 75
teve o protetor TBS removido após tratamento com HCl em MeOH e posterior
proteção com protetor TES fornecendo o intermediário 76 (Esquema 18).
Remoção do protetor PMB de 76 com DDQ, seguido de oxidação de Parikh-
Doering56 conduziu ao aldeído 77. Por fim, o aldeído 77 sofreu reação de
Wittig conduzindo ao iodeto vinílico (Z), que logo após remoção seletiva do
protetor TES seguido de oxidação de Parikh-Doering,56 forneceu o aldeído 73
(fragmento C10-C17).
62 a) Cintas, P. Synthesis 1992, 3, 248. b) Wessjohann, L. A.; Scheid, G. Synthesis 1999, 1, 1. c) Takai, K.; Nozaki, H. Proc. Japan Acad. 2000, 123. d) Fürstner, A. Chem. Rev. 1999, 99, 991.
33
Me
Me
MeTESO
10
17
C10-C17 (73)I
O
Me
Me
MeTBSO
17
OPMB
OH
11
1. HCl (3 mol/L), MeOH
2. TESOTf, 2,6-lutidinaCH2Cl2, 86% (2 etapas) Me
Me
MeTESO
17
OPMB
OTES
112. SO3•piridina, Et3NCH2Cl2/DMSO, 80%
Me
Me
MeTESO
17
O
OTES
11H
1. ICH2PPh3I, NaHMDS
2. Cl2CHCO2HCH2Cl2/MeOH48% (2 etapas)
75 76
77
1. DDQ, tampão pH = 7CH2Cl2, 90%
3. SO3•piridina, Et3NCH2Cl2/DMSO, 70%
Esquema 18: Preparação do fragmento C10-C17 (73).
Após a síntese do aldeído 73 (fragmento C10-C17), foi realizada a
reação de HWE35 com o cetofosfonato 12 (fragmento C18-C26) fornecendo a
enona 78 (Esquema 19). Diferentemente da primeira geração, o álcool 79 foi
obtido após a hidrogenação da ligação dupla com o reagente de Stryker63 e
posterior redução da carbonila com redutor LiAlH(Ot-Bu)3 conduzindo a
formação do centro C19 numa mistura de epímeros que foram facilmente
separados. Proteção de 79 com o grupo TES e clivagem do protetor PMB
forneceu o fragmento C10-C26 (80).
Vale salientar, que o cetofosfonato 12 foi obtido por Curram e
colaboradores usando as mesmas condições reacionais empregada pelo grupo
do Paterson (ver esquema 4).
63 Mahoney, W. S.; Brestensky, D. M.; Stryker, J. M. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 291.
34
C10-C17 (73)
Me
O
MeOPMB
Ba(OH)2•8H2O, THF:H2O 20 h, 88% TESO
Me Me Me
O
OPMB
Me
Me78
PO(MeO)2
1. [Ph3PCuH]6 C6H6, H2Ot.a., 77%
C18-C26 (12)
17
18
18
26
I
TESOMe Me Me
OH
OPMB
Me
Me79
I
2. LiAlH(t-BuO)3THF, 0 ºC, 70%
TESOMe Me Me
O
OH
Me
Me
80 (fragmento C10-C26)I
1. TESOTf, 2,6-lutidinaCH2Cl2, 99%
2. DDQ, tampão pH = 7CH2Cl2, 92%
TES
HI Me
OTES
Me Me
O
10
26
Esquema 19: Preparação do fragmento C10-C26 (80).
A próxima etapa envolveu a preparação do fragmento C1-C9 (74). O
alceno 64, proveniente da crotilação de Brown36 do aldeído 63, (ver esquema
15) foi submetido à reação de metátese64 com o aldeído 81 fornecendo o
aldeído α,β-insaturado 82 (Esquema 20). Este sofreu olefinação de HWE
usando o protocolo de Still-Gennari,32 que após algumas transformações
conduziu o fragmento C1-C9 (74).
OTBS
Me
64TBSO
81
Grubbs II, 91% OTBS
Me
82TBSO
H
O
1. HF•piridina, 92%
2. acetimidato de PMBLa(OTf)3, tolueno, 75%
3. Trimetilsilanolato depotássio, THF, 0 ºC, 74%
4. Me2C=C(Cl)NMe2tolueno, 0 ºC
OTBS
Me
PMBO
OCl
74 (fragmento C1-C9)
1
9
H
O
MeKHMDS
18-coroa-6, THF
(CF3CH2O)2P
OMe
OO
71, 98%
OTBS
Me
83TBSO
MeO O
Esquema 20: Preparação do fragmento C1-C9 (74).
64 Frederico, D.; Brocksom, U.; Brocksom, T. J. Quim. Nova 2005, 28, 692. b) Matos, J. M. E.; Batista, N. C.; Carvalho, R. M.; Santa, S. A. A.; Puzzi, P. N.; Sanches, M.; Lima-Neto, B. S. Quim. Nova 2007, 30, 431. c) Chauvin, Y. Adv.Synth. Catal. 2007, 349, 27. d) Gubbs, R. H. Adv.Synth. Catal. 2007, 349, 34. d) Schrock, R. R. Adv .Synth. Catal. 2007, 349, 41.
35
As etapas finais para síntese da (−)-dictiostatina (1) envolveram a
esterificação entre os fragmentos C10-C26 (80) e C1-C9 (74) fornecendo o
intermediário avançado 84 (Esquema 21). Clivagem do protetor PMB de 84
seguido de oxidação de Dess-Martin40 e posterior reação de NHK62
intramolecular forneceu a macrolactona 85 com razão diastereoisomérica de
8:2 em favor do isômero desejado. Por fim, remoção dos protetores de silício
com HF/piridina conduziu a (−)-dictiostatina (1). A síntese descrita por Curran
e colaboradores nesta segunda geração envolveu 22 etapas contra 34 da
primeira geração e com um rendimento global de 3,3% a partir do éster de
Roche (16).
OTBS
Me
PMBO
OCl
74 (fragmento C1-C9)
1
9
TESOMe Me Me
O
OH
Me
Me
80 (fragmento C10-C26)I
TES
+
10
26
NaHMDS, THF
−78 ºC, 71%
TESOMe Me Me
O
O
Me
Me
I
OMe
OTBSPMBO 84
TES
1. CrCl2, NiCl2 (dppf)THF, 55% rd = 8:2
1. DDQ, CH2Cl2tampão pH = 7
2. Ox. Dess-Martin72% (2 etapas)
TESOMe Me Me
O
O
Me
Me
OH OTBS
MeO
85
TES
HOMe Me Me
OH
O
Me
Me
OH OH
MeO
1
HF•piridina, 0 ºC
77%
Esquema 21: Síntese da (−)-dictiostatina (1) pela segunda rota proposta por
Curran e colaboradores.
36
1.4.3 Síntese de Phillips e colaboradores
A elegante síntese total da (−)-dictiostatina (1) por Phillips e
colaboradores foi concluída em 2006.22 A síntese envolve a aplicação de uma
nova metodologia de ciclização de (sililoxi)eninos mediada por titânio (II)
desenvolvida no grupo.21a Além disso, emprega a formação de olefinas (Z) de
modo seletivo por reações intramoleculares de metátese de olefinas64 e HWE
usando o protocolo de Still-Gennari.32 Similarmente aos grupos de Paterson e
Curran, a formação do centro C16 foi realizada pela alquilação assimétrica de
Myers39 e a formação da ligação C17-C18 foi sucedida pela reação de HWE.35
A análise retrossintética mostra que a (−)-dictiostatina (1) foi obtida pela
união dos fragmentos C18-C26 (12), C11-C17 (86) e C5-C10 (87), de
complexidade similar (Esquema 22).
HOMe Me Me
OH
O
Me
Me
OH OH
MeO
1
Me
Me
MeTBSO
CO2HOTBSTBSO
Me
MeOPMB
OP
O(MeO)2
Me
11
1718
Metátesis
Horner-Wadsworth-Emmons; [H]
HWE Still-Gennari
26
C18-C26 (12)
C5-C10 (87)
510
OPMB
C11-C17 (86)
Esquema 22: Análise retrossintética da (−)-dictiostatina (1) por Phillips e
colaboradores.
A obtenção do fragmento C18-C26 (12) (Esquema 23) partiu do aduto
aldólico syn 88,65 o qual foi então protegido com (etinil)-
diisopropilbromosilano (89), seguido da remoção do auxiliar quiral com
65 Crimmins, M. T.; King, B. W.; Tabet, E. A.; Chaudhary, K. J. Org. Chem. 2001, 66, 894.
37
LiBH4 fornecendo o álcool 90. Tratamento de 90 com acetimidato de PMB e
posterior ciclização mediada por titânio (II) conduziu ao intermediário 91.
Dessililação com TBAF e acilação com cloreto de acriloíla (92) levou ao
produto 93, o qual sofreu ciclização por reação de metátese de olefinas64
seguido pela redução in situ com DIBALH conduzindo ao lactol 94. Este
sofreu olefinação de Wittig66 levando ao dieno 95, que após ciclização do
grupo protetor PMB forneceu o acetal de PMP 96. Por fim, a abertura de 96
para o éter de PMB e oxidação de Dess-Martin40 do álcool resultante seguido
do tratamento com o ânion de lítio do fosfonato 28 conduziu ao fragmento
C18-C26 12 após oxidação de Dess-Martin.40
NO
O O
Me
OH
SiPri Pr i
BrMe
imidazol, DMF, 97%
88
OH
Me
O
90
SiPr iPr i
Me
1.
2. LiBH4, THF, 78%
1. acetimidato de PMBCSA, CH2Cl2, 82%
2. TiCl(i-PrO)3, i-PrMgCl65%
PMBO
Me
O
91
Si MePr i
Pr i
1. TBAF, DMF
2.Cl
O
i-Pr2NEt, CH2Cl295% (2 etapas)
PMBO
Me
O
93
O
Me
Me
PMBO
Me
O
94
OH
Me
5 mol% Grubbs IIPhH, 60 ºC
DIBALH, −78 ºC
1. Ph3PCH3I, n-BuLi, THF
PMBO
Me
OH
95Me
(85%, 3 etapas)
O
Me
O
96Me
PMP
DDQ, CH2Cl24 A MS
75%
1. DIBALH, CH2Cl22. Periodinana de
Dess-Martin3. (MeO)2P(O)Me
n-BuLi, THF
60% (4 etapas)
MeOPMB
OP
O(MeO)2
Me
18 26
C18-C26 (12)
Bn
89
92
(28)
2. Periodinana deDess-Martin
Me
Esquema 23: Preparação do fragmento C18-C26 (12).
A próxima etapa envolveu a preparação do fragmento C11-C17 (86)21a
que iniciou com a alquilação assimétrica de Myers39 entre o iodeto de alquila 66 a) Wittig, G.; Schollkopf, U. Chem. Ber. 1954, 97, 1318. b) Wittig, G.; Haag, W. Chem. Ber. 1995, 88, 1654. c) Maryanoff, B. C.; Reitz, A. B. Chem. Rev. 1989, 89, 863.
38
97 e a N-propionilamida 20 conduzindo ao álcool 98 após tratamento com
LiH2NBH3 (Esquema 24). Oxidação de Dess-Martin40 seguido por olefinação
de Wittig,66 redução com DIBALH e epoxidação assimétrica de Sharpless67
conduziu ao epóxido 99. Tratamento deste com I2/PPh3 na presença de
imidazol e posterior reação com t-BuLi forneceu o álcool alílico 100. Proteção
de 100 com (etinil)-diisopropilbromossilano 101 levou ao intermediário 102, o
qual sofreu ciclização quando tratado com TiCl(i-PrO)3 e i-PrMgCl
fornecendo o intermediário 103. Desproteção de 103 com TBAF em DMF a
65 ºC conduziu ao fragmento C11-C17 (86).
SiPri Pri
Br
PhN
OH
MeMe
O
Me
I OPMBMe 20
971. LDA, LiCl
2. LiH2NBH3
65% (2 etapas)
OPMBMe
MeHO
98
1. Periodinana de Dess-Martin Ph3PCHCO2Et
2. DIBALH3. (−)-DIPT, Ti(i-PrO)4, TBHP
56% (3 etapas)
OPMBMe
Me
99O
OH
I2, PPh3
95%
101
85%
OPMBMe
Me
100
HO
OPMBMe
Me
102
Oi-PrSi
imidazol, DMFimidazol, t-BuLi
OPMBMe
Me
103
Oi-Pr2Si
Me
OPMBMe
MeHO
Me
TiCl(i-PrO)3, i-PrMgCl
73%
TBAF, DMF, 65 ºC
95%11
17
C11-C17 (86) Esquema 24: Preparação do fragmento C11-C17 (86).
67 Gao, Y.; Hanson, R. M.; Klunder, J. M.; Ko, S. Y.; Masamune, H.; Sharpless, K. B. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5765.
39
A síntese do fragmento C5-C10 (87) teve início com a preparação do
alceno 106,68 a partir do aldeído 104, após reação de alilação com a alil
estanana 105, nas condições de Keck,69 seguido de proteção da hidroxila
secundária com o grupo TBS (Esquema 25). Reação de metátese de olefinas64
entre o alceno 106 e o aldeído 107, utilizando o catalisador de Grubbs de
segunda geração (108), seguido do tratamento do produto da reação com
DIBALH, conduziu ao álcool alílico 109. Este foi submetido à epoxidação
assimétrica de Sharpless67 seguido por tratamento com I2/PPh3 e posterior
adição de zinco fornecendo o intermediário 110 após proteção com o grupo
TBS. Remoção do protetor PMB com DDQ e oxidação de Dess-Martin,40
seguido de oxidação de Pinnick,46 forneceu o fragmento C5-C10 (87).
1.
catalisador de Grubbs II (108)
2. DIBALH, CH2Cl2
86% (2 etapas)
OPMBMe
SnCl4, CH2Cl2
−100 oC, 76%2. TBSCl, imidazol
DMF, 91%
OPMB
OTBS
MeO
H
1.
RuPPh3
ClCl
NNMes MesPh
Mes = 2,4,6-MeC6H2
104
105
106
108
SnBu3 O 107
OPMB
OTBS
Me
109
1. (+)-DEPT, Ti(i-PrO)4, TBHP
2. I2, PPh3, Zn
3. TBSCl, imidazol, CH2Cl2
78% (3 etapas)
OPMB
OTBS
Me
110TBSO
510
1. DDQ, CH2Cl22. Periodinana de
Dess-Martin, CH2Cl2
3. NaClO2, 2-metil-2-butenoTHF, KH2PO4
64% (3 etapas)
CO2HOTBS
Me
TBSO
C5-C10 (87)
OH
Esquema 25: Preparação do fragmento C5-C10 (87).
68 a) White, J. D.; Hong, J.; Robarge, L. A. J. Org. Chem. 1999, 64, 6206. 69 a) Keck, G. E.; Park, M. Krishnamurthy, D. J. Org. Chem. 1993, 58, 3787. b) Linderman, R. J.; Cusack, K. P.; Taber, M. R.; Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6649.
40
O estágio final para a síntese da (−)-dictiostatina (1) iniciou a partir da
esterificação de Yamaguchi34 entre os fragmentos C11-C17 (86) e C5-C10
(87) fornecendo o intermediário 111 (Esquema 26). O passo seguinte
envolveu a formação da olefina (Z) pela reação de metátese de olefinas64
intramolecular utilizando catalisador de Grubbs de segunda geração (108), o
qual conduziu a lactona 112. Abertura da lactona 112 com DIBALH seguido
de reação de Wittig66 levou ao éster 113, que após várias etapas forneceu o
aldeído 114. A formação da ligação C17-C18 foi realizada pelo acoplamento
de HWE35 entre o aldeído 114 e o fragmento C18-C26 (12) conduzindo à
enona 115. Hidrogenação seletiva da enona 115 com o reagente de Stryker,43
desproteção do protetor PMB com DDQ seguido de redução seletiva 1,3-syn
com Zn(BH4)2,70 conduziu ao diol 116 (rd = 20:1). Proteção seletiva da
hidroxila em C19 com o grupo TBS e esterificação de Yamaguchi34 da
hidroxila em C21 com o ácido 117 levou a formação do cetofosfonato 118.
Por fim, o acoplamento de HWE intramolecular usando o protocolo de Still-
Gennari32 e posterior tratamento com HF/piridina forneceu a (−)-dictiostatina
(1). A síntese descrita por Phillips e colaboradores envolveu 26 etapas, com
rendimento global de aproximadamente 1,3% a partir do éster de Roche (16).
70 Oishi, T.; Nakata, T. Acc. Chem. Res. 1984, 17, 338.
41
OPMBMe
MeHO
Me11
17
C11-C17 (86)
1. DIBALH, CH2Cl2
510
CO2HOTBS
Me
TBSO
C5-C10 (87)
Cloreto de 2,4,6-triclorobenzoílaEt3N, DMAP, PhMe, 90%
OPMBMe
Me
112
O
Me
O
OTBS
TBSO
Me
OPMBMe
MeO
Me
O
OTBS
TBSO
Me
111
15 mol % de Grubbs II (108)PhMe, 110 ºC
76%
Ph3PCHCO2Et
73%
OPMBMe
MeHO
Me
CO2EtTBSO
Me
OTBS
113
1. DIBALH, CH2Cl2
2.TBSOTf, 2,6-lutidina
3. DDQ, CH2Cl2, pH = 74. Periodinana de Dess-Martin
60% (4 etapas)
HMe
MeTBSO
Me
TBSO
Me
OTBS
114
O1. Ba(OH)2, THF-H2O, 80%
MeOPMB
OP
O(MeO)2
Me
18 26
C18-C26 (12)
Me
MeTBSO
Me
TBSO
Me
OTBS115
OTBS
O
MeOPMB
Me
1. [Ph3P•CuH]6, PhH
2. DDQ, CH2Cl2, H2O, 0 ºC
82% (2 etapas)
Me
MeTBSO
Me
TBSO
Me
OTBS116
OTBS
OH
MeOH
Me
3. Zn(BH4)2, Et2O, 88%
rd = 20:1
1921 1. TBSOTf, 2,6-lutidina, CH2Cl2
2. Cloreto de 2,4,6-triclorobenzoílaEt3N, DMAP, PhMe, 93%
(CF3CH2CO)2P
OH
O O117
Me
MeTBSO
Me
TBSO
Me
OTBS
118
O
MeO
Me
1921
OTBS
O
P(O)(OCH2CF3)2
TBS
1. AcOH, THF, H2O, 78%
2. Periodinana de Dess-Martin
3. K2CO3, 18-coroa-6, PhMe
74% (2 etapas)
OTBS
Me
MeHO
Me
HO
Me
OH
1
OH
MeO
MeO
4. HF/piridina, THF, 40h, 67%
Z/E = 6,5:1
17
3
17
18
Esquema 26: Síntese da (−)-dictiostatina (1) por Phillips e colaboradores.
42
1.4.4 Síntese de Ramachandran e colaboradores
Em 2007 Ramachandran e colaboradores completaram a quarta síntese
total da (−)-dictiostatina (1).23 Nesta síntese, oito dos onze estereocentros da
(−)-dictiostatina (1) foram incorporados pela reação de crotilação assimétrica
de Brown.36 Ademais, o uso do éster de Roche (16), alquilação assimétrica de
Myers39 e adição de vinil-zincato71 conduziram a instalação dos três
estereocentros remanescentes. A análise retrossintética de 1 (Esquema 27)
mostra que a união dos fragmentos C11-C17 (119), C18-C23 (120) e C1-C9
(121) todos de complexidade similar, levam a formação da (−)-dictiostatina
(1).
acoplamento de Suzukiou de Negishi
HOMe Me Me
OH
O
Me
Me
OH OH
MeO
1
Me
Me
MeTBSO
OTBSO
MeH
11
17
Adição devinil-zincato
Olefinaçãode Julia
Macrolactonizaçãode Yamaguchi
C18-C23 (120)
91
S
OTBS C11-C17 (119)
HOBn
Me
TBSO OPMB
MeO
1823
S
N
O
O
OEtO
C1-C9 (121) Esquema 27: Análise retrossintética da (−)-dictiostatina (1) por
Ramachandran e colaboradores.
A obtenção do fragmento C11-C17 (119) se deu a partir do éster de
Roche (16), que após três etapas e com rendimento global de 75%, forneceu o
aldeído 122. Este sofreu reação de crotilação assimétrica com (+)-B-(Z)-
crotildiisopinocanfeilborana (123), seguido pela proteção do álcool secundário
com o grupo TBS fornecendo o alceno 124 (Esquema 28). Clivagem oxidativa 71 Williams, D. R.; Kissel, W. S. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 11198.
43
de 124 na presença de OsO4/NMO e NaIO4 forneceu o aldeído 125, que foi
tratado com NaBH4 e posteriormente com PPh3 e I2 para conduzir ao iodeto de
alquila 126. A formação do centro C16 foi conduzida pela alquilação
assimétrica de Myers39 entre o iodeto de alquila 126 e a N-propionilamida 20
fornecendo o álcool 127 após tratamento com LiH2NBH3. Vale ressaltar que
similar sequência na formação do centro C16 foi realizada por Paterson,13a
Curran13b e Phillips22 na síntese total da (−)-dictiostatina (1). Por fim, o
tratamento do álcool 127 com 2-mercaptobenzotiazole 128 na presença de
PPh3 e DIAD seguido de oxidação com m-CPBA forneceu a sulfona que
corresponde ao fragmento C11-C17 (119).
Me
Me
MeTBSO
11
17
S
OTBS C11-C17 (119)
S
N
O
O
TBSO
Me
O
H
Me
2B Me1.
2. TBSCl, imidazol
75% (2 etapas)122Me
O
Me
TBSOTBS
124
HMe
O
Me
TBSOTBS
125
OOsO4/NMO
NaIO4, t -BuOH/H2O
1. NaBH4, EtOH
2. PPh3, imidazolI2, THF/CH3CN
Me
O
Me
TBSOTBS
126
I
NPh
Me
O
Me
Me
OH 20
2. LDA/BH3•NH3, THF85% (2 etapas)
66% (3 etapas)
Me
O
Me
TBSOTBS
127
1. LDA/LiCl, THF, −78º C
1.
Me
OH
S
NHS
PPh3/DIAD, THF
1.
2. m-CPBA, CH2Cl292% (2 etapas)
128
THF, −78 ºC123
Esquema 28: Preparação do fragmento C11-C17 (119).
Para a síntese do fragmento C18-C23 (120) o glioxalato de etila 129
sofreu reação de crotilação assimétrica seguido por redução, proteção com o
44
grupo TBS e clivagem com NaIO4 para fornecer o aldeído 130 em 62% de
rendimento referente a quatro etapas. O aldeído 130 sofreu reação de
crotilação assimétrica com (−)-B-(E)-crotildiisopinocanfeilborana (131) para
fornecer o alceno 132 (Esquema 29). Clivagem oxidativa de 132 na presença
de OsO4/NMO, NaIO4 e posterior tratamento com NaBH4 forneceu o diol 133.
Tratamento de 133 com p-metoxibenzaldeído 134 na presença de PPTS levou
ao acetal de PMP 135. Abertura de 135 com DIBALH seguido de proteção do
álcool primário com brometo de benzila forneceu o composto 136. Remoção
seletiva do grupo TBS primário e posterior oxidação de Dess-Martin40 levou
ao fragmento C18-C23 (120).
THF, −78 ºCH
OTBS
O
Me130
2B
Me1.
1. OsO4/NMONaIO4, t -BuOH/H2O
2. NaBH4, EtOH
57% (3 etapas)
OTBS
OH
Me133
OH
Me
OMe
OH
134
PPTS, tolueno95%
OTBS
O
Me135
O
Me
PMP
1. DIBALHCH2Cl2
2. NaH, BnBr
86% (2 etapas)
OTBS
O
Me136
OBn
Me
PMB
1. p-TsOHMeOH
2. Periodinana deDess-Martin
59% (2 etapas)
HOTBS
O
Me
OBn
Me
PMB
O
18 23
C18-C23 (120)
TBSOTBSO
TBSO TBSO
131EtO
HO
O
129
OTBS
OH
Me132
TBSO Me
Me
62%(4 etapas)
Esquema 29: Preparação do fragmento C18-C23 (120).
A obtenção do fragmento C1-C9 (121) foi iniciada pela reação de
crotilação assimétrica do aldeído 63 com (+)-B-(E)-
crotildiisopinocanfeilborana (137), o qual resultou no álcool alílico 138
(Esquema 30). Proteção de 138 com o grupo TBS seguido de clivagem
oxidativa com OsO4/NMO e NaIO4 levou ao aldeído 139. Olefinação de
45
Corey-Fuchs57 seguida de tratamento com n-BuLi conduziu ao alcino 140.
Hidroboração com (+)-Ipc2BH (141) e posterior eliminação conduziu ao ácido
borônico 142.72 Acoplamento de Suzuki entre 142 e o vinil iodeto (Z) 143
resultou na formação do éster insaturado 144.73 Após remoção seletiva do
grupo TBS primário com p-TsOH e oxidação de Dess-Martin,40 o fragmento
C1-C9 (121) foi obtido.
THF, −78 ºC
H
OTBSO63
2B
Me
137TBSO OH
Me
138
1. TBSOTf, 2,6-lutidinaCH2Cl2, −78 ºC
2. a) OsO4, NMO, t -BuOH/H2Ob) NaIO4, acetona/H2O
63% (2 etapas)
TBSO O
Me
139O
H
1. a) CBr4, PPh3, Et3NCH2Cl2, 0 ºC
2. b) n-BuLi, THF−78 ºC, 83%
TBSO OTBS
Me
140
1. (+)-Ipc2BH (141)
2. CH3CHO, H2O TBSO OTBS
Me
142
B(OH)2
I143
PdCl2dppf/K2CO3 TBSO OTBS
Me
144
O OEtO
OEt1. p-TsOH, MeOH
2. Periodinana deDess-Martin
79% (2 etapas)O OTBS
MeO OEt
H1
9
C1-C9 (121)
Me
2BH
141
70% (2 etapas)
TBS
Esquema 30: Preparação do fragmento C1-C9 (121).
De posse dos três fragmentos foi iniciado o acoplamento visando a
obtenção da (−)-dictiostatina (1). Para tal, a formação da ligação C17-C18
aconteceu por uma abordagem diferente daquela empregando a reação de
HWE35 por Paterson,13a Curran13b e Phillips22 na síntese da (−)-dictiostatina
72 a) Brown, H. C.; Jadhav, P. K.; Desai, M. C. J. Org. Chem. 1982, 47, 4583. b) Martinez-Fresneda, P.; Vaultier, M. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2929. c) Kamabuchi, A.; Moriya, T.; Suzuki, A. Synth. Commun. 1993, 23, 2851. 73 Myaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457.
46
(1). Esta ligação foi construída pela olefinação de Julia-Kocienski74 entre os
fragmentos C11-C17 (119) e C18-C23 (120) conduzindo ao fragmento C11-
C23 (145) (Esquema 31). Exposição do fragmento C11-C23 (145) na presença
de hidrogênio e Pd/C resultou na hidrogenação da ligação dupla e remoção
dos protetores PMB e benzil fornecendo o diol (146). Assim, o tratamento de
146 com p-anisaldeído forneceu o acetal de PMP 147.
É conhecido que a reação de hidrogenação na presença de Pd/C também
é usada na remoção de grupos protetores PMB e benzil.75 E assim, é evidente
que a reação de hidrogenação levaria não só a hidrogenação da ligação dupla
como também a remoção de ambos protetores no fragmento C11-C23 (145)
via hidrogenólise. Como consequência, foi necessária a proteção do diol 146
para dar continuidade a síntese.
Prosseguindo, abertura de 147 com DIBALH seguido de oxidação de
Dess-Martin40 e posterior olefinação de Peterson42 com o alilsilano 25
forneceu o dieno 148. Vale lembrar que a olefinação de Peterson42 também foi
empregada por Paterson13a e Curran13b na síntese total da (−)-dictiostatina (1).
Remoção seletiva do grupo TBS primário com p-TsOH e oxidação de Dess-
Martin40 seguido de olefinação de Wittig66 conduziu ao iodeto vinílico 149,
correspondente ao fragmento C10-C26. Tratamento de 149 com t-BuLi e
posterior transmetalação com dimetilzinco seguido da adição do fragmento
C1-C9 (121) levou a formação do álcool 150 como único isômero, porém com
rendimento de apenas 35% (80% baseado na recuperação do aldeído 121).
Visando a reação de macrolactonização, o álcool 150 foi protegido com o
grupo TBS seguido da remoção do protetor PMB com DDQ e hidrólise do
74 a) Baudin, J. B.; Hareau, G.; Julia, S. A.; Ruel, O. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1175. b) Blakemore, P. R. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 2002, 2563. 75 Wuts, P. G. M.; Greene, T. W. Greene’s protective groups in organic synthesis. 4th ed. Wiley, 2006. 1082p.
47
éster insaturado com KOH. A reação de macrolactonização nas condições de
Yamaguchi34 foi realizada e forneceu a (−)-dictiostatina (1) após remoção dos
protetores TBS com HCl 3,0 mol/L na presença de MeOH. A síntese descrita
por Ramachandran e colaboradores envolveu 26 etapas (rota linear mais
longa), com rendimento global de 4% a partir do éter de Roche (16).
TBSOMe Me Me
O
PMBO
Me
Me
OH OTBS
Me CO2Et
150
Me
Me
MeTBSO
OTBSO
MeH
11
17
C18-C23 (120), 80%
91
S
OTBS C11-C17 (119) HOBn
Me
TBSO OPMB
MeO
1823
S
N
O
O
OEtO
1. NaHMDS, DMF
2.
OTBS
TBSOMe Me Me
O
OPMB
Me
Me
TBSOBn
C11-C23 (145)
11
23
H2, Pd/C
OTBS
TBSOMe Me Me
O
OH
Me
Me
TBSOH
11
23
146 OTBS
TBSOMe Me
O
O
Me
Me
TBS
147
O
PMP
Me
p-anisaldeído
1. DIBALH, CH2Cl295%
2. Periodinana deDess-Martin, 96%
3. I) CrCl2, TMS
Br 25II) KH, 95%
OTBS
OMe Me
O
OPMB
Me
Me
TBS
148
Me
2. Periodinana de Dess-Martin, 89%
3. Ph3PCHI, NaHMDSTHF, HMPA, −78 ºC
75%
98%
OMe Me
O
OPMB
Me
Me
TBS
C10-C26 (149)
Me
I10
261. t-BuLi, Me2Zn, Et2O
−78 ºC
2.
C1-C9 (121)
TBS 1. TBSOTf, 2,6-lutidina CH2Cl2, −78 ºC, 99%
2. DDQ, CH2Cl2, 90%3. KOH 1 mol/L, THF/EtOH, 100%
4. Cloreto de 2,4,6-triclorobenzoíla Et3N, DMAP, THF, 80%
5. HCl (3,0 mol/L)/MeOH, 58%
HOMe Me Me
OH
O
Me
Me
OH OH
Me
1
O
17
18
17
18
35% (80% em relação ao aldeído recuperado)
TBS TBS
PPTS, tolueno98%
1. p-TsOH,MeOH/CH2Cl2, 84%
cicloexano
Esquema 31: Síntese da (−)-dictiostatina (1) por Ramachandran e
colaboradores
48
2.0 Objetivos
O objetivo do presente estudo é promover a síntese da (−)-dictiostatina
(1) de forma eficiente e flexível, que possa fornecer maiores quantidades deste
produto natural para estudos biológicos adicionais e permitir a preparação de
análogos estruturais mais simples.
A análise retrossintética da (−)-dictiostatina (1) (Esquema 32) envolve a
clivagem das ligações C10-C11 e C1-O, conduzindo aos fragmentos C11-C26
(1.1) e C1-C10 (1.2). Neste trabalho de doutorado o objetivo específico é
desenvolver uma rota eficiente na síntese do fragmento C11-C26 (1.1). A
síntese do fragmento C1-C10 (1.2) foi realizada pela ex-aluna de doutorado
Caroline da Costa Silva Gonçalves11 em colaboração com o doutorando
Danilo Sant`Anna.76
Me
HOMe
MeOH
OMe
OH OH
MeO
Me
110
11
Me
MeHO
Me
MeOH
Me
OH
C11-C26 (1.1)
C1-C10 (1.2)
(1)
26
26
O
11
OH
MeEtO O
PO
OO
MeO
Me1
10
HWE - Protocolode Ando
Macrolactonizaçãode Yamaguchi
H
Esquema 32: Análise retrossintética da (−)-dictiostatina (1).
76 Sant’Anna, D. Tese de Doutorado: Síntese total da dictiostatina e da migrastatina - IQ-UNICAMP. Projeto em andamento, processo FAPESP nº 09/09176-9.
49
3.0 Resultados e Discussão
3.1 Planejamento sintético para a obtenção do fragmento C11-C26 (1.1)
da (−)-dictiostatina (1).
As desconexões apresentadas em nossa análise retrossintética para a
(−)-dictiostatina (1) (Esquema 32) podem ser justificadas pela sua
convergência e por fornecer alternativas que possibilitem acesso a essa
macrolactona. Então, do ponto de vista sintético, a ligação dupla (Z) pode ser
formada por reações de metátese de olefinas,64 Wittig,66 Horner-Wadsworth-
Emmons (HWE),32 Nozaki-Hiyama-Kishi (NHK)62 e pela obtenção de alcino
por reações de Corey-Fuchs57 ou Seyferth-Gilbert77 seguido por redução de
Lindlar.61 Para a formação da ligação C1-O há inúmeras variações de reações
de esterificação descritas na literatura.78 Em nossa análise, almejamos finalizar
a síntese da (−)-dictiostatina (1) pelas reações de esterificação de Yamaguchi34
e Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) (Z) seletiva empregando o protocolo de
Ando.79
O fragmento C11-C26 (1.1) (Figura 7), o qual possui uma arquitetura
molecular que contém oito dos onze estereocentros da (−)-dictiostatina (1) e
um dieno terminal com uma dupla (Z) (C23-C24), chama a atenção dos
químicos orgânicos sintéticos por conter seis estereocentros que formam duas
tríades semelhantes. Assim, as relações entre os substituintes em cada tríade
[(C12,C13-anti, C13,C14-syn) e (C20,C21-syn, C21,C22-anti)] podem ser
77 a) Kirmse, W. Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 1164. b) Pietruszka, J.; Witt, A. Synthesis, 2006, 4266. c) Marshall, J. A.; Adams, N. D. J. Org. Chem. 2002, 67, 733. 78 Parenty, A.; Moreau, X.; Campagne, J.-M. Chem. Rev. 2006, 106, 911. 79 a) Ando, K. J. Org. Chem. 1997, 62, 1934. (b) Ando, K. J. Org. Chem. 1998, 63, 8411. (c) Ando, K. J. Org. Chem. 2000, 65, 4745. d) Ando, K. Narumiya, K.; Takad, H.; Teruya, T. Org. Lett. 2010, 12, 1460.
50
obtidos de um mesmo intermediário comum, tornando o planejamento
sintético bastante atrativo.
Me
MeHO
Me
MeOH
Me
OH
C11-C26 (1.1)
26
OH
1112
13
1416 19
21
2220
24
Figura 7: Fragmento C11-C26 (1.1).
A construção dos estereocentros neste fragmento abrange um leque de
reações assimétricas como aldólica,80 alilação,81 alquilação39,82 e
epoxidação67,83 que são metodologias que podem ser aplicadas com alto
estereocontrole. Em relação ao dieno terminal, a sua instalação no fragmento
com geometria (Z) pode ser realizada pelas reações de Wittig,66 Suzuki84 e
Peterson.42
No presente estudo, as duas tríades foram construídas por aplicações de
reações aldólicas assimétricas,58,80 uma metodologia bastante eficiente para
esta finalidade e bem consolidada em nosso grupo de pesquisa.85 Os demais
estereocentros remanescentes (C16 e C19) foram introduzidos pela reação de
80 Schetter, B.; Mahrwald, R. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7506. 81 Denmark, S. E.; Fu, J. Chem. Rev. 2003, 103, 2763. 82 a) Frater, G.; Müller, U.; Günther, W. Tetrahedron 1984, 40, 1269. b) Job, A.; Janeck, C. F.; Bettray, W.; Peters, R.; Enders, D. Tetrahedron 2002, 58, 2253. c) Glorius, F.; Gnas, Y. Synthesis 2006, 1899. 83 a) Tu, Y.; Wang, Z.-X.; Shi, Y. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9806. b) Jacobsen, E. N. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 421. c) Yoon, T. P.; Jacobsen, E. N. Science 2003, 299, 1691. 84 a) Suzuki, A. J. Org. Chem. 1999, 576, 147. b) Chemler, S. R.; Trauner, D.; Danishefsky, S. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40,4544. 85 a) Dias, L. C.; Oliveira, L. G.; Sousa, M. A. Org. Lett. 2003, 5, 265. b) Dias, L. C.; Oliveira, L. G. Org. Lett. 2004, 6, 2587. c) Dias, L. C.; Meira, P. R. R. J. Org. Chem. 2005, 70, 4762. d) Dias, L. C.; Oliveira, L. G.; Vilcachagua, J. D.; Nigsch, F. J. Org. Chem. 2005, 70, 2225. e) Dias, L. C.; Salles Jr, A. G. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 2213. f) Dias, L. C.; Correia, V. G.; Finelli, F. G. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 7683. g) Dias, L. C.; Gonçalves, C. C. S. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1017. h) Dias, L. C.; Salles Jr., A. G. J. Org. Chem. 2009, 74, 5584.
51
hidrogenação catalítica e por uma redução 1,3-syn, ambas controladas pelo
substrato. A formação do dieno terminal se deu pela reação de Wittig.66
Em nossa análise retrossintética, as principais desconexões e estratégias
para a síntese do fragmento C11-C26 (1.1) são demonstradas no esquema 33.
A ligação C18-C19 deste fragmento pode ser formada pela reação entre os
fragmentos C11-C18 (1.3) e C19-C23 (1.4). O fragmento C11-C18 (1.3) é
visto como sendo proveniente do intermediário 1.5 após uma reação de
olefinação de Takai.45 O intermediário 1.5 pode ser adquirido a partir da
lactona 1.6 e esta por sua vez procede da reação de HWE empregando o
protocolo de Ando79 entre o aldeído 1.7 e o fosfonato de Ando 1.8, seguido de
lactonização e hidrogenação. Por fim, o aldeído 1.7 e o fragmento C19-C23
(1.4) podem ser obtidos via reação aldólica de Evans58 entre o aldeído 1.9 e a
N-propioniloxazolidinona (R)-(58).
Me
MeHO
Me
MeOH
Me
OH
IPMBO
Me
OTBS
Me Me
MeON
OPMB
Me
O
Me
OTES
Me
12
1416
18
21
24
11 1318
2123
C11-C26 (1.1)
C11-C18 (1.3) C19-C23 (1.4)
Me
OTBS
Me Me
OTBSPMBO O
O
PMBO
Me Me
Me
Me
O
Me
PMBO O
H
TBSEtO
PO
O O
Me
O
Me
Me
+
Me
OPMBO
H N O
O
Me
O
Bn
+
11 13 15
16
11 13 15
11 13
13 15 1711
26
19+
1.5 1.6 1.71.8
1.9 58
OH11
Reação de Wittig
Reação desubstituição
Olef inação deTakai
19
Esquema 33: Análise retrossintética para o fragmento C11-C26 (1.1).
52
3.2 Preparação do fragmento C11-C18 (1.3).
A preparação do fragmento C11-C18 (1.3) foi iniciada pela proteção do
éster de Roche (16) ((S)-3-hidroxi-2-metilpropionato de metila), disponível
comercialmente, com tricloroacetimidato de p-metoxibenzila 1.10, levando a
formação do éster 1.11 em 98% de rendimento (Esquema 34). O éster 1.11 foi
reduzido com LiAlH4 fornecendo o álcool 1.12 em 90% de rendimento. A
próxima etapa envolveu a formação dos centros C13 e C14 através da reação
aldólica de Evans58 entre o enolato de boro da N-propioniloxazolidinona (R)-
(58) e o aldeído 1.9. Para tal, o álcool 1.12 foi oxidado, nas condições de
Swern,86 ao aldeído 1.9 e tratado com o enolato de boro da N-
propioniloxazolidinona (R)-(58), conduzindo ao aduto aldólico syn 52 em 75%
de rendimento (referente a duas etapas) e diastereosseletividade >95:05,
determinada através da análise dos espectros de RMN de 1H e RMN de 13C.
rd >95:05
OMe
OH
Me
O
CSA(cat.), CH2Cl2, t. a., 98%OMe
Me
O
Me
OHLiAlH4, THF, −40 °C
Et3N, −78 °C a 0 ºC
PMBO PMBO
90%
Me
PMBO O
H
N
O
Me
Me
PMBO OH
Me
O
Nn-Bu2BOTf, DIPEA
O
O
O
OBn
Bn
1314
O
MeO
CCl3
NH
75% (2 etapas)
16 1.11 1.12
521.9
58
1.10
ClCl
O
O1.13
CH2Cl2/DMSO
Tampão pH = 7, MeOH:H2O2
CH2Cl2, −78 °C a 0 ºC
Esquema 34: Formação do aduto aldólico syn 52.
86 Mancuso, A. J.; Huang, S. L.; Swern, D. J. Org. Chem. 1978, 43, 2480.
53
A estereoquímica relativa de adutos aldólicos syn e anti pode ser
determinada através da análise dos espectros de RMN de 1H e 13C.87 Em geral,
as constantes de acoplamento entre os hidrogênios vicinais nas posições α e β
dos adutos, com valores na faixa de 3 a 5 Hz são observadas para adutos syn,
enquanto valores na faixa de 7 a 10 Hz são comumente observadas para
adutos anti. No espectro de RMN de 13C, o deslocamento químico da metila
em α a carbonila de adutos syn possui valores entre 9 a 12 ppm, ao passo que
para adutos anti são observados valores na faixa de 12 a 18 ppm. Após análise
do espectro de RMN 1H do aduto aldólico 52 foi observada uma constante de
acoplamento J = 3,3 Hz, confirmando a relação 1,2-syn para os substituintes
em C13 e C14. No espectro de RMN de 13C foi verificado um deslocamento
químico de 9,6 ppm para a metila em α à carbonila, condizente com adutos
syn.
A configuração absoluta do aduto 52 foi também confirmada pela
comparação com os dados de RMN 1H, 13C e [α]D com os disponíveis na
literatura85h, 88: [α]20D obtido: −20,1 (c 1,24; CHCl3); [α]23
D literatura: −20,0 (c
1,24; CHCl3).
A reação aldólica de Evans58 é amplamente utilizada na formação da
ligação carbono-carbono em síntese orgânica, de modo régio, diastereo e
enantiosseletivo. Esta reação é caracterizada pelo uso de auxiliares quirais do
tipo oxazolidinonas N-aciladas como (R)-(58) que sofrem enolizações
altamente estereosseletivas quando tratadas com aminas terciárias e ácidos de
Lewis para formar exclusivamente enolatos com a geometria (Z). Assim, estes 87 Heathcock, C. H. em Asymmetric Synthesis; Morrison, R. T., Ed.; Academic Press: Orlando, FL, 1984, Vol. 3, PP 111-212. 88 a) Smith, A. B. III.; Beauchamp, T. J.; La March, M. J.; Kaufman, M. D.; Qiu, Y.; Arimoto, H.; Jones, D. R.; Kobayashi, K. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8654. b) Mickel, S. J.; Sedelmeier, G. H.; Niederer, D.; Daeffler, R.; Osmani, A.; Schreiner, K.; Seeger-Weibel, M.; Bérod, B.; Schaer, K.; Gamboni, R.; Chen, S.; Chen, W.; Jagoe, C. T.; Kinder Jr.; F. R.; Loo, M.; Prasad, K.; Repic, O.; Shieh, W.-C.; Wang, R,-M.; Waykole, L.; Xu, D. D.; Xue, S. Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 92.
54
sistemas conferem elevados níveis de seleção diastereofacial, fornecendo
adutos aldólicos syn ou anti de acordo com a escolha apropriada do ácido de
Lewis e condições reacionais.
O esquema 35 ilustra o tratamento da N-propioniloxazolidinona (R)-
(58) com o reagente di-n-butilborotriflato na presença de uma amina terciária
para a formação de enolato com geometria (Z), mais estável por não
apresentar interações alílicas do tipo A1,3 (interações estéreas ) entre o grupo
benzila e metila existentes no enolato (E).
NO
OMe
O
Bn
BuBu
HNO
OMe
OB
Bn
δ+
δ−
Enolato (Z)
n-Bu2BOTf
BuBu
MeNO
OH
OB
Bn
δ+
δ−
Enolato (E) não formado
58
+amina
terciária
Esquema 35: Formação do enolato (Z).
Após a formação do enolato, a reação aldólica passa por um estado de
transição cíclico quelado do tipo cadeira no qual o boro está coordenado ao
átomo de oxigênio do enolato e ao átomo de oxigênio do aldeído (Esquema
36). Essa coordenação é de fundamental importância para que a reação ocorra,
pois promove a diminuição da energia do LUMO do aldeído, tornando a
carbonila mais reativa. Ainda, neste estado de transição, o oxigênio do enolato
e o oxigênio do grupo carbonila da oxazolidinona se orientam em direções
opostas para minimizar os efeitos de dipolo.
55
(A) Enolato Z produto principal
PMBOH2C
O
H Me
H
ataque anti-Felkinface Re
PMBO
Me
OH
MeN O
O
Bn
O
(B) Enolato Z
anti-Felkin
produto secundário
PMBO
Me
OH
MeN O
O
Bn
O
Felkin
H
Me O
H
CH2OPMB
ataque Felkinface Si
O
OB
N Bu
BuH
δ−
δ+
O
O Bn
Me
H
O
OB
N
O
HO Bn
Bu
Bu
Me
δ−
δ+
(Evans)
(não-Evans)
RH
R
Esquema 36: Mecanismo da reação aldólica.
Nesta reação, o ataque anti-Felkin evita as interações alílicas A1,3 entre
o substituinte do anel da oxazolidinona −Bn e o grupo −Bu do boro, além das
interações estéreas entre o substituínte −Bn e o hidrogênio do aldeído, o que
desfavorece B, que levaria ao produto não-Evans. Dessa forma, o aldeído se
aproxima pela face Si do enolato, menos impedida, oposta ao grupo benzil do
auxiliar quiral, deixando seu grupo R em uma posição pseudo-equatorial
como representado em A e conduzindo a formação do produto Evans.
Dando continuidade à construção do fragmento C11-C18 (1.3), visamos
a homologação de uma ligação dupla (Z) trissubstituída, que além de aumentar
a cadeia carbônica permite a inserção da metila na posição C16.
Antes de realizar a reação de olefinação, o aduto aldólico 52 foi
submetido a uma reação de transamidação na presença de cloridrato de N,O-
dimetilhidroxilamina e Me3Al levando à correspondente amida de Weinreb
1.14 em 90% de rendimento, sendo o auxiliar quiral 1.15 recuperado em 86%
de rendimento após a recristalização (Esquema 37).
56
Me
PMBO OH
Me
O
NMeN(OMe)H HCl
O
O
BnMe3Al, THF Me
PMBO OH
Me
O
NOMeMe
1.14, 90%
HN O
O
Bn
+
52
•
1.15, 86%
Esquema 37: Preparação da amida de Weinreb 1.14.
Amidas de Weinreb89 são intermediários versáteis em síntese orgânica,
pois funcionam como excelentes eletrófilos para adição de organometálicos na
preparação de aldeídos e cetonas. A reação dessas amidas com reagentes
organometálicos ocorre através de um intermediário cíclico estável que evita a
exposição da carbonila no meio reacional e que só após hidrólise conduz aos
respectivos aldeídos ou cetonas (Esquema 38).
R NOMe
O
Me
O
NOMe
M
MeR
R1 R R1
O
aldeído ou cetona
R1M Hidróliseδ
δ
Esquema 38: Aldeídos ou cetonas a partir de amidas de Weinreb.
Em seguida, a amida de Weinreb 1.14 foi tratada com TBSOTf na
presença de 2,6-lutidina conduzindo a amida protegida 1.16 em 98% de
rendimento (Esquema 39). Esta foi convertida no aldeído 1.7 em 90% de
rendimento após tratamento com DIBALH.
Me
PMBO O
Me
O
NOMe
TBS
Me
DIBALH
Me
PMBO O
Me
O
H
TBS
Me
PMBO OH
Me
O
NOMeMe
TBSOTf
2,6-lutidinaCH2Cl2, 98%
THF, 0 °C, 90%
1.14 1.16 1.7 Esquema 39: Preparação do aldeído 1.7.
89 Nahm, S.; Weinreb, S. M. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3815. b) Williams, J. M.; Jobson, R. B.; Yasuda, N.; Marchesini, G.; Dolling, U.-H.; Grabowski, E. J. J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5461.
57
Com o aldeído 1.7 em mãos, a próxima etapa envolveu a reação de
olefinação de HWE utilizando o protocolo de Ando79 com o fosfonato de
Ando 1.8, justamente para a incorporação da metila em C16. Além disso, a
estratégia de formar a olefina (Z) é possibilitar que o intermediário obtido
sofra posteriormente uma ciclização conduzindo a um intermediário chave que
irá controlar a formação seletiva do centro em C16.
Para realizar a reação de HWE foi necessária a preparação do fosfonato
de Ando 1.8 (Esquema 40).90 A síntese deste se deu com o tratamento do 2-
fosfonopropionato de trietila (1.17) com PCl5 sob refluxo, que conduziu ao
intermediário 1.18, o qual foi tratado com o-cresol e Et3N fornecendo o
fosfonato 1.8 em 75% de rendimento para duas etapas.
EtOP
O
O O
Me
O
Me
Me
EtOP
(OEt)2
O O
Me
PCl5 EtOP
(Cl)2
O O
Me
o-MePhOHEt3N, benzeno, 0 °C75% (2 etapas)
Δ1.17 1.18 1.8
Esquema 40: Preparação do fosfonato 1.8.
Posteriormente, foi realizada a reação de HWE entre o aldeído 1.7 e o
fosfonato 1.8, que forneceu o éster α,β-insaturado (Z) 1.19, inédito na
literatua, em 90% de rendimento e com diastereosseletividade Z/E >95:05
(Esquema 41). A geometria da ligação dupla (Z) foi confirmada através da
análise do espectro de NOESY de 1.19, que apresentou interação entre o
hidrogênio vinílico em C15 e os hidrogênios do grupo metila em C16.
90 Ando, K. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4105.
58
EtOP
O
O O
Me
O
Me
Me
1.8Me
PMBO O
Me
O
H
TBS
NaH, THFMe
PMBO O
Me
TBS
O OEt
Me
90%
HNOESY
1.7 1.19
15
16
Z/E >95:05
+
Esquema 41: Formação do éster α,β-insaturado (Z) 1.19.
A reação de HWE91 é um método clássico na preparação de ésteres
insaturados e assim como as reações de ilídeos estabilizados com aldeídos, a
olefinação de HWE tem a preferência pela formação das olefinas com
geometria (E). Modificações na natureza dos fosfonatos introduzidas por Still-
Gennari32 e Ando79 têm aumentado o escopo desta reação para a preparação de
olefinas (Z), que são encontradas em diversos produtos naturais.
Em geral, a estereosseletividade na reação de HWE tem sido
interpretada como resultado de ambos os fatores cinético e termodinâmico
controlando a formação reversível das betaínas anti e syn e sua posterior
decomposição para olefinas (Esquema 42).
(R'O)2P
OEt
O O
R H
O
+
EtO2C
H(R'O)2(O)P
O
HR
Betaína syn
Base
Base
CO2EtR
olefina (Z)
CO2Etolefina (E)
R
EtO2C
H(R'O)2(O)P
O
RH
Betaína antiCO2Et
H RH
oxafosfetana cis
P OO
(R'O)2
CO2EtH HR
oxafosfetana t rans
P OO
(R'O)2
Esquema 42: Formação das olefinas (Z) e (E).
91 a) Wadsworth, W. S.; Emmons, W. D. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 1733. b) Rein, T.; Pedersen, T. M. Synthesis 2002, 579. c) Prunet, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 2826. d) Brandt, P.; Norrby, P.; Martin, I.; Rein, T. J. Org. Chem. 1998, 63, 1280.
59
A formação predominante das olefinas com geometria (E), no caso dos
reagentes dialquilfosfonoacetatos, pode ser explicada como resultado da
formação predominante da betaína syn que conduz a formação da oxafosfetana
trans com transformação na olefina (E), termodinamicamente mais estável.
Para as reações de HWE altamente (Z) seletivas pode-se assumir que a
eletrofilicidade do fósforo nos adutos intermediários é aumentada devido ao
caráter retirador de elétrons dos grupos substituintes presentes nos fosfonatos
(Z)-seletivos como os diarilfosfonoacetatos de Ando,79 ou os
bis(trifluoroetil)fosfonoésteres de Still-Gennari32 (pKa (PhOH) = 10,0 vs pKa
(CF3CH2OH) = 12,4 vs pKa (CH3CH2OH) = 16). Consequentemente, os
fosfonatos (Z)-seletivos favorecem o produto cinético, pois a adição inicial do
enolato do fosfonato (Z) seletivo ao aldeído leva a formação preferencial da
betaína anti, que rapidamente se converte na oxafosfetana cis de forma
irreversível, a qual evolui para olefina (Z).
Após a formação do éster α,β-insaturado (Z) 1.19, vislumbramos a
formação do centro C16. Para tal estratégia, o éster α,β-insaturado (Z) 1.19 foi
tratado com quantidades catalíticas de resina Dowex em MeOH levando a
remoção do protetor TBS seguido de lactonização, conduzindo a lactona α,β-
insaturada 1.20 em 60% de rendimento (Esquema 43). Visando melhorar as
condições reacionais, o éster α,β-insaturado 1.19 foi tratado com quantidades
catalíticas de PPTS em MeOH/CH2Cl2 fornecendo a lactona 1.20 em 88% de
rendimento.
60
Me
PMBO O
Me
OMe
Me
PMBO OTBS
MeO OEt
Me
MeOH/CH2Cl288%
PPTS(cat.)
Resina DowexMeOH, 60%
1.19 1.20
ou
16
Esquema 43: Formação da lactona α,β-insaturada 1.20.
Com a lactona 1.20 em mãos, a próxima etapa envolveu a formação do
centro C16 através de uma reação de hidrogenação catalítica da ligação dupla.
A reação foi realizada na presença de H2 e Pd/C 5% em solução 2,0 mol/L de
NH4OH/MeOH por 2 horas a 0 °C, sem observar a perda do grupo protetor
PMB (Esquema 44).92 A não observação do produto de hidrogenólise se dá
graças ao “envenenamento” do catalisador de paládio pela solução de
hidróxido de amônio que provavelmente é adsorvida na superfície metálica
levando a uma redução da atividade do sítio catalítico.
A hidrogenação catalítica da lactona α,β-insaturada 1.20 levou a
formação do centro C16 na lactona 1.6 com a estereoquímica (R) desejada em
98% de rendimento e com diastereosseletividade >95:05, determinada através
da análise dos espectros de RMN de 1H e RMN de 13C. Vale ressaltar que a
estratégia de utilizar uma reação de hidrogenação catalítica para a formação
do centro C16 foi eficiente e prática do ponto de vista operacional. Esta
alternativa inédita, diferencia-se da metodologia utilizada na síntese da
(−)-dictiostatina (1) realizada por Paterson,13a Curran,13b Phillips22 e
Ramachandran,23 uma vez que todos usaram a reação de alquilação
assimétrica de Myers.39
92 Dias, L. C.; Campano, P. L. J. Braz. Chem. Soc. 1998, 9, 97.
61
Me
PMBO O
Me
OMe
Me
PMBO O
Me
OMe
1416
98%
NH4OH: MeOH 2,0 mol/L
1.20 1.6 rd >95:05
H2, Pd/C 5%13
1413
16
Esquema 44: Formação da lactona 1.6.
A diastereosseletividade observada após a hidrogenação foi possível
graças ao arranjo espacial da lactona α,β-insaturada 1.20. A relação syn entre
os centros em C13 e C14 fazem com que a reação de hidrogenação ocorra
preferencialmente pela face Cα-Si (Esquema 45).
H H
/////////////
MePMBO
nOe
R = 1.20 1.6
rd >95:05
13
14 98%O
R
Me
HMeHO
HO
O
MeHb Ha
RH
H Me
H
Esquema 45: Hidrogenação catalítica da lactona 1.20.
A estereoquímica relativa e a provável conformação bote da lactona 1.6
foram determinados com base nos dados de deslocamento químico nos
espectros de RMN de 1H, RMN de 13C e através da análise dos espectros de
COSY, NOESY e nOe diff. A estereoquímica para 1.6 foi confirmada após
comparação com os dados espectroscópicos dessa mesma lactona sintetizada
por Paterson e colaboradores13a empregando outra rota (ver esquema 3). Pela
análise do espectro de nOe diff foi observado que a irradiação seletiva do
hidrogênio carbinólico Ha em 4,15 ppm levou a um incremento de 3,11% no
sinal do hidrogênio Hb em 2,55 ppm, confirmando a proximidade espacial
entre os mesmos e portanto, a estereoquímica relativa (Figura 8).
62
Acquisition Time (sec) 3.9991 Comment Dimas "DL 2.80 - 17 a 23" CDCl3/Tri-Res dez17djpNOE1 Date Dec 17 2009File Name C:\Documents and Settings\Dimas\Desktop\dez17djpgNOE1 Frequency (MHz) 499.89 Nucleus 1HNumber of Transients 256 Original Points Count 31993 Points Count 32768 Pulse Sequence NOESY1D
7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5Chemical Shift (ppm)
3.11 1.23 1.140.96 0.110.06-0.01 -0.09 -0.12-0.13 -0.31 -100.00
Figura 8: Espectro de nOe diff da lactona 1.6.
A lactona 1.6, possivelmente adota uma conformação do tipo bote, pois
nesta conformação os substituintes volumosos ocupam posição pseudo-
equatorial. Para tal, cálculos computacionais dos possíveis confôrmeros da
lactona 1.6 estão sendo realizados.93
Para finalizar a síntese do fragmento C11-C18 (1.3), a lactona 1.6
sofreu reação de abertura na presença de LiAlH4 em THF conduzindo ao diol
1.21 em 90% de rendimento (Esquema 46). O diol 1.21 foi tratado com
TBSOTf na presença de 2,6-lutidina fornecendo o éter de silício 1.5 em 95%
de rendimento. Remoção seletiva do protetor TBS primário com solução de
HF-piridina:piridina:THF (1:4:5)* forneceu o álcool 1.22 em 86% de
93 Ferreira, M. A. B. Tese de Doutorado: Síntese total da Goniotrionina - IQ-UNICAMP. Projeto em andamento, processo FAPESP nº 08/04432-4. * Solução estoque de HF-piridina (65-70%).
Ha
Hb
Me
PMBO O
Me
OMe
11
16
1.6 nOe 3,11%
OO
MeHb Ha
RH
H Me
HHa Hb
63
rendimento. Este foi oxidado sob as condições de Ley94 ao aldeído 1.23, que
foi utilizado na próxima etapa sem purificação prévia.
Me
PMBO O
Me
OMe LiAlH4, THF TBSOTf, 2,6-lutidina
CH2Cl2, 0 °C
95%
PMBO
Me
OTBS
Me Me
OTBS
PMBO
Me
OTBS
Me Me
OH
THF, −5 °C, 72 h
TPAP, NMO
86%
PMBO
Me
OTBS
Me Me
O
1117 H
CH2Cl2, 0 ºC
4A MS
PMBO
Me
OH
Me Me
OH
−40 °C, 90%
11 17
1.23 (f ragmento C11-C17)
°HF-piridina:piridina:THF
(1:4:5)
1.61.21 1.5
1.22
Esquema 46: Preparação do aldeído 1.23 (fragmento C11-C17).
O aldeído 1.23 foi submetido às condições de olefinação de Takai,45
utilizando iodofórmio e CrCl2 em THF, fornecendo o iodeto vinílico 1.3, que
corresponde ao fragmento C11-C18, em 50% de rendimento referente às
etapas de oxidação e olefinação e com diastereosseletividade E/Z = 90:10,
determinada por RMN de 1H. A geometria (E) foi confirmada pelo valor de
constante de acoplamento J17-18 = 15 Hz (Esquema 47).
PMBO
Me
OTBS
Me Me
(fragmento C11-C18 (1.3)
1118
I
E /Z = 90:10
17PMBO
Me
OTBS
Me Me
O
1117 H
CHI3, CrCl2, THF
t.a., 50% (2 etapas)
1.23 (fragmento C11-C17) Esquema 47: Preparação do iodeto vinílico 1.3 (fragmento C11-C18).
A reação de Takai é um método eficiente para a preparação
estereosseletiva de iodetos vinílicos (E) a partir de aldeídos e iodofórmio, com
homologação de um carbono. Acredita-se que esta reação procede através de
94 Griffith, W. P.; Ley, S. V.; Whitcomb, G. P.; White, A. D. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 1625.
64
um intermediário dicromo geminal, que é nucleofílico e reage com compostos
carbonílicos. A formação da olefina (E) está relacionada ao alívio das tensões
estéreas entre o grupo R do aldeído e o iodo (Esquema 48).
I
IH I
CrCl2
Cr(III)Cl2
Cr(III)Cl2H I
R H
OOCr(III)Cl2
Cr(III)Cl2
I H
RH
RI
olefina (E)
dicromogeminal
Esquema 48: Mecanismo de formação do iodeto vinílico via reação de Takai.
3.3 Estudos visando a união entre os fragmentos C11-C18 (1.3) e C19-C23
(1.4).
Após a obtenção do iodeto vinílico 1.3 (fragmento C11-18), o próximo
passo consistiu na formação do fragmento C11-C23 pela reação entre o ânion
de lítio formado a partir de 1.3 e a amida de Weinreb 1.4 (fragmento C19-
C23).95 A amida 1.4 foi obtida após reação de proteção de 1.14 com TESOTf
na presença de 2,6-lutidina (Esquema 49).
De posse dos fragmentos C11-C18 (1.3) e C19-C23 (1.4) foi realizado o
tratamento do iodeto vinílico 1.3 (fragmento C11-C18) com 2 equivalentes de
t-BuLi em THF a −78 ºC seguido pela adição do fragmento C19-C23
(1.4). Infelizmente, o produto esperado 1.24 não foi observado, sendo
isolado apenas o composto 1.25 (35% de rendimento) e o fragmento
C19-C23 (1.4) (Esquema 49).
95 a) Cossy, J.; Bauer, D.; Bellosta, V. Terahedron 2002, 58, 5909. b) PaeK, S.-M.; Seo, S.-Y. Kim, S.-H.; Jung, J.-W.; Lee, Y.-S.; Jung, J.-K.; Suh, Y.-G. Org. Lett. 2005, 7, 3159. c) Mandal, A. K.; Schneekloth Jr., J. S.; Crews, C. M. Org. Lett. 2005, 7, 3645. d) Roush, W. R.; Dineen, T. A. Org. Lett. 2005, 7, 1355. e) Qi, W.; McIntosh, M. C. Tetrahedron 2008, 64, 7021. f) Li, F.; Tartakoff, S. S.; Castle, S. L. J. Org. Chem. 2009, 74, 9082.
65
PMBO
Me
OTBS
Me Me
I
C11-C18 (1.3)
1118
t-BuLi, Et2O, −78 °C
MeON
O
Me
O OPMBTES
Me19 23
Me
C19-C23 (1.4)
Me
MeTBSO
OPMBMe
C11-C23 (1.24)
O
MeOTES
Me
OPMB
11
23
PMBO
Me
OTBS
Me Me1.25
21
MeON
O
Me
OH OPMB
Me19 23
Me
C19-C23 (1.14)
21
TESOTf, 2,6-lutidina CH2Cl2, 95%
+
Produto observado, 35%
Produto esperado
Esquema 49: Tentativa de síntese do fragmento C11-C23 (1.24).
Diante desse resultado, foi realizado um estudo modelo visando a
otimização das condições reacionais. Para esse estudo foi necessário a
preparação do iodeto vinílico 1.26, relativamente mais simples, a partir do
p-metoxibenzaldeído (134), utilizando uma modificação das condições de
Takai45,62d (Esquema 50).
CrCl3, LiAlH4
O
H
134 1.26
I
MeO MeOCHI3, THF, 0 ºC, 56%
Esquema 50: Preparação do iodeto 1.26.
Com o iodeto vinílico 1.26 e o fragmento C19-C23 (1.27) contendo o
grupo protetor TMS em mãos (Esquema 51), foi realizada a reação teste sob as
mesmas condições reacionais descritas no esquema 49. Entretanto, o produto
66
esperado 128 não foi obtido, sendo isolado apenas o composto 1.29 e o
fragmento C19-C23 (1.27).
1. t -BuLi, Et2O, −78 °C
MeON
O
Me
O OPMBTMS
Me19 23
Me
C19-C23 (1.27)
21
MeON
O
Me
OH OPMB
Me19 23
Me
C19-C23 (1.14)
21
TMSOTf, 2,6-lutidinaCH2Cl2, 90%
Produto observado
Produto esperadoI
MeO 1.26
O
Me
O OPMBTMS
MeMeO 1.28
MeO1.29
2.
Esquema 51: Tentativa de síntese do composto 1.28.
Esforços para a otimização desta reação foram realizados variando-se as
condições reacionais tais como: tempo, número de equivalentes, ordem de
adição dos reagentes e uso de ácidos de Lewis. Em algumas das várias reações
testadas apenas traços do produto 1.28 foram observados juntamente com o
composto 1.29 e materiais de partida.
Devido aos resultados insatisfatórios, uma nova alternativa foi proposta,
baseada no trabalho de Spino e colaboradores.96 Neste estudo, os autores
mostraram que a adição de vinil-lítios a aldeídos α-quirais conduz ao produto
Felkin, em altas seletividades quando utilizam Me3Al (Esquema 52).
96 Spino, C.; Granger, M.; Tremblay, M. Org. Lett. 2002, 4, 4735.
67
R2I
R1H
LO
S ML
OH
S MR2
R11. t-BuLi
Et2O R2Li
R1
R2AlMe3
R1 LiMe3Al
Et2O
2.
Esquema 52: Adição de vinil-lítios a aldeídos quirais.
Utilizando esta metodologia, visamos a formação do fragmento C10-
C23 (1.30) com a estereoquímica em C19 desejada. Pois, a adição do vinil-
lítio, gerado a partir do iodeto vinílico 1.3, (fragmento C11-C18) à carbonila
do aldeído 1.31 (fragmento C19-C23) deveria levar ao produto Felkin
(Esquema 53).
11 1318
C11-C18 (1.3)
I
MeMe
OTBS
Me
PMBO
H
O
Me
O
Me
OPMBTMS
+
C19-C23 (1.31)
11 1318
MeMe
OTBS
Me
PMBO OH
Me
O
Me
OPMBTMS
C11-C23 (1.30)
23 192319
Adição devinilítio
Produto Felkin Esquema 53: Análise retrossintética.
Para realizar esta reação, um estudo modelo foi inicialmente proposto
com o objetivo de encontrar a melhor condição experimental. O estudo foi
iniciado pela preparação do aldeído 1.31, proveniente da reação de redução da
amida de Weinreb 1.27 com DIBALH (Esquema 54). Em seguida, tratamento
do iodeto vinílico 1.26 com t-BuLi, Me3Al e posterior adição do aldeído 1.31
não forneceu o produto esperado 1.32, sendo isolado apenas o composto 1.29
e o aldeído 1.31. Esta reação foi repetida variando as condições reacionais,
porém em todas as condições testadas era somente observado o composto 1.29
e material de partida.
68
1. t-BuLi, Et2O, Me3Al−78 °C
MeON
O
Me
O OPMB
Me19 23
Me
C19-C23 (1.27)
21
Produto observado
Produto esperadoI
MeO 1.26
OH
Me
O OPMBTMS
MeMeO 1.32
MeO1.29
H
O
Me
O
Me
OPMBTMS
C19-C23 (1.31)
1923
2.
DIBALH, THF, −78 ºC93%
TMS
Esquema 54: Tentativa de síntese do composto 1.32.
3.4 Síntese do fragmento C11-C23 (1.43).
Frente às dificuldades encontradas, outra alternativa para a obtenção do
fragmento C11-C23 foi proposta. Portanto, foi utilizada a reação de HWE
mediada por Ba(OH)2 em THF/H2O (40:1), desenvolvida por Paterson e
colaboradores.35 Tal justificativa é baseada na condição experimental suave,
simples e na aplicabilidade na síntese de produtos naturais,97 inclusive na
síntese da (−)-dictiostatina (1).13,22
Para realizar esta reação, foi necessária uma pequena variação no
planejamento sintético para o fragmento C11-C26 (1.2) (Esquema 55).
Especificamente, nossa estratégia visa obter o cetofosfonato 1.33 (fragmento 97 a) Reiff, E, A.; Nair, K. S.; Henri, J. T.; Greiner, J. F.; Reddy, B. S.; Chakrasali, R.; David, S. A.; Chiu, T.-L.; Amim, E. A.; Himes, R. H.; Velde, D. G. V.; Georg, G. I. J. Org. Chem. 2010, 75, 86. b) Giannis, A.; Heretsch, P.; Sarli, V.; Stöβel, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 7911. c) Crimmins, M. T.; Zuccarello, J. L.; McDougall, P. J.; Ellis, J. M. Chem. Eur. J. 2009, 15, 9235. d) Paterson, I.; Burton, P. M.; Cordier, C. J.; Housden, M. P.; Mühlthau, F. A.; Loiseleur, O. Org. Lett. 2009, 11, 693. e) Kotoku, N.; Narumi, F.; Kato, T.; Yamaguchi, M.; Kobayashi, M. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 7147.
69
C18-C23) a partir de 1.34 e assim executar a reação de HWE com o aldeído
1.23 (fragmento C11-C17).
Me
MeHO
Me
MeOH
Me
OH
PMBO
Me
OTBS
Me Me
12
1416 18
21
24
11 13 17
C11-C26 (1.1)
C11-C18 (1.23)26
OH11
Wittig
HWE
19
H
O
OTBDPS
Me
O
Me
OTMS
2123
C18-C23 (1.33)
19PO
(MeO)2 18 MeON
OTBDPS
Me
O
Me
OTMS
2123
C19-C23 (1.34)
19
Me
+
Esquema 55: Analise retrossintética para o fragmento C11-C26 (1.1).
Neste sentido, foi realizada uma modificação na preparação do
fragmento C19-C23 (1.4 e 1.27) em relação aos grupos protetores.
Deste modo, o éster de Roche (16) foi tratado com TBDPSCl e imidazol
em CH2Cl2 conduzindo ao éster protegido 1.35 em 98% de rendimento
(Esquema 56). Redução do éster 1.35 com DIBALH forneceu o álcool 1.36
em 72% de rendimento. O álcool 1.36 foi, então, oxidado ao aldeído 1.37 nas
condições de Swern,86 o qual foi utilizado na etapa posterior sem purificação
prévia. Reação aldólica entre o enolato de boro da N-propioniloxazolidinona
(R)-(58) e o aldeído 1.37 forneceu o aduto aldólico 1.38 em 72% de
rendimento e numa diastereosseletividade >95:05 determinada através da
análise dos espectros de RMN de 1H e RMN de 13C. A estereoquímica relativa
e absoluta do aduto 1.38 foi confirmada por comparação com os dados de
[α]D, RMN de 1H e RMN de 13C58 com o disponível na literatura:98 [α]20D
obtido: −17 (c 1,0; CHCl3); [α]24D literatura: −25,3 (c 16; CHCl3).
98 Zampella, A.; Sepe, V.; D’Orsi, R.; Bifulco, G.; Bassarello, C.; D’Auria, M. V. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 1787.
70
NO
O O
Me
OH
Me
OTBDPS
Bn
rd >95:051.38
MeO
O
Me
OH
16CH2Cl2, t.a., 98%
MeO
O
Me
OTBDPS
1.35
DIBALH
CH2Cl2, 72%
OH
Me
OTBDPS
1.36
O
Me
OTBDPS
1.37H
N
O
Me58
n-Bu2BOTf, DIPEA
CH2Cl2, −78°C
O
O
Bn
72% (2 etapas)
imidazol, DMAPTBDPSCl
O
O
ClCl
1.13
CH2Cl2/DMSO
Et3N, −78 ºC a 0 ºC
2021
22
Esquema 56: Preparação do aduto aldólico 1.38.
Em seguida, o aduto aldólico 1.38 foi submetido a uma reação de
transamidação na presença de cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina e Me3Al
levando a correspondente amida de Weinreb 1.39 em 90% de rendimento,
sendo o auxiliar quiral 1.15 recuperado em 81% de rendimento após a
recristalização (Esquema 57). Tratamento da amida 1.39 com TMSOTf na
presença de 2,6-lutidina forneceu a amida 1.34 (fragmento C19-C23) em 95%
de rendimento. Por fim, reação da amida 1.34 com o ânion de lítio gerado a
partir do metil fosfonato 28 com n-BuLi forneceu o cetofosfonato 1.33
(fragmento C18-C23), inédito na literatura, em 95% de rendimento.
MeN(OMe)H HCl•NO
O O
Me
OH
Me
OTBDPS
Bn1.38
TMSOTf, 2,6-lutidina
CH2Cl2, 0 ºC, 95%MeON
O
Me
O
Me
OTBDPS
Me19
23
TMS
1.34 (fragmento C19-C23)
n-BuLi, THF
OP
Me
O
OMe
Me 28 PO
Me
O
Me
OTBDPSTMS
23
1.33 (fragmento C18-C23)
MeO
O
OMe18
−78 ºC, 2 h
NHO
O
Bn1.15THF, 0 ºC, 90%
+ MeON
O
Me
OH
Me
OTBDPS
Me
95%
Me3Al
1.39
Esquema 57: Preparação do cetofosfonato 1.33 (fragmento C18-C23).
71
Com o cetofosfonato 1.33 (fragmento C18-C23) e o aldeído 1.23
(fragmento C11-C17) em mãos, foi realizada a reação de HWE de acordo com
o procedimento de Paterson e colaboradores.35 Assim, o tratamento do
cetofosfonato 1.33 com Ba(OH)2 em THF:H2O (40:1) seguido da adição do
aldeído 1.23 forneceu a enona 1.40 inédita na literatura (Esquema 58) em 95%
de rendimento referente a duas etapas (oxidação do álcool 1.22 ao aldeído
1.23 e olefinação) e com diastereosseletividade E/Z >95:05, determinada por
RMN de 1H. A geometria (E) foi confirmada pelo valor de constante de
acoplamento J17-18 = 16 Hz.
PO
Me
O
Me
OTBDPSTMS
23
1.33 (fragmento C18-C23)
MeO
O
OMe18 1. Ba(OH)2, THF:H2O (40:1)
PMBO
Me Me MeH
OOTBS2.
OPMB
TBSOMe Me Me
OTBDPSO
OTMS
Me
Me 1.4017
18
17
11
1.23 (fragmento C11-C17)
95% (2 etapas)
11
23
E /Z >95:05
1921
Esquema 58: Preparação da enona 1.40.
Vale ressaltar que esta condição reacional se mostrou bastante eficiente
e com forte potencial para aplicação em larga escala na síntese total deste
produto natural bem como de seus análogos.
Dando continuidade, focamos nossa atenção na formação do centro C19
por meio de uma redução 1,3-syn. Para isso, foi necessária a remoção seletiva
do protetor TMS em C21 de 1.40 visando a redução controlada pela
complexação desta hidroxila livre e a carbonila em C19 com um cátion
metálico.
72
Assim, a enona 1.40 sofreu remoção seletiva do protetor TMS quando
foi tratada com quantidades catalíticas de CSA em uma mistura de
CH2Cl2/MeOH a 0 °C fornecendo a enona 1.41 em 77% de rendimento
(Esquema 59). Posteriormente, a enona 1.41 sofreu hidrogenação após
tratamento com H2 e Pd/C 5% em solução 2,0 mol/L de NH4OH/MeOH
conduzindo à β-hidroxi-cetona 1.42 em 94% de rendimento, sem observar a
perda do grupo protetor PMB.92
OPMB
TBSOMe Me Me
OTBDPSO
OTMS
Me
Me 1.40
H2, Pd/C 5%
NH4OH/MeOH2 dias, 94%
OPMB
TBSOMe Me Me
OTBDPSO
OH
Me
Me 1.41
CSA (cat), 30 min., 0 °C
OPMB
TBSOMe Me Me
OTBDPSO
OH
Me
Me1.42
CH2Cl2/MeOH, 77%
2,0 mol/L11
16 19 23
1921
Esquema 59: Preparação da β-hidroxi-cetona 1.42.
Com a β-hidroxi-cetona 1.42 em mãos, foi realizada a reação de redução
1,3-syn com o agente redutor Zn(BH4)299 para a formação do centro C19.
Neste ponto, foi necessária a preparação do Zn(BH4)2,100 o que requer
alguns cuidados e sua utilização deve ser imediata. Destarte, o ZnCl2 foi
fundido à pressão reduzida e dissolvido em éter etílico anidro onde
permaneceu sob refluxo por 2 horas (Esquema 60). Depois, a solução
sobrenadante foi transferida via cânula a uma suspensão de NaBH4 em éter
99 a) Oishi, T.; Nakata, T. Acc. Chem. Res. 1984, 17, 338. b) Dias, L. C.; Fattori, J.; Perez, C. C.; Oliveira, V. M.; Aguilar, A. M. Tetrahedron 2008, 64, 5891. c) Dias, L. C.; Souza, M. A. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5625. 100 Gensler, W. J.; Johnson, F.; Sloam, A. D. B. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 6074.
73
etílico. A mistura resultante permaneceu sob agitação magnética por dois dias
e apenas o sobrenadante foi utilizado.
2 NaBH4 + ZnCl2 Et2O
48 hZn(BH4)2 +2 NaCl
Esquema 60: Preparação do agente redutor Zn(BH4)2.
Assim, a β-hidroxi-cetona 1.42 foi tratada com 8 equivalentes de uma
solução éter de 0,1 mol/L de Zn(BH4)2 a −40 ºC, fornecendo o diol 1,3-syn
1.43 (fragmento C11-C23) em 40% de rendimento e com uma surpreendente
diastereosseletividade de apenas 60:40 determinada pela análise dos espectros
de RMN de 1H e 13C (Esquema 61).
OPMB
TBSOMe Me Me
OTBDPSO
OH
Me
Me 1.42
Zn(BH4)2, THF, −40 ºC
OPMB
TBSOMe Me Me
OTBDPSOH
OH
Me
Me1.43 (fragmento C11-C23)
19
11
23
40%, rd = 60:40
19 23
11
21 21
Esquema 61: Preparação do diol 1,3-syn 1.43.
A diastereosseletividade para a redução 1,3-syn com Zn(BH4)2 poderia
ser justificada através da análise do estado de transição cíclico quelado A
(Esquema 62), onde o hidreto ataca a carbonila pela face menos impedida.
Entretanto, a baixa seletividade observada na formação do diol 1,3-syn 1.43
pode ser decorrente da presença de NaBH4 no meio reacional.
74
δO Zn
O
H
R'H
Me R19
21
A OPMB
TBSOMe Me Me
OTBDPSOH
OH
Me
Me1.43 (fagmento C11-C23)
19
11
2321
HB
HH
H
Esquema 62: Estado de transição para a redução 1,3-syn com Zn(BH4)2.
Como alternativa para a obtenção do diol 1,3-syn 1.43 em bons
rendimentos e alta diastereosseletividade foi utilizada uma modificação da
metodologia desenvolvida por Narasaka e Pai.101 A condição de Narasaka
envolve o uso de Bu3B e NaBH4, porém Paterson e colaboradores mostraram
na síntese do oleandolídeo que o uso de LiBH4 e Bu2BOMe levou a formação
do diol desejado em bom rendimentos e boa diastereosseletividade.102 Baseado
nesse resultado e pela praticidade do uso de LiBH4, pois este se encontra em
solução, bem como por ser mais reativo quando comparado ao NaBH4, esta
metodologia foi adotada. Desta forma, o tratamento da β-hidroxi-cetona 1.42
nessas condições forneceu o diol 1,3-syn 1.43 (fragmento C11-C23) em 85%
de rendimento e com diastereosseletividade >95:05 determinada pela análise
dos espectros de RMN de 1H e 13C (Esquema 63).
101 a) Narasaka, K.; Pai, F-C. Chem. Lett. 1980, 1415. b) Narasaka, K.; Pai, F-C. Tetrahedron 1984, 40, 2233. 102 Paterson, I.; Norcross, R. D.; Ward, R. A.; Romea, P.; Lister, M. A. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11287.
75
δδ
BH
H H
H
O B
O
H
R'H
Me R
Et
Et
OPMB
TBSOMe Me Me
OTBDPSO
OH
Me
MeOPMB
TBSOMe Me
O
OMe
Me−78 ºC Me
OTBDPS
BEt
Et
LiBH4
OPMB
TBSOMe Me
OH
OHMe
Me MeOTBDPS
δ
OPMB
TBSOMe Me Me
OTBDPSO
OH
Me
MeOPMB
TBSOMe Me
O
OMe
Me MeOTBDPS
BEt
Et
OPMB
TBSOMe Me
OH
OHMe
Me MeOTBDPS
δ
Et2BOMe, THF/MeOH
B
11
1921
23
2311
1123
19
19
21
21
1.43 (fragmento C11-C23)
1.42
85%
rd >95:05
19
21
Esquema 63: Preparação do diol 1,3-syn 1.43.
Como mostrado no esquema 63, a alta diastereosseletividade obtida
pode ser justificada através da análise do estado de transição cíclico quelado
B, onde o hidreto se aproxima da carbonila através de um ataque do tipo axial,
levando a formação preferencial do diol 1,3-syn 1.43, favorecido do ponto de
vista estereoeletrônico.
O próximo passo consistiu na determinação da estereoquímica relativa
do diol 1,3-syn 1.43 aplicando a metodologia desenvolvida por Rychnovsky e
colaboradores, baseada na análise de RMN de 13C dos grupos metila e do
carbono anomérico do respectivo acetonídeo 1.44, derivado de 1.43.103
Para tanto, o diol 1,3-syn 1.43 (fragmento C11-C23) foi tratado com
2,2-dimetoxipropano e quantidade catalítica de CSA por 24 horas fornecendo
o acetonídeo 1.44 em 94% de rendimento (Esquema 64).
103 a) Rychnovsky, S. D.; Skalitzky, D. J. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 945. b) Rychonvsky, B. N.; Richardson, T. I. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 9.
76
1.43 (fragmento C11-C23)OPMB
TBSOMe Me
OH
OHMe
Me MeOTBDPS
Me2C(OMe)2
CSA(cat.), 24 h
OPMB
TBSOMe Me
O
OMe
Me1.44
MeOTBDPS
Me
Me
94%11
23
Esquema 64: Preparação do acetonídeo 1.44.
A análise de RMN de 13C mostrou deslocamentos químicos de 19,7 ppm
e 30,2 ppm para as metilas do acetonídeo 1.44, enquanto para o carbono
anomérico foi observado um deslocamento químico de 98,7 ppm (Figura 9).
OPMB
TBSOMe Me
O
OMe
Me1.44
MeOTBDPS
Me
Me 30,2 ppm
19,7 ppm
98,7 ppm
19
21
O
O
Me H
Me
HR1Me
R
H
21
19
Figura 9: Determinação da estereoquímica relativa 1,3-syn de 1.44 por
RMN de 13C.
Esses dados são compatíveis com acetonídeos 1,3-syn, segundo
Rychnovsky e podem também ser explicados segundo um estudo teórico
realizado por Tormena, Dias e Rittner.104 Nesse estudo, os autores descrevem
as interações estereoeletrônicas e os efeitos correspondentes a estas interações
na estrutura molecular de acetonídeos 1,3-syn e 1,3-anti. Em acetonídeos 1,3-
syn, as interações de natureza estérea mantém o anel na conformação cadeira,
onde as interações hiperconjugativas entre os pares de elétrons não ligantes
dos oxigênios e o orbital anti-ligante da ligação C-Meaxial (LPO→σ* C-Me)
causam um deslocamento para campo mais alto, indicando um aumento na
104 Tormena, C. F.; Dias, L. C.; Rittner, R. J. Phys. Chem. A 2005, 109, 6077.
77
blindagem do carbono anomérico, assim como do grupo metila posicionado
em axial da conformação cadeira (Figura 10). Estas interações do tipo
hiperconjugativas anoméricas podem explicar os deslocamentos químicos de
19,6 ppm para a metila axial e de 98,5 ppm para o carbono anomérico neste
acetonídeo 1,3-syn.
Por outro lado, acetonídeos 1,3-anti, existem numa conformação
preferencial do tipo bote torcido, a fim de evitar interações 1,3-diaxiais
presentes na conformação do tipo cadeira. Neste caso, são observados
deslocamentos químicos na faixa de 25 ppm para ambas as metilas na posição
axial e equatorial e 100,5 ppm para o carbono anomérico.
R2 O
R2
HO O
R1 R2
MeMe
O O
R1 R2
MeMe
OO
OO
R2
R1
H Me
Me30 ppm
98,5 ppm
19 ppmacetonídeo 1,3-syn Cadeira
H
Me
MeR1
H
OO
Me
Me
R1H
R2
H
O
Me
Me
H
R1
H
25 ppm
100,5 ppm
25 ppm
Bote Torcido
acetonídeo 1,3-anti
HO
OR2
R1
H Me
Me
Interações de orbitais
Figura 10: Conformação de 1,3-acetonídeos.
Nessa parte do projeto, a síntese do fragmento C11-C23 (1.43) foi
concluída em 18 etapas e com rendimento de 17% a partir do éster de Roche
(16). Este fragmento contém oito dos onze estereocentros da (−)-dictiostatina
(1). Desse modo, uma comunicação referente aos esforços na síntese do
78
fragmento C11-C23 (1.43) foi publicada na revista European Journal of
Organic Chemistry em 2009, página 1491-1494, intitulada “Synthesis of the
C11-C23 fragment of the pontent antitumor agent dictyostatin” e para a nossa
satisfação o trabalho foi selecionado para ilustrar a capa da revista.30
3.5 Síntese do fragmento C11-C26 (1.72).
Visando a formação do dieno terminal no fragmento C11-C23 (1.43) foi
realizada de início uma sequência de reações envolvendo a manipulação de
grupos de proteção. Desta forma, o diol 1,3-syn 1.43 foi tratado com 1
equivalente de TBSOTf na presença de 2,6-lutidina para a proteção seletiva da
hidroxila em C19 (menos impedida do ponto de vista estéreo), conduzindo ao
álcool 1.45 em 83% de rendimento (Esquema 65).
Me
TBSOMe Me
MeOH
OHMe
OPMB1.43 (C11-C23 fragmento)
OTBDPS
11
23
TBSOTf, 2,6-lutidina19
Me
TBSOMe Me
MeO
OHMe
OPMB
OTBDPS
11
23
TBS
1921
1.45
CH2Cl2, 0 °C, 83%
21
Esquema 65: Proteção seletiva da hidroxila em C19.
Com o intuito de proteger a hidroxila em C21 com o protetor PMB o
álcool 1.45 foi tratado com acetimidato de PMB na presença do ácido de
Lewis Sc(OTf)3 em tolueno por um noite.105 No entanto, apenas o álcool 1.45
foi recuperado ao fim da reação. Diante desse resultado, optou-se pela
remoção seletiva do protetor TBDPS com solução estoque HF-
piridina:piridina:THF (1:4:5) fornecendo o diol 1.46 em 60% de rendimento
105 Rai, N. A.; Basu, A. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2267.
79
(Esquema 66). Tratamento deste com acetal 1.47 na presença de PPTS
catalítico conduziu ao acetal de PMP 1.48 em 55% de rendimento com a perda
do protetor TBS em C19.
piridina, 60%
Me
TBSOMe Me
MeO
OHMe
OPMB
OH
11
23
TBS
Me
TBSOMe Me
MeO
O
OPMB11
Me
O
PMP
PPTS (cat.)
OMe
OEtEtO
19
Me
TBSOMe Me
MeO
OHMe
OPMB
OTBDPS
11
23
TBS
19
1.45 1.46
1.47
1.48CH2Cl2, 55%
H
HF-piridina/piridina:THF (1:4:5)
19
21 21
21 23
piridina, 60%
Me
TBSOMe Me
MeO
OHMe
OPMB
OH
11
23
TBS
Me
TBSOMe Me
MeO
O
OPMB11
Me
O
PMP
PPTS (cat.)
OMe
OEtEtO
19
Me
TBSOMe Me
MeO
OHMe
OPMB
OTBDPS
11
23
TBS
19
1.45 1.46
1.47
1.48CH2Cl2, 55%
H
HF-piridina/piridina:THF (1:4:5)
19
21 21
21 23
Esquema 66: Obtenção do acetal de PMP 1.48.
Em detrimento da perda do protetor TBS em C19, foi selecionado o uso
do grupo protetor TIPS pelo fato deste ser mais resistente as condições ácidas
em relação ao protetor TBS.106 Então, a proteção seletiva da hidroxila em C19
do diol 1,3-syn 1.43 com o protetor TIPS forneceu o álcool 1.49 em 90% de
rendimento (Esquema 67). Remoção seletiva do protetor TBDPS do álcool
1.49 conduziu ao diol 1.50 em 90% de rendimento. Este foi tratado com o
acetal 1.47 na presença de PPTS catalítico fornecendo o acetal de PMP 1.51
em 90% de rendimento. Como pode se observar, todos os rendimentos dos
compostos contendo o protetor TIPS foram superiores em relação aqueles que
contêm o protetor TBS.
106 a) Kocienski, P. J. Protecting Groups. Stuttgart: Thieme, 2005, 668 p b) Crouch, R. D. Tetrahedron 2004, 60, 5833.
80
Me
TBSOMe Me
MeOH
OHMe
OPMB 1.43 (C11-C23 fragmento)
OTBDPS
11
23
TIPSOTf, 2,6-lutidina
piridina, 90%Me
TBSOMe Me
MeO
OHMe
OPMB
OH
11
23
TIPS
Me
TBSOMe Me
MeO
O
OPMB11
Me
O
PMP
PPTS (cat.)
OMe
OEtEtO
19
19
Me
TBSOMe Me
MeO
OHMe
OPMB
OTBDPS
11
23
TIPS
1921
1.49
CH2Cl2, t. a., 90%
1.50
1.47
1.51CH2Cl2, 90%
TIPS
HF-piridina:piridina:THF (1:4:5) 21
21
21 23
19
Esquema 67: Preparação do acetal de PMP 1.51.
Posteriormente, o acetal de PMP 1.51 sofreu abertura seletiva com
DIBALH conduzindo ao álcool 1.52 em 90% de rendimento (Esquema 68). O
mecanismo desta reação inicia com a complexação do oxigênio menos
impedido ao DIBALH (A) com posterior formação do íon oxônio (B), seguido
pelo ataque do hidreto para fornecer o álcool 1.52.
23
Me
TBSOMe Me
MeO
O
OPMB11
Me
O
PMP
DIBALH, THF
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMBMe
OPMB
OH
11
23
TIPS
0 ºC, 90%
1921
1.51
TIPS
1.52
2119
Me
TBSOMe Me
MeO
O
OPMB
Me
O
TIPS
Al
Me
MeH
Me
TBSOMe Me
MeO
O
OPMB
Me
O
TIPS
AlH
OMe
MeMe
Me
Me
Me
Me
OMe
A B
Esquema 68: Preparação do álcool 1.52.
81
Após a obtenção do álcool 1.52, a próxima etapa envolveu a formação
do dieno terminal, com a estereoquímica (Z) desejada. A estratégia abordada
consistiu em utilizar a reação de olefinação de Wittig usando o protocolo de
Yamamoto.107
A reação clássica de Wittig66 envolve a adição de ilídeos de fósforo a
compostos carbonílicos levando a formação de olefinas com alto controle da
geometria (E) ou (Z) dependendo do ilídeo e condições reacionais empregadas
(Esquema 69).
R1 H
O
R1 = alquil, alquenil,alquinil, aril.
R2 P(R)3
R2 P(R)3
fosforana
ilídeo+ R2R1+
olefina (E) olefina (Z)
R1
R2
Esquema 69: Ilustração da reação de Wittig.
Os ilídeos de fósforo podem ser classificados de acordo com a sua
reatividade como: ílideos estabilizados, não estabilizados e semiestabilizados.
Ilídeos estabilizados são aqueles que possuem substituintes aceptores de
elétrons (R2 = CO2CH3, CN, SO2Ph e etc) no carbono ilídico e que favorecem
a formação de olefinas (E). Em contrapartida, ilídeos não estabilizados
possuem substituintes (R2 = alquil, fenil e etc) que não estabilizam a carga
negativa no carbono ilídico e como consequência levam a formação de
olefinas (Z). Já os ilídeos semiestabilizados possuem substituintes passíveis de
conjugação moderada (R2 = fenil, vinil, propargil, etc) que não oferecem
preferência por um ou outro isômero.
107 a) Ikeda, Y.; Ukai, J.; Ikeda, N.; Yamamoto, H. Tetrahedron 1987, 43, 723. b) Smith, A. B. III.; Qiu, Y.; Jones, R. Kobayashi, K. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 12011.
82
A estereosseletividade nas reações de Wittig66 pode ser explicada por
fatores cinéticos e termodinâmicos controlando a formação reversível das
betaínas syn e anti e sua posterior decomposição para olefinas (Esquema 70).
R1 H
O
R2 P(R)3
R2 P(R)3
fosforana
ilídeo
+H
R2
P(R)3
O
H
R1
H
R2
P(R)3
O
R1
H
betaína anti betaína syn
P(R)3
O
P(R)3
O
R1
R2P(R)3
OR1
R2
R1
R2
P(R)3
OR1
R2
oxafosfetanatrans
oxafosfetanacis
R1 R2
olefina (E)R1 R2
olefina (Z)(R)3P=O (R)3P=O
Esquema 70: Mecanismo da reação de Wittig.
Assim, a adição de ilídeos estabilizados a compostos carbonílicos leva a
formação reversível das betaínas syn e anti que, no equilíbrio favorece a
formação da oxafosfetana trans conduzindo a olefina (E) termodinamicamente
mais estável. Na adição de ilídeos não estabilizados a reação favorece o
caminho cinético levando a formação principal da betaína syn, que
rapidamente conduz a oxafosfetana cis e, posteriormente, a olefina (Z).
A olefinação de Yamamoto107 é uma variação da reação de Wittig que
consiste no tratamento do reagente alildifenilfosfina 1.53 com t-BuLi,
Ti(Oi-Pr)4 e posterior adição de aldeído fornecendo 1,3-dienos (Z) 1.54 com
alta régio- e estereosseletividade (Esquema 71).
83
PPh21. t-BuLi
2. Ti(Oi-Pr)4
PPh2LnTi RCHO
LnTiO
H
PPh2
R
H
RPPh2
OTiLn
aduto anti 1.57
RPPh2Me
OTiLn
betaína 1.58
IMeI
OTiLnMePh2P
R R
1.53 1.551.56
1.59 1.54 Esquema 71: Olefinação de Yamamoto.
Como delineado no esquema 71, uma possível explicação para a
formação seletiva de 1,3-dieno (Z) 1.54 é baseada na formação da espécie
organometálica 1.55. Esta, ao adicionar ao aldeído leva a formação do
intermediário cíclico quelado 1.56 com os substituintes volumosos
difenilfosfina e o grupo R do aldeído nas posições pseudo-equatoriais. Em
seguida, o intermediário 1.56 leva a formação do aduto anti 1.57 que, após
tratamento com MeI conduz a betaína 1.58, que sofre cicloeliminação
fornecendo o 1,3-dieno (Z) 1.54.
Para realização de tal reação, o álcool 1.52 foi oxidado nas condições de
Parikh-Doering56 conduzindo ao aldeído 1.60 (Esquema 72) o qual foi
utilizado na próxima etapa sem purificação prévia. Assim, a reação de
olefinação de Yamamoto entre o aldeído 1.60 e a fosforana gerada a partir do
tratamento do reagente alildifenilfosfina 1.53 com t-BuLi na presença de
Ti(Oi-Pr)4 forneceu o dieno 1.61 (fragmento C11-C26) em 50% de rendimento
(referente a duas etapas) e com seletividade Z/E >95:05 determinada por RMN
de 1H (J = 11 Hz). Um subproduto identificado como o aldeído α,β-insaturado
1.62 foi observado. Ambos os compostos foram confirmados através das
análises dos espectros de RMN de 1H e RMN de 13C.
84
Me
TBSOMe Me
MeO
PMBO
OPMB11
TIPS
1.60
MeH
OMe
TBSOMe Me
MeO
OPMBMe
OPMB
OH
11
23
TIPS
1.52
SO3 piridina, Et3N
Ph2P
t -BuLi, Ti(Oi-Pr)4THF, MeI
1.53
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMBMe
OPMB
11
23
TIPS26
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPS
1.62
MeH
O
+
DMSO/CH2Cl2, 0 ºC
1.61 (fragmento C11-C26)
50% (2 etapas)
•23
Esquema 72: Obtenção do dieno 1.61 e do aldeído 1.62.
Sem saber ao certo se o aldeído α,β-insaturado 1.62 foi formado durante
a reação de oxidação ou na reação de olefinação, foi necessária a oxidação do
álcool 1.52 nas mesmas condições anteriores. Logo após uma rápida
purificação por cromatografia em coluna, o aldeído 1.60 foi obtido em 67% de
rendimento e o aldeído α,β-insaturado 1.62 em 33% de rendimento. Este
subproduto pode ser advindo do aldeído 1.60 que sofre reação E1cB
proveniente das condições reacionais (Esquema 73).
Me
TBSOMe
Me
OPMB1.60
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPS
1.62
MeH
O
+
O
Me
OTIPS PMB
H
O
Me HB
Me
TBSOMe
Me
OPMB1.63
O
Me
OTIPS PMB
H
O
Me
OMe
HO
1.64
Esquema 73: Mecanismo para a formação do aldeído α,β-insaturado 1.62.
85
Em virtude destes resultados, outros métodos de oxidação mais suaves
foram testados. De início, o álcool 1.52 foi submetido a oxidação de Ley,94 a
qual emprega TPAP e NMO, fornecendo o aldeído 1.60 em apenas 35% de
rendimento sendo o álcool 1.52 recuperado (Esquema 74). Em uma terceira
alternativa, o álcool 1.52 foi oxidado nas condições de Piancatelli,41 que
envolve TEMPO e BAIB, conduzindo apenas ao aldeído 1.60 em 90% de
rendimento após rápida purificação por cromatografia em coluna. Nestas
condições testadas, o aldeído 1.60 obtido foi submetido a olefinação sob as
condições de Yamamoto107 e o dieno 1.61 foi obtido como único produto e
com rendimento na faixa de 70%.
Me
TBSOMe Me
MeO
PMBO
OPMB11
TIPS
1.60
MeH
OMe
TBSOMe Me
MeO
OPMBMe
OPMB
OH
11
23
TIPS
1.52
Ph2P
t-BuLi, Ti(Oi-Pr)4
1.53Me
TBSOMe Me
MeO
OPMBMe
OPMB11
23
TIPS26
1.61 (f ragmento C11-C26)
a) TPAP, NMO, peneira molecular 4ÅCH2Cl2, 35%
b) TEMPO, BAIB, CH2Cl2, 90%
THF, MeI, 70%
ou
Esquema 74: Preparação do dieno 1.61.
Em paralelo, foi realizada a síntese do sal de fosfônio 1.65 visando à
reação de Wittig (Z)-seletiva com aldeído 1.60 e posterior reação de oxidação
seguido de eliminação para a formação do dieno 1.61. Assim, a preparação do
sal de fósforo108 consistiu da reação difenildisseleneto (1.66) com NaBH4
seguido da adição do 1-bromopropanol (1.67) fornecendo o álcool 1.68 em
108 a) Middleton, D. S.; Simpkins, N. S. Tetrahedron 1990, 46, 545. b) Kadota, I.; Yamamoto, Y. J. Org. Chem. 1998, 63, 6597. c) Takamura, H.; Kikuchi, S.; Nakamura, Y.; Yamagami, Y.; Kishi, T.; Kadota, I.; Yamamoto, Y. Org. Lett. 2009, 11, 2531.
86
98% de rendimento (Esquema 75). Bromação do álcool 1.68 com NBS na
presença de PPh3 conduziu ao composto 1.69 em 80% de rendimento. Por fim,
tratamento de 1.69 com PPh3 em tolueno sob refluxo forneceu o sal de
fosfônio 1.65 em 81% de rendimento.
Se OH
1.66
1. NaBH4, EtOH
0 ºC, 15 mim.
HO Br2.
NBS, PPh3
CH3CN, 0 ºC80%
98%
Se BrPPh3, tolueno
110 ºC, 24 h
Se PPh3Br
81%
1.65
1.67
1.68
1.69
SeSe
Esquema 75: Preparação do sal de fósforo 1.65.
A reação de Wittig entre a fosforana não estabilizada formada a partir
do sal de fosfônio 1.65 com n-BuLi a −78 °C seguido da adição do aldeído
1.60 forneceu a olefina (Z) 1.70 em 85% de rendimento e com
diastereosseletividade Z/E >95:05 determinada por RMN de 1H (J = 11 Hz)
(Esquema 76). O próximo passo envolveu o tratamento oxidativo da olefina
(Z) 1.73 com H2O2 seguido da eliminação do selenóxido formado in situ
conduzindo ao dieno 1.61 (fragmento C11-C26) em 94% de rendimento.
87
Me
TBSOMe Me
MeO
PMBO
OPMB
11
TIPS
1.70MeH
O
23
Se PPh3Br
1.65
1. n-BuLi, THF, HMPA, −78 °C, 85%
2.Me
TBSOMe Me
MeO
OPMBMe
OPMB11
23
TIPS
Se
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMBMe
OPMB11
23
TIPS26
1.61 (fragmento C11-C26)
1.60
26
H2O2, NaHCO3
THF, 94%
Esquema 76: Formação do dieno 1.61 a partir do intermediário 1.70.
Após a síntese do dieno 1.61 (fragmento C11-C26) focamos nossa
atenção na remoção seletiva do protetor PMB primário visando a preparação
deste composto para o futuro acoplamento com o fragmento C1-C10 (1.2).
Desta forma, a remoção seletiva do protetor PMB envolveu a mesma
condição reacional empregada por Paterson e colaboradores na síntese total da
(−)-dictiostatina (1)13a e do discodermolídeo (2).109
Portanto, o dieno 1.61 (fragmento C11-C26) foi tratado com uma
solução recém preparada de 2,0 mol/L de BCl3•DMS em CH2Cl2 a 0 °C por
25 minutos (Esquema 77). Ao término da reação, o bruto reacional foi
purificado por cromatografia em coluna e então o diol 1.71a foi isolado em
78% de rendimento sendo observada a isomerização da ligação dupla numa
proporção Z/E = 2:1, determinada via análise do espectro de RMN de 1H.
Entretanto, ao contrário do descrito na literatura,13a para tal composto similar a
1.61, foi observada a desproteção de ambos protetores PMB bem como a
isomerização da ligação dupla. Frente a este resultado, a reação foi realizada a 109 a) Lyothier, I.; Paterson, I. J. Org. Chem. 2005, 70, 5494. b) Gardner, N. M.; Paterson, I. Chem. Commun. 2007, 49.
88
−78 °C e o álcool 1.71b monodesprotegido foi obtido em 74% de rendimento
junto com o dieno 1.61 recuperado em 20% de rendimento. Infelizmente, tanto
o álcool 1.71b como o dieno 1.61 apresentaram a isomerização da ligação
dupla numa proporção Z/E = 2:1.
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMBMe
OPMB
11
23
TIPS26
1.61 (fragmento C11-C26)Me
TBSOMe Me
MeO
ORMe
OR'
11
23
TIPS26
a) BCl3 DMS, 2,0 mol/L, CH2Cl2, 0 °C, 1.71a 78%, Z/E = 2:1
b) BCl3 DMS, 2,0 mol/L, CH2Cl2, −78 °C, 1.71b 74%, Z/E = 2:1
1.71a R' e R = H
R' = H, R = PMB1.71b
•
•
Esquema 77: Remoção do éter PMB com BCl3•DMS.
Em decorrência da remoção seletiva do protetor PMB apresentar
problemas de isomerização da ligação dupla, decidimos remover ambos
protetores. Assim sendo, o dieno 1.61 foi tratado com DDQ em
CH2Cl2/tampão fornecendo o fragmento C11-C26 (1.72) em 66% de
rendimento (Esquema 78).
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMBMe
OPMB11
23
TIPS26
1.61 (fragmento C11-C26)
Me
TBSOMe Me
MeO
OHMe
OH11
23
TIPS26
1.72
DDQ, CH2Cl2Tampão pH = 7, 66%
Esquema 78: Remoção do protetor PMB com DDQ.
Até o momento, o fragmento C11-C26 (1.72) de atraente arquitetura
molecular foi sintetizado com êxito. Esperamos que a oxidação seletiva da
89
hidroxila em C11 nas condições de Piancatelli41 forneça o aldeído para
posterior reação de HWE com o fragmento C11-C10 (1.2), e assim dar
continuidade na síntese total da (−)-dictiostatina (1).
90
4.0 Conclusões e Perspectivas
A síntese do fragmento C11-C26 (1.72) da (−)-dictiostatina (1) foi
concluída de maneira eficiente, envolvendo 26 etapas e rendimento global de
5,5 %, a partir do éster de Roche (16) (rota linear mais longa).
As reações envolvidas na inserção dos oito dos onze estereocentros da
(−)-dictiostatina (1) ocorreram com excelentes seletividades. A reação aldólica
de Evans58 foi utilizada na construção dos adutos aldólicos 52 e 1.38 que
contém três estereocentros em cada com as seguintes estereoquímicas
relativas: C12,C13-anti, C13,C14-syn (aduto 52) e C20,C21-syn, C21,C22-
anti (aduto 1.38). Vale mencionar que a formação do centro C16 envolveu
uma elegante estratégia que foi evidenciada pelo conjunto chave, lactona α,β-
insaturada 1.20 e a sua hidrogenação catalítica para a formação do respectivo
centro com a estereoquímica desejada sendo confirmada pela análise do
espectro de nOe diff.
De início, a obtenção do fragmento C11-C23 foi planejada pela união
entre os fragmentos C11-C18 (1.3) e C19-C23 (1.4). Entretanto, os esforços
envolvidos na otimização desta reação foram infrutíferos. Assim, uma
pequena modificação na rota inicial, pela introdução da reação de HWE35
levou a um caminho exequível para a síntese da enona 1.40.
O centro C19 foi construído por meio da redução 1,3-syn da β-hidroxi-
cetona 1.42 usando as condições modificadas de Narasaka.102 A
estereoquímica relativa do diol 1,3-syn 1.43 foi confirmada pelo deslocamento
químico de RMN de 13C após a conversão de 1.43 no respectivo acetonídeo
1.44. Neste ponto, oito dos onze estereocentros da (−)-dictiostatina (1) foram
introduzidos de maneira eficiente e viável. Uma comunicação referente ao
91
fragmento C11-C23 (1.43) foi publicada na revista European Journal of
Organic Chemistry em 2009, 1491-1494, intitulada “Synthesis of the C11-C23
fragment of the pontent antitumor agent dictyostatin”, sendo este trabalho
contemplado para ilustrar a capa da revista.30 Isto é um forte indicativo do alto
nível de qualidade da pesquisa desenvolvida e apresentada nesta tese de
doutorado.
Por fim, a síntese do dieno 1.61 com estereoquímica (Z) (fragmento
C11-C26) envolveu duas estratégias usando a reação de Wittig. O protocolo
de Yamamoto107 e a reação de Wittig com o composto de fosfônio 1.53,108
sendo que ambas conduziram a instalação do dieno terminal no aldeído 1.60
de maneira eficaz e versátil.
Vale ressaltar que os objetivos propostos até o momento na síntese do
fragmento C11-C26 (1.72) da (−)-dictiostatina (1) foram alcançados com
sucesso.
Para concluir a síntese total da (−)-dictiostatina (1), o diol 1.72 sofrerá
oxidação seletiva da hidroxila em C11 sob as condições de Piancatelli41 que
deverá fornecer o aldeído 1.73 (Esquema 79).
Me
TBSOMe Me
MeO
OHMe
OH11
23
TIPS26
1.72
TEMPO, BAIB
CH2Cl2Me
TBSOMe Me
MeO
OHMe
O
11
23
TIPS26
1.73
H
Esquema 79: Proposta para a síntese do aldeído 1.73.
Estudos visando a síntese do fragmento C1-C10 (1.2) estão em curso no
nosso grupo de pesquisas.11,76 O fragmento C1-C9 (1.74) foi obtido em 14
92
etapas e 5,2% de rendimento global, a partir do álcool 1.75, via o iodeto
vinílico 1.76 (fragmento C4-C9) (Esquema 80).
1.74 (fragmento C1-C9)
OTBS
MeEtO O
H
O
19OH OH 79
1.751.76 (fragmento C4-C9)
OTBS
Me
IPMBO
4
Esquema 80: Síntese do fragmento C1-C9 (1.74).
De posse do fragmento C1-C9 (1.74), este sofrerá oxidação de
Pinnick,46 seguido de tratamento com cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina
e DDC que conduzirá a amida de Weinreb 1.77 (Esquema 81). Por fim, a
reação entre a amida de Weinreb 1.77 com o ânion formado a partir do
fosfonato 1.78 fornecerá o cetofosfonato 1.2 (fragmento C1-C10).
OP
Me
O
Me
O
Me
1.74 (fragmento C1-C9)
1. NaClO2, NaHPO42-metil-2-buteno, THF/H2O
2. MeN(OMe)H HCl, DDCEt3N, DMAP, CH2Cl2
•
OTBS
MeEtO O
PO
OO
MeO
Me1
10
OTBS
MeEtO O
H
O
19
OTBS
MeEtO O
N
O
1
1.77
9
OMe
Me
1.78
NaHMDS, THF, −78 ºC
1.2 (fragmento C1-C10)
Esquema 81: Proposta para síntese do cetofosfonato 1.2 (fragmento C1-C10).
Para concluir a síntese total da (−)-dictiostatina (1), será realizada a
reação de HWE empregando o protocolo de Ando.79 Desse modo, tratamento
do cetofosfonato 1.2 (fragmento C1-C10) com NaH seguido da adição do
aldeído 1.73 (fragmento C11-C26) deverá conduzir ao fragmento C1-C26
93
(1.79) (Esquema 82). Reação de hidrólise do éster e posterior esterificação sob
as condições de Yamaguchi34 deverá fornecer a macrolactona 1.80. Por fim,
redução da carbonila em C9 da macrolactona 1.80 com (R)-CBS•BH352 e
posterior tratamento com solução HF/piridina deverá fornecer a
(−)-dictiostatina (1).
OTBS
MeEtO O
PO
OO
MeO
Me1
10
Me
TBSOMe Me
MeO
OHMe
O
11
23
TIPS26
H
1. NaH, THF
2.
1. 1 mol/L KOH, EtOH
O
MeHO
Me
CO2EtMe
OTBS
Me
TBSOMe
Me TIPS
O
2. Et3N, tolueno, DMAPcloreto de
2,4,6-triclorobenzoíla
1.73 (f ragmento C11-C26)
1.2 (fragmento C1-C10)
OH
MeO
MeO
Me
OHHO
Me
HOMe
MeO
MeO
MeO
Me
OTBS
Me
TBSOMe
Me TIPS
1.80O
2. HF/piridina, THF
(−)-dictiostatina (1)
1
26
1.79 (f ragmento C1-C26)
1. (R)-CBS•BH3, THF
9
Esquema 83: Proposta para a finalização da (−)-dictiostatina (1).
Acreditamos que todas as etapas propostas para finalizar a síntese da
(−)-dictiostatina (1) são executáveis e que esta rota permitirá uma nova
alternativa que vem somar com as demais já descritas para este produto
natural com destacada atividade farmacológica.
94
5.0 Procedimento Experimental
5.1 Reagentes e solventes
As reações envolvendo condição anidra foram realizadas sob atmosfera
de argônio, sendo os balões previamente flambados. Trietilamina, 2,6-lutidina,
piridina, DIPEA, DMSO e diclorometano foram tratados com hidreto de
cálcio e destilados imediatamente antes do uso. Tetrahidrofurano e éter etílico
foram tratados com sódio metálico e benzofenona e destilados imediatamente
antes do uso. Cloreto de oxalila, dimetoxi propano e iodeto de metila foram
destilados e usados em seguida. Ti(i-OPr)4 e HMPA foram destilados sob
vácuo (0,8 mmHg) e usados imediatamente. Peneira molecular 4Å foi ativada
a 160-200 oC sob vácuo (0,8 mmHg) por 12 h.
5.2. Métodos cromatográficos
As cromatografias de adsorção (cromatografia “flash”) foram realizadas
utilizando-se sílica-gel Aldrich (230-400 mesh). Os eluentes empregados estão
descritos nas respectivas preparações. As análises por cromatografia em
camada delgada foram realizadas utilizando-se placas obtidas a partir de
cromatofolhas de alumínio impregnadas com sílica gel 60 F254 (Merck).
5.3. Métodos espectrométricos
Os espectros de ressonância magnética nuclear de hidrogênio (RMN de 1H) e de carbono 13 (RMN de 13C) foram obtidos nos aparelhos Varian
Gemini 300, Varian Inova 500 e Brucker 250. As multiplicidades das bandas
95
de absorção dos hidrogênios nos espectros de RMN de 1H foram indicadas
segundo a convenção: s (singleto), sl (singleto largo), d (dubleto), t (tripleto),
q (quarteto), quint (quinteto), dd (duplo dubleto), dt (duplo tripleto), ddd
(duplo duplo dubleto); td (dubleto de tripletos) e m (multipleto).
Os espectros de infravermelho foram obtidos no aparelho Perkin-Elmer
1600 FTIR, com as freqüências de absorção expressas em cm−1.
Os ângulos de desvio da luz polarizada (α) foram observados nos
polarímetros Carl Zeiss Jene Polamata (lâmpada de Hg) e LEP (lâmpada de
sódio), utilizando celas de 1 cm, sendo descritos como se segue: [α]D (c (g/100
ml); solvente)
Os espectros de massa foram determinados num espectrômetro de
massa Waters-Micromass modelo Q-TOF com ionização por eletronspray,
operando nas seguintes voltagens: 30V no cone, 5V no extrator e 3000V no
capilar.
96
5.4.Reagentes preparados
Di-n-butilborotriflato (n-Bu2BOTf)
À terça parte de 6,1 mL (68,9 mmol) de ácido tríflico adicionou-se 16,8
mL (68,9 mmol) de tri-n-butilborana e a mistura reacional foi mantida sob
agitação magnética e atmosfera inerte, a 50 °C, observando-se a evolução de
gás. O restante do ácido tríflico foi adicionado, gota a gota, e a mistura
reacional foi mantida sob agitação magnética, nesta temperatura, por 2 horas.
Destilação a pressão reduzida (60 ºC/2 mmHg) forneceu o di-n-
butilborotriflato em 84% de rendimento.
O CCl3
NH
MeO 1.10 Tricloroacetimidato de p-metoxibenzila.
A uma solução de 5,27 g (41,5 mmol) do álcool p-metoxibenzílico em
50 mL de CH2Cl2 foram adicionados 50 mL de uma solução aquosa de
hidróxido de potássio 50% e 712,9 mg (2,1 mmol) de hidrogenossulfato de
tetra n-butilamônio. A mistura reacional resultante foi mantida sob vigorosa
agitação magnética a −15 °C. Após 5 minutos, foram adicionados, gota a gota,
5,0 mL (49,80 mmol) de tricloroacetonitrila, mantendo-se a agitação nessa
temperatura por 30 minutos. Transcorrido este período a mistura reacional foi
levada a 25 °C, permanecendo sob agitação por mais 30 minutos. A fase
orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (20 mL). A fase
orgânica combinada foi seca com MgSO4 anidro e concentrada no
rotaevaporador à pressão reduzida até 1/3 do volume inicial. A solução
97
resultante foi filtrada em celite® (3 cm) e concentrada novamente no
rotoevaporador.
Rendimento: 11,0 g (100%) que foi utilizado na próxima etapa sem
purificação prévia.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3, δ (ppm)): δ 3,82 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,91 (d,
2H, J = 8,8 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,38 (s, 1H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3, δ (ppm)): δ 55,1 (CH3), 70,6 (CH2), 91,5 (C0),
114,0 (CH), 127,6 (C0), 129,9 (CH), 160,0 (C0), 162,9 (C0).
IV (filme, cm-1): 796, 822, 981, 1035, 1078, 1175, 1249, 1302, 1378, 1463,
1515, 1586, 1614, 1664, 2836, 2956, 3340.
PMBO
OMe
O
Me1.11
(2S)-3-(4-metoxibenziloxi)-2-metilpropionato de metila.
A uma solução de 2,6 g (22,1 mmol) do (S)-(+)-3-hidroxi-2-
metilpropionato de metila (16) em 50 mL de CH2Cl2 foram adicionados 9,36 g
(33,2 mmol) de tricloroacetimidato de p-metoxibenzila (1.10) e 0,5 g (1,14
mmol) de ácido canforsulfônico. A mistura reacional foi mantida sob agitação
magnética a temperatura ambiente e após 18 horas foi diluída com 200 mL de
éter etílico e lavada com soluções aquosas saturadas de NaHCO3 (2 x 45 mL)
e NaCl (45 mL), seguido de água destilada (2 x 45 mL). A fase orgânica
combinada foi seca com MgSO4 anidro e concentrada no rotaevaporador à
98
pressão reduzida. O produto foi purificado por coluna cromatográfica flash,
utilizando-se como eluente 10% AcOEt em hexano.
Rendimento: 5,9 g (98%); Rf 0,43 (10% AcOEt/hexano); [α]D 20 +11 (c 1,1
CHCl3).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,18 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,69 (m, 1H),
3,38 (dd, J = 5,9 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 7,3 Hz, J = 9,2 Hz, 1H),
3,72 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J =
8,4 Hz, 2H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm): 13,6 (CH3), 39,9 (CH), 51,5 (CH3),
55,0 (CH3), 71,5 (CH2), 72,6 (CH2), 113,7 (CH), 129,3 (CH), 130,3 (C0),
159,4 (C0), 175,6 (C0).
IV (filme, cm-1): 759, 820, 1034, 1090, 1175, 1200, 1248, 1302, 1363, 1462,
1513, 1586, 1612, 1738, 2860, 2951.
Massa exata calculada para C13H18O4: 238,1205. Encontrada: 238,1183
PMBO OH
Me1.12
(2R)-3-(4-metoxibenziloxi)-2-metilpropan-1-ol.
Em um balão, sob atmosfera de argônio, foram adicionados 3,43 g (81,1
mmol) de LiAlH4 e 200 mL de THF, sendo a temperatura levada a −40 °C
(banho de etanol e gelo seco). Em seguida, foram adicionados, gota a gota, via
cânula, uma solução contendo 5,7 g (24 mmol) do (2S)-3-(4-metoxibenziloxi)-
99
2-metilpropionato de metila (1.11) em 37 mL de THF. A solução resultante foi
mantida em agitação, nesta temperatura, por 2 horas e a temperatura ambiente
por mais 20 horas. Após este período a reação foi diluída com 323 mL de éter
etílico e foram adicionados, gota a gota, 3,18 mL de água destilada. Após 2
horas de agitação, foram adicionados 3,18 mL de solução aquosa 16% de
NaOH. Após 2 horas foram adicionados mais 9,5 mL de água destilada e a
solução permaneceu em agitação até se tornar uma suspensão branca (cerca de
1 hora). A solução foi lavada com salmoura e a fase aquosa foi extraída com
três porções de diclorometano. A fase orgânica combinada foi seca com
MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo obtido foi
purificado por cromatografia em coluna (20-35% AcOEt/hexano).
Rendimento: 4,51 g (90%); Rf 0,21 (35% AcOEt/hexano); [α]D 20 −14,8 (c
1,15 CHCl3).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,85 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,02 (m, 1H),
2,85 (sl, 1H), 3,38 (dd, J = 7,7 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 4,9 Hz, J =
9,2 Hz, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 6,86 (d, J = 9,5 Hz, 2H),
7,24 (d, J = 9,5 Hz, 2H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm): 13,4 (CH3), 35,4 (CH), 55,0 (CH3),
67,3 (CH2), 72,8 (CH2), 74,6 (CH2), 113,6 (CH), 129,0 (CH), 130,0 (C0),
159,0 (C0).
IV (filme, cm-1): 667, 843, 1035, 1095, 1248, 1362, 1466, 11514, 1612, 1884,
2062, 2864, 2961, 3016, 3454.
100
Massa exata calculada para C12H18O3: 210,1256. Encontrado: 210,1255.
PMBO
H
O
Me1.9
(2S)-3-(4-metoxibenziloxi)-2-metilpropanal.
A uma solução de 1,34 mL (12,2 mmol) de cloreto de oxalila em 65 mL
de CH2Cl2 a −78 °C, foram adicionados, gota a gota, 2,13 mL (30 mmol) de
DMSO. Após 30 minutos, foi adicionada uma solução de 2,64 g (12,6 mmol)
do álcool 1.12 em 33 mL de CH2Cl2, permanecendo sob agitação magnética
por 30 minutos. Transcorrido este período, foram adicionados, gota a gota, 8,7
mL (6,3 mmol) de trietilamina e a suspensão resultante foi lentamente levada
a 0 °C, permanecendo sob agitação nesta temperatura, por 1 hora. O banho de
gelo foi removido e a mistura reacional diluída com 36 mL de éter etílico e 9,5
mL de solução aquosa saturada de NH4Cl. A fase orgânica e aquosa foram
separadas e a fase aquosa foi extraída com éter etílico (2 x 40 mL). A fase
orgânica reunida foi seca com MgSO4 anidro e concentrada no
rotaevaporador.
Rendimento: 2,63g (100%) que foi utilizado na próxima etapa sem prévia
purificação Rf 0,40 (30% AcOEt/hexano).
RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,11 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,64 (m, 1H),
3,60 (dd, J = 5,5 Hz, J = 9,4 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 6,7 Hz, J = 9,5 Hz, 1H),
3,80 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
9,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
101
RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,6 (CH3), 46,7 (CH), 55,2 (CH3),
69,7 (CH2), 72,9 (CH2), 113,7 (CH), 129,2 (CH), 129,9 (C0), 159,2 (C0), 203,9
(C0).
IV (filme, cm-1): 578, 756, 819, 1034, 1095, 1174, 1248, 1302, 1361, 1459,
1513, 1585, 1612, 1723, 2722, 2855, 2934, 3424.
Massa exata calculada para C12H16O3: 208,1099. Encontrado: 208,1099.
O N
O
Me
O
Bn58 (4R)-3-(1-oxo-propil)-4-(benzil)-2-oxazolidinona.
A uma solução de 4,75 g (26,8 mmol) da (R)-4-(benzil)-2-oxazolidinona
(1.15) em 85 mL de THF a −78 ºC, foram adicionados, gota a gota, 18,8 mL
(27,1 mmol) de uma solução 1,48 mol/L de n-BuLi em hexano, por um
período de aproximadamente 15 minutos, seguido pela adição de 2,6 mL (29,5
mmol) de cloreto de propionila. A solução resultante foi mantida sob agitação
por 30 minutos a −78 ºC e posteriormente a 25 ºC por mais 2 horas. O excesso
de cloreto de propionila foi consumido pela adição de 17 mL de solução
aquosa saturada de NH4Cl. A fase orgânica foi concentrada no rotaevaporador
a pressão reduzida e a solução resultante foi extraída com duas porções de 25
mL de CH2Cl2. A fase orgânica foi lavada com 20 mL de solução aquosa de
NaOH 1,0 mol/L e 20 mL de solução aquosa saturada de NaCl. As fases
orgânicas reunidas foram seca com MgSO4 anidro e concentrada no
rotaevaporador à pressão reduzida.
102
Rendimento: 5,29 g (85%); Rf 0,43 (40% AcOEt/hexano); [α]20D −99,5 (c
1,01 EtOH; P.F.: 44-45 ºC
RMN 1H (250 MHz, CDCl3): δ 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,78 (dd, J = 9,7 Hz,
J = 13,3 Hz, 1H), 2,97 (m, 2H), 3,32 (dd, J = 3,2 Hz, J =13,3 Hz, 1H), 4,20
(m, 2H), 4,68 (m, 1H), 7,30 (m, 5H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 8,3 (CH3), 29,1 (CH2), 37,8 (CH2), 55,1 (CH),
66,1 (CH2), 127,3 (CH), 128,9 (CH), 129,3 (CH), 135,2 (C0), 153,5 (C0),
174,0 (C0).
IV (pastilha KBr, cm-1): 480, 573, 624, 699, 732, 761, 876, 967, 1014, 1012,
1079, 1128, 1219, 1241, 1361, 1460, 1493, 1693, 1779, 2940, 2986, 3031.
Massa exata calculada para C13H15O3N: 233,1052. Encontrado: 233,1051.
N O
O
Bn
O
Me
OH
Me
PMBO
52
(R)-3-((2R,3S,4S)-5-(4-metoxibenzilóxi)-3-hidroxi-2,4-dimetilpentanoil)-4-
benziloxazolidin-2-ona.
A uma solução de 2,26 g (9,68 mmol) da (R)-3-(1-oxopropil)-4-benzil-
2-oxazolidinona (58) em 18,3 mL de CH2Cl2 a −10 °C (banho de gelo e
NaCl), foram adicionados 3,7 mL (14,52 mmol) de di-n-butilborotriflato
seguido por 3 mL (16,5 mmol) de DIPEA, gota a gota. A solução foi levada a
103
−78 °C e em seguida, 2,63 g (12,6 mmol) do aldeído 1.9 em uma solução de
1,0 mol/L de CH2Cl2 foram adicionados, gota a gota, durante um período de 5
minutos. A solução permaneceu em agitação nesta temperatura por 20 minutos
e 2 horas a 0 °C. A reação foi interrompida pela adição de 22 mL de solução
tampão fosfato pH = 7 e 62 mL de metanol. À solução turva resultante foram
adicionados 85 mL de solução gelada 2:1 (MeOH:H2O2 30%). A solução
resultante foi mantida sob agitação por 1 hora e o material volátil foi removido
no rotaevaporador a pressão reduzida (25-30 °C). O material resultante foi
extraído com três porções de 40 mL de éter etílico e o extrato orgânico foi
lavado com solução aquosa de NaHCO3 5% e 58 mL de solução aquosa
saturada de NaCl, seco com MgSO4 anidro, filtrado e concentrado em
rotaevaporador.
Rendimento: 2,49 g (70%); Rf 0,32 (35% AcOEt/hexano); [α]20D −20,1 (c
1,24, CHCl3).
RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,27 (d, J =
7,0 Hz), 1,98 (m, 1H), 2,79 (dd, J = 10,0 Hz, J = 13,5 Hz, 1H), 3,32 (dd, J =
3,0 Hz, J = 13,5 Hz, 1H), 3,54 (dd, J = 7,0 Hz, J = 9,5 Hz 1H), 3,58 (dd, J =
4,5 Hz, J = 9,5 Hz 1H) 3,80 (s, 3H), 3,88 (dd, J = 3,3 Hz, J = 8,3 Hz, 1H),
3,96 (dq, J = 3,3 Hz, J = 7,0 Hz, 1H), 4,17 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,68 (m,
1H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,26 (m, 7H).
RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3): 9,6 (CH3), 13,4 (CH3), 35,8 (CH), 37,5 (CH2),
40,5 (CH), 55,4 (CH), 65,9 (CH2), 73,0 (CH2), 74,4 (CH2), 75,2 (CH), 113,6
(CH), 127,1 (CH), 128,2 (CH), 128,8 (CH), 129,1 (CH), 129,7 (C0), 135,1
(C0), 153,0 (C0), 159,1 (C0), 176,0 (C0).
104
IV (pastilha KBr, cm-1): 839, 1034, 111, 1246, 1387, 1514, 1701, 1780,
2858, 2935, 2965, 3025, 3049, 3481.
NOMe
O
Me
OH
Me
PMBO
Me1.14 (2R,3S,4S)-5-(4-metoxibenxiloxi)-3-hidroxi-N-metoxi-N,2,4-
dimetilpentanamida.
A uma suspensão de 452 mg (4,63 mmol) de hidrocloreto de N,O-
dimetilhidroxilamina em 3,37 mL de THF a 0 °C foram adicionados, gota a
gota, 2,31 mL (4,63 mmol) de uma solução 2,0 mol/L de trimetilalumínio em
tolueno, ocorrendo evolução de gás. A solução resultante foi mantida sob
agitação magnética a 0 °C, por 30 minutos e 1 hora e 20 minutos a
temperatura ambiente. Transcorrido este período, o sistema reacional foi
resfriado a −20 °C. Uma solução de 510 mg (1,16 mmol) do aduto aldólico 52
em 2,5 mL de THF foi adicionada, gota a gota, via cânula e a mistura
resultante foi mantida sob agitação, a 0 °C por 4 horas, sendo a reação
acompanhada por CCD (70% AcOEt/hexano). Após este período, a solução
foi transferida via cânula para uma mistura em agitação a 0 °C de 9 mL de
CH2Cl2 e 9 mL de solução aquosa 1,0 mol/L de HCl. A mistura resultante
permaneceu em agitação a 0 °C por 1 hora e 20 minutos e, em seguida, a fase
orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com três porções de 25 mL
de CH2Cl2. A fase orgânica combinada foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e
evaporada em rotaevaporador. O auxiliar quiral foi removido por
recristalização dissolvendo o material bruto em quantidade mínima de éter
etílico e igual quantidade de hexano, sendo a solução resultante resfriada a 5
105
°C por uma noite. Os cristais formados foram separados por filtração, sendo o
restante do material purificado por cromatografia em coluna flash (20%
AcOEt/hexano).
Rendimento: 340 mg (90%); Rf 0,39 (70% AcOEt/hexano); [α]20D −17,71 (c
0,48 CHCl3).
RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,96 (d, J = 7,0 Hz, 3H) 1,17 (d, J =
7,0 Hz, 3H), 1,88 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,53 (dd,
J = 9,2 Hz, J = 5,9 Hz 1H), 3,62 (dd, J = 9,2 Hz, J = 4,0 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H),
3,70 (dd, J = 3,5 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,42 (d, J = 11,7 Hz, 1H),
4,47 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3): 10,2 (CH3), 14,1 (CH3), 31,9 (CH3), 35,8
(CH), 36,3 (CH), 55,1 (CH3), 61,3 (CH3), 72,7 (CH2), 72,9 (CH2), 73,8 (CH),
113,7 (CH), 129,2 (CH), 130,6 (C0), 159,1 (C0), 178,1 (C0).
IV (filme, cm-1): 739, 824, 995, 1036, 1088, 1175, 1248, 1462, 1514, 1634,
2878, 2939, 2978, 3053, 3454.
Massa exata calculada para C17H27NO5Na: 348,1792. Encontrado:
348,1781.
106
NOMe
O
Me
O
Me
PMBO
Me
TBS
1.16 (2R,3S,4S)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-N-metoxi-5-(4-metoxibenxilóxi)-
N,2,4-dimetilpentanamida.
A uma solução de 464 mg (1,43 mmol) da amida de Weinreb 1.14 em
1,74 mL de CH2Cl2 a 0 °C, sob atmosfera inerte, foram adicionados 0,21 mL
(1,86 mmol) de 2,6-lutidina e 0,39 mL (1,71 mmol) de terc-butildimetilsilil
trifluorometanossulfonato. A mistura permaneceu em agitação nesta
temperatura por 10 minutos e à temperatura ambiente por 30 minutos, sendo a
reação acompanhada por CCD (40% AcOEt/hexano). Após este período,
foram adicionados 10 mL de éter etílico gelado e 5 mL de uma solução aquosa
1,0 mol/L de NaHSO4, sendo a fase orgânica separada da fase aquosa. A fase
aquosa foi extraída com três porções de 15 mL de éter etílico. As fases
orgânicas foram combinadas e lavadas com três porções de 10 mL de uma
solução aquosa 1,0 mol/L de NaHSO4 e água destilada. Em seguida, foi lavada
com duas porções de 10 mL de uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e
solução aquosa saturada de NaCl. A fase orgânica foi seca com MgSO4
anidro, filtrada e evaporada em rotaevaporador. O substrato obtido foi
purificado por cromatografia em coluna flash (15% AcOEt/hexano).
Rendimento: 566 mg (90%); Rf 0,45 (40% AcOEt/hexano); [α]20D −7,0 (c
1,28 CHCl3)
RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,06 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 0,99 (d, J =
7,0 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,90 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,14 (m,
107
1H), 3,56 (dd, J = 5,3 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,92 (dd,
J = 8,3 Hz, J = 2,8 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 12,0 Hz,
1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3): −3,9 (CH3), −3,8 (CH3), 15,0 (CH3), 15,3
(CH3), 18,3 (C0), 26,1 (CH3), 32,1 (CH3), 38,8 (CH), 39,3 (CH), 55,3 (CH3),
61,2 (CH3), 71,9 (CH2), 72,6 (CH2), 76,1 (CH), 113,6 (CH), 129,2 (CH), 130,9
(C0), 159,0 (C0), 176,7 (C0).
IV (filme, cm-1): 741, 870, 1038, 1265, 1464, 1514, 1655, 2307, 2858, 2959,
3049.
Massa exata calculada para C23H41NO5SiNa: 462,2649. Encontrado:
462,2646.
POEt
O
Me
OOO
Me
Me1.8
2-{[bis(o-toliloxi)]fosforil}propanoato de etila.
Em um balão de duas bocas acoplado a um condensador de refluxo
foram adicionados 6,18 g (29,4 mmol) de 2-fosfonopropionato de trietila
(1.17) sendo resfriado a 0 °C sob agitação. Após 5 minutos, 15,3 g (73,4
mmol) de PCl5 foram adicionados e uma reação exotérmica com liberação de
cloreto de etila foi observada. A mistura foi agitada por 1 hora a 25 °C e
108
depois por mais 7 horas a 75 °C. Destilação a vácuo removeu o POCl3 e o
excesso de PCl5 da reação.
O dicloreto formado foi dissolvido em 29,5 mL de benzeno e tratado a 0
°C com uma solução de 5,4 g (49,8 mmol) de o-cresol e 6,9 mL (49,8 mmol)
de Et3N em 44 mL de benzeno. Após a adição dos reagentes a mistura
reacional foi levada a 25 °C e permaneceu por um período de 1 hora. Em
seguida, a mistura reacional foi filtrada e dissolvida em 50 mL de acetato de
etila e lavada sucessivamente com solução aquosa de 1 mol/L de NaOH (120
mL), solução aquosa saturada de NH4Cl (100 mL) e solução aquosa saturada
de NaCl (100 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e
evaporada em rotaevaporador. O substrato obtido foi purificado por
cromatografia em coluna flash (10% AcOEt/hexano).
Rendimento: 8,6 g (75%) referente a duas etapas; Rf 0,28 (10%
AcOEt/hexano).
RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,69 (dd, J =
7,3 Hz, J = 19,3 Hz, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,43 (dq, J = 7,4 Hz, J =
24,0 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,10 (m, 6H), 7,28 (m, 2H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm): 11,9 (CH3), 12,0 (CH3), 14,0 (CH3),
16,4 (CH3), 39,0 (CH), 41,1 (CH), 61,9 (CH2), 120,2 (CH, J = 2,6 Hz), 120,3
(CH, J = 2,6 Hz), 125,1 (CH, J = 0,9 Hz), 127,0 (CH, J = 1,2 Hz), 129,2, (C0,
J = 4,5 Hz), 129,3 (C0, J = 4,4 Hz), 131,4 (CH, J = 1,4 Hz), 148,9 (C0), 149,1
(C0), 168,7 (C0), 168,8 (C0).
109
IV (filme, cm-1): 710, 762, 808, 860, 949, 1045, 1109, 1109, 1169, 1229,
1275, 1367, 1462, 1493, 1585, 1736, 1911, 2943, 2984, 3061, 3504.
H
O
Me
O
Me
PMBOTBS
1.7 (2R,3S,4S)-3-(terc-butildimetilsililóxi)-5-(4-metoxibenzilóxi)-2,4-
dimetilpentanal.
A uma solução de 214 mg (0,48 mmol) da amida de Weinreb 1.16 em
4,38 mL de THF a −78 °C foi adicionada uma solução de 0,67 mL (0,67
mmol) de DIBAL-H em tolueno (1,0 mol/L), gota a gota, deixando sob
agitação por 3 horas, sendo acompanhada por CCD (10% AcOEt/hexano).
Transcorrido este período, 2 mL de AcOEt foram adicionados cuidadosamente
para consumir o excesso de hidreto, seguido pela adição de 3,3 mL de H2O.
Posteriormente, a solução foi diluída com 20 mL de Et2O e 10 mL de H2O.
Então, 21 mL de uma solução aquosa saturada de tartarato de sódio e potássio
foram adicionados para dissolver os sais de alumínio. A solução permaneceu
sob agitação por 1 hora. A fase orgânica foi separada da fase aquosa, sendo
esta última extraída com duas porções de 30 mL de Et2O. Os extratos
orgânicos foram reunidos e lavados com uma porção de 40 mL de solução
saturada de NaCl. A fase orgânica foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e
evaporada em rotaevaporador.
Rendimento: 165 mg (90%) que foi utilizado na próxima etapa sem prévia
purificação Rf 0,35 (10% AcOEt/hexano).
110
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): −0.01 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,86 (s,
9H), 0,96 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,01 (m, 1H), 2,50 (m,
1H), 3,33 (dd, J = 5,9 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 5,9 Hz, J = 9,2 Hz,
1H), 3,81 (s, 3H), 4,20 (dd, J = 3,8 Hz, J = 6,1 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 11,7 Hz,
1H), 4,42 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 9,70 (d, J = 1,1 Hz, 1H).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3) δ (ppm): −4,3, −3,9, 8,4, 14,4, 18,3, 26,0, 38,2,
50,1, 55,3, 71,6, 72,4, 72,6, 113,7, 129,1, 130,4, 158,9, 204,6.
Massa exata calculada para C21H36O4SiNa: 403,2288. Encontrado:
403,2275.
Me
O
Me
PMBO
OEtO
Me
TBS
1.19 (4S,5R,6S,2Z)-5-(terc-butildimetilsililóxi)-7-(4-metoxibenzilóxi)-2,4,6-
trimetilhept-2-enoato de etila.
A uma suspensão de 275 mg (0,73 mmol, 60% de pureza) de NaH em
8,4 mL de THF a −78 °C, foram adicionados 348 mg (0,92 mmol) do 2-
{[bis(o-toliloxi)]fosforil}propanoato (1.8) de etila. Após 15 minutos, foram
adicionados 38,7 mg (0,102 mmol) do aldeído 1.7 e a mistura reacional foi
agitada a 0 °C por 2 horas sendo acompanhada por CCD (10%
AcOEt:hexano). Transcorrido este período, foram adicionados 10 mL de
solução aquosa saturada de NH4Cl. A fase orgânica foi separada e a fase
aquosa foi extraída com três porções de 20 mL de AcOEt. A fase orgânica
111
reunida foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e evaporada em rotaevaporador.
O óleo amarelo obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash (10%
AcOEt/hexano).
Rendimento: 44 mg (90%); Rf 0,40, (10% AcOEt/hexano); [α]20D +15 (c 1,14
CHCl3)
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,01 (s, 3H), 0,02 (s, 3H), 0,89 (s,
9H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz,
3H), 1,87 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,95 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,52
(m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H), 5,78 (dd, J = 1,5
Hz, J = 10,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3) δ (ppm): −2,97 (CH3), −2,95 (CH3), 15,2
(CH3), 15,3 (CH3), 16,4 (CH3), 19,4 (C0), 21,9 (CH3), 27,1 (CH3), 37,3 (CH),
39,7 (CH), 56,3 (CH3), 61,1 (CH2), 73,5 (CH2), 73,6 (CH2), 78,5 (CH), 115,0
(CH), 127,0 (C0), 130,0 (CH), 132,0 (C0), 148,0 (CH), 160,0 (C0), 169,0 (C0).
IV (filme, cm-1): 1032, 1070, 1177, 1250, 1375, 1457, 1514, 1612, 1713,
2856, 2935, 2956.
112
MeMe
PMBO O
OMe
1.20MeMe
PMBO O
O
(5S,6R)-6-((S)-1-(4-metoxibenzilóxi)propan-2-il)-3,5-dimetil-5,6-
dihidropiran-2-ona.
A uma solução de 1,51 g (3,25 mmol) do éster α,β-insaturado 1.19 em
36 mL de CH2Cl2 e 9 mL de MeOH, foram adicionados 180 mg p-TsOH. A
mistura reacional resultante foi mantida sob agitação magnética, à temperatura
ambiente por 3 dias. Após esse período, a reação foi finalizada pela adição de
uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com três porções de
CH2Cl2. A fase orgânica reunida foi seca com MgSO4 anidro e concentrada no
rotaevaporador à pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por
cromatografia em coluna flash (20% AcOEt/hexano).
Rendimento: 874,6 mg (88%); Rf 0,12, (20% AcOEt/hexano); [α]20D +66 (c
2,48 CH2Cl2).
RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,89 (m, 6H), 1,80 (s, 3H), 1,96 (m,
1H), 2,27 (m, 1H), 3,51 (dd, J = 3,5 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 3,5 Hz,
J = 9,0 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,13 (dd, J = 3,0 Hz, J = 11,0 Hz, 1H), 4,35 (s,
2H), 6,57 (dd, J = 1,5 Hz, J = 6,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J
= 8,7 Hz, 2H).
RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,8 (CH3), 13,0 (CH3), 16,8 (CH3),
30,3 (CH), 31,3 (CH), 34,8 (CH), 55,2 (CH3), 70,9 (CH2), 72,8 (CH2), 80,3
113
(CH), 113,7 (CH), 127,0 (C0), 129,1 (CH), 130,7 (C0), 145,8 (CH), 159,0 (C0),
166,1 (C0).
IV (filme, cm-1): 989, 1130, 1248, 1367, 1451, 1514, 1612, 1716, 2870, 2930,
2970.
Massa exata calculada para C18H24O4Na: 327,1572; Encontrado: 327,1541.
MeMe
PMBO O
OMe
1.6
(3R,5S,6R)-6-((S)-1-(4metoxibenziloxi)propan-2-il)-3,5-dimetil-
tetrahidropira-2-ona.
A uma solução de 328 mg (1,08 mmol) da lactona α,β-insaturada 1.20 em
1 mL de uma solução 2,0 mol/L de NH4OH/MeOH e 5 mL de metanol a 0 ºC,
foram adicionados 25 mg de Pd/C 5% e a mistura reacional permaneceu sob
forte agitação em atmosfera de hidrogênio (em bexiga) por 2 horas após ter sido
evacuada por três vezes para a remoção do oxigênio. Após este período, a
mistura reacional foi filtrada em celite e o filtrado concentrado em
rotaevaporador. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em
coluna flash (15% AcOEt/hexano).
Rendimento: 323 mg (98%); Rf 0,12, (15% AcOEt/hexano); [α]20D −60 (c 1,6
CHCl3).
114
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,90 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 7,0
Hz, 3H), 1,03 (dt, J = 9,8 Hz, J = 14,0 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,01
(m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,41 (dt, J = 9,8 Hz, J = 14,0 Hz, 1H), 2,55 (m, 1H), 3,55
(dd, J = 3,1 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 5,2 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 3,80 (s,
1H), 4,15 (dd, J = 2,8 Hz, J = 10,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J
= 12,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3) δ (ppm): 13,2 (CH3), 14,8 (CH3), 15,8 (CH3),
27,4 (CH), 32,1 (CH), 34,7 (CH), 35,3 (CH2), 55,2 (CH3), 71,2 (CH2), 72,8
(CH2), 79,8 (CH), 113,7 (CH), 129,1 (CH), 130,7 (C0), 159,0 (C0), 176,5 (C0).
IV (filme, cm-1): 992, 1028, 1084, 1206, 1265, 1380, 1463, 1514, 1612, 1740,
2876, 2935, 2972, 3055.
Massa exata calculada para C18H26O4Na: 329,1729. Encontrado: 329,1759.
PMBO
Me
OH
Me Me
OH
1.21 (2R,4S,5R,6S)-7-(4-metoxibenziloxi)-2,4,6-trimetilheptano-1,5-diol.
A uma solução de 109,2 mg (0,0,36 mmol) da lactona 1.6 em 11 mL de
THF foram adicionados, lentamente a 0 °C, 27 mg (0,72 mmol) de hidreto de
lítio e alumínio. A mistura reacional resultante foi mantida sob agitação
magnética, à temperatura ambiente por 15 horas. Após esse período, a reação foi
finalizada pela adição de 15 mL de uma solução aquosa saturada de Na2SO4 e
extraída com três porções de 20 mL de acetato de etila e três porções de 20 mL
de CH2Cl2. A fase orgânica reunida foi seca com MgSO4 anidro e concentrada
115
no rotaevaporador à pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por
cromatografia em coluna flash (30% AcOEt/hexano).
Rendimento: 105 mg (95%); Rf 0,40 (30% AcOEt/hexano); [α]20D +41 (c 1,0
CHCl3).
RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,70 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,77 (d, J =
6,5 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,92 (m, 1H), 1,63 (m, 3H), 1,85 (m,
2H), 3,35 (m, 4H), 3,46 (dd, J = 4,0 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,59 (s, 1H), 3,70 (s,
3H), 4,32 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): 13,3 (CH3), 13,5 (CH3), 17,4 (CH3),
32,2 (CH), 32,8 (CH), 35,8 (CH), 37,3 (CH2), 55,3 (CH3), 68,4 (CH2), 73,2
(CH2), 76,0 (CH2), 77,7 (CH), 113,8 (CH), 129,4 (CH), 129,7 (C0), 159,3 (C0).
IV (filme, cm-1): 980, 1036, 1081, 1176, 1250, 1301, 1464, 1514, 1612, 2869,
2926, 3419.
Massa exata calculada para C18H31O4: 311,2222. Encontrado: 311,2292
(HRMS, ESI TOF MS).
116
PMBO
Me
OTBS
Me Me
OTBS
1.5
1-(((2S,3R,4S,6R)-3,7-bis(terc-butildimetilsililoxi)-2,4,6-
trimetilheptiloxi)metil)-4-metoxibenzeno.
A uma solução de 184 mg (0,59 mmol) do diol 1.21 em 4 mL de
diclorometano a 0 °C, sob atmosfera inerte, foram adicionados 0,22 mL (1,97
mmol) de 2,6-lutidina e 0,45 mL (1,96 mmol) de terc-butildimetilsilil
trifluorometanossulfonato. A mistura permaneceu em agitação nesta
temperatura por 10 minutos e à temperatura ambiente por 30 minutos, sendo a
reação acompanhada por CCD (5% AcOEt/hexano). Após este período, foram
adicionados 10 mL éter etílico gelado e 5 mL de uma solução aquosa 1,0
mol/L de NaHSO4, sendo a fase orgânica separada da fase aquosa. A fase
aquosa foi extraída com três porções de 10 mL de Et2O. As fases orgânicas
foram combinadas e lavadas com três porções de 10 mL de solução aquosa de
1,0 mol/L de NaHSO4, água destilada e duas porções 10 mL de solução
aquosa saturada de NaHCO3 e solução aquosa saturada de NaCl. A fase
orgânica foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e evaporada em rotaevaporador.
O substrato obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash (15%
AcOEt/hexano).
Rendimento: 287,3 mg (90%); Rf 0,44 (15% AcOEt/hexano); [α]20D +25 (c
1,0 CHCl3).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,01 (s, 3H), 0,02 (s, 3H), 0,024 (s,
3H), 0,03 (s, 3H), 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,88 (m, 3H), 0,89 (s,
9H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,69
117
(m, 1H), 1,92 (m, 1H), 3,22 (dd, J = 8,2 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 7,0
Hz, J = 9,8 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 2,4 Hz, J = 6,4 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 4,9
Hz, J = 9,8 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 4,6 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,41
(s, 2H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): −5,33 (CH3), −5,31 (CH3), −4,0
(CH3), −3,6 (CH3), 14,8 (CH3), 15,2 (CH3), 18,0 (CH3), 18,4 (C0), 18,5 (C0),
26,0 (CH3), 26,2 (CH3), 33,3 (CH), 33,4 (CH), 38,2 (CH), 38,7 (CH2), 55,3
(CH3), 68,2 (CH2), 72,6 (CH2), 73,0 (CH2), 77,1 (CH), 113,7 (CH), 129,1
(CH), 131,0 (C0), 159,0 (C0).
IV (filme, cm-1): 837, 1090, 1250, 1356, 1471, 1514, 1612, 2858, 2930, 2956,
3055.
Massa exata calculada para C30H58Si2O4Na: 561,3771. Encontrado:
561,3868.
PMBO
Me
OTBS
Me Me
OH
1.22 (2R,4S,5R,6S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-7-(4-metoxibenziloxi)-2,4,6-
trimetilheptan-1-ol.
A uma solução de 274 mg (0,51 mmol) composto 1.5 em 5,0 mL de
THF a 0 ºC em um frasco de polietileno, foram adicionados 4,7 mL de solução
estoque de HF-piridina (1:4:5, HF-piridina, piridina e THF). A reação foi
mantida sob agitação a −30 ºC por 72 horas. A reação foi finalizada pela
adição de 7 mL de uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e deixada sob
agitação por 10 minutos. A mistura resultante foi extraída com três porções de
118
5 mL de AcOEt. O extrato orgânico combinado foi seco com MgSO4 anidro,
filtrado e concentrado sob vácuo. O substrato obtido foi purificado por
cromatografia em coluna flash (30% AcOEt/hexano).
Rendimento: 185 mg (86%); Rf 0,48 (30% AcOEt/hexano); [α]20D −13 (c 1,0
CHCl3).
RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,02 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,87 (d, J =
8,2 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 7,0 Hz, 3H),
1,40 (ddd, J = 5,5 Hz, J = 7,6 Hz, J = 14,0 Hz, 1H), 1,68 (m, 4H), 1,99 (m,
1H), 3,21 (dd, J = 7,0 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 6,5 Hz, J = 10,0 Hz,
1H), 3,43 (dd, J = 3,5 Hz, J = 5,8 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 4,5 Hz, J = 10,0 Hz,
1H), 3,53 (dd, J = 5,2 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,38 (d, J = 12,0 Hz,
1H), 4,44 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz,
2H).
RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): −3,9 (CH3), −3,6 (CH3), 15,3 (CH3),
15,5 (CH3), 17,8 (CH3), 18,5 (C0), 26,2 (CH3), 33,0 (CH), 33,5 (CH), 37,8
(CH), 38,2 (CH2), 55,2 (CH3), 67,5 (CH2), 72,6 (2CH2), 76,5 (CH), 113,7
(CH), 129,2 (CH), 130,7 (CH), 159,1 (C0).
IV (filme, cm-1): 673, 773, 1039, 1173, 1249, 1362, 1464, 1514, 1614, 2856,
2930, 3412.
Massa exata calculada para C27H24O3SiNa: 447,2923. Encontrado:
447,1387.
119
PMBO
Me
OTBS
Me Me
O
H
1.23 (2R,4S,5R,6S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-7-(4-metoxibenziloxi)-2,4,6-
trimetilheptanal.
Para 30 mg (0,072 mmol) do álcool 1.22 e 40 mg de peneira molecular
4Å foram adicionados 3 mL de CH2Cl2 seco. A mistura foi mantida a 0 ºC por
15 minutos sendo adicionado em seguida, 13,2 mg (0,108 mmol) de NMO,
permanecendo sob agitação magnética por 15 minutos. Transcorrido este
período foram adicionados aproximadamente 3 mg (10 mol%) de TPAP. O
sistema reacional permaneceu sob agitação magnética por 1 hora quando então
a mistura reacional foi filtrada em coluna de sílica gel utilizando-se AcOEt
como eluente. O filtrado foi concentrado no rotaevaporador à pressão reduzida
e utilizado na próxima etapa sem prévia purificação.
Rendimento: 23,5 mg (80%); Rf 0,52 (20% AcOEt/hexano).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,04 (s, 6H), 0,87 (d, J = 7,8 Hz, 3H),
0,89 (s, 9H), 0,94 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,9
Hz, 3H), 1,66 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 3,25 (dd, J =
7,0 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,38 (d, J = 11,0 Hz, 1H),
4,43 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,0 Hz, 2H),
9,57 (s, 1H).
RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): −4,1 (CH3), −3,8 (CH3), 14,3 (CH3),
14,4 (CH3), 15,0 (CH3), 18,3 (C0), 26,0 (CH3), 33,6 (CH), 33,9 (CH2), 33,9
120
(CH), 44,2 (CH), 55,2 (CH3), 72,6 (CH2), 76,8 (CH), 114 (CH), 129,1 (CH),
130,7 (C0), 159,0 (C0), 205,1 (CH).
O
Me
OTBDPS
MeO 1.35 (S)-metil 3-(terc-butildifenilsiloxi)-2-metilpropionato.
A um balão de 250 mL foram adicionados 2,6 g (22,1 mmol) do
composto comercial metil (S)-3-hidroxi-2-metilpropionato (16) e 73 mL de
CH2Cl2. Em seguida, 2,25 g (33,15 mmol) de imidazol e 134 mg (1,1 mmol)
de DMAP foram adicionados sob agitação até completa dissolução.
Posteriormente, 6,87 mL (26,52 mmol) de cloreto de terc-butildifenilsilila
foram adicionados formando uma suspensão branca. A reação foi deixada em
agitação por 16 horas, e então finalizada pela adição de 80 mL de água e
extraída com três porções de 100 mL de CH2Cl2. A fase orgânica foi seca com
MgSO4 anidro e evaporada. O produto bruto foi submetido à cromatografia
flash (10% AcOEt/hexano).
Rendimento: 7,7 g (98%); Rf 0,56 (10% AcOEt/hexano); [α]20D +18 (c 1,14
CHCl3).
RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,08 (s, 9H), 1,19 (d, J = 7,0 Hz, 3H),
2,76 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,77 (dd, J = 5,6 Hz, J = 9,8 Hz, 1H), 3,88 (dd, J =
7,0 Hz, J = 9,8 Hz, 1H), 7,43 (m, 6H), 7,71 (m, 4H).
121
RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): 13,5 (CH3), 19,3 (C0), 26,8 (CH3),
42,4 (CH), 51,6 (CH3), 66,0 (CH2), 127,7 (CH), 129,7 (CH), 133,5 (C0), 135,6
(CH), 175,4 (C0).
IV (filme, cm-1): 741, 897, 1113, 1265, 1429, 1637, 1736, 2858, 2934, 3055,
3753.
HO
Me
OTBDPS
1.36
(2R)-3-(terc-butildifenilsiloxi)-2-metilpropion-1-ol.
A uma solução de 3,4 g (9,55 mmol) do metil éster 1.35 em 100 mL de
CH2Cl2 a 0 ºC foram adicionados, gota a gota, 14 mL (21 mmol) de uma
solução 1,5 mol/L de DIBALH em tolueno. O sistema reacional permaneceu
sob agitação nesta temperatura por 1 hora. Transcorrido este período, a
mistura reacional foi finalizada pela adição lenta de uma solução aquosa
saturada de tartarato de sódio e potássio onde permaneceu sob agitação até
clarear a emulsão (aproximadamente 30 minutos). A fase orgânica foi lavada
com 130 mL de água e posteriormente separada, seca com MgSO4 anidro,
filtrada e evaporada em rotaevaporador à pressão reduzida. O material bruto
foi purificado por cromatografia flash (20% AcOEt/hexano).
Rendimento: 2,25 g (72%); Rf 0,68 (20% AcOEt/hexano); [α]20D +5 (c 1,8
CHCl3).
122
RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,85 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,08 (s, 9H),
2,02 (m, 1H), 2,60 (sl, 1H), 3,61 (dd, J = 7,6 Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 3,69 (m,
2H), 3,74 (dd, J = 4,6 Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 7,44 (m, 6H), 7,72 (m, 4H).
RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): 13,2 (CH3), 19,2 (C0), 26,9 (CH3),
37,3 (CH), 67,6 (CH2), 68,7 (CH2), 127,8 (CH), 129,8 (CH), 133,2 (C0), 135,6
(CH).
IV (filme, cm-1): 897, 1113, 1265, 1427, 1474, 1589, 2860, 2961, 3053, 3418.
O
Me
OTBDPS
H 1.37
(2S)-3-(terc-butildifenilsiloxi)-2-metilpropional.
A uma solução de 0,86 mL (7,8 mmol) de cloreto de oxalila em 42 mL
de CH2Cl2 a −78 °C, foi adicionada, gota a gota, 1,37 mL (19,39 mmol) de
DMSO. Após 30 minutos, foram adicionados uma solução de 2,65 g (8,08
mmol) do álcool 1.36 em 21 mL de CH2Cl2, permanecendo sob agitação
magnética por 30 min. Transcorrido este período, foram adicionados, gota a
gota, 5,58 mL (4,04 mmol) de trietilamina e a suspensão resultante foi
lentamente levada a 0 °C, permanecendo sob agitação nesta temperatura, por 1
hora. O banho de gelo foi removido e a mistura reacional diluída com 23 mL
de éter etílico e 6,0 mL de solução aquosa saturada de NH4Cl. A fase orgânica
e aquosa foram separadas e a fase aquosa extraída com éter etílico (2 x 40
mL). A fase orgânica reunida foi seca com MgSO4 anidro e concentrada no
rotaevaporador.
123
Rendimento: 2,63g (100%) que foi utilizado na próxima etapa sem prévia
purificação Rf 0,40 (30% AcOEt/hexano).
RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,07 (s, 9H), 1,12 (d, J = 7,1 Hz, 3H),
2,59 (m, 1H), 3,87 (dd, J = 6,6 Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 5,1 Hz, J =
10,0 Hz, 1H), 7,42 (m, 6H), 7,72 (m, 4H), 9,79 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,2 (CH3), 19,2 (C0), 26,7 (CH3),
48,7 (CH), 64,1 (CH2) 127,7 (CH), 129,8 (CH), 133,1 (C0), 135,5 (CH), 204,3
(C0).
IV (filme, cm-1): 702, 758, 824, 937, 1111, 1217, 1391, 1427, 1589, 1736,
2380, 2716, 2858, 2931, 3072.
NO
O O
Me
OH OTBDPS
MeBn
1.38
(R)-4-benzil-3-((2R,3S,4S)-5-(terc-butildifenilsililoxi)-3-hidroxi-2,4-
dimetilpentanoil)oxazolidin-2-ona.
A uma solução de 0,97 g (4,17 mmol) da (R)-3-(1-oxopropil)-4-benzil-
2-oxazolidinona (58) em 7,75 mL de CH2Cl2 a −10 °C (banho de gelo e
NaCl), foram adicionados 6,25 mL de uma solução 1,0 mol/l (6,25 mmol) de
di-n-butilborotriflato seguido por 1,3 mL (7,10 mmol) de DIPEA, gota a gota.
A solução foi levada a −78 °C e em seguida, 1,77 g (5,64 mmol) do aldeído
1.37 em solução de 1.0 mol/L de CH2Cl2 foram adicionados, gota a gota,
durante um período de 5 minutos. A solução permaneceu em agitação nesta
124
temperatura por 20 minutos e 2 horas a 0 °C. A reação foi interrompida pela
adição de 9,0 mL de solução tampão fosfato pH = 7 e 26 mL de metanol. À
solução turva resultante foram adicionados 36 mL de solução gelada 2:1
(MeOH:H2O2 30%). A solução resultante foi mantida sob agitação por 1 hora
e o material volátil foi removido no rotaevaporador a pressão reduzida (25-30
°C). O material resultante foi extraído com três porções de 40 mL de éter
etílico e o extrato orgânico foi lavado com 60 mL de solução aquosa de
NaHCO3 5% e 60 mL de uma solução aquosa saturada de NaCl. A fase
orgânica foi seca com MgSO4 anidro, filtrado e concentrado em
rotaevaporador.
Rendimento: 1,67 g (72%); Rf 0,36 (50:45:05, CH2Cl2/hexano/AcOEt);
[α]20D −17 (c 1,0 CHCl3).
RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,92 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,10 (s, 9H),
1,31 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,82 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 9,6 Hz, J = 13,0 Hz, 1H),
3,34 (dd, J = 3,1 Hz, J = 13,0 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 6,5 Hz, J = 10,0 Hz, 1H),
3,84 (dd, J = 4,3 Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 3,98 (m, 3H), 4,21 (m, 2H), 4,72 (m,
1H), 7,35 (m, 11H), 7,72 (m, 4H).
RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9,4 (CH3), 13,3 (CH3), 19,2 (C0),
26,9 (CH3), 37,6 (CH), 37,8 (CH2), 40,6 (CH), 55,6 (CH), 66,2 (CH2), 68,5
(CH2), 75,1 (CH), 127,4 (CH), 127,8 (CH), 128,9 (CH), 129,5 (CH), 129,8
(CH), 132,9 (C0), 133,0 (C0), 135,4 (C0), 135,6 (CH), 153,1 (C0), 176,4 (C0).
IV (filme, cm-1): 752, 897, 1113, 1265, 1421, 1643, 2305, 2685, 2810, 2988,
3055, 3567.
125
N
O OTBDPS
Me
OH
Me
MeO
Me1.39
(2R,3S,4S)-5-(terc-butildifenilsililoxi)-3-hidroxi-N-metoxi-N,2,4-
trimetilpentanamida.
A uma suspensão de 870 mg (8,93 mmol) de hidrocloreto de N,O-
dimetilhidroxilamina em 10 mL de THF a 0 °C foram adicionados, gota a
gota, 4,48 mL (8,97 mmol) de uma solução 2,0 mol/L de trimetilalumínio em
tolueno, ocorrendo evolução de gás. A solução resultante foi mantida sob
agitação magnética a 0 °C, por 30 minutos e 1 hora e 20 minutos a
temperatura ambiente. Transcorrido este período, o sistema reacional foi
resfriado a −20 °C. Uma solução de 1,69 g (2,99 mmol) do aduto aldólico 1.38
em 10 mL de THF foi adicionada, gota a gota, via cânula e a mistura
resultante foi mantida sob agitação, a 0 °C por 4 horas, sendo a reação
acompanhada por CCD (70% AcOEt/hexano). Após este período, a solução
foi transferida via cânula para uma mistura em agitação a 0 °C de 23 mL de
CH2Cl2 e 23 mL de solução aquosa 1,0 mol/L de HCl. A mistura resultante
permaneceu em agitação a 0 °C por 1 hora e 20 minutos e, em seguida, a fase
orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 60 mL). A
fase orgânica combinada foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e evaporada em
rotaevaporador. O auxiliar quiral foi removido por recristalização dissolvendo
o material bruto em quantidade mínima de éter etílico e igual quantidade de
hexano, sendo a solução resultante resfriada a −5 °C por uma noite. Os cristais
formados foram separados por filtração, sendo o restante do material
purificado por cromatografia em coluna flash (20% AcOEt/hexano).
Rendimento: 1,19 g (90%); Rf 0,48 (70% AcOEt/hexano).
126
RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,07 (s, 9H),
1,19 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,78 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,66 (s,
3H), 3,77 (dd, J = 3,8 Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,89 (dd, J = 5,0
Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,38 (m, 6H), 7,68 (m, 4H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,5 (CH3), 14,0 (CH3), 19,3 (C0), 26,9
(CH3), 32,0 (CH3), 36,6 (CH), 37,6 (CH), 61,4 (CH3), 66,3 (CH2), 73,6 (CH),
127,6 (CH), 129,6 (CH), 133,6 (C0), 135,7 (CH), 192,0 (C0).
IV (filme, cm-1): 739, 824, 997, 1112, 1265, 1427, 1462, 1636, 2858, 2932,
3053, 3464.
Massa exata calculada para C25H38O4NO4Si: 444,2570. Encontrado:
4442,532.
N
O OTBDPS
Me
O
Me
MeO
Me
TMS
1.34 (2R,3S,4S)-5-(terc-butildimetildifenilsililoxi)-N-metoxi-N,2,4-trimetil-3-
(trimetilsililoxi)pentanamida
A uma solução de 321,8 mg (0,75 mmol) da amida de Weinreb 1.39 em
7,5 mL de CH2Cl2 a 0 °C foram adicionados 0,11 mL (0,97 mmol) de 2,6-
lutidina e 0,17 mL (0,90 mmol) de trimetilsilil trifluorometanossulfonato. A
mistura permaneceu em agitação nesta temperatura por 10 minutos e à
temperatura ambiente por 30 minutos, sendo a reação acompanhada por CCD
127
(30% AcOEt/hexano). Após este período, foram adicionados 10 mL éter
etílico gelado e 5 mL de uma solução aquosa 1,0 mol/L de NaHSO4, sendo a
fase orgânica separada da fase aquosa. A fase aquosa foi extraída com três
porções de 10 mL de éter etílico. As fases orgânicas foram combinadas e
lavadas com três porções de 10 mL de solução aquosa de 1,0 mol/L de
NaHSO4, água destilada, duas porções de 10 mL de solução aquosa saturada
de NaHCO3 e solução aquosa saturada de NaCl. A fase orgânica foi seca com
MgSO4 anidro, filtrada e evaporada em rotaevaporador. O substrato obtido foi
purificado por cromatografia em coluna flash (15% AcOEt/hexano).
Rendimento: 366 mg (95%); Rf 0,56 (30% AcOEt/hexano); [α]20D −3 (c 1,21
CHCl3).
RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,23 (s, 9H), 1,29 (d, J = 7,0 Hz, 3H),
1,31 (s, 9H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,26 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 3,20 (s, 3H),
3,29 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 8,6 Hz, J = 9,8 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 4,4 Hz, J =
9,8 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 4,8 Hz, J = 6,6 Hz, 1H), 7,32 (m, 6H), 7,91 (m, 4H).
RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,6 (CH3), 13,9 (CH3), 15,3 (CH3),
19,3 (C0), 26,9 (CH3), 32,1 (CH3), 39,1 (CH), 40,3 (CH), 61,1 (CH3), 65,4
(CH2), 76,6 (CH), 127,5 (CH), 129,5 (CH), 134,0 (C0), 135,7 (CH), 192,0
(C0).
IV (filme, cm-1): 703, 744, 841, 1113, 1252, 1429, 1468, 1664, 2858, 2962.
128
POTBDPS
Me
O
Me
OOTMS
MeOMeO 1.33
dimetil (3R,4S,5S)-6-(terc-butildifenilsililoxi)-3,5-dimetil-2-oxo-4-
(trimetilsililoxi)hexilfosfonato.
A uma solução de 104 mg (0,843 mmol) de dimetil metil fosfonato (28)
em 0,82 mL de THF a −78 °C foram adicionados, gota a gota, 0,61 mL (0,80
mmol) de uma solução de 1,3 mol/L em hexano de n-BuLi. A mistura
reacional foi agitada a −78 °C por 1 hora. Em seguida, 101 mg (0,21 mmol) da
amida de Weinreb 1.34 dissolvida em 0,24 mL de THF foram transferidos via
cânula. A mistura reacional foi agitada a −78 °C por 2 horas e após esse
período a mistura reacional foi finalizada pela adição de 5 mL de uma solução
aquosa saturada de NH4Cl e extraída com 3 porções de 10 mL de acetato de
etila. A fase orgânica reunida foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e evaporada
em rotaevaporador. O substrato obtido foi purificado por cromatografia em
coluna flash (70% AcOEt/hexano).
Rendimento: 116 mg (95%); Rf 0,56 (70% AcOEt/hexano); [α]20D −33 (c
1,51 CHCl3).
RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): −0,03 (s, 9H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz,
3H), 1,07 (s, 9H), 1,08 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,76 (m, 1H), 2,98 (dd, J = 4,2 Hz,
J = 7,0 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 14,0 Hz, J = 23,0 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 14,0,
Hz, J = 23,0 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 7,3 Hz, J = 9,8 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 11,3
Hz, 3H), 3,78 (d, J = 11,3 Hz, 3H), 3,91 (dd, J = 4,4 Hz, J = 6,1 Hz, 1H), 7,39
(m, 6H), 7,66 (m, 4H).
129
RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,4 (CH3), 11,2 (CH3), 14,7 (CH3),
19,2 (C0), 27,0 (CH3), 40,2 (d, 1J = 129,0 Hz, CH2), 40,3 (CH), 50,8 (CH),
52,9 (d, 2J = 6,5 Hz, CH3), 53,0 (d, 2J = 6,6 Hz, CH3), 65,7 (CH2), 74,6 (CH),
127,6 (CH), 130,0 (CH), 133,7 (C0), 135,7 (CH), 204,5 (d, 2J = 6,5 Hz, C0).
IV (filme, cm-1): 669, 1038, 1215, 1254, 1429, 1474, 1713, 2858, 2959, 3018.
Massa exata calculada para C29H47Si2O6PNa: 601,2502. Encontrado:
601,2546.
Me
TBSOMe Me
MeO
OTMSMe
OPMB 1.40
OTBDPS
(2S,3S,4R,8R,10S,11R,12S,E)-13-(4-metoxibenziloxi)-1-(terc-
butildifenilsililoxi)-2,4,8,10,12-pentametil-3-(trimetilsililoxi)tridec-6-en-5-
ona.
A uma solução de 85,5 mg (0,148 mmol) do cetofosfonato 1.33 em 0,74
mL de THF foram transferidos a um balão contendo 37,2 mg (0,118 mmol) de
Ba(OH)2•8H2O (previamente aquecido a 120 °C por 1 hora e 30 minutos e
resfriado a temperatura ambiente). A mistura reacional foi agitada por 30
minutos a temperatura ambiente quando então, 50 mg (0,118 mmol) do
aldeído 1.23 em uma solução de 0,74 mL THF:H2O (40:1) foram transferidos.
A mistura reacional foi agitada por 4 horas sendo após esse período, finalizada
pela adição de 3 mL de uma solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com
130
três porções de 5 mL de acetato de etila. A fase orgânica reunida foi seca com
MgSO4 anidro, filtrada e evaporada em rotaevaporador. O substrato obtido foi
purificado por cromatografia em coluna flash (10% AcOEt/hexano).
Rendimento: 96,7 mg (95%, 2 etapas); Rf 0,48 (10% AcOEt/hexano); [α]20D
−20 (c 1,05 CHCl3).
RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): −0,03 (s, 9H), 0,005 (s, 3H), 0,01 (s,
3H), 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (d, J
= 6,3 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,07 (s, 9H),
1,34 (m, 2H), 1,57 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,93 (dq, J = 5,3 Hz,
J = 7,0 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 7,8 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,49 (dd,
J = 4,5 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 5,3 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 3,80 (s,
3H), 3,96 (m, 1H), 4,37 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,13
(d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,5 Hz, J = 16,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,3
Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,39 (m, 6H), 7,66 (m, 4H).
RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): −4,1 (CH3), −3,6 (CH3), 0,6 (CH3),
11,7 (CH3), 13,9 (CH3), 15,0 (CH3), 15,3 (CH3), 18,4 (C0), 19,3 (C0), 20,5
(CH3), 26,2 (CH3), 27,0 (CH3), 33,8 (CH), 34,4 (CH), 38,0 (CH), 40,5 (CH),
41,3 (CH2), 48,3 (CH), 55,2 (CH3), 65,8 (CH2), 72,7 (CH2), 72,8 (CH2), 75,2
(CH), 77,5 (CH), 113,7 (CH), 127,6 (CH), 128,3 (CH), 129,1 (CH), 129,6
(CH), 130,9 (C0), 133,8 (C0), 135,7 (CH), 152,1 (CH), 159,1 (C0), 202,0 (C0).
IV (filme, cm-1): 702, 758, 839, 1113, 1252, 1362, 1464, 1514, 1624, 1691,
2858, 2935, 2961, 3019, 3073.
131
Me
TBSOMe Me
MeO
OHMe
OPMB
1.41
OTBDPS
(2S,3S,4R,8R,10S,11R,12S,E)-13-(4-metoxibeenziloxi)-11-(terc-
butildimetilsililoxi)-1-(terc-butildifenilsililoxi)-3-hidroxi-2,4,8,10,12-penta
etiltridec-6-en-5-ona.
A uma solução de 62 mg (0,0709 mmol) da enona 1.40 em 0,84 mL de
CH2Cl2 a 0 °C foram adicionados 1,69 mg de CSA e 84 μL de metanol. A
mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora e em seguida,
finalizada pela adição de 3 mL de uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e
extraída com três porções de 5 mL CH2Cl2. A fase orgânica reunida foi seca
com MgSO4 anidro, filtrada e evaporada em rotaevaporador. O substrato
obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash (10% AcOEt/hexano).
Rendimento: 43,6 mg (76,6%); Rf 0,44 (10% AcOEt/hexano); [α]20D −1 (c
2,05 CHCl3).
RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,01 (s, 3H), 0,02 (s, 3H), 0,85 (d, J =
6,8 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (d, J = 6,0 Hz), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,05
(d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,07 (s, 9H), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,26 (m, 1H), 1,42
(ddd, J = 4,5 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,91 (m, 1H),
2,38 (m, 1H), 2,84 (qd, J = 3,5 Hz, J = 7,0 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 7,5 Hz, J =
9,0 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 2,5 Hz, J = 6,5 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 4,5 Hz, J =
9,0 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 4,8 Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,83 (dd, J =
4,5 Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 3,3 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 4,37 (d, J =
132
12,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,70 (dd, J
= 8,5 Hz, J = 16,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,39 (m, 6H), 7,69 (m, 4H).
RMN 3C (62,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): −4,1 (CH3), −3,6 (CH3), 9,9 (CH3),
13,9 (CH3), 14,1 (CH3), 15,3 (CH3), 18,4 (C0), 19,2 (C0), 20,5 (CH3), 26,1
(CH3), 26,9 (CH3), 33,9 (CH), 34,6 (CH), 37,6 (CH), 37,8 (CH), 41,1 (CH2),
46,3 (CH), 55,3 (CH3), 67,1 (CH2), 72,6 (CH2), 72,7 (CH2), 73,7 (CH), 77,4
(CH), 113,7 (CH), 127,7 (CH), 128,3 (CH), 129,1 (CH), 129,7 (CH), 130,8
(C0), 133,3 (C0), 135,6 (CH), 153,0 (CH), 159,0 (C0), 204,1 (C0).
IV (filme, cm-1): 702, 837, 1112, 1217, 1254, 1362, 1464, 1514, 1614, 1665,
2858, 2932, 3019, 3073, 3487.
Massa exata calculada para C48H74Si2O6Na: 825,4732. Encontrado:
825,4732.
Me
TBSOMe Me
MeO
OHMe
OPMB
1.42
OTBDPS
(2S,3S,4R,8S,10S,11R,12S)-13-(4-metoxibenziloxi)-11-(terc-
butildimetilsililoxi)-3-hidroxi-2,4,8,10,12-pentan-etiltridecan-5-ona.
A uma solução de 20 mg (0,0249 mmol) da cetona α,β-insaturada 1.41
foram adicionados 6,87 μL de uma solução 2,0 M de MeOH/NH4Cl, 0,11 mL de
MeOH e 0,57 mg de Pd/C 5%. A mistura reacional permaneceu sob forte
agitação em atmosfera de hidrogênio (em bexiga) por 72 horas após ter sido
133
evacuado por três vezes sob vácuo para a remoção do oxigênio. Após este
período, a mistura reacional foi filtrada em celite e o filtrado concentrado em
rotaevaporador. O produto bruto obtido foi utilizado na próxima etapa sem
prévia purificação.
Rendimento: 18,8 mg (94%); Rf 0,44 (10% AcOEt/hexano); [α]20D −7 (c 1,88
CHCl3).
RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,03 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,84 (d, J =
6,9 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,96 (d, J = 6,9 Hz, 3H),
1,06 (s, 9H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,26 (m, 2H), 1,44 (m, 1H), 1,68 (m,
3H), 1,94 (m, 1H), 2,49 (m, 2H), 2,62 (qd, J = 3,0 Hz, J = 7,0 Hz, 1H), 3,24
(dd, J = 7,8 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 2,4 Hz, J = 6,3 Hz, 1H), 3,52
(dd, J =4,6 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 5,8 Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 3,81
(s, 3H), 3,80 (dd, J = 4,6 Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 3,0 Hz, J = 8,7
Hz, 1H), 4,39 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,6
Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,68 (m, 4H).
RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): −4,0 (CH3), −3,6 (CH3), 8,9 (CH3),
13,6 (CH3), 14,6 (CH3), 15,2 (CH3) 18,5 (C0) 19,2 (C0), 20,1 (CH3), 26,2
(CH3), 26,8 (CH3), 29,8 (CH), 29,9 (CH2), 33,2 (CH), 37,5 (CH), 38,1 (CH),
38,7 (CH2), 42,5 (CH2), 48,5 (CH), 55,2 (CH3), 67,8 (CH2), 72,6 (CH2), 72,9
(CH2), 74,5 (CH), 77,2 (CH), 113,7 (CH), 127,7 (CH), 129,1 (CH), 129,8
(CH), 130,9 (C0), 133,1 (C0), 135,6 (CH), 159,0 (C0), 214,0 (C0).
IV (filme, cm-1): 702, 837, 1113, 1250, 1362, 1464, 1514, 1614, 1705, 2858,
2931, 2965, 3013, 3079, 3487.
134
Massa exata calculada para C48H76Si2O6Na: 827,5078. Encontrado:
827,5003.
Me
TBSOMe Me
MeOH
OHMe
OPMB
OTBDPS
1.43 (2S,3S,4S,5R,8S,10S,11R,12S)-13-(4-metoxybenziloxi)-11-(terc-
butildimetilsililoxi)-2-((terc-butildifenilsililoxi)metil)-4,8,10,12-
tetrametiltridecano-3,5-diol.
A uma solução de 52 mg da cetona 1.42 (0,0646 mmol) em 0,65 mL de
THF e 0,13 mL de MeOH a −78 °C foram adicionados 12,7 μL (0,097 mmol,
1,5 equiv.) de Et2BOMe. A mistura reacional foi agitada nesta temperatura por
30 minutos e em seguida, foram adicionados 0,13 mL (0,26 mmol) de uma
solução 2,0 mol/L de LiBH4 em THF. A mistura reacional foi agitada a −78
°C por 2 horas e posteriormente foi levada a –40 °C onde foi finalizada pela
adição de 1 mL de ma solução tampão fosfato pH = 7, 1 mL, 1 mL de MeOH
e 0,7 mL de H2O2. Logo após, a mistura reacional foi levada a 0 °C e, então,
foram adicionados 0,8 mL de H2O. A mistura reacional foi agitada nesta
temperatura por 1 hora e 30 minutos e extraída com três porções de 5 mL de
AcOEt. A fase orgânica reunida foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e
evaporada em rotaevaporador. O substrato obtido foi purificado por
cromatografia em coluna flash (10% AcOEt/hexano).
135
Rendimento: 44 mg (85%); Rf 0,4 (10% AcOEt/hexano); [α]20D −11 (c 1,3
CH2Cl2).
RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,01 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,64 (d, J =
7,0 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,93 (d, J = 7,0 Hz, 3H),
0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,05 (s, 9H), 1,28 (m, 2H), 1,50 (m, 7H), 170 (m,
1H), 1,93 (m, 2H), 3,23 (dd, J = 8,0 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 2,5 Hz,
J = 6,0 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 4,5 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,81 (m, 7H), 4,41 (s,
2H), 4,57 (sl, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 (m,
6H), 7,67 (m, 4H).
RMN 13C (62,5 MHz, C6D6) δ (ppm): −3,8 (CH3), −3,5 (CH3), 4,7 (CH3),
12,8 (CH3), 15,1 (CH3), 15,4 (CH3), 18,8 (C0), 19,2 (C0), 20,6 (CH3), 26,5
(CH3), 26,9 (CH3), 30,8 (CH), 33,3 (CH2), 33,3 (CH), 33,5 (CH2), 38,0 (CH),
38,8 (CH), 39,0 (CH), 43,4 (CH2), 54,7 (CH3), 70,1 (CH2), 73,0 (2CH2), 77,3
(CH), 77,6 (CH), 82,4 (CH), 114,0 (CH), 128,2 (CH), 129,3 (CH), 130,2
(CH), 131,4 (C0), 133,2 (C0), 134,0 (CH), 160,0 (C0).
I.V. (filme, cm-1): 705, 740, 774, 836, 940, 1006, 1038, 1087, 1112, 1172,
1210, 1249, 1301, 1332, 1362, 1392, 1427, 1463, 1514, 1588, 1616, 2857,
1613, 2857, 1613, 2857, 2931, 2959, 3052, 3454.
Massa exata calculada para C48H78Si2O6Na: 829,5234. Encontrado:
829,5298.
136
Me
TBSOMe Me
O
MeO
OPMB
Me
Me
OTBDPSMe
1.44 (4R,5S,6S)-4-((3S,5S,6R,7S)-8-(4-metoxibenziloxi)-6-(terc-
butildimetilsililoxi)-3,5,7-trimetiloctil)-6-((S)-1-(terc-
butildifenilsililoxi)propan-2-il)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxano.
A uma solução de 16,2 mg (0,02 mmol) do diol 1.43 em 1 mL de 2,2-
dimetoxipropano foi adicionada quantidade catalítica de CSA. A mistura
reacional foi agitada por 16 horas, quando então foi finalizada pela adição de 2
mL de AcOEt, 2 mL de solução aquosa saturada de NaHCO3 e solução aquosa
saturada de NaCl. A mistura reacional foi extraída com três porções de 5 mL
de AcOEt e a fase orgânica reunida foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e
evaporada em rotaevaporador. O substrato obtido foi purificado por
cromatografia em coluna flash (10% AcOEt/hexano).
Rendimento: 16 mg (94%); Rf 0,46 (10% AcOEt/hexano); [α]20D −3 (c 1,57
CH2Cl2).
RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,02 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,81 (d, J =
6,8 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,87 (m, 12), 0,96 (m, 6H), 1,05 (s, 9H),
1,25 (m, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,44 (m, 5H), 1,70 (m, 2H), 1,94 (m,
1H), 3,24 (dd, J = 8,3 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 2,3 Hz, J = 6,3 Hz,
1H), 3,54 (dd, J = 4,3 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 2,5 Hz, J = 9,5 Hz,
1H), 3,83 (m, 6H), 4,41 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz,
2H), 7,39 (m, 6H), 7,68 (m, 4H).
137
RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): −4,1 (CH3), −3,6 (CH3), 4,4 (CH3),
12,5 (CH3), 14,8 (CH3), 15,4 (CH3), 18,4 (C0), 19,4 (CH3), 19,7 (CH3), 20,3
(C0), 26,2 (CH3), 26,9 (CH3), 30,0 (CH3), 30,2 (CH), 31,8 (CH2), 31,9 (CH),
33,5 (CH), 36,8 (CH), 38,0 (CH), 42,6 (CH2), 55,2 (CH3), 64,7 (CH2), 77,6
(CH2), 73,0 (CH2), 73,1 (CH), 77,5 (CH), 98,7 (C0), 114,0 (CH), 127,5 (CH),
129,1 (CH), 129,4 (CH), 131,0 (C0), 133,9 (C0), 135,6 (CH), 159,0 (C0).
I.V. (filme, cm-1): 705, 740, 896, 1112, 1266, 1427, 1513, 2857, 3054.
Massa exata calculada para C51H82Si2O6Na: 869,5699. Encontrado:
869,5547.
Me
TBSOMe Me
MeO
OHMe
OPMB
OTBDPS
1.45
TBS
(2S,3S,4R,5R,8S,10S,11R,12S)-13-(4-metoxibenziloxi)-5,11-bis(terc-
butildimetilsililoxi)-1-(terc-butildifenilsililoxi)-2,4,8,10,12-
pentametiltridecan-3-ol.
A uma solução de 140,7 mg (0,175 mmol) do diol 1.43 em 1,6 mL de
CH2Cl2 a −78 °C foram adicionados 44,5 μL (0,382 mmol) de 2,6-lutidina e
47,4 μL (0,21 mmol) de TBSOTf. A mistura reacional foi levada a
temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A reação foi finalizada pela
adição de 5 mL de água e 10 mL de CH2Cl2. A fase orgânica foi separada e a
fase aquosa foi extraída com três porções de 5 mL de CH2Cl2. A fase orgânica
138
reunida foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e evaporada em rotaevaporador.
O substrato obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash (10%
AcOEt/hexano).
Rendimento: 132,8 mg (82,5%); Rf 0,6 (20% AcOEt/hexano); [α]20D −8,8 (c
3,57 CHCl3).
RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,02 (s, 6H), 0,09 (s, 6H), 0,89 (m,
35H), 1,10 (s, 9H), 1,28 (m, 2H), 1,45 (m, 3H), 1,69 (m, 3H), 1,80 (m, 1H),
1,93 (m, 1H), 3,24 (dd, J = 8,0 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,53 (dd, J
= 4,5 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 5,5 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 3,78 (m, 6H),
4,42 (s, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 (m, 6H),
7,70 (m, 4H).
RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): −4,5 (CH3), −4,0 (CH3), −3,7 (CH3),
−3,6 (CH3), 6,8 (CH3), 13,8 (CH3), 14,5 (CH3), 15,2 (CH3), 18,0 (C0), 18,5
(C0), 19,2 (CH3), 20,2 (C0), 25,9 (CH3), 26,2 (CH3), 26,9 (CH3), 30,4 (CH),
31,3 (CH2), 31,8 (CH2), 33,1 (CH), 37,4 (CH), 38,1 (CH), 38,2 (CH), 42,7
(CH2), 55,2 (CH3), 67,6 (CH2), 72,6 (CH2), 73,0 (CH2), 76,5 (CH), 77,0 (CH),
77,1 (CH), 113,7 (CH), 127,6 (CH), 129,1 (CH), 129,6 (CH), 130,9 (C0),
133,4 (C0), 135,6 (CH), 159,0 (C0).
IV (filme, cm-1): 669, 1113, 1389, 1472, 1610, 1707, 1892, 2401, 2709, 2858,
2959, 3019, 3073, 3489, 3682.
139
Me
TBSOMe Me
MeO
OHMe
OPMB
OTBDPS
1.49
TIPS
(2S,3S,4R,5R,8S,10S,11R,12S)-13-(4-metoxibenziloxi)-11-(terc-
butildimetilsililoxi)-1-(terc-butildifenilsililoxi)-2,4,8,10,12-pentametil-5-
(triisopropilsililoxi)tridecan-3-ol.
A uma solução de 102,5 mg (0,127 mmol) do diol 1.43 em 1,2 mL de
CH2Cl2 a −78 °C foram adicionados 32 μL (0,277 mmol) de 2,6-lutidina e 40
μL (0,15 mmol) de TIPSOTf. A mistura reacional foi levada a temperatura
ambiente e agitada por 3 horas. A reação foi finalizada pela adição de 5 mL de
água e 10 mL de CH2Cl2. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi
extraída com três porções de 5 mL de CH2Cl2. A fase orgânica reunida foi
seca com MgSO4 anidro, filtrada e evaporada em rotaevaporador. O substrato
obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash (5% AcOEt/hexano).
Rendimento: 110 mg (90%); Rf 0,63 (30% AcOEt/hexano); [α]20D −9,0 (c
1,09 CHCl3).
RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,02 (s, 6H), 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H),
0,88 (s, 9H), 0,90 (m, 9H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,05 (s, 9H), 1,07 (m,
1H), 1,09 (s, 18H), 1,25 (m, 3H), 1,48 (m, 2H), 1,71 (m, 5H), 1,93 (m, 1H),
3,24 (dd, J = 8,0 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 2,4 Hz, J = 6,7 Hz, 1H),
3,52 (dd, J = 4,4 Hz, J = 8,9 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 3,8 Hz, J = 9,5 Hz, 1H),
3,76 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,88 (dd, J = 4,7 Hz, J = 9,7 Hz, 1H), 4,01 (m,
140
1H), 4,39 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz,
2H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,37 (m, 6H), 7,70 m, 4H).
RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): −4,0 (CH3), −3,7 (CH3), 5,2 (CH3),
13,4 (CH), 13,9 (CH3), 14,5 (CH3), 15,3 (CH3), 18,1 (CH3), 18,2 (C0), 18,3
(CH3), 18,4 (C0), 20,2 (CH3), 26,2 (CH3), 26,8 (CH3), 30,4 (CH), 31,9 (CH2),
32,2 (CH2), 33,3 (CH), 36,4 (CH), 38,1 (CH), 38,4 (CH), 42,4 (CH2), 55,2
(CH3), 66,3 (CH2), 72,6 (CH2), 72,9 (CH2), 76,8 (CH), 77,1 (CH), 79,3 (CH),
113,7 (CH), 127,5 (CH), 129,1 (CH), 129,4 (CH), 130,8 (C0), 133,7 (C0),
133,8 (C0), 135,6 (CH), 159,0 (C0).
IV (filme, cm-1): 760, 883, 1086, 1217, 1242, 1427, 1464, 1612, 2864, 2936,
2959, 3013, 3079, 3497.
Me
TBSOMe Me
MeO
OHMe
OPMB
OH
1.50
TIPS
(2S,3S,4R,5R,8S,10S,11R,12S,)-13-(4-metoxibenziloxi)-11-(terc-
butildimetilsililoxi)tridecane-1,3-diol.
A uma solução de 93,8 mg (0,097 mmol) do álcool 1.49 em 5,6 mL de
piridina em um frasco de polietileno a temperatura ambiente, foram
adicionados 1,3 mL de uma solução estoque de HF-piridina (1:4:5, HF-
piridina, piridina e THF). A reação foi mantida sob agitação a temperatura
ambiente por 48 horas. A reação foi finalizada pela adição de 7 mL de uma
solução aquosa saturada de NaHCO3 e deixada sob agitação por 10 minutos. A
141
mistura resultante foi extraída com três porções de 5 mL de AcOEt. O extrato
orgânico combinado foi seco com MgSO4 anidro, filtrado e concentrado sob
vácuo. O substrato obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash
(20% AcOEt/hexano).
Rendimento: 63 mg (90%); Rf 0,4 (30% AcOEt/hexano); [α]20D −21 (c 1,07
CHCl3).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,01 (s, 3H), 0,02 (s, 3H), 0,74 (d, J =
7,0 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H),
0,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95 (d, J =7,0 Hz, 3H), 1,07 (s, 23H), 1,22 (m, 2H),
1,46 (m, 2H), 1,71 (m, 3H), 1,90 (m, 2H), 3,24 (dd, J = 7,5 Hz, J = 9,0 Hz,
1H), 3,44 (dd, J = 2,5 Hz, J = 6,5 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 4,0 Hz, J = 9,0 Hz,
3H), 3,59 (dd, J = 3,3 Hz, J = 10,5 Hz, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,03
(ddd, J = 2,0 Hz, J = 4,0 Hz, J = 10,5, 1H), 4,39 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,42 (d,
J = 12,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3) δ (ppm): −3,8 (CH3), −3,5 (CH3), 4,3 (CH3),
13,7 (CH), 13,8 (CH3), 14,8 (CH3), 15,5 (CH3), 18,2 (CH3), 18,3 (C0), 18,4
(CH3), 20,4 (CH3), 26,4 (CH3), 30,6 (CH), 32,4 (CH2), 32,5 (CH2), 33,6 (CH),
36,2 (CH), 37,7 (CH), 38,2 (CH), 42,6 (CH2), 55,5 (CH3), 69,2 (CH2), 72,9
(CH2), 73,1 (CH2), 77,4 (CH), 80,6 (CH), 83,5 (CH), 113,9 (CH), 129,3 (CH),
131,1 (C0), 159,3 (C0).
IV (filme, cm-1): 669, 883, 1038, 1215, 1464, 1514, 1612, 2864, 2959, 3448.
142
Massa exata calculada para C41H80Si2O6Na: 747,5334. Encontrado:
747,5386.
Me
TBSOMe Me
MeO
Me
O
OPMB 1.51
TIPS
O
PMP (4S,5S)-4-((2R,3R,6S,8S,9R,10S)-11-(4-metoxibenziloxi)-9-(terc-
butildimetilsililoxi)-6,8,10-trimetil-3-(triisopropilsililoxi)undecan-2-il)-2-
(4-metoxifenil)-5-metil-1,3-dioxano.
A uma solução de 46,2 mg (0,064 mmol) do diol 1.50 e 32,2 mg (0,154
mmol) do p-metoxibenzaldeído dietoxi acetal (1.47) em 1,87 mL de CH2Cl2
foram adicionados 0,84 mg (3,37 10−3 mmol) de PPTS. A reação foi mantida
sob agitação a temperatura ambiente sendo acompanhada por CCD. Após 2
horas de reação não era mais observado material de partida, então a mistura
reacional foi concentrada. O substrato obtido foi purificado por cromatografia
em coluna flash (97:03 hexano/AcOEt).
Rendimento: 45,5 mg (95 %); Rf 0,67 (30% AcOEt/hexano); [α]20D +9,5 (c
3,21 CH2Cl2).
RMN 1H (250 MHz, C6D6) δ (ppm): 0,14 (s, 3H), 0,16 (s, 3H), 0,53 (d, J =
6,5 Hz, 3H), 1,04 (s, 15H), 1,09 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,27 (s, 26H), 1,63 (m,
4H), 2,00 (m, 5H), 3,27 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 3,53 (dd, J = 5,0
Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 2,0 Hz, J = 6,8 Hz, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,01
(dd, J = 4,6 Hz, J = 11,0 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,37 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,44
143
(d, J = 12 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 6,84 (t, J = 9,2 Hz, 4H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
RMN 13C (62,5 MHz, C6D6) δ (ppm): −3,3 (CH3), −2,9 (CH3), 11,3 (CH3),
12,7 (CH3), 13,9 (CH), 15,3 (CH3), 15,4 (CH3), 19,0 (CH3), 19,1 (CH3), 19,2
(C0), 20,8 (CH3), 26,9 (CH3), 31,5 (CH), 31,8 (CH), 32,7 (CH2), 33,0 (CH2),
33,5 (CH), 39,5 (CH), 40,0 (CH), 44,1 (CH2), 55,0 (CH3), 55,1 (CH3), 73,3
(CH2), 73,4 (CH2), 73,8 (CH2), 76,5 (CH), 77,5 (CH), 82,8 (CH), 101,6 (CH),
114,0 (CH), 114,4 (CH), 128,2 (CH), 129,7 (CH), 131,7 (C0), 132,7 (C0),
160,0 (C0), 160,6 (C0).
IV (filme, cm-1): 741, 835, 1036, 1265, 1389, 1516, 1614, 2864, 2959, 3055,
3705.
Massa exata calculada para C49H86Si2O7Na: 865,5799. Encontrado:
865,5804.
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMBMe
OPMB
OH
1.52
TIPS
(2S,3S,4R,5R,8S,10S,11R,12S)-3,13-bis(4-metoxibenziloxi)-11-(terc-
butildimetilsililoxi)-2,4,8,10,12-pentametil-5-(triisopropilsililoxi)tridecan-
1-ol.
A uma solução de 45,2 mg (0,054 mmol) do acetal 1.51 em 0,6 mL de
CH2Cl2 a 0 ºC foram adicionados, gota a gota 0,22 mL (027 mmol) de uma
144
solução 1,2 mol/L de DIBALH em tolueno. O sistema reacional permaneceu
sob agitação nesta temperatura por 2 horas. Transcorrido este período, a
mistura reacional foi finalizada pela adição lenta de uma solução aquosa
saturada de tartarato de sódio e potássio onde permaneceu sob agitação até
clarear a emulsão (aproximadamente 30 minutos). A fase orgânica foi extraída
com três porções de AcOEt, seca com MgSO4 anidro, filtrada e evaporada em
rotaevaporador à pressão reduzida. O material bruto foi purificado por
cromatografia flash (85:15 hexano/AcOEt).
Rendimento: 40 mg (88 %); Rf 0,57 (30% AcOEt/hexano); [α]20D −28 (c 3,13
CHCl3).
RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,01 (s, 6H), 0,83 (d, J = 7,0 Hz, 3H),
0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,94 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 7,0
Hz, 3H), 1,08 (s, 21H), 1,15 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,25 (m, 3H), 1,45 (m, 2H),
1,71 (m, 2H), 1,92 (m, 3H), 2,11 (m, 2H), 3,23 (dd, J = 7,8 Hz, J = 9,0 Hz,
1H), 3,43 (dd, J = 2,3 Hz, J = 6,8 Hz, 1H), 3,53 (m, 3H), 3,80 (s, 6H), 3,83
(m, 2H), 4,40 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,5
Hz, 4H), 7,25 (m, 4H).
RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): −4,0 (CH3), −3,7 (CH3), 9,3 (CH3),
13,2 (CH), 14,5 (CH3), 15,2 (CH3), 15,9 (CH3), 18,3 (CH3), 18,4 (CH3), 18,5
(C0), 20,2 (CH3), 26,2 (CH3), 30,6 (CH), 32,2 (CH2), 32,4 (CH2), 33,2 (CH),
36,4 (CH), 38,2 (CH), 40,3 (CH), 42,6 (CH2), 55,2 (CH3), 64,8 (CH2), 72,6
(CH2), 72,9 (CH2), 73,9 (CH), 75,6 (CH2), 77,0 (CH), 86,6 (CH), 113,7 (CH),
113,8 (CH), 129,1 (CH), 129,3 (CH), 130,5 (C0), 130,9 (C0), 159,1 (C0), 159,2
(C0).
145
IV (filme, cm-1): 669, 758, 883, 1038, 1250, 1381, 1514, 1612, 2864, 2959,
3429.
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB 1.70
TIPS
MeOPMB
Se
((5S,6S,7R,8R,11S,13S,14R,15S,Z)-6,16-bis(4-metoxibenziloxi)-14-(terc-
butildimetilsililoxi)5,7,11,13,15-pentametil-8-(tri-terc-
butilsililoxi)hexadec-3-enil)-fenilseleno.
A uma balão contendo 45 mg (0,084 mmol) do sal de fósforo 1.65
foram adicionados 0,93 mL de THF e a mistura reacional foi levada a −78 °C.
Em seguida, 35 μL (0,076 mmol) de uma solução 2,2 mol/L de n-BuLi em
hexano foram adicionados, gota a gota. A mistura reacional foi agitada nesta
temperatura por 30 minutos e então 13 μL de HMPA foram adicionados
seguido pela adição de uma solução de 0,21 mL de THF contendo 35 mg
(0,042 mmol) do aldeído 1.60. A mistura reacional foi levada gradativamente
a temperatura ambiente sendo acompanhada por CCD. A reação foi finalizada
pela adição de água e extraída com 3 porções de 10 mL de éter etílico. A fase
orgânica foi reunida, seca com MgSO4 anidro, filtrada e evaporada em
rotaevaporador à pressão reduzida. O material bruto foi purificado por
cromatografia flash (9:1 CH2Cl2/Hexano).
Rendimento: 37,1 mg (86 %); Rf 0,4 (10 % AcOEt/Hexano); [α]20D +3 (c
3,26 CHCl3).
146
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,011 (s, 3H), 0,012 (s, 3H), 0,79 (d, J
= 7,0 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,88 (s, 12 H), 0,94 (d, J = 7,0 Hz,
3H), 0,97 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,08 (s, 21H), 1,20 (m,
1H), 1,39 (m, 2H), 1,66 (m, 3H), 1,91 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,48 (m, 1H),
2,78 (ddd, J = 3,3 Hz, J = 6,8 Hz, J = 11,0 Hz, 1H), 2,84 (ddd, J = 7,0 Hz, J =
9,0 Hz, J = 11,0 Hz, 1H), 2,92 (ddd, J = 6,0 Hz, J = 9,0 Hz, J = 11,0 Hz, 1H),
3,23 (dd, J = 8,0 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 3,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1H),
3,41 (dd, J = 2,3 Hz, J = 6,8 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 4,0 Hz, J = 9,0 Hz, 1H),
3,76 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,40 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,42 (d, J =
12,0 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,38 (ddd,
J = 6,5 Hz, J = 8,0 Hz, J = 11,0 Hz, 1H), 5,60 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 6,86 (m,
4H), 7,26 (m, 7H), 7,47 (m, 2H).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3) δ (ppm): −3,9 (CH3), −3,6 (CH3), 9,0 (CH3),
13,2 (CH), 14,2 (CH3), 15,1 (CH3), 18,4 (2CH3), 18,5 (C0), 18,9 (CH3), 20,1
(CH3), 26,2 (CH3), 27,3 (CH2), 28,5 (CH2), 30,4 (CH), 31,8 (CH2), 32,3
(CH2), 32,9 (CH), 35,0 (CH), 38,3 (CH), 40,5 (CH), 42,6 (CH2), 55,2 (2CH3),
72,6 (CH2), 73,0 (CH2), 73,6 (CH), 75,0 (CH2), 77,1 (CH), 84,4 (CH), 113,6
(CH), 113,7 (CH), 126,7 (CH), 127,6 (CH), 128,9 (CH), 129,0 (CH), 129,1
(CH), 130,4 (C0), 130,9 (C0), 131,4 (C0), 132,3 (CH), 133,4 (CH), 158,9 (C0),
159,0 (C0).
147
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMBMe
OPMB1.61
TIPS
1-(((2S,3R,4S,6S,9R,10R,11S,12S,Z)-11-(4-metoxibenziloxi)-3-(terc-
butildimetilsililoxi)-2,4,6,10,12-pentametil-9-(triisopropilsililoxi)hexadeca-
13,15-dienyloxi)metil)-4-metoxibenzeno.
Procedimento 1: A uma solução de 95 mg (0,11 mmol) do álcool 1.52 em 1,3
mL de CH2Cl2 a 0 ºC foram adicionados 43 mg (0,132 mmol) de PhI(OAc)2
seguido pela adição de 3,44 mg (0,022 mmol) de TEMPO. O sistema
reacional permaneceu sob agitação nesta temperatura por 8 horas.
Transcorrido este período, a mistura reacional foi finalizada pela adição de 2,6
mL de uma solução aquosa saturada de Na2S2O3 onde permaneceu sob
agitação por aproximadamente 20 minutos. A fase orgânica foi extraída com
três porções de CH2Cl2, seca com MgSO4 anidro, filtrada e evaporada em
rotaevaporador à pressão reduzida. O material bruto foi purificado por
cromatografia flash (9:1 CH2Cl2/Hexano) onde conduziu ao aldeído 1.60 em
88% de rendimento.
A uma solução de 42 μL (0,194 mmol) de alildifenilfosfina 1.53 em
0,56 mL de THF a −78 °C foram adicionados, gota a gota, 0,14 mL de uma
solução 1,4 mol/L de t-BuLi. A mistura reacional foi agitada nesta
temperatura por 5 minutos quando, então, foi levada a 0 °C e agitada por 30
minutos. Após este intervalo a temperatura reacional foi abaixada a −78 °C e
então foram adiconados 57 μL (0,194 mmol) de isopropóxido de Titânio
(destilado no dia). A mistura reacional foi agitada a −78 °C por 30 minutos
quando, então, uma solução de 0,56 mL de THF contendo 82 mg (0,097
148
mmol) do aldeído foram adicionados via cânula. A mistura reacional foi
agitada a −78 °C por 1 hora quando então foi levada gradativamente a 0 °C e
então 60 μL (0,97 mmol) de MeI foram adicionados. A mistura reacional foi
levada a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A reação foi finalizada
pela adição de 0,92 mL de uma solução tampão pH = 7 e extraída com três
porções de CH2Cl2 e três porções de Et2O. As fases orgânicas foram reunidas,
seca com MgSO4 anidro, filtrada e evaporada em rotaevaporador à pressão
reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (9:1
CH2Cl2/Hexano) fornecendo 59,7 mg (71% de rendimento) do intermediário
1.61.
Procedimento 2: A um balão contendo 99 mg (0,097 mmol) do intermediário
1.70 foram adicionados 2,7 mL de THF. Em seguida, foram adicionados 136
mg (1,62 mmol) de NaHCO3 e 0,49 mL de H2O2 30%. A mistura reacional foi
agitada por uma noite quando então foi finalizada pela adição de 5 mL de éter
etílico seguido da adição de 5 mL de uma solução aquosa saturada de NaCl. A
fase orgânica foi extraída com 3 porções de 6 mL de éter etílico. A fase
orgânica foi reunida, seca com MgSO4 anidro, filtrada e evaporada em
rotaevaporador à pressão reduzida. O material bruto foi purificado por
cromatografia flash (9:1 CH2Cl2/Hexano) fornecendo 79,2 mg (94% de
rendimento) do intermediário 1.61
Rendimento: Rf 0,73 (9:1 CH2Cl2/Hexano); [α]20D −9 (c 2,35 CHCl3).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,03 (s, 3H), 0,02 (s, 3H), 0,80 (d, J =
7,0 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H),
149
0,99 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,12 (m, 26H), 1,39 (m, 2H), 1,66 (m, 3H), 1,93 (m,
1H), 3,05 (m, 1H), 3,24 (dd, J = 8,0 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 2,5 Hz,
J = 6,5 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 2,5 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 4,5 Hz, J
= 9,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,41 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,44 (d, J
= 12,0 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,08 (d, J
= 10,0 Hz, 1H), 5,17 (dd, J = 2,0 Hz, J = 17,0 Hz, 1H), 5,62 (t, J = 11,0 Hz,
1H), 6,01 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 6,58 (dt, J = 11,0 Hz, J = 17,0 Hz, 1H), 6,88 (d,
J = 8,5 Hz, 4H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3) δ (ppm): −3,89 (CH3), −3,65 (CH3), 8,74
(CH3), 13,2 (CH), 14,2 (CH3), 15,1 (CH3), 18,4 (CH3), 18,4 (CH3), 18,5 (C0),
18,9 (CH3), 20,2 (CH3), 26,2 (CH), 30,4 (CH), 31,6 (CH2), 32,6 (CH2), 32,9
(CH), 35,1 (CH), 38,2 (CH), 40,5 (CH), 42,7 (CH2), 55,1 (CH3), 55,2 (CH3),
72,6 (CH2), 72,9 (CH2), 73,1 (CH), 77,2 (CH), 77,4 (CH2), 84,8 (CH), 113,7
(CH), 117,1 (CH2), 128,8 (CH), 129,1 (CH), 130,9 (C0), 131,3 (C0), 132,3
(CH), 134,3 (CH), 158,9 (C0), 159,0 (C0).
IV (filme, cm-1): 761, 1035, 1215, 1380, 1514, 1612, 1681, 2864, 2958, 3014.
Massa exata calculada para C52H90Si2O6Na: 889,6170. Encontrado:
889,6168.
150
Se OH
1.68 3-(fenilselenil)propan-1-ol
A um balão contendo 1,5 g (4,80 mmol) do difenildisseleneto 1.66
foram adicionados 55 mL de EtOH. O balão reacional foi levado a 0 °C e
então 380 mg (10,1 mmol) de NaBH4 foram adicionados em porções. A
mistura reacional foi agitada por 30 minutos nesta temperatura quando então
foram adicionados 0,8 mL (9,12 mmol) do álcool 1.67. O sistema reacional
permaneceu sob agitação por uma noite e a reação foi finalizada pela adição
de água e extraída com 3 porções de 60 mL de éter etílico. A fase orgânica
reunida foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e evaporada em rotaevaporador à
pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (6:4
Hexano/AcOEt).
Rendimento: 1,92 g (98%); Rf 0,3 (30% AcOEt/hexano).
RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,54 (sl, 1H), 1,95 (m, 2H), 3,0 (t, J =
7,1 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,51 (m, 2H).
RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): 24,2 (CH2), 32,6 (CH2), 62,2 (CH2),
126,9 (CH), 129,0 (CH), 132,6 (CH).
IV (filme, cm-1): 737, 891, 1022, 1194, 1248, 1578, 2885, 2937, 3070, 3364.
151
Se Br
1.69 3-(fenilselenil)-1- bromopropano
A um balão contendo 1,10 g (5,12 mmol) do álcool 1.68 foram
adicionados 6,5 mL de acetonitrila. O balão foi levado a 0 °C e 1,34 g (5,12
mmol) de trifenilfosfina foram adicionados seguido pela adição de 0,91 g
(5,12 mmol) de N-bromo-succinimida. A mistura reacional foi agitada a 0 °C
por 3 horas quando então foi finalizada pela adição de 16 mL Et2O e filtrada
por sílica. O bruto reacional foi evaporado em rotaevaporador à pressão
reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (85:15
Hexano/AcOEt).
Rendimento: 1,14 g (80%); Rf 0,7 (40% AcOEt/hexano).
RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,20 (m, 2H), 3,03 (t, J = 7,0 Hz, 2H),
3,51 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,28 (m, 3H), 3,89 (m, 2H).
RMN 13C (62,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): 25,7 (CH2), 32,6 (CH2), 33,1 (CH2),
127,1 (CH), 129,2 (CH), 132,8 (CH).
IV (filme, cm-1): 753, 839, 928, 1022, 1238, 1323, 1477, 1578, 1969, 2961,
3070.
152
1.65
Se PPh3 Br
Sal de fósforo 1.65
A uma balão contendo 686,5 mg (2,47 mmol) do composto 1.69 foram
adicionados 750 mg (2,86 mmol) de trifenilfosfina e 3,6 mL de tolueno. O
balão foi acoplado a um condesador de refluxo e aquecido a 110 °C por 24
horas. Transcorrido este período a suspensão foi filtrada através de funil de
Büchner sendo lavada com benzeno. O bruto reacional foi evaporado em
rotaevaporador à pressão reduzida onde forneceu 1,08 g (81% de rendimento)
de um sólido branco.
Me
TBSOMe Me
MeO
OH1.72
TIPS
MeOH
(2S,3R,4S,6S,9R,10R,11S,12S,Z)-3-(tert-butildimetilsililoxi)-2,4,6,10,12-
pentametil-9-(triisopropilsililoxi)hexadeca-13,15-diene-1,11-diol.
A um balão contendo 78,3 mg (0,090 mmol) do intermediário 1.61
foram adicionados 0,38 mL de CH2Cl2 e 38 μL de solução tampão fosfato pH
= 7,0. A mistura reacional foi levada a 0 °C e então 102 g (0,45 mmol) de
DDQ foram adicionados em porções. A reação foi agitada por 2 horas sendo
acompanhada por CCD. Em seguida, a reação foi finalizada pela adição de
0,42 mL de solução tampão fosfato pH = 7,0 e extraída com 3 porções de
CH2Cl2. A fase orgânica reunida foi seca com MgSO4 anidro e evaporada em
153
rotaevaporador à pressão reduzida. O material bruto foi purificado por
cromatografia flash (10:1:89 Et2O/CH2Cl2/Et2O de petróleo).
Rendimento: 37,1 mg (66 %); Rf 0,57 (20% AcOEt:Hexano); [α]20D 3,71 (c
−14 CHCl3).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,08 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,87 (d, J =
7,0 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,91 (s, 12H), 0,93 (d, J = 7,0 Hz, 3H),
0,95 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,08 (m, 20H), 1,23 (m,
1H), 1,31 (m, 1H), 1,45 (m, 2H), 1,71 (m, 3H), 1,84 (m, 1H), 2,43 (sl, 2H),
2,82 (m, 1H), 3,46 (dd, J = 3,5 Hz, J = 7,0 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 3,0 Hz, J =
7,0 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,95 (m, 1H), 5,09 (d, J = 10,0 Hz, 1H),
5,19 (dd, J = 2,0 Hz, J = 17,0 Hz, 1H), 5,46 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 6,07 (t, J =
11,0 Hz, 1H), 6,63 (dt, J = 11,0 Hz, J = 17 Hz, 1H).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3) δ (ppm): −4,0 (CH3), −3,8 (CH3), 5,9 (CH3),
13,4 (CH), 15,2 (CH3), 16,2 (CH3), 17,9 (CH3), 18,1 (CH3), 18,2 (CH3), 18,3
(C0), 20,4 (CH3), 26,1 (CH), 30,7 (CH), 31,7 (CH2), 32,3 (CH2), 35,2 (CH),
36,0 (CH), 38,1 (CH), 41,4 (CH2), 66,1 (CH2), 78,1 (CH), 78,4 (CH), 80,7
(CH), 117,4 (CH2), 129,5 (CH), 132,4 (CH), 135,6 (CH).
154
6. Espectros
155
Espectro de RMN de 1H do acetimidato 1.10 (300 MHz; CDCl3).
Espectro de RMN de 13C do acetimidato 1.10 (75 MHz; CDCl3).
O CCl3
NH
MeO
O CCl3
NH
MeO
156
Espectro de DEPT 135° e 90° do acetimidato 1.10 (75 MHz; CDCl3).
Espectro de I.V. do acetimidato 1.10.
O CCl3
NH
MeO
O CCl3
NH
MeO
157
1.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5 ppm
2.90
0.94
1.00
1.04
2.75
2.98
1.99
1.95
1.97
Espectro de RMN de 1H do éster 1.11 (250 MHz; CDCl3).
2030405060708090100110120130140150160170 ppm Espectro de RMN de 13C do éster 1.11 (62,5 MHz; CDCl3).
PMBO
OMe
O
Me
PMBO
OMe
O
Me
158
[ppm] 120 100 80 60 40
[rel
]- 1
50
- 100
- 5
0 0
5
0
mar26djpD2 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas
[ppm] 120 100 80 60 40
[rel
]- 1
50
- 100
- 5
0 0
5
0
mar26djpD2 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas
Espectro de DEPT 135° e 90° do éster 1.11 (62,5 MHz; CDCl3).
Espectro I.V. do éster 1.11.
PMBO
OMe
O
Me
PMBO
OMe
O
Me
159
Espectro de massa de alta resolução do éster 1.11.
dimas dl12 cdcl3 abr18djpHPulse Sequence: s2pul Solvent: CDCl3 Ambient temperatureFile: abr18djpHINOVA-500 "nmrsun"
Relax. delay 0.200 sec Pulse 39.2 degrees Acq. time 2.667 sec Width 6000.0 Hz 16 repetitionsOBSERVE H1, 300.0673577 MHzDATA PROCESSING Line broadening 0.3 HzFT size 32768Total time 0 min, 46 sec
1.881.86
1.983.00
2.011.09
1.040.89
0.963.03
0.75
ppm01234567
Espectro de RMN de 1H do álcool 1.12 (250 MHz; CDCl3).
PMBO
OMe
O
Me
PMBO OH
Me
160
Dimas "DL12" cdcl3/bb5old abr18djpC1Pulse Sequence: s2pul Solvent: CDCl3 Ambient temperatureFile: abr18djpC1INOVA-500 "nmrsun"
Relax. delay 2.000 sec Pulse 41.0 degrees Acq. time 0.800 sec Width 20000.0 Hz 81 repetitionsOBSERVE C13, 75.4520090 MHzDECOUPLE H1, 300.0688576 MHz Power 41 dB continuously on WALTZ-16 modulatedDATA PROCESSING Line broadening 1.0 HzFT size 32768Total time 3 hr, 54 min, 4 sec
ppm020406080100120140160
Espectro de RMN de 13C do álcool 1.12 (62,5 MHz; CDCl3).
Espectro de DEPT 135° e 90° do álcool 1.12 (62,5 MHz; CDCl3).
PMBO OH
Me
PMBO OH
Me
161
Espectro de I.V. do álcool 1.12.
Espectro de massa de alta resolução do álcool 1.12.
PMBO OH
Me
PMBO OH
Me
162
1.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.5 ppm
3.54
1.17
2.40
3.73
2.32
2.39
2.67
1.00
Espectro de RMN de 1H do aldeído 1.9 (250 MHz; CDCl3).
210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm
Espectro de RMN de 13C do aldeído 1.9 (62,5MHz; CDCl3).
PMBO
H
O
Me
PMBO
H
O
Me
163
[ppm] 200 150 100 50
[rel
]- 2
0 - 1
0 0
1
0 2
0
DL 2.47.3 - 27 e 28 set02djpHC C13DEPT135p
set02djpHD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas
[ppm] 200 150 100 50
[rel
]- 2
0 - 1
0 0
1
0 2
0
DL 2.47.3 - 27 e 28 set02djpHC C13DEPT135p
set02djpHD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas
Espectro de DEPT 135 do aldeído 1.9 (62,5 MHz; CDCl3).
Espectro de I.V. do aldeído 1.9.
PMBO
H
O
Me
PMBO
H
O
Me
164
Espectro de Massa de alta resolução do aldeído 1.9.
1.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0 ppm
0.43
0.35
0.15
0.27
0.15
0.28
0.14
1.00
Espectro de RMN de 1H da oxazolidinona 58 (250 MHz; CDCl3).
PMBO
H
O
Me
O N
O
Me
O
Bn
165
Espectro de RMN de 13C da oxazolidinona 58 (75 MHz; CDCl3).
Espectro de DEPT 135° e 90° da oxazolidinona 58 (75 MHz; CDCl3).
O N
O
Me
O
Bn
O N
O
Me
O
Bn
166
Espectro de I.V. da oxazolidinona 58.
ppm (f1)1.02.03.04.05.06.07.0
0
5000
10000
15000
1.00
2.05
0.98
1.82
1.90
0.930.922.84
0.90
2.85
2.62
0.92
1.83
6.66
Espectro de RMN do 1H do aduto aldólico 52 (500 MHz; CDCl3).
O N
O
Me
O
Bn
N O
O
Bn
O
Me
OH
Me
PMBO
ppm (f1)3.8503.9003.950
0
1000
2000
3000
4000
5000
3.96
2
3.95
5
3.94
8
3.94
2
3.93
4
3.92
8
3.92
1
3.91
4
3.87
6
3.87
0
3.86
0
3.85
3
0.93
0.92
ppm (f1)2.802.903.003.103.203.303.403.503.60
0
1000
2000
3000
4000
5000
3.57
83.
569
3.55
93.
550
3.54
33.
528
3.52
43.
510
3.31
8
3.31
23.
291
3.28
5
2.78
92.
770
2.76
32.
743
1.00
2.05
0.98
167
2030405060708090100110120130140150160170180 ppm Espectro de RMN de 13C aduto aldólico 52 (62,5 MHz; CDCl3).
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[rel
]- 5
0
5
1
0
set11djpHC1 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasset11djpHC1 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50 set11djpHC1 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.25
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[rel
]- 5
0
5
1
0
set11djpHC1 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasset11djpHC1 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50 set11djpHC1 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.25
Espectro de DEPT 135° e 90° do aduto aldólico 52 (62,5 MHz; CDCl3).
N O
O
Bn
O
Me
OH
Me
PMBO
N O
O
Bn
O
Me
OH
Me
PMBO
168
Espectro de I.V. aduto aldólico 52.
1.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5 ppm
2.79
2.82
0.95
0.95
3.00
1.40
1.00
3.95
0.98
2.95
1.89
1.98
2.04
3.63.7 ppm
3.49
3.51
3.53
3.55
3.58
3.60
3.62
3.64
3.65
3.67
3.68
3.70
3.72
Espectro de RMN de 1H da amida 1.14 (250 MHz; CDCl3).
NOMe
O
Me
OH
Me
PMBO
Me
N O
O
Bn
O
Me
OH
Me
PMBO
169
2030405060708090100110120130140150160170180 ppm Espectro de RMN de 13C da amida 1.14 (62,5 MHz; CDCl3).
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[rel
]- 2
0 - 1
0 0
1
0 2
0
out09djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasout09djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasout09djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[rel
]- 2
0 - 1
0 0
1
0 2
0
out09djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasout09djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasout09djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50
Espectro de DEPT 135° e 90° da amida 1.14 (62,5 MHz; CDCl3).
NOMe
O
Me
OH
Me
PMBO
Me
NOMe
O
Me
OH
Me
PMBO
Me
170
Espectro de I.V. da amida 1.14.
Espectro de massa de alta resolução da amida 1.14.
NOMe
O
Me
OH
Me
PMBO
Me
NOMe
O
Me
OH
Me
PMBO
Me
171
7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 ppm
6.40
9.15
3.10
3.10
1.46
5.00
3.96
3.29
1.00
2.04
2.01
2.35
3.9 ppm
3.90
3.91
3.93
3.95
3.503.553.60 ppm
3.53
3.55
3.57
3.59
Espectro de RMN de 1H da amida 1.16 (250 MHz; CDCl3).
180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ppm
Espectro de RMN de 13C da amida 1.16 (62,5 MHz; CDCl3).
NOMe
O
Me
O
Me
PMBO
Me
TBS
NOMe
O
Me
O
Me
PMBO
Me
TBS
172
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[rel
]- 1
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1
0 2
0
mar10djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasmar10djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasmar10djpD 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[rel
]- 1
0 0
1
0 2
0
mar10djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasmar10djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasmar10djpD 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas
Espectro de DEPT 135° e 90° da amida 1.16 (62,5 MHz; CDCl3).
Espectro de I.V. da amida 1.16.
NOMe
O
Me
O
Me
PMBO
Me
TBS
NOMe
O
Me
O
Me
PMBO
Me
TBS
173
Espectro de massa de alta resolução da amida 1.16.
1.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5 ppm
3.05
3.62
6.13
0.98
2.00
6.02
2.17
3.43.53.63.73.83.94.04.14.2 ppm
3.34
3.37
3.40
3.43
3.44
3.47
3.50
3.52
4.17
4.20
4.23
4.26
1.21.31.41.51.61.71.81.92.02.12.22.3 ppm
1.22
1.25
1.27
1.64
1.67
1.71
1.74
2.22
2.25
Espectro de RMN de 1H do fosfonato 1.8 (250 MHz; CDCl3).
POEt
O
Me
OOO
Me
Me
NOMe
O
Me
O
Me
PMBO
Me
TBS
174
2030405060708090100110120130140150160170 ppm
Espectro de RMN de 13C do fosfonato 1.8 (62,5 MHz; CDCl3).
Espectro de DEPT 135° e 90° do fosfonato 1.8 (62,5 MHz; CDCl3).
POEt
O
Me
OOO
Me
Me
POEt
O
Me
OOO
Me
Me
175
Espectro de I.V. fosfonato 1.8.
ppm (f1)0.05.0
0
100
200
300
400
500
1.00
2.46
2.15
2.271.05
3.56
1.061.09
0.91
0.95
3.473.5910.53
6.95
Espectro de RMN de 1H do aldeído 1.7 (500 MHz; CDCl3).
POEt
O
Me
OOO
Me
Me
ppm (f1)3.504.00
0
50
100
4.21
44.
202
4.19
34.
181
3.45
93.
440
3.42
83.
409
3.35
03.
330
3.32
03.
300
1.05
3.56
1.06
1.09
H
PMBO
Me
O
Me
OTBS
176
200 192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0 -8Chemical Shift (ppm)
Chloroform-d
Espectro de RMN de 13C do aldeído 1.7 (125 MHz; CDCl3).
Espectro de massa de alta resolução do aldeído 1.7.
H
PMBO
Me
O
Me
OTBS
H
PMBO
Me
O
Me
OTBS
177
7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0Chemical Shift (ppm)
15.00 5.723.71 3.052.842.84 1.92 1.921.851.81 0.970.86
Chloroform-d
5.77
5.80
5.80
7.26
Espectro de RMN de 1H do éster 1.9 (500 MHz; CDCl3).
168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0 -8Chemical Shift (ppm)
Chloroform-d
Espectro de RMN de 13C do éster 1.9 (125 MHz; CDCl3).
Me
O
Me
PMBO
OEtO
Me
TBS
Me
O
Me
PMBO
OEtO
Me
TBS
178
ppm (t1) Cross Section #0 (row): 3.33 ppm050100150200
0
5000
10000
15000
ppm (t1) Cross Section #1 (row): 1.67 ppm050100150200
-5000
0
5000
10000
15000
20000
Espectro de DEPT 90° e 135° do éster 1.9 (125 MHz; CDCl3).
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000
46
48
50
52
54
56
1070
117714
57
2935
1032
1250
1375
1514
1612
1713
2856
2956
Tran
smitâ
ncia
cm-1
DL 1.83
Espectro de I.V. do éster 1.9.
Me
O
Me
PMBO
OEtO
Me
TBS
Me
O
Me
PMBO
OEtO
Me
TBS
179
1.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0 ppm
6.06
3.08
1.05
1.05
1.97
3.03
1.00
1.91
0.97
2.02
2.15
6.6 ppm
6.55
6.56
6.58
6.59
4.14.2 ppm
4.11
4.12
4.15
4.16
Espectro de RMN de 1H da lactona 1.20 (250 MHz; CDCl3).
2030405060708090100110120130140150160 ppm
Espectro de RMN de 13C da lactona 1.20 (62,5 MHz; CDCl3).
MeMe
PMBO O
OMe
MeMe
PMBO O
OMe
180
[ppm] 140 120 100 80 60 40
[rel
]- 1
5 - 1
0 - 5
0
5
ago14djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasago14djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50 ago14djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50
[ppm] 140 120 100 80 60 40
[rel
]- 1
5 - 1
0 - 5
0
5
ago14djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasago14djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50 ago14djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50
Espectro de DEPT 135° e 90° da lactona 1.20 (62,5 MHz; CDCl3).
4000 3500 3000 2500 2000 1500 100025
30
35
40
45
50
55
1451
2870
2930
989
1130
1248
1367
1514
1612
1716
2970
Tran
smitâ
ncia
cm-1
DL 1.85
Espectro de I.V. da lactona 1.20.
MeMe
PMBO O
OMe
MeMe
PMBO O
OMe
181
Espectro de massa de alta resolução da lactona 1.20.
ppm (f1)1.02.03.04.05.06.07.0
0
500
1000
1500
2000
1.00
1.83
1.73
2.39
2.91
1.75
0.870.87
0.94
0.83
2.690.852.902.57
Espectro de RMN de 1H da lactona 1.6 (500 MHz; CDCl3).
MeMe
PMBO O
OMe
ppm (f1)3.503.603.703.803.904.004.104.20
0
500
4.16
8
4.16
34.
147
4.14
2
3.60
13.
591
3.58
33.
573
3.56
4
3.55
83.
546
3.54
0
1.00
2.91
1.75
ppm (f1)0.9000.9501.0001.0501.1001.1501.200
0
500
1000
1500
2000
1.17
7
1.16
4
1.05
21.
046
1.03
9
1.02
3
1.01
71.
012
0.98
6
0.97
2
0.90
3
0.88
9
2.69
0.85
2.90
2.57
MeMe
PMBO O
OMe
182
Dimas DL1.48 cdcl3 nov27djpC3Pulse Sequence: s2pul Solvent: CDCl3 Ambient temperatureFile: nov27djpC3INOVA-500 "nmrsun"
Relax. delay 2.000 sec Pulse 36.6 degrees Acq. time 0.800 sec Width 20000.0 Hz 1041 repetitionsOBSERVE C13, 75.4505620 MHzDECOUPLE H1, 300.0631420 MHz Power 39 dB continuously on WALTZ-16 modulatedDATA PROCESSING Line broadening 1.5 HzFT size 32768Total time 3 hr, 54 min, 4 sec
ppm20406080100120140160180
Espectro de RMN de 13C da lactona 1.6 (125 MHz; CDCl3).
Dimas DL1.48 cdcl3 nov27djpD3Pulse Sequence: dept Solvent: cdcl3 Ambient temperatureFile: nov27djpD3INOVA-500 "nmrsun"
Relax. delay 2.000 sec Pulse 90.0 degrees Acq. time 0.800 sec Width 20000.0 Hz 128 repetitionsOBSERVE C13, 75.4505620 MHzDECOUPLE H1, 300.0631420 MHz Power 39 dB on during acquisition off during delay WALTZ-16 modulatedDATA PROCESSING Line broadening 1.0 HzFT size 32768Total time 12 min, 25 sec
ppm020406080100120140160180200220240
Espectro de DEPT 135° e 90° da lactona 1.6 (125 MHz; CDCl3).
MeMe
PMBO O
OMe
MeMe
PMBO O
OMe
183
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000
20
22
24
26
28
30
32
34
36
38
40
992
1028
1206
1380
1463
2876
161229
7230
55
1084
1265
1514
1740
2935
Tran
smitâ
ncia
cm-1
DL 1.52
Espectro de I.V. da lactona 1.6.
Espectro de massa de alta resolução da lactona 1.6.
MeMe
PMBO O
OMe
MeMe
PMBO O
OMe
184
1.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0 ppm
2.58
2.79
2.94
1.25
3.24
2.05
4.09
1.05
0.81
3.00
2.00
1.98
2.20
3.453.50 ppm
3.44
3.45
3.47
3.49
3.51
Espectro de RMN de 1H do diol 1.21 (250 MHz; CDCl3).
2030405060708090100110120130140150160 ppm
Espectro de RMN de 13C do diol 1.21 (62,5 MHz; CDCl3).
PMBO
Me
OH
Me Me
OH
PMBO
Me
OH
Me Me
OH
185
[ppm] 120 100 80 60 40
[rel
]- 1
0 - 5
0
5
1
0
ago20djpD2 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasago20djpD2 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50 ago20djpD2 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.25
[ppm] 120 100 80 60 40
[rel
]- 1
0 - 5
0
5
1
0
ago20djpD2 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasago20djpD2 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50 ago20djpD2 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.25
Espectro de DEPT 135° e 90° do diol 1.21 (62,5 MHz; CDCl3).
4000 3500 3000 2500 2000 1500 100035
36
37
38
39
40
41
42
43
98011
7610
81
1301
1612
2869
1036
1250
1464
1514
2926
3419
Tran
smitâ
ncia
cm-1
DL 1.87
Espectro de I.V. do diol 1.21.
PMBO
Me
OH
Me Me
OH
PMBO
Me
OH
Me Me
OH
186
Espectro de massa de alta resolução do diol 1.21.
ppm (f1)0.01.02.03.04.05.06.07.0
0
100
200
300
400
500
600
2.00
1.870.841.040.90
1.88
5.33
0.95
2.36
0.84
3.0625.36
11.54
Espectro de RMN de 1H do composto 1.5 (500 MHz; CDCl3).
PMBO
Me
OTBS
Me Me
OTBS
PMBO
Me
OH
Me Me
OH
ppm (f1)3.2003.2503.3003.3503.4003.4503.500
0
50
1003.53
3
3.52
5
3.51
5
3.50
7
3.49
1
3.48
2
3.47
2
3.46
2
3.43
93.
434
3.42
63.
421
3.28
9
3.27
53.
270
3.25
6
3.23
7
3.22
13.
219
3.20
32.15
1.08
1.23
187
160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm
Espectro de RMN de 13C do composto 1.5 (62,5 MHz; CDCl3).
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[rel
]- 3
0 - 2
0 - 1
0 0
1
0 2
0
mar31djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasmar31djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasmar31djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[rel
]- 3
0 - 2
0 - 1
0 0
1
0 2
0
mar31djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasmar31djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasmar31djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas
Espectro de DEPT 135° e 90° do composto 1.5 (62,5 MHz; CDCl3).
PMBO
Me
OTBS
Me Me
OTBS
PMBO
Me
OTBS
Me Me
OTBS
188
4000 3500 3000 2500 2000 1500 100025
30
35
40
45
50
135616
12
2930
3055
2858
837
1090
1250
1471
1514
2956
Tran
smitâ
ncia
cm-1
DL 1.88
Espectro de I.V. do composto 1.5.
Espectro de massa de alta resolução do composto 1.5.
PMBO
Me
OTBS
Me Me
OTBS
PMBO
Me
OTBS
Me Me
OTBS
189
7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
6.24
18.3
1
1.08
3.53
1.07
0.10
0.91
3.73
3.00
1.95
1.90
2.35
3.33.43.5 ppm
3.18
3.21
3.22
3.25
3.30
3.31
3.33
3.36
3.37
3.40
3.42
3.43
3.44
3.45
3.47
3.49
3.51
3.53
3.54
3.56
Espectro de RMN de 1H do álcool 1.22 (250 MHz; CDCl3).
160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm
Espectro de RMN de 13C do álcool 1.22 (62,5 MHz; CDCl3).
PMBO
Me
OTBS
Me Me
OH
PMBO
Me
OTBS
Me Me
OH
190
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[rel
] 0
2
4
6
8
1
0 1
2 1
4
abr21djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasabr21djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.25 abr21djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[rel
] 0
2
4
6
8
1
0 1
2 1
4
abr21djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasabr21djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.25 abr21djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50
Espectro de DEPT 135° e 90° do álcool 1.22 (62,5 MHz; CDCl3).
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000
5
10
15
20
25
3067
3,1
773,
3983
7,04
1039
,5
1172
,624
9,7
1361
,614
63,8
1514
1614
,3
2856
,329
29,6
3412
Tran
smitâ
ncia
cm-1
Espectro de I.V. do álcool 1.22.
PMBO
Me
OTBS
Me Me
OH
PMBO
Me
OTBS
Me Me
OH
191
Espectro de massa de alta resolução do álcool 1.22.
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
6.73
11.8
42.
782.
761.
06
3.67
1.05
1.12
2.06
3.45
2.32
2.28
2.37
1.00
Espectro de RMN de 1H do aldeído 1.23 (250 MHz; CDCl3).
PMBO
Me
OTBS
Me Me
O
H
PMBO
Me
OTBS
Me Me
OH
192
210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm
Espectro de RMN de 13C do aldeído 1.23 (62,5 MHz; CDCl3).
[ppm] 200 150 100 50
[rel
] 0
1
0 2
0
out11djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasout11djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas
[ppm] 200 150 100 50
[rel
] 0
1
0 2
0
out11djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasout11djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas
Espectro de DEPT 135 do aldeído 1.23 (62,5 MHz; CDCl3).
PMBO
Me
OTBS
Me Me
O
H
PMBO
Me
OTBS
Me Me
O
H
193
1.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0 ppm
9.16
3.08
1.00
2.98
1.03
1.02
6.05
4.04
3.803.853.90 ppm
3.74
3.76
3.78
3.80
3.84
3.87
3.88
3.91
Espectro de RMN de 1H do éster 1.35 (250 MHz; CDCl3).
2030405060708090100110120130140150160170180 ppm Espectro de RMN de 13C do éster 1.35 (62,5 MHz; CDCl3).
MeO
O OTBDPS
Me
MeO
O OTBDPS
Me
194
[ppm] 120 100 80 60 40
[rel
]- 5
0
5
1
0
mar14djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasmar14djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50 mar14djpD 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.0312
[ppm] 120 100 80 60 40
[rel
]- 5
0
5
1
0
mar14djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasmar14djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50 mar14djpD 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.0312
Espectro de DEPT 135° e 90° do éster 1.35 (62,5 MHz; CDCl3).
4000 3500 3000 2500 2000 1500 10005
10
15
20
25
30
35
40
45
50
5574
0,61
896,
83
1112
,8
1265
,2
1429
,1
1637
,41735
,8
2304
,7
2858
,229
33,5
305537
53,2
Tran
smitâ
ncia
cm-1
DL 2.7 19
Espectro de I.V. do éster 1.35.
MeO
O OTBDPS
Me
MeO
O OTBDPS
Me
195
1.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5 ppm
3.12
9.12
1.00
0.98
4.11
6.13
3.92
3.603.653.703.753.80 ppm
3.58
3.61
3.62
3.65
3.67
3.69
3.71
3.72
3.73
3.76
3.77
Espectro de RMN de 1H do álcool 1.36 (250 MHz; CDCl3).
2030405060708090100110120130140 ppm
Espectro de RMN de 13C do álcool 1.36 (62,5 MHz; CDCl3).
OH OTBDPS
Me
OH OTBDPS
Me
196
[ppm] 120 100 80 60 40
[rel
] 0
5
1
0 1
5
mar26djpD1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasmar26djpD1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50 mar26djpD1 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.25
[ppm] 120 100 80 60 40
[rel
] 0
5
1
0 1
5
mar26djpD1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasmar26djpD1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50 mar26djpD1 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.25
Espectro de DEPT 135° e 90° do álcool 1.36 (62,5 MHz; CDCl3).
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000
-10
-5
0
5
10
15
20
2574
0,61
896,
83
1112
,8
1265
,2
1427
,2
1589
,2
2358
,7
2860
,229
60,5
3053
3418
1474
Tran
smitâ
ncia
cm-1
DL2.18
Espectro de I.V. do álcool 1.36.
OH OTBDPS
Me
OH OTBDPS
Me
197
Espectro de massa de alta resolução do álcool 1.36.
1.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0 ppm
13.7
9
1.06
2.18
6.82
4.42
1.00
3.84.0 ppm
3.91
3.94
3.95
3.98
3.99
4.01
4.03
4.05
Espectro de RMN de 1H do aldeído 1.37 (250 MHz; CDCl3).
OH OTBDPS
Me
O OTBDPS
MeH
198
2030405060708090100110120130140150160170180190200 ppm
Espectro de RMN de 13C do aldeído 1.37 (62,5 MHz; CDCl3).
[ppm] 200 150 100 50
[rel
]- 1
0 0
1
0 2
0
set11djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasset11djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasset11djpD1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.0625
[ppm] 200 150 100 50
[rel
]- 1
0 0
1
0 2
0
set11djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasset11djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasset11djpD1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.0625
Espectro de DEPT 135° e 90° do aldeído 1.37 (62,5 MHz; CDCl3).
O OTBDPS
MeH
O OTBDPS
MeH
199
Espectro de I.V. do aldeído 1.37.
1.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0 ppm
3.28
9.00
3.18
1.02
1.02
1.02
1.03
1.04
3.00
2.05
1.00
11.9
0
4.11
3.03.23.43.63.8 ppm
2.79
2.81
2.85
3.31
3.32
3.37
3.38
3.70
3.73
3.74
3.77
3.81
3.83
1.01.2 ppm
0.91
0.94
1.29
1.32
Espectro de RMN de 1H do aduto aldólico 1.38 (250 MHz; CDCl3).
O N
O
BnMe
OH OTBDPS
Me
O
O OTBDPS
MeH
200
2030405060708090100110120130140150160170180 ppm Espectro de RMN de 13C do aduto aldólico1.38 (62,5 MHz; CDCl3).
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[rel
]- 2
0 0
2
0 4
0 6
0 8
0
dez20djpD1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasdez20djpD1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 1.00 dez20djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.25
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[rel
]- 2
0 0
2
0 4
0 6
0 8
0
dez20djpD1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasdez20djpD1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 1.00 dez20djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.25
Espectro de DEPT 135° e 90° do aduto aldólico 1.38 (62,5 MHz; CDCl3).
O N
O
BnMe
OH OTBDPS
Me
O
O N
O
BnMe
OH OTBDPS
Me
O
201
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000-5
0
5
10
15
20
25
30
35
752,
18
896,
831112
,8
1265
,2
1421
,4
1643
,2
2304
,72410
,8
2684
,728
10
2987
,530
55
3567
Tran
smitâ
ncia
cm-1
DL 2.5 2.20
Espectro de I.V. do aduto aldólico 1.38.
1.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0 ppm
3.36
9.01
3.07
1.44
1.02
3.05
2.99
2.08
1.01
1.00
6.43
4.11
3.753.803.853.903.954.004.05 ppm
3.75
3.76
3.79
3.80
3.81
3.82
3.83
3.84
3.87
3.89
3.91
3.93
4.02
4.03
1.01.11.2 ppm
1.01
1.04
1.18
1.21
Espectro de RMN de 1H da amida 1.39 (250 MHz; CDCl3).
O N
O
BnMe
OH OTBDPS
Me
O
N
O
Me
OH OTBDPS
Me
OMe
Me
202
200 192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0Chemical Shift (ppm)
Chloroform-d
Espectro de RMN de 13C da amida 1.39 (75 MHz; CDCl3).
ppm (t1) Cross Section #0 (row): 3.33 ppm050100150200
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
ppm (t1) Cross Section #1 (row): 1.67 ppm050100150200
-50
0
50
100
150
200
Espectro de DEPT 90° e 135° da amida 1.39 (75 MHz; CDCl3).
N
O
Me
OH OTBDPS
Me
OMe
Me
N
O
Me
OH OTBDPS
Me
OMe
Me
203
4000 3500 3000 2500 2000 1500 100010
15
20
25
30
35
40
45
738,
6882
3,54
997,
1211
12,8
1265
,2
1427
,214
61,9
1635
,5
2360
,7
2858
,229
31,5
3053
3463
,9
Tran
smitâ
ncia
cm-1
DL 2.9 9-10
Espectro de I.V. da amida 1.39.
Espectro de massa de alta resolução da amida 1.39.
N
O
Me
OH OTBDPS
Me
OMe
Me
N
O
Me
OH OTBDPS
Me
OMe
Me
204
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
8.91
12.0
43.
16
1.06
2.96
2.93
1.02
1.03
1.01
1.00
5.83
3.93
3.84.04.2 ppm
3.70
3.74
3.74
3.78
4.06
4.07
4.10
4.11
4.18
4.20
4.21
4.23
Espectro de RMN de 1H da amida 1.34 (250 MHz; C6D6).
ppm (f1)050100150
0
50
100
Espectro de RMN de 13C da amida 1.34 (75 MHz; CDCl3).
N
O
Me
O OTBDPS
Me
OMe
Me
TMS
N
O
Me
O OTBDPS
Me
OMe
Me
TMS
205
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[rel
]- 1
0 0
1
0 2
0
abr03djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasabr03djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasabr03djpD1 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.0312
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[rel
]- 1
0 0
1
0 2
0
abr03djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasabr03djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasabr03djpD1 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.0312
Espectro de DEPT 90° e 135° da amida 1.34 (75 MHz; CDCl3).
4000 3500 3000 2500 2000 1500 100013,0
13,5
14,0
14,5
15,0
15,5
16,0
16,5
17,0
17,570
3,96
744,
4684
0,9
1112
,8
1251
,7
1429
,114
67,7
1664
,4
2356
,8
2858
,229
62,4
3685
,7
Tran
smitâ
ncia
cm-1
DL2.21
Espectro de I.V. da amida 1.34.
N
O
Me
O OTBDPS
Me
OMe
Me
TMS
N
O
Me
O OTBDPS
Me
OMe
Me
TMS
206
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 ppm
8.59
2.95
11.4
9
0.89
1.92
0.97
1.00
3.39
3.16
0.95
6.92
3.83
3.73.8 ppm
3.73
3.74
3.78
3.78
3.903.95 ppm
3.89
3.91
3.92
3.94
2.93.03.13.23.33.43.5 ppm
2.94
2.96
2.98
3.00
3.01
3.03
3.09
3.17
3.23
3.26
3.32
3.41
3.44
3.45
3.48
Espectro de RMN de 1H do cetofosfonato 1.33 (250 MHz; CDCl3).
200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ppm Espectro de RMN de 13C do cetofosfonato 1.33 (62,5 MHz; CDCl3).
O
Me
O OTBDPS
Me
TMS
PMeO
O
OMe
O
Me
O OTBDPS
Me
TMS
PMeO
O
OMe
207
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[rel
] 0
5
1
0
abr06djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasabr06djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50 abr06djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[rel
] 0
5
1
0
abr06djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasabr06djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50 abr06djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50
Espectro de DEPT 135° e 90° do cetofosfonato 1.33 (62,5 MHz; CDCl3).
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000-15
-10
-5
0
5
10
15
20
2566
9,25
6,04
1037
,6
1215
1429
,114
73,5
1712
,62401
,2
2858
,229
58,5
3018
,3
1254
Tran
smitâ
ncia
cm-1
DL 2.23
Espectro de I.V. do cetofosfonato 1.33.
O
Me
O OTBDPS
Me
TMS
PMeO
O
OMe
O
Me
O OTBDPS
Me
TMS
PMeO
O
OMe
208
Espectro de massa de alta resolução do cetofosfonato 1.33.
7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
9.01
5.93
3.31
15.2
714
.92
2.91
1.80
2.06
0.99
0.97
0.99
1.66
1.25
3.99
1.00
2.00
0.96
0.94
1.98
3.38
7.99
4.01
6.46.6 ppm
6.09
6.15
6.62
6.66
6.68
6.72
Espectro de RMN de 1H da enona 1.40 (250 MHz; CDCl3).
Me
TBSOMe Me
MeO
OTMSMe
OPMB
OTBDPS
O
Me
O OTBDPS
Me
TMS
PMeO
O
OMe
209
200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm Espectro de RMN de 13C da enona 1.40 (62,5 MHz; CDCl3).
[ppm] 150 100 50
[rel
]- 5
0
5
1
0
abr09djpD135 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasabr09djpD135 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50 abr09djpD90 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.25
[ppm] 150 100 50
[rel
]- 5
0
5
1
0
abr09djpD135 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasabr09djpD135 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50 abr09djpD90 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.25
Espectro de DEPT 135° e 90° da enona 1.40 (62,5 MHz; CDCl3).
Me
TBSOMe Me
MeO
OTMSMe
OPMB
OTBDPS
Me
TBSOMe Me
MeO
OTMSMe
OPMB
OTBDPS
210
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000
-5
0
5
10
15
20
25
30
702,
0375
7,96
838,
971112
,8
1251
,713
61,6
1463
,815
141623
,91691
,4
2858
,229
60,5
2935
3073
3019
Tran
smitâ
ncia
cm-1
DL 2.25
Espectro de I.V. da enona 1.40.
7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 ppm
6.41
23.1
415
.25
3.64
1.72
1.28
1.42
1.74
1.47
1.37
1.31
1.32
2.51
6.03
1.05
2.50
1.00
1.08
2.39
2.94
10.2
0
4.89
Espectro de RMN de 1H da enona 1.41 (250 MHz; CDCl3).
Me
TBSOMe Me
MeO
OTMSMe
OPMB
OTBDPS
Me
TBSOMe Me
MeO
OHMe
OPMB
OTBDPS
211
210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm Espectro de RMN de 13C da enona 1.41 (62,5 MHz; CDCl3).
[ppm] 150 100 50
[rel
]- 5
0
5
1
0
abr17djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasabr17djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.25 abr17djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 4.00
[ppm] 150 100 50
[rel
]- 5
0
5
1
0
abr17djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasabr17djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.25 abr17djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 4.00
Espectro de DEPT 135° e 90° da enona 1.41 (62,5 MHz; CDCl3).
Me
TBSOMe Me
MeO
OHMe
OPMB
OTBDPS
Me
TBSOMe Me
MeO
OHMe
OPMB
OTBDPS
212
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000
5
10
15
20
25
30
702,
03,9
683
7,04
1112
,812
16,9
1361
,614
63,8
1514
1614
,3
2858
,229
31,5
3487
1254
1665
3073
3019
Tran
smitâ
ncia
cm-1
DL2.28 5 a 7
Espectro de I.V. da enona 1.41.
Espectro de massa de alta resolução da enona 1.41.
Me
TBSOMe Me
MeO
OHMe
OPMB
OTBDPS
Me
TBSOMe Me
MeO
OHMe
OPMB
OTBDPS
213
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 ppm
5.78
17.4
02.
919.
422.
912.
161.
15
2.98
1.04
1.78
1.02
1.00
0.96
1.06
4.85
0.92
1.87
1.85
2.23
5.83
3.79
3.33.43.53.63.73.83.94.0 ppm
3.21
3.25
3.28
3.44
3.44
3.46
3.47
3.49
3.51
3.53
3.55
3.69
3.71
3.73
3.75
3.77
3.81
3.83
3.94
3.95
3.98
3.99
Espectro de RMN de 1H da cetona 1.42 (250 MHz; CDCl3).
210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ppm
Espectro de RMN de 13C da cetona 1.42 (62,5 MHz; CDCl3).
Me
TBSOMe Me
MeO
OHMe
OPMB
OTBDPS
Me
TBSOMe Me
MeO
OHMe
OPMB
OTBDPS
214
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[rel
] 0
5
1
0 1
5
abr29djpD1 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasabr29djpD1 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50 abr29djpD1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[rel
] 0
5
1
0 1
5
abr29djpD1 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasabr29djpD1 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50 abr29djpD1 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50
Espectro de DEPT 135° e 90° da cetona 1.42 (62,5 MHz; CDCl3).
4000 3500 3000 2500 2000 1500 10005
10
15
20
25
30
702,
036
837,
04
1112
,81249
,713
61,6
1463
,815
1416
14,3
1704
,9
2858
,229
31,5
3487
2965
3013
3079
Tran
smitâ
ncia
cm-1
DL 2.31
Espectro de I.V. da cetona 1.42.
Me
TBSOMe Me
MeO
OHMe
OPMB
OTBDPS
Me
TBSOMe Me
MeO
OHMe
OPMB
OTBDPS
215
Espectro de massa de alta resolução da cetona 1.42.
7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
5.50
2.99
21.8
7
10.7
7
2.12
6.77
1.26
2.06
0.98
0.97
1.16
7.48
2.21
0.76
1.92
3.12
5.94
3.97
3.33.43.5 ppm
3.19
3.23
3.26
3.42
3.43
3.45
3.46
3.50
3.51
3.53
Espectro de RMN de 1H do diol 1.43 (250 MHz; CDCl3).
Me
TBSOMe Me
MeO
OHMe
OPMB
OTBDPS
Me
TBSOMe Me
MeOH
OHMe
OPMB
OTBDPS
216
160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm Espectro de RMN de 13C do diol 1.43 (62,5 MHz; C6D6).
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[rel
]- 1
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1
0 2
0
jun10djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasjun10djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasjun10djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[rel
]- 1
0 0
1
0 2
0
jun10djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasjun10djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasjun10djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 0.50
Espectro de DEPT 135° e 90° do diol 1.43 (62,5 MHz; C6D6).
Me
TBSOMe Me
MeOH
OHMe
OPMB
OTBDPS
Me
TBSOMe Me
MeOH
OHMe
OPMB
OTBDPS
217
Espectro de I.V. do diol 1.43.
Espectro de massa de alta resolução do diol 1.43.
Me
TBSOMe Me
MeOH
OHMe
OPMB
OTBDPS
Me
TBSOMe Me
MeOH
OHMe
OPMB
OTBDPS
218
7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
6.30
18.2
95.
889.
642.
866.
195.
46
2.20
1.06
1.07
0.98
1.85
5.95
2.00
1.96
2.78
6.01
4.04
3.33.43.53.6 ppm
3.21
3.24
3.28
3.43
3.44
3.46
3.47
3.51
3.52
3.54
3.56
3.57
3.60
3.61
Espectro de RMN de 1H do composto 1.44 (250 MHz; CDCl3).
160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm Espectro de RMN de 13C do composto 1.44 (62,5 MHz; CDCl3).
Me
TBSOMe Me
O
MeO
OPMB
Me
Me
OTBDPSMe
Me
TBSOMe Me
O
MeO
OPMB
Me
Me
OTBDPSMe
219
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[rel
]- 1
0 0
1
0
jun12djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasjun12djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasjun10djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 2.00
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[rel
]- 1
0 0
1
0
jun12djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasjun12djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasjun10djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 2.00
Espectro de DEPT 135° e 90° do composto 1.44 (62,5 MHz; CDCl3).
Espectro de I.V. do composto 1.44.
Me
TBSOMe Me
O
MeO
OPMB
Me
Me
OTBDPSMe
Me
TBSOMe Me
O
MeO
OPMB
Me
Me
OTBDPSMe
220
Espectro de massa de alta resolução do composto 1.44.
7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 ppm
12.0
2
35.0
29.
44
2.33
3.40
3.11
1.06
0.99
1.00
2.66
7.04
1.86
1.91
2.37
5.93
3.98
Espectro de RMN de 1H do álcool 1.45 (250 MHz; CDCl3).
Me
TBSOMe Me
O
MeO
OPMB
Me
Me
OTBDPSMe
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TBS
Me
OTBDPS
OH
221
160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm Espectro de RMN de 13C do álcool 1.45 (62,5 MHz; CDCl3).
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[ *1e
6]- 6
00
- 400
- 2
00
0
200
4
00
600
8
00
nov22djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasnov22djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasnov22djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[ *1e
6]- 6
00
- 400
- 2
00
0
200
4
00
600
8
00
nov22djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasnov22djpC 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasnov22djpC 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas
Espectro de DEPT 135° e 90° do álcool 1.45 (62,5 MHz; CDCl3).
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TBS
Me
OTBDPS
OH
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TBS
Me
OTBDPS
OH
222
Espectro de I.V. do álcool 1.45.
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
6.07
24.9
4
30.9
82.
90
2.36
4.77
1.16
1.00
1.06
1.14
1.04
4.07
1.04
0.92
1.91
1.88
3.42
5.93
3.96
3.33.43.53.63.73.83.9 ppm
3.21
3.24
3.27
3.42
3.43
3.45
3.46
3.50
3.52
3.53
3.55
3.67
3.68
3.71
3.72
3.86
3.88
3.90
3.92
Espectro de RMN de 1H do álcool 1.49 (250 MHz; CDCl3).
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPS
Me
OTBDPS
OH
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TBS
Me
OTBDPS
OH
223
160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ppm
Espectro de RMN de 13C do álcool 1.49 (62,5 MHz; CDCl3).
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[ *1e
9] 0
.0
0.5
1
.0
1.5
2
.0
mai16djpC2 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasmai16djpC2 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 2.00 mai16djpC2 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 2.00
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[ *1e
9] 0
.0
0.5
1
.0
1.5
2
.0
mai16djpC2 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimasmai16djpC2 3 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 2.00 mai16djpC2 2 1 C:\Bruker\TOPSPIN DimasScale : 2.00
Espectro de DEPT 135° e 90° do álcool 1.49 (62,5 MHz; CDCl3).
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPS
Me
OTBDPS
OH
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPS
Me
OTBDPS
OH
224
Espectro de I.V. do álcool 1.49.
ppm (f1)0.01.02.03.04.05.06.07.0
0
5000
1.00
1.02
0.87
2.10
1.98
1.92
2.03
3.24
1.85
2.1123.502.873.4212.063.482.53
5.51
3.131.191.963.09
Espectro de RMN de 1H do diol 1.50 (500 MHz; CDCl3).
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPSOH
OHMe
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPS
Me
OTBDPS
OH
225
152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0 -8Chemical Shift (ppm)
Chloroform-d
Espectro de RMN de 13C do diol 1.50 (125 MHz; CDCl3).
ppm (t1) Cross Section #0 (row): 7.96 ppm050100150200
0
500
1000
1500
ppm (t1) Cross Section #1 (row): 3.98 ppm050100150200
0
500
1000
Espectro de DEPT 90° e 135° do diol 1.50 (125 MHz; CDCl3).
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPSOH
OHMe
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPSOH
OHMe
226
Espectro de I.V. do diol 1.50.
Espectro de massa de alta resolução do diol 1.50.
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPSOH
OHMe
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPSOH
OHMe
227
7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
5.83
3.44
15.1
83.
4326
.43
4.38
5.14
3.07
4.97
0.94
1.70
1.03
0.91
2.00
0.81
4.02
2.00
1.99
3.63.73.83.94.0 ppm
3.50
3.52
3.54
3.56
3.67
3.68
3.70
3.71
3.72
3.76
3.98
3.99
4.02
4.04
Espectro de RMN de 1H do cetal 1.51 (250 MHz; C6D6).
160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ppm
Espectro de RMN de 13C do cetal 1.51 (125 MHz; C6D6).
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPS
O O
Me
PMP
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPS
O O
Me
PMP
228
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[ *1e
6] 0
1
00
200
3
00
mai24djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[ *1e
6] 0
1
00
200
3
00
mai24djpD 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas
Espectro de DEPT 135° e 90° do cetal 1.51 (62,5 MHz; C6D6).
Espectro de I.V. do cetal 1.51.
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPS
O O
Me
PMP
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPS
O O
Me
PMP
229
Espectro de massa de alta resolução do cetal 1.51.
7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
5.67
15.3
53.
443.
6921
.01
3.47
2.77
2.25
2.23
3.27
2.12
1.00
0.98
3.08
8.08
2.06
1.97
4.00
4.92
Espectro de RMN de 1H do álcool 1.52 (250 MHz; CDCl3).
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPS
O O
Me
PMP
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPS
Me
OH
OPMB
230
160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm
Espectro de RMN de 13C do álcool 1.52 (62,5 MHz; CDCl3).
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[ *1e
6] 0
5
0 1
00
150
mai28djpC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas
[ppm] 120 100 80 60 40 20
[ *1e
6] 0
5
0 1
00
150
mai28djpC 1 1 C:\Bruker\TOPSPIN Dimas
Espectro de DEPT 135° e 90° do álcool 1.51 (62,5 MHz; CDCl3).
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPS
Me
OH
OPMB
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPS
Me
OH
OPMB
231
Espectro de I.V. do álcool 1.51.
ppm (f1)0.01.02.03.04.05.06.07.0
0
500
2.001.94
7.74
0.851.87
0.78
0.81
0.59
0.59
0.52
0.52
0.25
4.04
4.02
0.65
2.92
1.73
26.737.769.557.10
6.25
Espectro de RMN de 1H do dieno 1.61 (500 MHz; CDCl3).
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPS
Me
OH
OPMB
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPS
MeOPMB
232
ppm (f1)5.005.506.006.50
0
50
100
150
6.61
46.
592
6.58
06.
579
6.57
16.
570
6.55
86.
537
6.53
6
6.02
76.
005
5.98
3
5.63
85.
617
5.59
5
5.18
95.
185
5.15
55.
152
5.08
65.
066
0.81
0.59
0.52
0.52
0.25
ppm (f1)3.2503.3003.3503.4003.4503.5003.550
0
50
100
150
3.53
83.
529
3.52
03.
511
3.46
23.
456
3.44
43.
439
3.42
63.
421
3.41
33.
408
3.26
2
3.24
63.
245
3.22
9
0.85
1.87
0.78
Expansão do espectro do dieno 1.61.
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPS
MeOPMB
233
ppm (f1)050100150
0
100
200
300
400
Espectro de RMN de 13C do dieno 1.61 (125 MHz; CDCl3).
ppm (t1) Cross Section #1 (row): 3.98 ppm050100
-200
-100
0
100
200
300
400
500
600
Espectro de DEPT 135° do dieno 1.61 (125 MHz; CDCl3).
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPS
MeOPMB
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPS
MeOPMB
234
Espectro de I.V. do dieno 1.61.
Espectro de massa de alta resolução do dieno 1.61.
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPS
MeOPMB
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPS
MeOPMB
235
1.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5 ppm
1.26
2.00
2.00
1.99
3.20
1.98
Espectro de RMN de 1H do álcool 1.68 (250 MHz; CDCl3).
3035404550556065707580859095100105110115120125130135 ppm
Espectro de RMN de 13C do álcool 1.68 (62,5 MHz; CDCl3).
Espectro de I.V. do álcool 1.68.
Se OH
236
2.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0 ppm
2.00
1.99
2.00
3.07
1.93
Espectro de RMN de 1H do composto 1.69 (250 MHz; CDCl3).
3035404550556065707580859095100105110115120125130135 ppm Espectro de RMN de 13C do composto 1.69 (62,5 MHz; CDCl3).
Espectro de I.V. do composto 1.69.
Se Br
237
ppm (f1)0.01.02.03.04.05.06.07.0
0
500
1.00
0.980.961.01
0.927.51
0.94
0.93
4.74
8.64
2.09
0.900.82
0.770.70
0.76
3.03
1.931.0621.703.653.623.5611.916.32
6.26
2.212.32
Espectro de RMN de 1H do alceno 1.70 (500 MHz; CDCl3).
ppm (f1)2.7502.8002.8502.9002.950
0
50
2.94
4
2.93
22.
926
2.92
02.
914
2.90
92.
903
2.89
1
2.87
0
2.85
7
2.85
32.
847
2.83
92.
833
2.82
9
2.81
5
2.80
1
2.79
5
2.78
7
2.78
1
2.77
4
2.76
8
2.76
1
0.90
0.82
1.02
Expansão do espectro do alceno 1.70.
ppm (f1)3.2003.2503.3003.3503.4003.4503.500
0
50
3.52
23.
514
3.50
43.
496
3.42
33.
418
3.40
93.
405
3.39
13.
384
3.37
63.
369
3.24
7
3.23
13.
229
3.21
3
1.00
0.98
0.96
1.01
ppm (f1)5.3505.4005.4505.5005.5505.6005.650
0
50
5.61
6
5.59
5
5.57
4
5.40
3
5.39
05.
387
5.38
15.
374
5.36
95.
365
5.35
2
0.94
0.93
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPS
MeOPMB
Se
238
ppm (f1)050100150
0.0
5.0
10.0
15.0
20.0
25.0
Espectro de RMN de 13C do alcenol 1.70 (125 MHz; CDCl3).
ppm (t1) Cross Section #0 (row): 3.33 ppm050100
10
20
30
40
ppm (t1) Cross Section #1 (row): 1.67 ppm050100
-5.0
0.0
5.0
10.0
15.0
20.0
Espectro de DEPT 90° e 135° do alceno 1.70 (125 MHz; CDCl3).
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPS
MeOPMB
Se
Me
TBSOMe Me
MeO
OPMB
TIPS
MeOPMB
Se
239
ppm (f1)0.01.02.03.04.05.06.0
0
500
1000
1500
2000
1.001.03
1.01
0.99
1.00
1.051.062.12
1.04
0.96
2.39
3.10
1.970.941.1520.8327.01
6.05
0.97
Espectro de RMN de 1H do diol 1.72 (500 MHz; CDCl3).
ppm (f1)5.005.506.006.50
0
50
100
150
6.67
16.
670
6.64
96.
638
6.63
66.
629
6.62
76.
616
6.59
56.
594
6.09
16.
069
6.04
7
5.47
95.
459
5.43
8
5.20
75.
205
5.20
35.
173
5.16
95.
102
5.08
21.00
1.03
1.01
0.99
1.00
Expansão do espectro do diol 1.72.
Me
TBSOMe Me
MeO
OH
TIPS
MeOH
ppm (f1)3.4503.5003.5503.600
0
50
100
150
3.59
6
3.58
6
3.57
1
3.56
5
3.55
7
3.55
1
3.47
2
3.46
53.
461
3.45
4
1.05
1.06
2.12
240
ppm (f1)050100
0.0
5.0
10.0
15.0
20.0
25.0
30.0
35.0
Espectro de RMN de 13C do diol 1.72 (125 MHz; CDCl3).
ppm (t1) Cross Section #0 (row): 3.33 ppm050100
0
10
20
30
40
ppm (t1) Cross Section #1 (row): 1.67 ppm050100
-20
-10
0
10
20
30
40
50
Espectro de DEPT 90° e 135° do diol 1.72 (125 MHz; CDCl3).
Me
TBSOMe Me
MeO
OH
TIPS
MeOH
Me
TBSOMe Me
MeO
OH
TIPS
MeOH
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