1
BIOLOGIA E
IMUNOLOGIA DOS
TUMORES
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As pessoas têm uma tendência natural a exibirem transformações malignas em suas
células e esta tendência aumenta com a idade
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MUTAÇÕES E MUTAÇÕES E DESENVOLVIMENTO TUMORALDESENVOLVIMENTO TUMORAL
ALTERAÇÕES NO DNA: Inserção e/ou deleção de nucleotídeos; recombinação gênica e rearranjos cromossômicos, levando a alterações na proteína final.
PARA ONCOGÊNESE SÃO NECESSÁRIAS, EM MÉDIA, 6 A 7 MUTAÇÕES NO MESMO GENE
EXISTEM MECANISMOS GENÉTICOS QUE CONTROLAM O CICLO DE PROLIFERAÇÃO CELULAR BEM COMO A
MORTE CELULAR (APOPTOSE).
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ONCOGENES:
•A célula funciona normalmente na presença destes genes.
• Promovem a proliferação celular normal.
• São danosos quando excessivamente expressos.
GENES SUPRESSORES DE TUMOR:
• Também denominados antioncogenes ou genes de apoptose
• Os produtos de expressão destes genes inibem os eventos câncer
• Inibem a proliferação celular
• Levam a apoptose
• Estabilizam o genoma
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•MECANISMOS ANTI-TUMORAIS
• MECANISMOS GENÉTICOS
• REGENERAÇÃO E REPARO
• AUTODESTRUIÇÃO (APOPTOSE)
EXISTEM MECANISMOS QUE EVITAM QUE
A PESSOA DESENVOLVA UM TUMOR
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PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA
MEIO AMBIENTE– Alimentação – Estilo de vida
AGENTES CARCINOGÊNICOS– QUÍMICOS: Substâncias químicas– FÍSICOS: Radiação (Raios Ultravioleta e Raio X)– BIOLÓGICOS: Vírus (HPV, EBV, HTLV-1/HTLV-2,
HBV, HCV)
O TUMOR É UMA DOENÇA MULTIFATORIAL
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AS SUPERFÍCIES DAS CÉLULAS T TUMORAIS POSSUEM ANTÍGENOS ALTERADOS QUE PODEM SER
RECONHECIDOS PELO SISTEMA IMUNE: MUTAÇÕES
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AS SUPERFÍCIES DAS CÉLULAS TUMORAIS POSSUEM ANTÍGENOS QUE PODEM SER RECONHECIDOS PELO SISTEMA
IMUNE: REATIVAÇÃO OU SUPEREXPRESSÃO GÊNICA
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MARCADORES TUMORAIS EM SANGUE PERIFÉRICO
RELACIONADOS A DESENVOLVIMENTO
TUMORAL
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MARCADORES TUMORAIS EM SANGUE PERIFÉRICO
• Alfa fetoproteína (AFP) (células hepáticas fetais, hepatoma
primário, neoplasias germinativas, carcinomas de ovário e testículo);
•Antígeno cárcino-embriônico (CEA) (ca colon e tecido normal fetal de intestino, pancrêas e fígado);
•SUBUNIDADE DA GONADOTROFINA CORIÔNICA (-HCG), (gestação, neoplasia trofoblástica gestacional, carcinomas de testículo);
• ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (PSA), (células epiteliais prostáticas normais, câncer de próstata, monitoramento);
• CA 125 (ca ovário, processo inflamatório peritonial).
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Alfa fetoproteína: concentraçõesAlfa fetoproteína: concentrações
Concentração Normal : <20 ng/ml Concentrações Anormais
100-350 possibilidade de hepatoma 350-500 provável hepatoma 500-1000 características de um hepatoma >1000 HEPATOMA
Concentração Normal : <20 ng/ml Concentrações Anormais
100-350 possibilidade de hepatoma 350-500 provável hepatoma 500-1000 características de um hepatoma >1000 HEPATOMA
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Utilização clínica da Alfa fetoproteína
Utilização clínica da Alfa fetoproteína
AFP está aumentada em células hepáticas fetais, hepatoma primário, neoplasias germinativas, carcinomas
de ovário e testículo
Ajuda no diagnóstico do tumor e no grau de estadiamento do mesmo
Ajuda na localização do tumor e das metástases
AFP está aumentada em células hepáticas fetais, hepatoma primário, neoplasias germinativas, carcinomas
de ovário e testículo
Ajuda no diagnóstico do tumor e no grau de estadiamento do mesmo
Ajuda na localização do tumor e das metástases
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Utilização clínica da Alfa fetoproteína
Utilização clínica da Alfa fetoproteína
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CEA como auxiliar de diagnóstico
Pacientes com sintomas Valores de CEA elevados 5-10
vezes o limite normal
Valor Normal <10ng/ml
CEA como auxiliar de diagnóstico
Pacientes com sintomas Valores de CEA elevados 5-10
vezes o limite normal
Valor Normal <10ng/ml
Antígeno cárcino-embriônico (CEA): utilização clínica
Antígeno cárcino-embriônico (CEA): utilização clínica
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Antígeno cárcino-embriônico (CEA) (ca de cólon e tecido normal fetal de intestino,
pancrêas e fígado)
Antígeno cárcino-embriônico (CEA) (ca de cólon e tecido normal fetal de intestino,
pancrêas e fígado)
Ajuda no diagnóstico Ajuda no estadiamento e no
prognóstico
Monitora a resposta à terapia Detecta a recorrência do tumor
Ajuda no diagnóstico Ajuda no estadiamento e no
prognóstico
Monitora a resposta à terapia Detecta a recorrência do tumor
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Antígeno cárcino-embriônico (CEA): utilização clínica
Antígeno cárcino-embriônico (CEA): utilização clínica
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Imunologia dos Tumores
Imunologia dos Tumores
Evidência para uma resposta imunológica contra tumores
Mudanças nas características celulares devido à malignicidade dos tumores
Componentes do tumor e do próprio hospedeiro influenciam na progressão do tumor
Uso dos antígenos tumorais em diagnóstico e imunoterapia
Evidência para uma resposta imunológica contra tumores
Mudanças nas características celulares devido à malignicidade dos tumores
Componentes do tumor e do próprio hospedeiro influenciam na progressão do tumor
Uso dos antígenos tumorais em diagnóstico e imunoterapia
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Imunidade contra tumoresImunidade contra tumores
Todos os componentes da imunidade específica (humoral e celular) e da
imunidade inata influenciam na progressão e crescimento de um tumor
Todos os componentes da imunidade específica (humoral e celular) e da
imunidade inata influenciam na progressão e crescimento de um tumor
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Tumores e estimulação da resposta imune
Tumores e estimulação da resposta imune
Animais podem ser imunizados contra tumores
A imunidade pode ser transferida de um animal imune para um animal “virgem”
Anticorpos específicos contra células tumorais podem ser detectados em humanos com alguns tumores malignos
Animais podem ser imunizados contra tumores
A imunidade pode ser transferida de um animal imune para um animal “virgem”
Anticorpos específicos contra células tumorais podem ser detectados em humanos com alguns tumores malignos
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Injeção do oncovírus (SV40)
2 semanas
remove tumores A & B
2 semanas
2 semanas
Desafia com tumor B vivo
Antígenos associados a tumores
transplantados: antígenos comuns em tumores induzidos por vírus
Antígenos associados a tumores
transplantados: antígenos comuns em tumores induzidos por vírus
Livre de tumor
2 semanas
2 semanas
Livre de tumor
isola células
tumorais
Desafia com tumor A vivo
imuniza com células do tumor A irradiadas
Epitopos compartilhados entre os tumores A e B
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RESPOSTAS IMUNES PROTETORAS CONTRA TUMORES PODEM SER DEMONSTRADAS EM SITUAÇÕES
EXPERIMENTAIS
Epitopos não compartilhados
entre os tumores A e B
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injeta carcinógeno
Antígenos associados a tumores transplantados: Antígenos únicos em tumores induzidos
quimicamente
Antígenos associados a tumores transplantados: Antígenos únicos em tumores induzidos
quimicamente
2 semanas
remove tumores A & B
Livre do tumorDesafia com tumor A vivo
2 semanas
2 semanas
tumor
Desafia com tumor B vivo
2 semanas
2 semanas
isola celulas
tumorais
imuniza com células irradiadas do tumor A
Epitopos não compartilhados entre os tumores A e B
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AS CÉLULAS TUMORAIS PODEM SER RECONHECIDAS E MORTAS POR CÉLULAS T CD8 ALOGÊNICAS
Não há resposta
imune
Células tumorais
reconhecidas como
estranhas
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Escape imunológicoEscape imunológico
Falta de antígenos
diferentes
no tumor
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Escape imunológicoEscape imunológico
Falta de moléculas
imunoestimulatórias
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Escape imunológicoEscape imunológico
Falta de MHC classe I
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Escape imunológicoEscape imunológico
Tumores secretam
moléculas
Imunosupressivas
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Escape imunológicoEscape imunológico
Tumores secretam
seus
antígenos
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Ferramentas de tratamento e diagnóstico de tumores
Ferramentas de tratamento e diagnóstico de tumores
Produção de anticorpos monoclonais Uso dos anticorpos para diagnóstico Uso dos anticorpos para terapia
Estimulação da resposta in vivo específica Tratamento específico ativo Tratamento específico passivo Terapia adjuvante para aumentar a imunidade
específica
Produção de anticorpos monoclonais Uso dos anticorpos para diagnóstico Uso dos anticorpos para terapia
Estimulação da resposta in vivo específica Tratamento específico ativo Tratamento específico passivo Terapia adjuvante para aumentar a imunidade
específica
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Uso de anticorpos monoclonais contra antígenos associados a tumores
Uso de anticorpos monoclonais contra antígenos associados a tumores
tumor
pródroga
droga
toxina
radioisótopo
Enzima
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Uso dos anticorpos monoclonais como ferramentas de diagnósticoUso dos anticorpos monoclonais como ferramentas de diagnóstico
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Imunoterapia de tumoresImunoterapia de tumores
não- específica
BCG, levamisol, etc.
Células tumorais mortas, purificadas ou antígenos recombinantes
específica
imunoterapia ativa
Linfócitos killer, citocinasnão- específica
anticorpos sozinhos ou conjugados com outros agentes, LT ativados
específica
imunoterapia passiva
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Imunoterapia não-específica de tumores
Imunoterapia não-específica de tumores
ativam macrófagos e células NK
IFN- , IFN-, IFN- , IL-2, TNF-
citocinas
Produção de
interferonpyran, poly I:C
moléculas sintéticas
ativam macrófagos e células NK (via citocinas)
BCG, P. acnes, muramyl dipeptide
produtos bacterianos
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Expressão aumentada de MHC-I, possíveis efeitos antitumorais
Remissão das células cabeludas de leucemia e fraco efeito em carcinomas
IFN-, -
IFN-Expressão aumentada de MHC-I, ativação de Tc e NK
Remissão de carcinoma ovariano
IL-2Proliferação de LT e ativação de NK
Remissão de carcinoma renal e melanoma
TNF- Ativação de macrofagos e linfócitos
Redução de ascites malígnas
Imunoterapia com citocinasImunoterapia com citocinas
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Tentativas de tratamento genético do câncer
Tentativas de tratamento genético do câncer
Transfecção com genes de Citocinas MHC-I Moléculas co-estimulatórias
Transfecção com genes de Citocinas MHC-I Moléculas co-estimulatórias
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In-vivo:
Administração de genes de citocinas
Ex-vivo:
Cultivo de células tumorais, transfeçção
com genes de citocinas e administração
TERAPIA GÊNICA PARA O CÂNCER COM CITOCINAS
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• Remoção cirúrgica do tumor
• Suspensão de células tumorais e linfócitos T citotóxicos incubados com IL-2
• As células tumorais morrem e os LT citotóxicos proliferam
• LT são transfectados com um vetor contendo o gene TNF
• Os LT citotóxicos transfectados são reinfundidos no paciente
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Principais doenças e protocolos já aprovados para terapia gênica
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Tumores mais comuns
causa da imuno-deficiência
Associação entre imunodeficiência e câncer
Associação entre imunodeficiência e câncer
imunodeficiência primária (herdada)
linfomas
Linfoma de Burkitt malária
imunodeficiência secondária (adquirida)
linfomas, câncer cervical, câncer de fígado, câncer de pele, sarcoma de Kaposi
autoimunidade linfomas
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EXISTEM MUITAS EVIDÊNCIAS QUE OS TUMORES PODEM GERAR UMA RESPOSTA
IMUNE
• Regressão espontânea (ex: melanomas, neuroblastomas)
• Aumento da incidência em pacientes imunodeprimidos
• Anticorpos e linfócitos T imunes (ensaios de citotoxicidade e mitogenicidade)
• Incidência maior em crianças e em idosos
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