Afinal quimioterapia perioperatória ouAfinal, quimioterapia perioperatória ou adjuvante em câncer gástrico?
Dr. Milton BarrosDepartamento de Oncologia Clínica p g
A. C. Camargo Cancer Center
Conflitos de Interesse
Milton José de Barros e Silva, CRM 113960
Título: Afinal, quimioterapia perioperatória ou adjuvante no CA Gástrico?, q p p p j
Categorias de potencial conflito de interesses Industrias
Patrocínio de transporte e / ou hospedagem em Congressos Roche/Sanofi/Merck/Novartis/Brystol/Lilly
Patrocínio clínicos e / ou estudos experimentais subvencionados por Merck SeronoPatrocínio clínicos e / ou estudos experimentais subvencionados por indústria
Merck Serono /Roche/Novartis
Sendo um orador / palestrante em eventos patrocinados por indústria Roche/Novartis/Brystol
Participar de comitês normativos de estudos científicos patrocinados por indústria
NA
Receber apoio institucional da indústria NAReceber apoio institucional da indústria NA
Escrita de textos científicos para revistas publicadas pela indústria Novartis
Possuir estoque de produtos da indústria NAPossuir estoque de produtos da indústria NA
Câncer Gástrico Incidência MundialIncidência Mundial
GLOBOCAN, Edição 2012;
Câncer Gástrico Incidência Brasil 2014Incidência Brasil 2014
INCA, Edição 2014;
Câncer Gástrico Complexidade do problemaComplexidade do problema
Momento do diagnósticog Ferramentas para estadiamento Aspectos nutricionais Aspectos nutricionais Biologia tumoral e pacientes distintos Aspectos cirúrgicos Padrões de recidiva
Câncer Gástrico Sobrevida e AJCC 7ª EdiçãoSobrevida e AJCC, 7 Edição
AJCC, 7ª Edição 2010;
Cirurgia CA Gástrico localmente avançado
• Gastrectomia Subtotal ou Total
• Linfadenectomia D2: Japanese Gastric Cancer Association (3rd Edition)
G id li (≥IB)Guidelines (≥IB) National Comprehensive Cancer Network (2013) ESMO/ESSO ( i b di ESMO/ESSO (pacientes em boas condições, centros
especializados e cirurgiões com expertise) ABCG C B il i b Câ Gá t i ABCG - Consenso Brasileiro sobre Câncer Gástrico
(2013)
Cancer GástricoMortalidade pós linfadenctomia D2Mortalidade pós-linfadenctomia D2
Estudo / instituição Estudo / instituição MortalidadeMortalidade
“British trial”, 1999 (1) 13%British trial , 1999 (1) 13%
“Dutch trial”, 1999 (2) 10%
MSKCC, 2002 (3) 3,6%
MD Anderson, 2004 (4) 1,7%( )
JCOG, 2008 (5) 1%
A C C 2010 (6) 1 7%A C Camargo, 2010 (6) 1,7%
1. Bonenkamp JJ et al. N Engl J Med 1999; 340: 908-14 4. Mansfield PF. J Clin Oncol 2004; 22: 2759-61. 2. Cuschieri A et al. Br J Cancer 1999; 79: 1522-30. 5. Sasako M et al. N Engl J Med 2008; 359: 453-623. Martin RC 2nd et al. Ann Surg 2002; 236: 159-65 6. Coimbra F et al. Eur J Surg Oncol 2011; 37: 47-
54
N 3814N = 3814 pacientes
J Clin Oncol 2005; 23: 7114-24.
Câncer GástricoPadrão de recidiva e linfadenectomiaPadrão de recidiva e linfadenectomia
EstudoEstudo Linfadenectomia Linfadenectomia ( )( )
RecidivaRecidiva(n pacientes)(n pacientes)
Locorregional Peritoneal À distância
Yoo CH et al 1 D2 (652) 19,3% 33,9% 26,2%n=2328
D’Angelica MD et al2n=1172
D1 (70)D2 (278)
54% 29% 51%
Marrelli D et al 3n=536
D1 (90)D2(182)
46,7% 31,9% 33,8%
Sasako M et al 4 D2 13,4% 18,9% 13,4%n=530
, , ,
Muratore A et al 5n=200
D2 (60) 17,1% 32,9% 50%
Coimbra FJF et al 6n=225
D1 (5)D2 (47)
22,0% 28,8% 42,2%
1 – Yoo CH et al. Br J Surg 2000; 87: 236‐42 4 – Sasako M et al. N Engl J Surg 2007; 357: 1810‐20.2 ‐ D’Angelica MD et al. Ann Surg 2004; 240: 808‐16. 5 – Muratore A et al. EJSO 2009; 35: 588‐923 – Marrelli D et al. Ann Surg 2005; 241: 247‐55. 6 ‐ Coimbra FJF et al. EJSO 2011; 37: 47‐54.
CA Gástrico Localmente AvançadoTratamento MultimodalTratamento Multimodal
INT-0116 MAGIC ACTS - GC
N Eng J Med 2001;345:725-30N Eng J Med 2006;355:11-20N Eng J Med 2007;357:1810-20
Inclusão nos principais estudos fase IIIp p
Estudo Modalidade Inclusão Estadiamento
INT -0116 RDT/QT adj EC IB ou maior
AJCC, 1988
FFCD QT perioperatória Todos, exceto in situ
-
M i T i l QT i tó iEC II ou maior( lt
TNM, 1987Magic Trial QT perioperatória (ultrapassou a
submucosa)
Artist Trial QT ou RDT/QT+QTT2b ou Maior
(muscularAJCC, 2002
Artist Trial QT ou RDT/QT+QT (muscular própria)
Classic Trial QT adjuvanteEC II
(T2N1/T1N2/T3 AJCC 2002Classic Trial QT adjuvante (T2N1/T1N2/T3N0)
AJCC, 2002
ACTS-GC Qt Adjuvante EC II (excluindo T1)
JGCA, 1998(excluindo T1)
Quimioterapia perioperatória
MAGIC TrialMAGIC Trial ACCORD-07 TrialACCORD 07 TrialEORTC 40594 Trial *
* QT neoadjuvante
MAGIC TRIALSG5 36% 23%
N: 503 pacientes
Estádio II a IV M0
SG5a: 36% vs. 23%HR: 0,75
Estádio II a IV M0
ECF x 3 Cirurgia ECF x 3
Epirrubicina: 50mg/m2 D1 q 21dCisplatina: 60mg/m2D1 q 21d5FU 200 / 2/d tí5FU: 200mg/m2/d contínuo
ACCORD 07ACCORD 07 N:224 pacientes Estádio: II a IV M0 SG5a: 38% vs 24%CF x 2-3 Cirurgia CF x 3-4
SG5a: 38% vs. 24%
Cisplatina: 100mg/m2D1 q 28d5FU: 800mg/m2/d IC D1-D5 q28d
EORTC TRIAL
N: 144 pacientes Estádio: III e IV M0CF x 2 Cirurgia
SG2a: 72,7% vs. 69,6%HR:0,84
Cisplatina: 50mg/m2 D1, D15, D29, q 48dAF 500mg/m2 bolus + 5FU 2g/m2 IC IC 24h
D1, D8, D15, D22, D29, D36 q 48 d
Comparação entre os Estudos MAGIC FNCLCC/FFCD EORTC
N 503 224 144/360 planejados
Idade mediana 62 63 57
PS 0/1 68%/32% 75%/25% 67%/33% * (76% controle)(76% controle)
TEG (%) 26% 75% 53%
Imagem Us/Rx Us/TC Us/TC, Eco EDA e laparoscopia
EC ?? ?? T3 94% N+ 90%
ESOFAGECTO- 24% 50% ??ESOFAGECTO-MIA (%)
24% 50% ??
LND D2 41% Mediana 19 LNDs 94%
QT ECF (6) CF(6) CF (2) neo
QT neo completa
91% 87% 62,5%
Ganho em SG SIM SIM NÃO
Quimioterapia perioperatóriaTolerância ao TratamentoTolerância ao Tratamento
MAGIC Trial ACCORD 07 TrialMAGIC Trial ACCORD 07 Trial
224 pacientes 503 pacientes
CF x 2-3 CIR CF x 3-487 50
ECF x 3 CIR ECF x 391 49 87
%50%
91%
49%
N Engl J Med 2006; 355: 11-20.J Clin Oncol 2011; 29: 1715-21.
Quimioterapia neoadjuvanteRessecção R0
EstudoEstudo QT + CirurgiaQT + Cirurgia CirurgiaCirurgia PP
MAGIC Trial 79,3% 70,3% 0,03
FFCD Trial 87% 74% 0,004
EORTC Trial 81 9% 66 7% 0 036*
* Z test
EORTC Trial 81,9% 66,7% 0,036
N Engl J Med 2006; 355: 11-20.J Clin Oncol 2011; 29: 1715-21.J Clin Oncol 2010; 28: 5210-8
Quimioterapia neoadjuvanteDownstagingDownstaging
Estádio TEstádio TypT0ypT0--11--22
QT + CirurgiaQT + Cirurgia CirurgiaCirurgia PP
MAGIC 51,7% 36,8% 0,002MAGIC 51,7% 36,8% 0,002
ACCORD‐07 42% 32% NS
EORTC 65,6% 50% ?
Estádio NEstádio NypN0ypN0--11
QT + CirurgiaQT + Cirurgia CirurgiaCirurgia PP
MAGIC 84,4% 70,5% 0,01
ACCORD‐07 33% 20% 0,054
EORTC 61,4% (N+) 76,5% (N+) 0,018
N Engl J Med 2006; 355: 11-20.J Clin Oncol 2011; 29: 1715-21.J Clin Oncol 2010; 28: 5210-8
, ( ) , ( ) ,
Quimioterapia neoadjuvanteQuimioterapia neoadjuvanteMorbimortalidade pós-operatória
E t dE t d M bid dM bid d M t lid dM t lid dEstudoEstudo MorbidadeMorbidade MortalidadeMortalidade
QT + QT + CirurgiCirurgi PP QT + QT + CirurgiCirurgi PPCirurgiaCirurgia aa CirurgiaCirurgia aa
MAGIC 45,7% 45,3% * 5,6% 5,9% *
FFCD 25,7% 19,1% 0,24 4,6% 4,5% 0,76
EORTC 27 1% 16 2% 0 09 4 3% 1 4% *EORTC 27,1% 16,2% 0,09 4,3% 1,4%
N Engl J Med 2006; 355: 11-20.J Clin Oncol 2011; 29: 1715-21.J Clin Oncol 2010; 28: 5210-8
Quimioterapia perioperatóriaPadrões de recidiva
Recidiva MAGIC QT+ Cirurgia
MAGICCirurgia
ACCORD 07QT+ Cirurgia
ACCORD 07Cirurgia
Local 14% 21% 12% 8%Local 14% 21% 12% 8% Combinado - - 12% 18%Distância 24% 37% 30% 38%
N Engl J Med 2006; 355: 11-20.J Clin Oncol 2011; 29: 1715-21.
Ann Surg 2011;253:934-39
Quimioterapia perioperatóriaPontos importantes
Tolerância ao tratamento Ressecção R0“Downstaging” DownstagingTratamento precoce das micrometástasesTeste de sensibilidade “in vivo” Estadiamento pre operatório? Estadiamento pre-operatório?
QT - Esquemas alternativosEOX e ECX
N: 1002Não- Inferioridade
N Engl J Med 2008;358:36-46
Papel da Epirrubicina?MAGIC FNCLCC/FFCD
p p
N 503 224
E/TEG (%) 26% 75%
QT ECF CF
ESOFAGECTOMIA (%) 24% 50%
R0 66% 69% 87% 74% *R0 (QTvs Cir) %
66% vs 69% 87% vs 74% *
RECIDIVA LOCAL(QT vs Cir) %
14% vs 21% 24% vs 26%(QT vs Cir) %
pRC 0% 3%
SG 5a 36% vs 23% 38% vs 24%SG 5a(QT vs Cir) %
36% vs 23% 38% vs 24%
p 0.009 0.02
N Engl J Med 2006; 355:11-20J Clin Oncol 2011; 29:1715-21
* p: significante
CA Gástrico Avançado/MetastáticoFLO vs FLP
J Clin Oncol 2008; 26:1435-42
Quimioterapia adjuvante
Metanálises ACTS CG T i lACTS-CG TrialClassic TrialClassic Trial
QT adjuvante no Ocidentej
Eur J Cancer 2001;84:878-80J Clin Oncol 1999;17:3810-15
Metanálises - QT adjuvanteMetanálises QT adjuvante
A t N E t d N SG R d ã
Ganho absoluto 6%
Autor, ano No Estudos N SG Redução de Risco
Diaz-Nieto, 2013
34 7.824 HR:0,85 15%2013
Oba K, 2013 14 3.288 HR0,86
14%
* Gastric Group, 2010
17 3.838 HR:0,82
18%
Sun, 2008 12 3809 HR0 78 ( l b l)
22%0,78 (global)
Janunger, 2002
21 HR 0,84
* somente para asiaticos16%
* somente para asiaticos** Earle,
199913 1990 HR:0,94 6%
*12 estudos ocidentais** Apenas estudos ocidentais
N: 1059Japão
ACTS-CG
Japão
Estádio II e III (T2/T3: 96% N1/N2: 90%)Linfadenectomia D2 + R0Linfadenectomia D2 + R0
S1 adjuvante 80-120mg/m2 – 1 ano.
Objetivo 1º: SG
J Clin Oncol 2011;29:4387-93
N: 1035Coréia do Sul, China e Taiwan
Estádios: II e III (T2/T3: 99%, N1/N2:90%)
Linfadenectomia D2 + R0Linfadenectomia D2 + R0
Capecitabina 2g/m2 D1-D14 q + O li l i 130 / 2 D1 21d 8Oxaliplatina 130mg/m2 D1 q 21d x8
Objetivo 1º: SLD em 3 anos
Lancet 2012;379: 315-21
Sobrevida – Classic TrialA liAtualização
SLD SG
SLD 5a: 68% vs 53%, p <0,01 SG 5a: 78% vs 69%, p:0,002
Lancet 2012;379: 315-21Ann Oncol 2013;24(suppl 4)
ACTS-CG e Classic Trial:Padrões de Recorrência
ACTS-GC CLASSIC
Local da Recorrência/N
i á iCirurgia + S1 Cirurgia Cirurgia +
X lCirurgia
ovo primário XeloxTotal 30% 41% 18% 30%
Locorregional 8% 13% 4% 9%Locorregional 8% 13% 4% 9%Distância 25% 32% 19% 28%Peritônio 14% 19% 9% 12%Peritônio 14% 19% 9% 12%
Hematogênico 11% 13% 10% 16%
Lancet 2012;379: 315-21J Clin Oncol 2011;29:4387-93
QT adjuvante e chance de completar tratamento
Estudo Tto adjuvante No. i t
Estádio SG em 5 anos ( i i )
P Tto l t (%)
completar tratamentopacientes (vs. cirurgia) completo(%)
Bouché et al. 2005 CF x 5 278 II-IVM0 47% vs. 42% NS 62,2%
Nitti et al 2006 FAMTX x 6 206 I-IV 43% vs. 44% NS 74%
Nakajima et al. 2007 UFT 16m 190 II-III 86% vs. 73% 0,017 51%
Sakuramoto et al. 2007 S-1 1a 1059 II-III 71% vs. 61% 0,003 65,8%
De Vita et al. 2007 ELFE x 6 225 IB-III 48% vs. 43% NS 82%
Cascinu et al. 2007 PELF 8 sem vs. 5FU-LV 6m
397 II-III 52% vs. 50% NS 9,4% e 43%
Di Constanzo et al. 2008 PELF x 4 258 IB-IVM0 47% vs. 48% NS 58%
Kulig et al 2010 EAP x 3 295 I-III 44% vs. 40% NS 72%
B t l 2012 XELOX 8 1035 II III 83% 78%* 0 049 67%Bang et al 2012 XELOX x 8 1035 II-III 83% vs. 78%* 0,049 67%
Bouché O et al. Ann Oncol 2005; 16: 1488‐97 Cascinu S et al. J Natl Cancer Inst 2007;99: 601‐7Nitti D et al. Ann Oncol 2006; 17: 262‐9 Di Constanzo F et al. J Natl Cancer Inst 2008; 100: 388‐98 Nakajima T et al. Br J Surg 2007; 94: 1468‐76 Kulig J et al. Oncology 2010; 78:54‐61Sakuramoto S et al. N Engl J Med 2007; 357: 1810‐20 Bang XJ et al. Lancet Oncol 2012; 379: 315‐21De Vita F et al. Ann Oncol 2007; 18: 1354‐8
Quimioterapia AdjuvantePontos importantes
Estadiamento acuradoEstadiamento acurado Margem de ressecção R0? Tolerância ao tratamento Não seleção biológica dos pacientes Não seleção biológica dos pacientes Risco de tratamento tardio/não
átratamento das micrometástases
Papel da RDT/QT adjuvante
INT- 0116INT 0116CALGB 80101ARTIST Trial
N: 559N: 559≥T3 e/ou LND (+) R05FU/leu RDT/5FU/Le 5FU/Leu 2 xFU: 10 anos
Linfadenectomia D1 ou menos: 90%
FU: 10 anos
J Clin Oncol 2012;30: 2327-33
INT 0116 Padrões de RecidivaINT 0116 – Padrões de Recidiva
J Clin Oncol 2012;30: 2327-33P=0,012
CALGB 80101CALGB 80101
N: 546N: 546Ocidente25% TEGT3/T4: 53%T3/T4: 53%LND (+) 85% (50%> 4+)50% <15 LND
ASCO 2011, Abstract 4003
RDT/QT e Linfadenectomia D2 ?
Restrospectivo - OrientalN: 544N: 544T3/T4: 47,6%LND (+): 94% ( 51,3%: N2/N3)D2: 100% (86% >25 LNDs)D2: 100% (86% >25 LNDs)
Estudo Protoloco completo
Kim e col 75%INT 0116 64%
Int J Radiat Oncol Bio Phys 2005;63: 1279-85
INT 0116 64%
RDT/QT e Linfadenectomia D2 ?RDT/QT e Linfadenectomia D2 ?
8%18%20%
10%15%22%
14% 14%
Int J Radiat Oncol Bio Phys 2005;63: 1279-85
N: 458≥ T3 e/ou LND (+) R0 + D2 R
XP XP XP XP XP XP
XP XPXP XP RDT/QT≥ T3 e/ou LND ( ) R0 D2Objetivo 1º: SLD
XP: capecitabina 2g/m2 D1 D14q + CDDP 60mg/m2 D1 q 21d x 6XP: capecitabina 2g/m2 D1-D14q + CDDP 60mg/m2 D1 q 21d x 6
XP/RDT/XP: XP x 2 RDT 45Gy + capecitabina 1650mg/m2 XP x 2
60% IB e IIMediana de LND dissecados: 40
J Clin Oncol 2011;30:268-73
SLD ARTIST TrialSLD – ARTIST Trial
População Global LND (+)
SLD 3a: 78,2% vs 74,2% SLD 3a: 77,5% vs 72,3%
J Clin Oncol 2011;30:268-73
RDT/QT vs QT adjuvanteRDT/QT vs QT adjuvante
Autor, ano
N TNM LND RDT/QT QT SLR SG Recidiva
Zhu, 2012
380 70% III e IV (M0)
D2 IMRT+ 5FU/Leu
5FU/Leu
50m vs 36m
p: 0,029
58m vs 48mp: NS
Local: 15% vs
24% (p:0,042)
Kim, 2012
90 III/IV D2 RDT+5FU/leu
5FU/Leu
73% vs 54%
SemDiferen
Local:7% vs2012 5FU/leu eu 54%
EC III(p:0,056)
Diferença
7% vs 23%
(p:0,014)Yu 68 89% D2 IMRT+ 5FU/L 56% vs 68% vsYu,
201268 89%
T3/T4 e 100%
LND (+)
D2 (70%)
IMRT+ 5FU/Leu
5FU/Leu
56% vs 29% em 3 anos p:0 021
68% vs 44% em 3 anos
??
LND (+) p:0,021 anosP<0,05
Conclusões E idê i P áti Clí iEvidências vs Prática Clínica
• Ocidente:Ocidente: QT adjuvante – benefício em metanálises, melhor
esquema? CLASSIC Trial??q QT perioperatória - Melhor evidência, Racional EOX? RDT/QT adjuvante (+) para pacientes <D2 (vsRDT/QT adjuvante ( ) para pacientes D2 (vs
observação) RDT/QT p/ D2?
• Oriente: QT adjuvante – Benefício comprovado (D2) S1/XELOXj p ( ) QT perioperatória?? Racional RDT/QT adjuvante (vs QT): possível benefício? LNDRDT/QT adjuvante (vs QT): possível benefício? LND
Próximos estudos...Estudo População Desenho
CRITICS OCIDENTEECX CIR ECX
vsECX CIR RDT/QT
ECFRDT/QTCIRECFTOPGEAR OCIDENTE vs
ECFCIR ECF
S1+OXA CIRS1+OXANCT01534546 ORIENTE vs
CIR XELOX ou S1+ OXA
PRODIGY ORIENTEDOSCIR S1
vsCIR S1CIR S1
ARTIST II ORIENTECIR S1
CIR S1+ OXACIRS1+OXARDT/S1S1+OXA
NTC01711242 ORIENTECIRRDT/XELOXXELOX
VsCIRXELOX
Obrigado!g
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