Anaacutelise Citogeneacutetica em Indiviacuteduos com Doenccedila de
Charcot-Marie-Tooth
Taacutelita Nasciutti Rezende 1
Fernanda Costa Vinhaes de Lima 2
1 Biomeacutedica Aluna da Poacutes-Graduaccedilatildeo em Vigilacircncia Sanitaacuteria pela Universidade Catoacutelica de GoiaacutesIFAR
2 Bioacuteloga Doutora em Patologia Molecular pela Universidade de Brasiacutelia Professora do UniCEUB -
Centro Universitaacuterio de Brasiacutelia Endereccedilo UniCEUB SEPN 707907 Campos do CEUB Asa Norte Brasiacutelia-DF
CEP70790-075 E-mailfernandalimauniceubbr
Resumo A doenccedila de Charcot-Marie-Tooth eacute uma neuropatia motora e sensitiva hereditaacuteria (HMSN) pode ter origem
dominante recessiva ou ligada ao X A doenccedila eacute caracterizada por amiotrofia paresia hipoestesia e arreflexia
distal em membros inferiores podendo acometer mais tardiamente os muacutesculos distais dos membros superiores
(matildeos e antebraccedilos) Em estudos eletrofisioloacutegicos a doenccedila pode ser classificada como CMT tipo I
desmielizante ou CMT tipo II axonal Com a evoluccedilatildeo dos meacutetodos diagnoacutesticos foi possiacutevel a descoberta
atraveacutes da geneacutetica molecular diferentes genes relacionados agrave doenccedila isso possibilito a caracterizaccedilatildeo dos
vaacuterios tipos da doenccedila CMT tipo 1 2 3 e 4 e seus respectivos subtipos dando assim uma melhor perspectiva
aos paciente com diagnoacutesticos diferenciais O tratamento eacute baseado nos sintomas do paciente jaacute que natildeo existe
cura para a doenccedila Para o desenvolvimento desse estudo foi utilizado como instrumento avaliativo um
questionaacuterio respondido pelos participantes e realizada cultura de sangue perifeacuterico para anaacutelise citogeneacutetica
Foram incluiacutedos nove indiviacuteduos de uma mesma famiacutelia com suspeita de diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de CMT
sendo trecircs indiviacuteduos do sexo masculino e seis do sexo feminino com idades entre 22 e 80 anos pertencentes a
geraccedilotildees diferentes A anaacutelise dos questionaacuterios demonstrou que 666 dos participantes jaacute apresenta sintomas
relacionados a CMT sendo os membros inferiores os mais afetados Todos estes apresentaram os primeiros
sinais da doenccedila na idade adulta (gt18 anos) Somente 222 dos participantes tem diagnoacutestico confirmatoacuterio da
doenccedila e faz acompanhamento meacutedico A anaacutelise citogeneacutetica natildeo demonstrou alteraccedilotildees numeacutericas ou
estruturais significantes Concluie-se com este estudo que as caracteriacutesticas cliacutenicas do participantes satildeo
compatiacuteveis com doenccedila de CMT e que o estudo citogeneacutetico natildeo foi conclusivo para realizaccedilatildeo de diagnoacutestico
confirmatoacuterio
Palavras- Chave CMT neuropatia hereditaacuteria linfoacutecitos analise citogeneacutetica
Cytogenetic Analysis in Patients with Disease
Charcot-Marie-Tooth
Abstract The Charcot-Marie-Tooth disease is a hereditary motor and sensory neuropathy (HMSN) can arise dominant
recessive or X-linked The disease is characterized by muscular atrophy paresis hypoesthesia areflexia and distal
lower limbs and may later affect the distal muscles of upper limbs (hands and forearms) In electrophysiological
studies the disease can be classified as CMT type I desmielizante or CMT type II axons With the development
of diagnostic methods it was possible the discovery by molecular genetics various disease-related genes this
enables the characterization of various types of the disease CMT type 1 2 3 and 4 and their subtypes thus a
better perspective to the patient with different diagnoses The treatment is based on the patients symptoms as
there is no cure for the disease For the development of this study was used as an evaluative instrument
questionnaire completed by participants and were cultured peripheral blood for cytogenetic analysis We
included nine individuals of the same family with suspected clinical diagnosis of CMT disease three individuals
aged between 22 and 80 belonging to different generations Analysis of the questionnaires showed that 666 of
participants already have symptoms related to CMT and the legs were the most affected All these showed the
first signs of disease in adulthood (gt 18 years) Only 222 of participants have confirmatory diagnosis of
disease and make medical care Cytogenetic analysis showed no significant structural or numerical changes
Collusion with this study that the clinical characteristics of participants are compatible with CMT disease and
that the cytogenetic study was not conclusive for completion of confirmatory diagnosis
KEYWORDS CMT Neuropathy hereditary lymphocytes cytogenetic analysis
1 INTRODUCcedilAtildeO
Jean-Martin Charcot (1825-1893) cientista francecircs nascido em Paris foi um dos
maiores cliacutenicos e professores de Medicina da Franccedila fundador da moderna neurologia
Descobriu numerosas enfermidades e siacutendromes neuroloacutegicas como a esclerose lateral
amiotroacutefica a neuropatia de Charcot-Marie-Tooth e a esclerose muacuteltipla Em um de seus
estudos Charcot descreveu os sintomas da ataxia locomotora uma degeneraccedilatildeo da medula
espinhal e dos feixes nervosos dos sentidos (COBRA 2007) A doenccedila de Charcot-Marie-
Tooth (CMT) eacute a neuropatia geneacutetica mais comum sendo responsaacutevel por 80 a 90 dos casos
(GEMIGNANI et al 2001) A prevalecircncia de todos os tipos de CMT no mundo varia entre
20 a 40 casos por 100000 habitantes (TEUNISSEN et al 2003) No Brasil os estudos ainda
natildeo identificaram uma prevalecircncia definitiva por ser uma doenccedila dificilmente diagnosticada
(NETO et al 2000)
A CMT pertence ao grupo de neuropatias motoras e sensitivas hereditaacuterias (HMSN)
(BEEDON et al 1977) A doenccedila pode ser de origem autossocircmica dominante quando a
presenccedila de um gene do par alterado eacute suficiente para o aparecimento da doenccedila Esse padratildeo
de heranccedila corresponde a cerca de 70-90 dos casos autossocircmica recessiva onde seriam
necessaacuterios dois genes com defeito um do pai e um da matildee para que a pessoa tenha a doenccedila
ou ligada ao X quando o gene alterado estaacute no cromossomo X (CMTX) A heranccedila ligada ao
X pode ser de caraacuteter recessivo ou seja as manifestaccedilotildees vatildeo estar presentes nos homens
porque eles tecircm apenas um cromossomo X sendo assim natildeo tecircm nenhum gene normal para
aquela caracteriacutestica e nas mulheres quando existe alguma manifestaccedilatildeo cliacutenica na maioria
das vezes seraacute mais leve Existem tambeacutem as alteraccedilotildees ligadas ao X dominante ou seja um
gene alterado eacute suficiente para determinar a doenccedila em geral agraves mulheres satildeo gravemente
afetadas e para os homens a doenccedila eacute bem mais acentuada pela ausecircncia de um gene normal
daquele par Esse tipo de heranccedila corresponde a cerca de 10-20 (MARQUES et al 2003
NASSBAUM et al 2008 TURNPENNY ELLARD 2009 BIRD 2007a)
A segregaccedilatildeo da condiccedilatildeo geneacutetica deve ser levada em consideraccedilatildeo na doenccedila de
CMT por isso devem-se analisar dois modos distintos de qualificar as diferenccedilas de
expressividade satildeo elas penetracircncia que eacute a probabilidade de que um gene possuir uma
expressatildeo fenotiacutepica e expressividade que eacute gravidade de expressatildeo do fenoacutetipo
(NASSBACEN 2008)
Clinicamente a doenccedila de CMT eacute caracterizada por amiotrofia paresia hipoestesia e
arreflexia distal em membros inferiores podendo acometer mais tardiamente os muacutesculos distais
dos membros superiores (matildeos e antebraccedilos) (VINCI et al 2005 OMIM 2005) Com a
evoluccedilatildeo da doenccedila podem aparecer outros sinais como escoliose e tremor nas matildeos
(GARZOacuteN et al 1997) Haacute uma grande diversificaccedilatildeo na apresentaccedilatildeo e gravidade cliacutenica da
doenccedila de CMT que podem apresentar desde grave dificuldade de locomoccedilatildeo com atrofia da
musculatura distal dos membros inferiores com importantes deformidades dos peacutes e das matildeos ateacute
quadros cliacutenicos leves que satildeo mais frequumlentes (CALIA 2002 MOLINA et al 2005)
Na doenccedila de Charcot-Marie-Tooth todos os nervos satildeo afetados poreacutem de forma
desigual Baseando-se em estudos eletrofisioloacutegicos a doenccedila pode ser classificada como
CMT tipo I desmielizante ou CMT tipo II axonal (MARINHO et al 2003) A CMT tipo I
caracteriza-se pela ocorrecircncia de uma diminuiccedilatildeo da velocidade de conduccedilatildeo dos estiacutemulos
nervosos e hipertrofia dos nervos motores perifeacutericos Na eletroneuromiografia observa-se
uma importante diminuiccedilatildeo da velocidade de conduccedilatildeo do estiacutemulo eleacutetrico enquanto a
bioacutepsia do nervo revela processos de desmielinizaccedilatildeo e remielinizaccedilatildeo segmentar A CMT
tipo II caracteriza-se por uma neuropatia axonal Na eletroneuromiografia eacute evidenciada a
velocidade de conduccedilatildeo normal ou levemente diminuiacuteda e na bioacutepsia do nervo perifeacuterico satildeo
reveladas degeneraccedilotildees e regeneraccedilotildees crocircnicas dos axocircnios (AHO et al 2004 BIRD
2007b BIRD 2007c)
Os avanccedilos da geneacutetica molecular permitiram a determinaccedilatildeo de diferentes subtipos
dos quais se destacam dois subtipos da doenccedila de CMT tipo 1 conhecidos como CMT tipos
1A e 1B A CMT tipo 1 desmielizante eacute a mais frequente dentre os subtipos da doenccedila O
tipo IA estaacute ligada ao cromossomo 17 mais associada agrave duplicaccedilatildeo do segmento 17p112-
p12 com mutaccedilotildees de ponto no gene da proteiacutena 22 da mielina perifeacuterica (PMP22)
localizado dentro da regiatildeo de duplicaccedilatildeo (MARQUES et al 2003) A PMP22 eacute uma
glicoproteiacutena integrante da membrana que eacute encontrada na mielina compacta sua funccedilatildeo natildeo
foi completamente descrita poreacutem acredita-se que ela exerce uma funccedilatildeo-chave na
compactaccedilatildeo da mielina (NASSBACEN 2008)
A CMT tipo 1B eacute mais rara e em geral o indiviacuteduo apresenta um quadro cliacutenico grave
e estaacute ligada ao cromossomo 1 na regiatildeo 1q22-q23 Nesse caso o gene codificador da
proteiacutena mielina eacute P0 (MPZ) que codifica a maior proteiacutena estrutural do sistema nervoso
perifeacuterico envolvida na formaccedilatildeo e preservaccedilatildeo da compactaccedilatildeo das camadas de mielina
(SHAPIRO et al 1996) Outra alteraccedilatildeo que pode ser apresentada seria no gene conexina 32
(Cx 32) encontrada no locus para CMTX estudado atraveacutes de ligaccedilatildeo no cromossomo
Xq131 Este gene gera uma proteiacutena que ativa os sinais na regiatildeo gap juction responsaacutevel
pela formaccedilatildeo das ceacutelulas que compotildeem a bainha de mielina (CARAKUSHANSKY 2001)
Na ausecircncia da mielina o axocircnio natildeo consegue desempenhar sua funccedilatildeo que eacute levar a
informaccedilatildeo do neurocircnio motor (localizado na medula espinhal) ateacute o muacutesculo para a
realizaccedilatildeo do movimento (OMORI et al 1996) A CMT tipo 2 tem uma heterogeneidade
geneacutetica maior que os outro tipos de CMT existindo somente 4 loci distintos aleacutem disso satildeo
encontradas mutaccedilotildees envolvidas em outros tipos de CMT em Cx 32 (CMTX) e no gene
MPZ(CMT1B) dificultando sua diferenciaccedilatildeo dessa tornando uma anomalia de difiacutecil
identificaccedilatildeo (MARROSU et al 1998)
Existem ainda mais dois tipos de CMT a doenccedila de CMT tipo 3 conhecida tambeacutem
como Siacutendrome Deacutejeacuterine-Sottas (DSS) Essa forma de neuropatia eacute caracterizada por
alteraccedilotildees patoloacutegicas graves e os seus criteacuterios diagnoacutesticos ainda natildeo estatildeo bem definidos
para diferenciaccedilatildeo dos casos graves de CMT1 (CARAKUSHANSKY 2001) Jaacute a doenccedila de
CMT tipo 4 apresenta caracteriacutesticas semelhantes aos vaacuterios outros tipos de CMT Apresenta
vaacuterios subtipos que variam de CMT4A ateacute CMT4J existindo neuropatias axonais e
desmielinizantes associadas agrave oito genes distintos (BIRD 1998)
A chamada neuropatia hereditaacuteria com sensibilidade agrave compressatildeo (HNPP) eacute uma
neuropatia autossocircmica dominante desmielizante que pode apresentar polineuropatia
generalizada progressiva muito semelhante agrave forma claacutessica de CMT Poreacutem eacute geralmente
indolor se desenvolve apoacutes um trauma compressatildeo do nervo perifeacuterico ou exerciacutecio de
repeticcedilatildeo aleacutem de ser uma doenccedila menos agressiva O locus responsaacutevel por essa anomalia
estaacute no cromossomo 17q112-p12 onde na maioria dos casos (84) apresenta deleccedilatildeo de
DNA e no restante (16) haacute reduccedilatildeo pela metade da expressatildeo da PMP22
(CARAKUSHANSKY 2001)
O diagnoacutestico da doenccedila de CMT eacute realizado principalmente pela sintomatologia
levando em consideraccedilatildeo o histoacuterico familiar Os exames neuroloacutegicos satildeo essenciais para um
diagnoacutestico diferencial onde satildeo realizados testes de eletrodiagnoacutestico estudos de conduccedilatildeo
de impulsos nervosos e eletromiografia A medida da velocidade de conduccedilatildeo nervosa motora
dos nervos mediano ou ulnar permite separar os pacientes com doenccedila de CMT em dois
grupos o tipo I com velocidade igual ou menor do que 38mseg (desmielinizante) e o tipo
com velocidade normal ou acima de 38mseg (axonal) (FREITAS 1995a 1995b) Pode ser
realizada tambeacutem uma bioacutepsia de nervo perifeacuterico onde satildeo encontradas no tipo I
desmielinizaccedilatildeo segmental por mudanccedilas hipertroacuteficas com formaccedilatildeo de ldquobulbo de cebolardquo e
no tipo II mostram degeneraccedilatildeo axonial (TURNPENN ELLARD 2009) Poreacutem eacute importante
ressaltar que existem outros testes diagnoacutesticos menos agressivos visto que o espectro
limitado de alteraccedilotildees morfoloacutegicas dificulta o diagnoacutestico e aleacutem disso pode ocasionar
complicaccedilotildees e alteraccedilotildees sensitivas locais definitivas no local da bioacutepsia (PERRY JR BRIL
V 1994) Batista e colaboradores demostraram que 54 das biopsias realizadas no Hospital
Sarah Brasiacutelia entre janeiro de 2001 e dezembro de 2007 satildeo classificadas como ldquoNatildeo
esclarecidordquo e apenas 2 satildeo diagnosticadas como CMT No caso dos exames geneacuteticos
podem ser realizados os estudos cromossocircmicos este eacute feito com base na identificaccedilatildeo do
cromossomo 17p112 onde ocorre uma duplicaccedilatildeo comum agrave doenccedila Esse seria o principal
teste geneacutetico disponiacutevel para diagnoacutestico laboratorial da doenccedila de CMT (RASKIN et al
2004)Vaacuterios estudos foram realizados com base nesse cromossomo Raeymaekers e
colaboradores demonstraram vaacuterios aspectos desse cromossomo discutindo suas possiacuteveis
modificaccedilotildees principalmente considerando sua duplicaccedilatildeo caracteriacutestica Porem eacute importante
ressaltar que o produto de deleccedilatildeo reciacuteproca desse gene causa a chamada HNPP essa
disparidade eacute fundamental para o diagnostico diferencial (Figura 1) Embora os criteacuterios
diagnoacutesticos da doenccedila de CMT sejam no geral cliacutenicos os avanccedilos da geneacutetica molecular
permitiram a determinaccedilatildeo de diferentes subtipos dos quais se destacam dois subtipos da
doenccedila de CMT tipo 1 CMT tipos 1A e 1B que respondem por 75-90 dos casos de tipo 1 e
estatildeo associados a mutaccedilotildees nos genes das proteiacutenas da mielina do nervo perifeacuterico 22
(PMP22) e zero (MPZ) respectivamente (BIRD 2007d)
Figura 1 Mecanismo pela qual o desalinhamento e a recombinaccedilatildeo com crossing-over desigual leva agrave
formaccedilatildeo da duplicaccedilatildeo e deleccedilatildeo que causa CMT tipo 1 (HMSN I) e HNPP (neuropatia hereditaacuteria
com propensatildeo a paralisias de pressatildeo) X e Y representam sequumlecircncias homoacutelogas flanqueadoras do
gene PMP22 (TURNPENNY 2009)
A aplicaccedilatildeo de teste molecular para detecccedilatildeo de mutaccedilotildees nos genes PMP22 e MPZ
em indiviacuteduos acometidos pelo tipo 1 pode ser uacutetil aleacutem do aconselhamento geneacutetico no
estabelecimento de prognoacutestico e no diagnoacutestico diferencial de neuropatias perifeacutericas
adquiridas e hereditaacuterias (PAREYSON 2006) Por sua vez o teste molecular para detecccedilatildeo
de mutaccedilotildees no gene GJB1 estaacute incluiacutedo entre os criteacuterios diagnoacutesticos da CMTX em razatildeo
das eventuais dificuldades de diagnoacutestico diferencial com neuropatias perifeacutericas
inflamatoacuterias adquiridas especialmente quando natildeo haacute histoacuteria familiar consistente com
heranccedila ligada ao X (PAREYSON 2006 BIRD 2007a) Ao mesmo tempo a sensibilidade
dos testes geneacuteticos moleculares disponiacuteveis para a doenccedila de CMT tipo 2I axonal eacute incerta
jaacute que satildeo desconhecidas as frequumlecircncias das mutaccedilotildees nos diversos genes implicados nesta
forma da doenccedila (BIRD 2007b 2007c) Assim os testes geneacuteticos moleculares para a doenccedila
de CMT devem ser realizados sempre apoacutes o estabelecimento do padratildeo de heranccedila pela
anaacutelise da histoacuteria familiar e os resultados da eletroneuromiografia e da bioacutepsia de nervo
(KLEIN 2005)
Figura 2 Anaacutelise da duplicaccedilatildeo do gene PMP22 com marcador D17S1358 pela teacutecnica de PCR em
famiacutelia com CMT (CARAKUSHANSKY 2001)
O deacuteficit neuroloacutegico afeta o controle de movimentos de um indiviacuteduo (QUEVEDO
1999) O tratamento eacute baseado nos sintomas do paciente e segundo o estudo feito por Vieira e
colaboradores a reabilitaccedilatildeo fiacutesica atraveacutes de treino muscular respiratoacuterio e o treinamento de
condicionamento fiacutesico associados agrave fisioterapia motora podem beneficiar pacientes com a
doenccedila de CMT minimizando suas incapacidades e mantendo suas habilidades funcionais
Apesar de ser a doenccedila mais comum entre as neuropatias motoras e sensitivas a
doenccedila de CMT ainda eacute pouco descrita principalmente no Brasil A carecircncia de informaccedilatildeo
da populaccedilatildeo quanto agraves doenccedilas ditas raras pode ser apontada como um dos motivos para a
falta de investimento nesse tipo de pesquisa aleacutem disso soacute uma pequena porcentagem dos
potadores procura ajuda meacutedica especializada pois em geral os sintomas satildeo leves e graduais
permitindo aos pacientes se adptarem agrave sua condiccedilatildeo e limitaccedilotildees
Ainda que as doenccedilas geacuteneticas natildeo possuam cura no caso da doenccedila de CMT existe
a possibilidade de uma reabilitaccedilatildeo Desta forma diagnoacutestico e tratamento adequados
proporcionam melhora e manutenccedilatildeo na qualidade de vida dos pacientes
O presente estudo tem como objetivo realizar anaacutelise cromossocircmica em indiviacuteduos de
uma famiacutelia com suspeita de diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de Charcot-Marie-Tooth atraveacutes
de cultura temporaacuteria de linfoacutecitos perifeacutericos
2 METODOLOGIA
Em respeito agrave eacutetica na pesquisa todos os procedimentos desenvolvidos por este projeto
foram elaborados de acordo com a Resoluccedilatildeo 19696 do Conselho Nacional de Sauacutede (CNS)
O presente projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do Centro Universitaacuterio de
Brasiacutelia ndash UniCEUB sob o registro CAAE 008209
21 Participantes
Foram incluiacutedos no projeto indiviacuteduos de uma mesma famiacutelia com suspeita de
diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de Charcot-Marie-Tooth (CMT)
Previamente ao iniacutecio do estudo todos os participantes assinaram o Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido - TCLE Em seguida foi entregue um questionaacuterio de
reconhecimento para cada participante o qual foi preenchido durante a coleta de sangue
perifeacuterico pelo proacuteprio participante com auxiacutelio da aluna pesquisadora O questionaacuterio citado
inclui dados de identificaccedilatildeo e principalmente dados relacionados agrave doenccedila e o conhecimento
dos indiviacuteduos sobre CMT
22 Estudo citogeneacutetico em cultura temporaacuteria de ceacutelulas do sangue perifeacuterico
O sangue perifeacuterico dos participantes foi submetido agrave avaliaccedilatildeo microscoacutepica do
carioacutetipo e das alteraccedilotildees numeacutericas eou estruturais utilizando-se do meacutetodo de cultura
temporaacuteria de linfoacutecitos perifeacutericos conforme a teacutecnica modificada de Moorhead e
colaboradores (1960)
23 Analise citogeneacutetica
A anaacutelise citogeneacutetica foi realizada pela equipe pesquisadora com objetiva de
imersatildeo para ampliaccedilatildeo de 100X e ocular de 10X com um aumento final da imagem de
1000X
3 RESULTADOS
Foram incluiacutedos neste estudo nove indiviacuteduos de uma mesma famiacutelia com suspeita de
diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de CMT sendo trecircs indiviacuteduos do sexo masculino e seis do
sexo feminino com idades entre 22 e 80 anos pertencentes a geraccedilotildees diferentes
Tabela 1 Caracterizaccedilatildeo dos participantes quanto ao coacutedigo de identificaccedilatildeo sexo idade e geraccedilatildeo a
qual pertencem
PACIENTE SEXO IDADE GERACcedilAtildeO
01M MASCULINO 80 2ordm
02F FEMININO 76 2deg
03F FEMININO 47 3deg
04F FEMININO 53 3deg
05M MASCULINO 56 3deg
06M MASCULINO 28 4deg
07F FEMININO 25 4deg
08F FEMININO 24 4deg
09F FEMININO 22 4deg
A anaacutelise dos questionaacuterios demonstrou que 100 dos pacientes estudados tecircm
conhecimento da doenccedila e sabem identificar as caracteriacutesticas cliacutenicas compatiacuteveis com a
mesma O questionaacuterio revelou que 666 (n=6) dos pacientes jaacute percebem alguns sinais e
sintomas cliacutenicos de CMT Desses participantes que jaacute apresentam sinais da doenccedila 333
(n=2) os apresentou antes dos 18 anos de idade e em 666 (n=4) os primeiros sinais
apresentaram-se na idade adulta (gt18 anos)
Figura 3 Heredograma de identificaccedilatildeo dos indiviacuteduos dentro da famiacutelia estudada com suspeita de
diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de Charcot-Marie-Tooth
A dificuldade de locomoccedilatildeo nos pacientes com CMT eacute uma queixa bastante comum nos
participantes desta pesquisa Neste estudo foram identificados trecircs participantes (333) com
dificuldades de locomoccedilatildeo todos esses indiviacuteduos tecircm idade superior a 51 anos A
dificuldade de locomoccedilatildeo estaacute diretamente relacionada aos membros e muacutesculos relacionados
ao movimento Os participantes deste estudo que jaacute apresentam suspeita de diagnoacutestico de
CMT apresentam maior debilidade dos membros inferiores fato este relatado principalmente
pela dificuldade em caminhar
Com relaccedilatildeo agrave falta de sensibilidade (toque calor etc) tambeacutem questionada aos
participantes foram identificados dois pacientes (222) com essa debilidade sendo estes os
pacientes mais idosos da pesquisa (gt75 anos)
Figura 4 Caracterizaccedilatildeo dos participantes da pesquisa com relaccedilatildeo agrave dificuldade de locomoccedilatildeo
Figura 5 Atrofia distal deformidade dos peacutes e escoriaccedilotildees associadas agrave falta de equiliacutebrio e
sensibilidade do participante 01M
Dentre os indiviacuteduos estudados apenas 222 (n=2) procuraram ajuda meacutedica para
verificar possiacuteveis diagnoacutesticos e realizar acompanhamento e tratamento da doenccedila
Figura 6 Caracterizaccedilatildeo dos participantes da pesquisa com relaccedilatildeo ao acompanhamento e tratamento
meacutedico
Existem vaacuterios exames que podem ser feitos para a confirmaccedilatildeo do diagnoacutestico de
doenccedila de CMT Nos participantes deste estudo o uacutenico exame utilizado para diagnoacutestico foi
a eletromiografia realizado por 222 do indiviacuteduos ou seja pelos mesmos indiviacuteduos que
realizam acompanhamento meacutedico
31 Anaacutelise citogeneacutetica
Para o diagnoacutestico citogeneacutetico foram analisadas em meacutedia 30 metaacutefases de cada
participante com o intuito de eliminar a possibilidade de diagnoacutestico de mosaicismo celular
O estudo citogeneacutetico de cada participante incluiu a anaacutelise numeacuterica e estrutural de todos os
cromossomos em metaacutefase Nas metaacutefases analisadas natildeo foram encontradas alteraccedilotildees
estruturais evidentes de nenhum tipo de CMT
Carioacutetipo 46XX
Carioacutetipo 46XY
4 DISCUSSAtildeO
A neuropatia hereditaacuteria de CMT causa distuacuterbios geneticamente heterogecircneos
caracterizados por polineuropatias motoras e sensoriais crocircnicas Dentre esses a mais
frequumlente eacute CMT1 presente em aproximadamente 15 em 100000 indiviacuteduos sendo este
subtipo tambeacutem geneticamente heterogecircneo (NUSSBAUM 2008) Dos sintomas iniciais
comuns a esse subtipo destacam-se fraqueza e atrofia de progressatildeo lenta dos membros
inferiores que incluem fraqueza dos peacutes e pernas a distuacuterbios de marcha peacute caiacutedo e ateacute
deformidades nos peacutes e perda de equiliacutebrio aleacutem de perda de sensibilidade Nos membros
superiores eacute relatada a fraqueza dos muacutesculos das matildeos que pode levar a deformidades como
matildeo em garra aleacutem de reflexos reduzidos ou ausentes ataxia e tremor nas extremidades
(CALIA 2002) Todos esses sintomas estatildeo presentes nos participantes dessa pesquisa poreacutem
em graus diferentes
Devem-se levar em conta os resultados neurofisioloacutegicos descritos nos exames de
eletroneuromiografia realizados por dois dos participantes os quais evidenciam acentuada
desenervaccedilatildeo sensitivo-motora nos membros superiores e inferiores com velocidade de
conduccedilatildeo motora bastante reduzida
Esses achados levaram a uma suspeita diagnoacutestica de CMT1A Por este motivo este
estudo foi focado no cromossomo 17 dos pacientes com o objetivo de identificar alguma
alteraccedilatildeo quanto agrave forma ou tamanho Apesar da maior probabilidade de anomalias nesse
cromossomo foi escolhido para esse estudo o meacutetodo citogeneacutetico que por sua vez permite a
anaacutelise de todos os cromossomos de um indiviacuteduo Esse tipo de anaacutelise foi de extrema
importacircncia jaacute que a doenccedila pode apresentar alteraccedilotildees em cromossomos diferentes
Natildeo foram encontradas alteraccedilotildees cromossocircmicas evidentes para nenhum tipo de
doenccedila de CMT Esse fato pode ser justificado se levado em consideraccedilatildeo que em sua grande
maioria as alteraccedilotildees satildeo gecircnicas ou seja natildeo podem ser observadas ao microscoacutepio oacuteptico
Natildeo foram encontrados estudos preacutevios na literatura que utilizem a citogeneacutetica para
diagnoacutestico de CMT
A melhor maneira de se diagnosticar a doenccedila e a que tipo ela pertence seria com
testes de geneacutetica molecular os quais buscam regiotildees especificas do genoma humano Poreacutem
deve-se levar em consideraccedilatildeo que alguns subtipos da doenccedila natildeo satildeo bem definidos mesmo
a niacutevel molecular Por exemplo a sensibilidade dos testes geneacuteticos moleculares disponiacuteveis
para a doenccedila de CMT tipo 2 axonal eacute incerta jaacute que satildeo desconhecidas as taxas de detecccedilatildeo
de mutaccedilotildees para os diversos genes relacionados nesta forma da doenccedila em contraste com o
tipo 1 desmielinizante no qual as taxas satildeo de 100 de detecccedilatildeo (BIRD 2007b 2007c) Em
geral somente para a doenccedila de CMT tipo 1 desmielinizante e para CMTX o teste geneacutetico
molecular atende ao criteacuterio de utilidade cliacutenica especialmente no diagnoacutestico diferencial de
neuropatias perifeacutericas adquiridas desde que aplicado a indiviacuteduos previamente submetidos agrave
eletroneuromiografia e agrave bioacutepsia de nervo que satildeo exames de rotina para diagnoacutestico de CMT
(BIRD 2007d)
Os participantes demonstraram conhecimento claro sobre a doenccedila em estudo poreacutem
apenas uma pequena porcentagem procurou ajuda meacutedica o que eacute comum nesses casos
evidenciado pela falta de dados epidemioloacutegicos da doenccedila no Brasil Isso tambeacutem se deve ao
fato de que muitos indiviacuteduos portadores natildeo apresentam sintomas relacionados agrave doenccedila ou
estatildeo altamente adaptados a eles O fato pelo qual a maioria dos participantes natildeo procurou
ajuda meacutedica para diagnoacutestico deve-se a influecircncia que estes sofrem dos outros indiviacuteduos da
famiacutelia com diagnoacutestico confirmado de CMT Como os mesmos sinais cliacutenicos estatildeo
presentes nesta famiacutelia a trecircs geraccedilotildees os indiviacuteduos sem diagnoacutestico confirmatoacuterio admitem
seu diagnoacutestico pela presenccedila desses mesmos sinais cliacutenicos de CMT
A CMT1 apresenta uma penetracircncia quase completa isto eacute a percentagem de pessoas
com um genoacutetipo predisponente que eacute realmente afetada pelo menos em alguma medida
embora o iniacutecio e progressatildeo da doenccedila sejam evidenciados de forma desigual entre famiacutelias e
dentro delas (OMIM 2009) Essa caracteriacutestica eacute bem observada no heredograma da famiacutelia
(Figura 3) onde natildeo haacute pulo de geraccedilotildees no que diz respeito ao diagnoacutestico cliacutenico dos
sintomas da doenccedila Podemos prever que esse heredograma pode mudar suas caracteriacutesticas
jaacute que os sintomas satildeo percebidos mais tardiamente por alguns indiviacuteduos (Tabela 3)
A descoberta da duplicaccedilatildeo do cromossomo 17 na CMT1 permitiu um grande avanccedilo
no que se diz respeito agrave precisatildeo diagnoacutestica Poreacutem ateacute o momento natildeo eacute possiacutevel a
indicaccedilatildeo de terapias curativas Contudo devem ser citados os esforccedilos da terapia gecircnica
baseados na tentativa de se obter uma reduccedilatildeo na dosagem gecircnica desligando ou diminuindo
a expressatildeo do gene PMP22 (TURNPENNY 2009)
Ainda hoje a melhor opccedilatildeo para os portadores da doenccedila eacute o tratamento dos sintomas
A terapia tem como objetivo a melhora da condiccedilatildeo fiacutesica do paciente fazendo com que ele
possa ter maior controle dos movimentos nos membros superiores e inferiores A terapia
empregada deve estar de acordo com cada caso dependendo da progressatildeo da doenccedila onde
podem ser incluiacutedos os exerciacutecios de musculaccedilatildeo e alongamento a utilizaccedilatildeo de oacuterteses e
talas de adaptaccedilatildeo especial e ateacute cirurgias ortopeacutedicas (NUSSBAUM 2008) O treinamento
fiacutesico associado agrave fisioterapia convencional neuroloacutegica para reabilitaccedilatildeo motora em
pacientes com doenccedila de CMT estaacute descrito em vaacuterios estudos como o relato de um caso por
Vieira e colaboradores (2008) e a literatura descrita por Nussbaum e colaboradores (2008)
O aconselhamento geneacutetico eacute um processo que envolve vaacuterios profissionais na
tentativa de ajudar a pessoa afetada ou famiacutelia a (1) compreender os fatos incluindo o
diagnoacutestico curso provaacutevel da doenccedila e conduta disponiacutevel (2) avaliar o modo pelo qual a
hereditariedade contribui para o distuacuterbio e o risco de recorrecircncia em parentes em risco (3)
compreender as alternativas para lidar com o risco de recorrecircncia (4) escolher o curso da accedilatildeo
que lhes parecer mais apropriado diante do seu risco considerando suas metas familiares e
dentro de seus princiacutepios culturais eacuteticos e religiosos e (5) adaptar-se da melhor maneira
possiacutevel ao distuacuterbio de um membro da famiacutelia afetado eou risco de recorrecircncia desse
distuacuterbio (OSOacuteRIO 2001) Esse procedimento deve ser adotado pelas famiacutelias portadoras de
CMT mesmo sendo considerado um diagnoacutestico complexo devido ao grande nuacutemero de
genes envolvidos e agraves diferenccedilas cliacutenicas bastante sutis Em famiacutelia com vaacuterias geraccedilotildees de
afetados como eacute o caso da famiacutelia estudada o padratildeo de heranccedila tem grande importacircncia para
o diagnoacutestico diferencial das vaacuterias formas de CMT
5 CONCLUSAtildeO
Os achados experimentais desta pesquisa permitem concluir que a faixa etaacuteria na qual
a maioria dos participantes percebeu o aparecimento dos primeiros sinais foi na idade
adulta (gt18 anos) Dentre os vaacuterios sintomas apresentados pelos participantes a
deficiecircncia dos membros inferiores eacute o mais evidente A maioria dos participantes natildeo faz
acompanhamento meacutedico por natildeo apresentarem sintomas relacionados agrave doenccedila ou por
estarem altamente adaptados a eles O meacutetodo diagnoacutestico utilizado pelos participantes
que fazem acompanhamento meacutedico foi a eletroneuromiografia exame rotineiramente
utilizado para as neuropatias sensitivas motoras A citogeneacutetica permite estudo bastante
amplo onde se pode ter uma visatildeo geral da estrutura e do nuacutemero total de cromossomos
de uma ceacutelula Contudo a teacutecnica natildeo permite a identificaccedilatildeo de anomalias que
comprometem um uacutenico gene O exame aconselhaacutevel para esse tipo de detecccedilatildeo seria o de
geneacutetica molecular para busca de genes especiacuteficos A anaacutelise citogeneacutetica dos
participantes desta pesquisa natildeo demonstrou nenhuma alteraccedilatildeo cromossocircmica estrutural
relacionada agrave doenccedila de CMT
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1 INTRODUCcedilAtildeO
Jean-Martin Charcot (1825-1893) cientista francecircs nascido em Paris foi um dos
maiores cliacutenicos e professores de Medicina da Franccedila fundador da moderna neurologia
Descobriu numerosas enfermidades e siacutendromes neuroloacutegicas como a esclerose lateral
amiotroacutefica a neuropatia de Charcot-Marie-Tooth e a esclerose muacuteltipla Em um de seus
estudos Charcot descreveu os sintomas da ataxia locomotora uma degeneraccedilatildeo da medula
espinhal e dos feixes nervosos dos sentidos (COBRA 2007) A doenccedila de Charcot-Marie-
Tooth (CMT) eacute a neuropatia geneacutetica mais comum sendo responsaacutevel por 80 a 90 dos casos
(GEMIGNANI et al 2001) A prevalecircncia de todos os tipos de CMT no mundo varia entre
20 a 40 casos por 100000 habitantes (TEUNISSEN et al 2003) No Brasil os estudos ainda
natildeo identificaram uma prevalecircncia definitiva por ser uma doenccedila dificilmente diagnosticada
(NETO et al 2000)
A CMT pertence ao grupo de neuropatias motoras e sensitivas hereditaacuterias (HMSN)
(BEEDON et al 1977) A doenccedila pode ser de origem autossocircmica dominante quando a
presenccedila de um gene do par alterado eacute suficiente para o aparecimento da doenccedila Esse padratildeo
de heranccedila corresponde a cerca de 70-90 dos casos autossocircmica recessiva onde seriam
necessaacuterios dois genes com defeito um do pai e um da matildee para que a pessoa tenha a doenccedila
ou ligada ao X quando o gene alterado estaacute no cromossomo X (CMTX) A heranccedila ligada ao
X pode ser de caraacuteter recessivo ou seja as manifestaccedilotildees vatildeo estar presentes nos homens
porque eles tecircm apenas um cromossomo X sendo assim natildeo tecircm nenhum gene normal para
aquela caracteriacutestica e nas mulheres quando existe alguma manifestaccedilatildeo cliacutenica na maioria
das vezes seraacute mais leve Existem tambeacutem as alteraccedilotildees ligadas ao X dominante ou seja um
gene alterado eacute suficiente para determinar a doenccedila em geral agraves mulheres satildeo gravemente
afetadas e para os homens a doenccedila eacute bem mais acentuada pela ausecircncia de um gene normal
daquele par Esse tipo de heranccedila corresponde a cerca de 10-20 (MARQUES et al 2003
NASSBAUM et al 2008 TURNPENNY ELLARD 2009 BIRD 2007a)
A segregaccedilatildeo da condiccedilatildeo geneacutetica deve ser levada em consideraccedilatildeo na doenccedila de
CMT por isso devem-se analisar dois modos distintos de qualificar as diferenccedilas de
expressividade satildeo elas penetracircncia que eacute a probabilidade de que um gene possuir uma
expressatildeo fenotiacutepica e expressividade que eacute gravidade de expressatildeo do fenoacutetipo
(NASSBACEN 2008)
Clinicamente a doenccedila de CMT eacute caracterizada por amiotrofia paresia hipoestesia e
arreflexia distal em membros inferiores podendo acometer mais tardiamente os muacutesculos distais
dos membros superiores (matildeos e antebraccedilos) (VINCI et al 2005 OMIM 2005) Com a
evoluccedilatildeo da doenccedila podem aparecer outros sinais como escoliose e tremor nas matildeos
(GARZOacuteN et al 1997) Haacute uma grande diversificaccedilatildeo na apresentaccedilatildeo e gravidade cliacutenica da
doenccedila de CMT que podem apresentar desde grave dificuldade de locomoccedilatildeo com atrofia da
musculatura distal dos membros inferiores com importantes deformidades dos peacutes e das matildeos ateacute
quadros cliacutenicos leves que satildeo mais frequumlentes (CALIA 2002 MOLINA et al 2005)
Na doenccedila de Charcot-Marie-Tooth todos os nervos satildeo afetados poreacutem de forma
desigual Baseando-se em estudos eletrofisioloacutegicos a doenccedila pode ser classificada como
CMT tipo I desmielizante ou CMT tipo II axonal (MARINHO et al 2003) A CMT tipo I
caracteriza-se pela ocorrecircncia de uma diminuiccedilatildeo da velocidade de conduccedilatildeo dos estiacutemulos
nervosos e hipertrofia dos nervos motores perifeacutericos Na eletroneuromiografia observa-se
uma importante diminuiccedilatildeo da velocidade de conduccedilatildeo do estiacutemulo eleacutetrico enquanto a
bioacutepsia do nervo revela processos de desmielinizaccedilatildeo e remielinizaccedilatildeo segmentar A CMT
tipo II caracteriza-se por uma neuropatia axonal Na eletroneuromiografia eacute evidenciada a
velocidade de conduccedilatildeo normal ou levemente diminuiacuteda e na bioacutepsia do nervo perifeacuterico satildeo
reveladas degeneraccedilotildees e regeneraccedilotildees crocircnicas dos axocircnios (AHO et al 2004 BIRD
2007b BIRD 2007c)
Os avanccedilos da geneacutetica molecular permitiram a determinaccedilatildeo de diferentes subtipos
dos quais se destacam dois subtipos da doenccedila de CMT tipo 1 conhecidos como CMT tipos
1A e 1B A CMT tipo 1 desmielizante eacute a mais frequente dentre os subtipos da doenccedila O
tipo IA estaacute ligada ao cromossomo 17 mais associada agrave duplicaccedilatildeo do segmento 17p112-
p12 com mutaccedilotildees de ponto no gene da proteiacutena 22 da mielina perifeacuterica (PMP22)
localizado dentro da regiatildeo de duplicaccedilatildeo (MARQUES et al 2003) A PMP22 eacute uma
glicoproteiacutena integrante da membrana que eacute encontrada na mielina compacta sua funccedilatildeo natildeo
foi completamente descrita poreacutem acredita-se que ela exerce uma funccedilatildeo-chave na
compactaccedilatildeo da mielina (NASSBACEN 2008)
A CMT tipo 1B eacute mais rara e em geral o indiviacuteduo apresenta um quadro cliacutenico grave
e estaacute ligada ao cromossomo 1 na regiatildeo 1q22-q23 Nesse caso o gene codificador da
proteiacutena mielina eacute P0 (MPZ) que codifica a maior proteiacutena estrutural do sistema nervoso
perifeacuterico envolvida na formaccedilatildeo e preservaccedilatildeo da compactaccedilatildeo das camadas de mielina
(SHAPIRO et al 1996) Outra alteraccedilatildeo que pode ser apresentada seria no gene conexina 32
(Cx 32) encontrada no locus para CMTX estudado atraveacutes de ligaccedilatildeo no cromossomo
Xq131 Este gene gera uma proteiacutena que ativa os sinais na regiatildeo gap juction responsaacutevel
pela formaccedilatildeo das ceacutelulas que compotildeem a bainha de mielina (CARAKUSHANSKY 2001)
Na ausecircncia da mielina o axocircnio natildeo consegue desempenhar sua funccedilatildeo que eacute levar a
informaccedilatildeo do neurocircnio motor (localizado na medula espinhal) ateacute o muacutesculo para a
realizaccedilatildeo do movimento (OMORI et al 1996) A CMT tipo 2 tem uma heterogeneidade
geneacutetica maior que os outro tipos de CMT existindo somente 4 loci distintos aleacutem disso satildeo
encontradas mutaccedilotildees envolvidas em outros tipos de CMT em Cx 32 (CMTX) e no gene
MPZ(CMT1B) dificultando sua diferenciaccedilatildeo dessa tornando uma anomalia de difiacutecil
identificaccedilatildeo (MARROSU et al 1998)
Existem ainda mais dois tipos de CMT a doenccedila de CMT tipo 3 conhecida tambeacutem
como Siacutendrome Deacutejeacuterine-Sottas (DSS) Essa forma de neuropatia eacute caracterizada por
alteraccedilotildees patoloacutegicas graves e os seus criteacuterios diagnoacutesticos ainda natildeo estatildeo bem definidos
para diferenciaccedilatildeo dos casos graves de CMT1 (CARAKUSHANSKY 2001) Jaacute a doenccedila de
CMT tipo 4 apresenta caracteriacutesticas semelhantes aos vaacuterios outros tipos de CMT Apresenta
vaacuterios subtipos que variam de CMT4A ateacute CMT4J existindo neuropatias axonais e
desmielinizantes associadas agrave oito genes distintos (BIRD 1998)
A chamada neuropatia hereditaacuteria com sensibilidade agrave compressatildeo (HNPP) eacute uma
neuropatia autossocircmica dominante desmielizante que pode apresentar polineuropatia
generalizada progressiva muito semelhante agrave forma claacutessica de CMT Poreacutem eacute geralmente
indolor se desenvolve apoacutes um trauma compressatildeo do nervo perifeacuterico ou exerciacutecio de
repeticcedilatildeo aleacutem de ser uma doenccedila menos agressiva O locus responsaacutevel por essa anomalia
estaacute no cromossomo 17q112-p12 onde na maioria dos casos (84) apresenta deleccedilatildeo de
DNA e no restante (16) haacute reduccedilatildeo pela metade da expressatildeo da PMP22
(CARAKUSHANSKY 2001)
O diagnoacutestico da doenccedila de CMT eacute realizado principalmente pela sintomatologia
levando em consideraccedilatildeo o histoacuterico familiar Os exames neuroloacutegicos satildeo essenciais para um
diagnoacutestico diferencial onde satildeo realizados testes de eletrodiagnoacutestico estudos de conduccedilatildeo
de impulsos nervosos e eletromiografia A medida da velocidade de conduccedilatildeo nervosa motora
dos nervos mediano ou ulnar permite separar os pacientes com doenccedila de CMT em dois
grupos o tipo I com velocidade igual ou menor do que 38mseg (desmielinizante) e o tipo
com velocidade normal ou acima de 38mseg (axonal) (FREITAS 1995a 1995b) Pode ser
realizada tambeacutem uma bioacutepsia de nervo perifeacuterico onde satildeo encontradas no tipo I
desmielinizaccedilatildeo segmental por mudanccedilas hipertroacuteficas com formaccedilatildeo de ldquobulbo de cebolardquo e
no tipo II mostram degeneraccedilatildeo axonial (TURNPENN ELLARD 2009) Poreacutem eacute importante
ressaltar que existem outros testes diagnoacutesticos menos agressivos visto que o espectro
limitado de alteraccedilotildees morfoloacutegicas dificulta o diagnoacutestico e aleacutem disso pode ocasionar
complicaccedilotildees e alteraccedilotildees sensitivas locais definitivas no local da bioacutepsia (PERRY JR BRIL
V 1994) Batista e colaboradores demostraram que 54 das biopsias realizadas no Hospital
Sarah Brasiacutelia entre janeiro de 2001 e dezembro de 2007 satildeo classificadas como ldquoNatildeo
esclarecidordquo e apenas 2 satildeo diagnosticadas como CMT No caso dos exames geneacuteticos
podem ser realizados os estudos cromossocircmicos este eacute feito com base na identificaccedilatildeo do
cromossomo 17p112 onde ocorre uma duplicaccedilatildeo comum agrave doenccedila Esse seria o principal
teste geneacutetico disponiacutevel para diagnoacutestico laboratorial da doenccedila de CMT (RASKIN et al
2004)Vaacuterios estudos foram realizados com base nesse cromossomo Raeymaekers e
colaboradores demonstraram vaacuterios aspectos desse cromossomo discutindo suas possiacuteveis
modificaccedilotildees principalmente considerando sua duplicaccedilatildeo caracteriacutestica Porem eacute importante
ressaltar que o produto de deleccedilatildeo reciacuteproca desse gene causa a chamada HNPP essa
disparidade eacute fundamental para o diagnostico diferencial (Figura 1) Embora os criteacuterios
diagnoacutesticos da doenccedila de CMT sejam no geral cliacutenicos os avanccedilos da geneacutetica molecular
permitiram a determinaccedilatildeo de diferentes subtipos dos quais se destacam dois subtipos da
doenccedila de CMT tipo 1 CMT tipos 1A e 1B que respondem por 75-90 dos casos de tipo 1 e
estatildeo associados a mutaccedilotildees nos genes das proteiacutenas da mielina do nervo perifeacuterico 22
(PMP22) e zero (MPZ) respectivamente (BIRD 2007d)
Figura 1 Mecanismo pela qual o desalinhamento e a recombinaccedilatildeo com crossing-over desigual leva agrave
formaccedilatildeo da duplicaccedilatildeo e deleccedilatildeo que causa CMT tipo 1 (HMSN I) e HNPP (neuropatia hereditaacuteria
com propensatildeo a paralisias de pressatildeo) X e Y representam sequumlecircncias homoacutelogas flanqueadoras do
gene PMP22 (TURNPENNY 2009)
A aplicaccedilatildeo de teste molecular para detecccedilatildeo de mutaccedilotildees nos genes PMP22 e MPZ
em indiviacuteduos acometidos pelo tipo 1 pode ser uacutetil aleacutem do aconselhamento geneacutetico no
estabelecimento de prognoacutestico e no diagnoacutestico diferencial de neuropatias perifeacutericas
adquiridas e hereditaacuterias (PAREYSON 2006) Por sua vez o teste molecular para detecccedilatildeo
de mutaccedilotildees no gene GJB1 estaacute incluiacutedo entre os criteacuterios diagnoacutesticos da CMTX em razatildeo
das eventuais dificuldades de diagnoacutestico diferencial com neuropatias perifeacutericas
inflamatoacuterias adquiridas especialmente quando natildeo haacute histoacuteria familiar consistente com
heranccedila ligada ao X (PAREYSON 2006 BIRD 2007a) Ao mesmo tempo a sensibilidade
dos testes geneacuteticos moleculares disponiacuteveis para a doenccedila de CMT tipo 2I axonal eacute incerta
jaacute que satildeo desconhecidas as frequumlecircncias das mutaccedilotildees nos diversos genes implicados nesta
forma da doenccedila (BIRD 2007b 2007c) Assim os testes geneacuteticos moleculares para a doenccedila
de CMT devem ser realizados sempre apoacutes o estabelecimento do padratildeo de heranccedila pela
anaacutelise da histoacuteria familiar e os resultados da eletroneuromiografia e da bioacutepsia de nervo
(KLEIN 2005)
Figura 2 Anaacutelise da duplicaccedilatildeo do gene PMP22 com marcador D17S1358 pela teacutecnica de PCR em
famiacutelia com CMT (CARAKUSHANSKY 2001)
O deacuteficit neuroloacutegico afeta o controle de movimentos de um indiviacuteduo (QUEVEDO
1999) O tratamento eacute baseado nos sintomas do paciente e segundo o estudo feito por Vieira e
colaboradores a reabilitaccedilatildeo fiacutesica atraveacutes de treino muscular respiratoacuterio e o treinamento de
condicionamento fiacutesico associados agrave fisioterapia motora podem beneficiar pacientes com a
doenccedila de CMT minimizando suas incapacidades e mantendo suas habilidades funcionais
Apesar de ser a doenccedila mais comum entre as neuropatias motoras e sensitivas a
doenccedila de CMT ainda eacute pouco descrita principalmente no Brasil A carecircncia de informaccedilatildeo
da populaccedilatildeo quanto agraves doenccedilas ditas raras pode ser apontada como um dos motivos para a
falta de investimento nesse tipo de pesquisa aleacutem disso soacute uma pequena porcentagem dos
potadores procura ajuda meacutedica especializada pois em geral os sintomas satildeo leves e graduais
permitindo aos pacientes se adptarem agrave sua condiccedilatildeo e limitaccedilotildees
Ainda que as doenccedilas geacuteneticas natildeo possuam cura no caso da doenccedila de CMT existe
a possibilidade de uma reabilitaccedilatildeo Desta forma diagnoacutestico e tratamento adequados
proporcionam melhora e manutenccedilatildeo na qualidade de vida dos pacientes
O presente estudo tem como objetivo realizar anaacutelise cromossocircmica em indiviacuteduos de
uma famiacutelia com suspeita de diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de Charcot-Marie-Tooth atraveacutes
de cultura temporaacuteria de linfoacutecitos perifeacutericos
2 METODOLOGIA
Em respeito agrave eacutetica na pesquisa todos os procedimentos desenvolvidos por este projeto
foram elaborados de acordo com a Resoluccedilatildeo 19696 do Conselho Nacional de Sauacutede (CNS)
O presente projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do Centro Universitaacuterio de
Brasiacutelia ndash UniCEUB sob o registro CAAE 008209
21 Participantes
Foram incluiacutedos no projeto indiviacuteduos de uma mesma famiacutelia com suspeita de
diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de Charcot-Marie-Tooth (CMT)
Previamente ao iniacutecio do estudo todos os participantes assinaram o Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido - TCLE Em seguida foi entregue um questionaacuterio de
reconhecimento para cada participante o qual foi preenchido durante a coleta de sangue
perifeacuterico pelo proacuteprio participante com auxiacutelio da aluna pesquisadora O questionaacuterio citado
inclui dados de identificaccedilatildeo e principalmente dados relacionados agrave doenccedila e o conhecimento
dos indiviacuteduos sobre CMT
22 Estudo citogeneacutetico em cultura temporaacuteria de ceacutelulas do sangue perifeacuterico
O sangue perifeacuterico dos participantes foi submetido agrave avaliaccedilatildeo microscoacutepica do
carioacutetipo e das alteraccedilotildees numeacutericas eou estruturais utilizando-se do meacutetodo de cultura
temporaacuteria de linfoacutecitos perifeacutericos conforme a teacutecnica modificada de Moorhead e
colaboradores (1960)
23 Analise citogeneacutetica
A anaacutelise citogeneacutetica foi realizada pela equipe pesquisadora com objetiva de
imersatildeo para ampliaccedilatildeo de 100X e ocular de 10X com um aumento final da imagem de
1000X
3 RESULTADOS
Foram incluiacutedos neste estudo nove indiviacuteduos de uma mesma famiacutelia com suspeita de
diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de CMT sendo trecircs indiviacuteduos do sexo masculino e seis do
sexo feminino com idades entre 22 e 80 anos pertencentes a geraccedilotildees diferentes
Tabela 1 Caracterizaccedilatildeo dos participantes quanto ao coacutedigo de identificaccedilatildeo sexo idade e geraccedilatildeo a
qual pertencem
PACIENTE SEXO IDADE GERACcedilAtildeO
01M MASCULINO 80 2ordm
02F FEMININO 76 2deg
03F FEMININO 47 3deg
04F FEMININO 53 3deg
05M MASCULINO 56 3deg
06M MASCULINO 28 4deg
07F FEMININO 25 4deg
08F FEMININO 24 4deg
09F FEMININO 22 4deg
A anaacutelise dos questionaacuterios demonstrou que 100 dos pacientes estudados tecircm
conhecimento da doenccedila e sabem identificar as caracteriacutesticas cliacutenicas compatiacuteveis com a
mesma O questionaacuterio revelou que 666 (n=6) dos pacientes jaacute percebem alguns sinais e
sintomas cliacutenicos de CMT Desses participantes que jaacute apresentam sinais da doenccedila 333
(n=2) os apresentou antes dos 18 anos de idade e em 666 (n=4) os primeiros sinais
apresentaram-se na idade adulta (gt18 anos)
Figura 3 Heredograma de identificaccedilatildeo dos indiviacuteduos dentro da famiacutelia estudada com suspeita de
diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de Charcot-Marie-Tooth
A dificuldade de locomoccedilatildeo nos pacientes com CMT eacute uma queixa bastante comum nos
participantes desta pesquisa Neste estudo foram identificados trecircs participantes (333) com
dificuldades de locomoccedilatildeo todos esses indiviacuteduos tecircm idade superior a 51 anos A
dificuldade de locomoccedilatildeo estaacute diretamente relacionada aos membros e muacutesculos relacionados
ao movimento Os participantes deste estudo que jaacute apresentam suspeita de diagnoacutestico de
CMT apresentam maior debilidade dos membros inferiores fato este relatado principalmente
pela dificuldade em caminhar
Com relaccedilatildeo agrave falta de sensibilidade (toque calor etc) tambeacutem questionada aos
participantes foram identificados dois pacientes (222) com essa debilidade sendo estes os
pacientes mais idosos da pesquisa (gt75 anos)
Figura 4 Caracterizaccedilatildeo dos participantes da pesquisa com relaccedilatildeo agrave dificuldade de locomoccedilatildeo
Figura 5 Atrofia distal deformidade dos peacutes e escoriaccedilotildees associadas agrave falta de equiliacutebrio e
sensibilidade do participante 01M
Dentre os indiviacuteduos estudados apenas 222 (n=2) procuraram ajuda meacutedica para
verificar possiacuteveis diagnoacutesticos e realizar acompanhamento e tratamento da doenccedila
Figura 6 Caracterizaccedilatildeo dos participantes da pesquisa com relaccedilatildeo ao acompanhamento e tratamento
meacutedico
Existem vaacuterios exames que podem ser feitos para a confirmaccedilatildeo do diagnoacutestico de
doenccedila de CMT Nos participantes deste estudo o uacutenico exame utilizado para diagnoacutestico foi
a eletromiografia realizado por 222 do indiviacuteduos ou seja pelos mesmos indiviacuteduos que
realizam acompanhamento meacutedico
31 Anaacutelise citogeneacutetica
Para o diagnoacutestico citogeneacutetico foram analisadas em meacutedia 30 metaacutefases de cada
participante com o intuito de eliminar a possibilidade de diagnoacutestico de mosaicismo celular
O estudo citogeneacutetico de cada participante incluiu a anaacutelise numeacuterica e estrutural de todos os
cromossomos em metaacutefase Nas metaacutefases analisadas natildeo foram encontradas alteraccedilotildees
estruturais evidentes de nenhum tipo de CMT
Carioacutetipo 46XX
Carioacutetipo 46XY
4 DISCUSSAtildeO
A neuropatia hereditaacuteria de CMT causa distuacuterbios geneticamente heterogecircneos
caracterizados por polineuropatias motoras e sensoriais crocircnicas Dentre esses a mais
frequumlente eacute CMT1 presente em aproximadamente 15 em 100000 indiviacuteduos sendo este
subtipo tambeacutem geneticamente heterogecircneo (NUSSBAUM 2008) Dos sintomas iniciais
comuns a esse subtipo destacam-se fraqueza e atrofia de progressatildeo lenta dos membros
inferiores que incluem fraqueza dos peacutes e pernas a distuacuterbios de marcha peacute caiacutedo e ateacute
deformidades nos peacutes e perda de equiliacutebrio aleacutem de perda de sensibilidade Nos membros
superiores eacute relatada a fraqueza dos muacutesculos das matildeos que pode levar a deformidades como
matildeo em garra aleacutem de reflexos reduzidos ou ausentes ataxia e tremor nas extremidades
(CALIA 2002) Todos esses sintomas estatildeo presentes nos participantes dessa pesquisa poreacutem
em graus diferentes
Devem-se levar em conta os resultados neurofisioloacutegicos descritos nos exames de
eletroneuromiografia realizados por dois dos participantes os quais evidenciam acentuada
desenervaccedilatildeo sensitivo-motora nos membros superiores e inferiores com velocidade de
conduccedilatildeo motora bastante reduzida
Esses achados levaram a uma suspeita diagnoacutestica de CMT1A Por este motivo este
estudo foi focado no cromossomo 17 dos pacientes com o objetivo de identificar alguma
alteraccedilatildeo quanto agrave forma ou tamanho Apesar da maior probabilidade de anomalias nesse
cromossomo foi escolhido para esse estudo o meacutetodo citogeneacutetico que por sua vez permite a
anaacutelise de todos os cromossomos de um indiviacuteduo Esse tipo de anaacutelise foi de extrema
importacircncia jaacute que a doenccedila pode apresentar alteraccedilotildees em cromossomos diferentes
Natildeo foram encontradas alteraccedilotildees cromossocircmicas evidentes para nenhum tipo de
doenccedila de CMT Esse fato pode ser justificado se levado em consideraccedilatildeo que em sua grande
maioria as alteraccedilotildees satildeo gecircnicas ou seja natildeo podem ser observadas ao microscoacutepio oacuteptico
Natildeo foram encontrados estudos preacutevios na literatura que utilizem a citogeneacutetica para
diagnoacutestico de CMT
A melhor maneira de se diagnosticar a doenccedila e a que tipo ela pertence seria com
testes de geneacutetica molecular os quais buscam regiotildees especificas do genoma humano Poreacutem
deve-se levar em consideraccedilatildeo que alguns subtipos da doenccedila natildeo satildeo bem definidos mesmo
a niacutevel molecular Por exemplo a sensibilidade dos testes geneacuteticos moleculares disponiacuteveis
para a doenccedila de CMT tipo 2 axonal eacute incerta jaacute que satildeo desconhecidas as taxas de detecccedilatildeo
de mutaccedilotildees para os diversos genes relacionados nesta forma da doenccedila em contraste com o
tipo 1 desmielinizante no qual as taxas satildeo de 100 de detecccedilatildeo (BIRD 2007b 2007c) Em
geral somente para a doenccedila de CMT tipo 1 desmielinizante e para CMTX o teste geneacutetico
molecular atende ao criteacuterio de utilidade cliacutenica especialmente no diagnoacutestico diferencial de
neuropatias perifeacutericas adquiridas desde que aplicado a indiviacuteduos previamente submetidos agrave
eletroneuromiografia e agrave bioacutepsia de nervo que satildeo exames de rotina para diagnoacutestico de CMT
(BIRD 2007d)
Os participantes demonstraram conhecimento claro sobre a doenccedila em estudo poreacutem
apenas uma pequena porcentagem procurou ajuda meacutedica o que eacute comum nesses casos
evidenciado pela falta de dados epidemioloacutegicos da doenccedila no Brasil Isso tambeacutem se deve ao
fato de que muitos indiviacuteduos portadores natildeo apresentam sintomas relacionados agrave doenccedila ou
estatildeo altamente adaptados a eles O fato pelo qual a maioria dos participantes natildeo procurou
ajuda meacutedica para diagnoacutestico deve-se a influecircncia que estes sofrem dos outros indiviacuteduos da
famiacutelia com diagnoacutestico confirmado de CMT Como os mesmos sinais cliacutenicos estatildeo
presentes nesta famiacutelia a trecircs geraccedilotildees os indiviacuteduos sem diagnoacutestico confirmatoacuterio admitem
seu diagnoacutestico pela presenccedila desses mesmos sinais cliacutenicos de CMT
A CMT1 apresenta uma penetracircncia quase completa isto eacute a percentagem de pessoas
com um genoacutetipo predisponente que eacute realmente afetada pelo menos em alguma medida
embora o iniacutecio e progressatildeo da doenccedila sejam evidenciados de forma desigual entre famiacutelias e
dentro delas (OMIM 2009) Essa caracteriacutestica eacute bem observada no heredograma da famiacutelia
(Figura 3) onde natildeo haacute pulo de geraccedilotildees no que diz respeito ao diagnoacutestico cliacutenico dos
sintomas da doenccedila Podemos prever que esse heredograma pode mudar suas caracteriacutesticas
jaacute que os sintomas satildeo percebidos mais tardiamente por alguns indiviacuteduos (Tabela 3)
A descoberta da duplicaccedilatildeo do cromossomo 17 na CMT1 permitiu um grande avanccedilo
no que se diz respeito agrave precisatildeo diagnoacutestica Poreacutem ateacute o momento natildeo eacute possiacutevel a
indicaccedilatildeo de terapias curativas Contudo devem ser citados os esforccedilos da terapia gecircnica
baseados na tentativa de se obter uma reduccedilatildeo na dosagem gecircnica desligando ou diminuindo
a expressatildeo do gene PMP22 (TURNPENNY 2009)
Ainda hoje a melhor opccedilatildeo para os portadores da doenccedila eacute o tratamento dos sintomas
A terapia tem como objetivo a melhora da condiccedilatildeo fiacutesica do paciente fazendo com que ele
possa ter maior controle dos movimentos nos membros superiores e inferiores A terapia
empregada deve estar de acordo com cada caso dependendo da progressatildeo da doenccedila onde
podem ser incluiacutedos os exerciacutecios de musculaccedilatildeo e alongamento a utilizaccedilatildeo de oacuterteses e
talas de adaptaccedilatildeo especial e ateacute cirurgias ortopeacutedicas (NUSSBAUM 2008) O treinamento
fiacutesico associado agrave fisioterapia convencional neuroloacutegica para reabilitaccedilatildeo motora em
pacientes com doenccedila de CMT estaacute descrito em vaacuterios estudos como o relato de um caso por
Vieira e colaboradores (2008) e a literatura descrita por Nussbaum e colaboradores (2008)
O aconselhamento geneacutetico eacute um processo que envolve vaacuterios profissionais na
tentativa de ajudar a pessoa afetada ou famiacutelia a (1) compreender os fatos incluindo o
diagnoacutestico curso provaacutevel da doenccedila e conduta disponiacutevel (2) avaliar o modo pelo qual a
hereditariedade contribui para o distuacuterbio e o risco de recorrecircncia em parentes em risco (3)
compreender as alternativas para lidar com o risco de recorrecircncia (4) escolher o curso da accedilatildeo
que lhes parecer mais apropriado diante do seu risco considerando suas metas familiares e
dentro de seus princiacutepios culturais eacuteticos e religiosos e (5) adaptar-se da melhor maneira
possiacutevel ao distuacuterbio de um membro da famiacutelia afetado eou risco de recorrecircncia desse
distuacuterbio (OSOacuteRIO 2001) Esse procedimento deve ser adotado pelas famiacutelias portadoras de
CMT mesmo sendo considerado um diagnoacutestico complexo devido ao grande nuacutemero de
genes envolvidos e agraves diferenccedilas cliacutenicas bastante sutis Em famiacutelia com vaacuterias geraccedilotildees de
afetados como eacute o caso da famiacutelia estudada o padratildeo de heranccedila tem grande importacircncia para
o diagnoacutestico diferencial das vaacuterias formas de CMT
5 CONCLUSAtildeO
Os achados experimentais desta pesquisa permitem concluir que a faixa etaacuteria na qual
a maioria dos participantes percebeu o aparecimento dos primeiros sinais foi na idade
adulta (gt18 anos) Dentre os vaacuterios sintomas apresentados pelos participantes a
deficiecircncia dos membros inferiores eacute o mais evidente A maioria dos participantes natildeo faz
acompanhamento meacutedico por natildeo apresentarem sintomas relacionados agrave doenccedila ou por
estarem altamente adaptados a eles O meacutetodo diagnoacutestico utilizado pelos participantes
que fazem acompanhamento meacutedico foi a eletroneuromiografia exame rotineiramente
utilizado para as neuropatias sensitivas motoras A citogeneacutetica permite estudo bastante
amplo onde se pode ter uma visatildeo geral da estrutura e do nuacutemero total de cromossomos
de uma ceacutelula Contudo a teacutecnica natildeo permite a identificaccedilatildeo de anomalias que
comprometem um uacutenico gene O exame aconselhaacutevel para esse tipo de detecccedilatildeo seria o de
geneacutetica molecular para busca de genes especiacuteficos A anaacutelise citogeneacutetica dos
participantes desta pesquisa natildeo demonstrou nenhuma alteraccedilatildeo cromossocircmica estrutural
relacionada agrave doenccedila de CMT
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evoluccedilatildeo da doenccedila podem aparecer outros sinais como escoliose e tremor nas matildeos
(GARZOacuteN et al 1997) Haacute uma grande diversificaccedilatildeo na apresentaccedilatildeo e gravidade cliacutenica da
doenccedila de CMT que podem apresentar desde grave dificuldade de locomoccedilatildeo com atrofia da
musculatura distal dos membros inferiores com importantes deformidades dos peacutes e das matildeos ateacute
quadros cliacutenicos leves que satildeo mais frequumlentes (CALIA 2002 MOLINA et al 2005)
Na doenccedila de Charcot-Marie-Tooth todos os nervos satildeo afetados poreacutem de forma
desigual Baseando-se em estudos eletrofisioloacutegicos a doenccedila pode ser classificada como
CMT tipo I desmielizante ou CMT tipo II axonal (MARINHO et al 2003) A CMT tipo I
caracteriza-se pela ocorrecircncia de uma diminuiccedilatildeo da velocidade de conduccedilatildeo dos estiacutemulos
nervosos e hipertrofia dos nervos motores perifeacutericos Na eletroneuromiografia observa-se
uma importante diminuiccedilatildeo da velocidade de conduccedilatildeo do estiacutemulo eleacutetrico enquanto a
bioacutepsia do nervo revela processos de desmielinizaccedilatildeo e remielinizaccedilatildeo segmentar A CMT
tipo II caracteriza-se por uma neuropatia axonal Na eletroneuromiografia eacute evidenciada a
velocidade de conduccedilatildeo normal ou levemente diminuiacuteda e na bioacutepsia do nervo perifeacuterico satildeo
reveladas degeneraccedilotildees e regeneraccedilotildees crocircnicas dos axocircnios (AHO et al 2004 BIRD
2007b BIRD 2007c)
Os avanccedilos da geneacutetica molecular permitiram a determinaccedilatildeo de diferentes subtipos
dos quais se destacam dois subtipos da doenccedila de CMT tipo 1 conhecidos como CMT tipos
1A e 1B A CMT tipo 1 desmielizante eacute a mais frequente dentre os subtipos da doenccedila O
tipo IA estaacute ligada ao cromossomo 17 mais associada agrave duplicaccedilatildeo do segmento 17p112-
p12 com mutaccedilotildees de ponto no gene da proteiacutena 22 da mielina perifeacuterica (PMP22)
localizado dentro da regiatildeo de duplicaccedilatildeo (MARQUES et al 2003) A PMP22 eacute uma
glicoproteiacutena integrante da membrana que eacute encontrada na mielina compacta sua funccedilatildeo natildeo
foi completamente descrita poreacutem acredita-se que ela exerce uma funccedilatildeo-chave na
compactaccedilatildeo da mielina (NASSBACEN 2008)
A CMT tipo 1B eacute mais rara e em geral o indiviacuteduo apresenta um quadro cliacutenico grave
e estaacute ligada ao cromossomo 1 na regiatildeo 1q22-q23 Nesse caso o gene codificador da
proteiacutena mielina eacute P0 (MPZ) que codifica a maior proteiacutena estrutural do sistema nervoso
perifeacuterico envolvida na formaccedilatildeo e preservaccedilatildeo da compactaccedilatildeo das camadas de mielina
(SHAPIRO et al 1996) Outra alteraccedilatildeo que pode ser apresentada seria no gene conexina 32
(Cx 32) encontrada no locus para CMTX estudado atraveacutes de ligaccedilatildeo no cromossomo
Xq131 Este gene gera uma proteiacutena que ativa os sinais na regiatildeo gap juction responsaacutevel
pela formaccedilatildeo das ceacutelulas que compotildeem a bainha de mielina (CARAKUSHANSKY 2001)
Na ausecircncia da mielina o axocircnio natildeo consegue desempenhar sua funccedilatildeo que eacute levar a
informaccedilatildeo do neurocircnio motor (localizado na medula espinhal) ateacute o muacutesculo para a
realizaccedilatildeo do movimento (OMORI et al 1996) A CMT tipo 2 tem uma heterogeneidade
geneacutetica maior que os outro tipos de CMT existindo somente 4 loci distintos aleacutem disso satildeo
encontradas mutaccedilotildees envolvidas em outros tipos de CMT em Cx 32 (CMTX) e no gene
MPZ(CMT1B) dificultando sua diferenciaccedilatildeo dessa tornando uma anomalia de difiacutecil
identificaccedilatildeo (MARROSU et al 1998)
Existem ainda mais dois tipos de CMT a doenccedila de CMT tipo 3 conhecida tambeacutem
como Siacutendrome Deacutejeacuterine-Sottas (DSS) Essa forma de neuropatia eacute caracterizada por
alteraccedilotildees patoloacutegicas graves e os seus criteacuterios diagnoacutesticos ainda natildeo estatildeo bem definidos
para diferenciaccedilatildeo dos casos graves de CMT1 (CARAKUSHANSKY 2001) Jaacute a doenccedila de
CMT tipo 4 apresenta caracteriacutesticas semelhantes aos vaacuterios outros tipos de CMT Apresenta
vaacuterios subtipos que variam de CMT4A ateacute CMT4J existindo neuropatias axonais e
desmielinizantes associadas agrave oito genes distintos (BIRD 1998)
A chamada neuropatia hereditaacuteria com sensibilidade agrave compressatildeo (HNPP) eacute uma
neuropatia autossocircmica dominante desmielizante que pode apresentar polineuropatia
generalizada progressiva muito semelhante agrave forma claacutessica de CMT Poreacutem eacute geralmente
indolor se desenvolve apoacutes um trauma compressatildeo do nervo perifeacuterico ou exerciacutecio de
repeticcedilatildeo aleacutem de ser uma doenccedila menos agressiva O locus responsaacutevel por essa anomalia
estaacute no cromossomo 17q112-p12 onde na maioria dos casos (84) apresenta deleccedilatildeo de
DNA e no restante (16) haacute reduccedilatildeo pela metade da expressatildeo da PMP22
(CARAKUSHANSKY 2001)
O diagnoacutestico da doenccedila de CMT eacute realizado principalmente pela sintomatologia
levando em consideraccedilatildeo o histoacuterico familiar Os exames neuroloacutegicos satildeo essenciais para um
diagnoacutestico diferencial onde satildeo realizados testes de eletrodiagnoacutestico estudos de conduccedilatildeo
de impulsos nervosos e eletromiografia A medida da velocidade de conduccedilatildeo nervosa motora
dos nervos mediano ou ulnar permite separar os pacientes com doenccedila de CMT em dois
grupos o tipo I com velocidade igual ou menor do que 38mseg (desmielinizante) e o tipo
com velocidade normal ou acima de 38mseg (axonal) (FREITAS 1995a 1995b) Pode ser
realizada tambeacutem uma bioacutepsia de nervo perifeacuterico onde satildeo encontradas no tipo I
desmielinizaccedilatildeo segmental por mudanccedilas hipertroacuteficas com formaccedilatildeo de ldquobulbo de cebolardquo e
no tipo II mostram degeneraccedilatildeo axonial (TURNPENN ELLARD 2009) Poreacutem eacute importante
ressaltar que existem outros testes diagnoacutesticos menos agressivos visto que o espectro
limitado de alteraccedilotildees morfoloacutegicas dificulta o diagnoacutestico e aleacutem disso pode ocasionar
complicaccedilotildees e alteraccedilotildees sensitivas locais definitivas no local da bioacutepsia (PERRY JR BRIL
V 1994) Batista e colaboradores demostraram que 54 das biopsias realizadas no Hospital
Sarah Brasiacutelia entre janeiro de 2001 e dezembro de 2007 satildeo classificadas como ldquoNatildeo
esclarecidordquo e apenas 2 satildeo diagnosticadas como CMT No caso dos exames geneacuteticos
podem ser realizados os estudos cromossocircmicos este eacute feito com base na identificaccedilatildeo do
cromossomo 17p112 onde ocorre uma duplicaccedilatildeo comum agrave doenccedila Esse seria o principal
teste geneacutetico disponiacutevel para diagnoacutestico laboratorial da doenccedila de CMT (RASKIN et al
2004)Vaacuterios estudos foram realizados com base nesse cromossomo Raeymaekers e
colaboradores demonstraram vaacuterios aspectos desse cromossomo discutindo suas possiacuteveis
modificaccedilotildees principalmente considerando sua duplicaccedilatildeo caracteriacutestica Porem eacute importante
ressaltar que o produto de deleccedilatildeo reciacuteproca desse gene causa a chamada HNPP essa
disparidade eacute fundamental para o diagnostico diferencial (Figura 1) Embora os criteacuterios
diagnoacutesticos da doenccedila de CMT sejam no geral cliacutenicos os avanccedilos da geneacutetica molecular
permitiram a determinaccedilatildeo de diferentes subtipos dos quais se destacam dois subtipos da
doenccedila de CMT tipo 1 CMT tipos 1A e 1B que respondem por 75-90 dos casos de tipo 1 e
estatildeo associados a mutaccedilotildees nos genes das proteiacutenas da mielina do nervo perifeacuterico 22
(PMP22) e zero (MPZ) respectivamente (BIRD 2007d)
Figura 1 Mecanismo pela qual o desalinhamento e a recombinaccedilatildeo com crossing-over desigual leva agrave
formaccedilatildeo da duplicaccedilatildeo e deleccedilatildeo que causa CMT tipo 1 (HMSN I) e HNPP (neuropatia hereditaacuteria
com propensatildeo a paralisias de pressatildeo) X e Y representam sequumlecircncias homoacutelogas flanqueadoras do
gene PMP22 (TURNPENNY 2009)
A aplicaccedilatildeo de teste molecular para detecccedilatildeo de mutaccedilotildees nos genes PMP22 e MPZ
em indiviacuteduos acometidos pelo tipo 1 pode ser uacutetil aleacutem do aconselhamento geneacutetico no
estabelecimento de prognoacutestico e no diagnoacutestico diferencial de neuropatias perifeacutericas
adquiridas e hereditaacuterias (PAREYSON 2006) Por sua vez o teste molecular para detecccedilatildeo
de mutaccedilotildees no gene GJB1 estaacute incluiacutedo entre os criteacuterios diagnoacutesticos da CMTX em razatildeo
das eventuais dificuldades de diagnoacutestico diferencial com neuropatias perifeacutericas
inflamatoacuterias adquiridas especialmente quando natildeo haacute histoacuteria familiar consistente com
heranccedila ligada ao X (PAREYSON 2006 BIRD 2007a) Ao mesmo tempo a sensibilidade
dos testes geneacuteticos moleculares disponiacuteveis para a doenccedila de CMT tipo 2I axonal eacute incerta
jaacute que satildeo desconhecidas as frequumlecircncias das mutaccedilotildees nos diversos genes implicados nesta
forma da doenccedila (BIRD 2007b 2007c) Assim os testes geneacuteticos moleculares para a doenccedila
de CMT devem ser realizados sempre apoacutes o estabelecimento do padratildeo de heranccedila pela
anaacutelise da histoacuteria familiar e os resultados da eletroneuromiografia e da bioacutepsia de nervo
(KLEIN 2005)
Figura 2 Anaacutelise da duplicaccedilatildeo do gene PMP22 com marcador D17S1358 pela teacutecnica de PCR em
famiacutelia com CMT (CARAKUSHANSKY 2001)
O deacuteficit neuroloacutegico afeta o controle de movimentos de um indiviacuteduo (QUEVEDO
1999) O tratamento eacute baseado nos sintomas do paciente e segundo o estudo feito por Vieira e
colaboradores a reabilitaccedilatildeo fiacutesica atraveacutes de treino muscular respiratoacuterio e o treinamento de
condicionamento fiacutesico associados agrave fisioterapia motora podem beneficiar pacientes com a
doenccedila de CMT minimizando suas incapacidades e mantendo suas habilidades funcionais
Apesar de ser a doenccedila mais comum entre as neuropatias motoras e sensitivas a
doenccedila de CMT ainda eacute pouco descrita principalmente no Brasil A carecircncia de informaccedilatildeo
da populaccedilatildeo quanto agraves doenccedilas ditas raras pode ser apontada como um dos motivos para a
falta de investimento nesse tipo de pesquisa aleacutem disso soacute uma pequena porcentagem dos
potadores procura ajuda meacutedica especializada pois em geral os sintomas satildeo leves e graduais
permitindo aos pacientes se adptarem agrave sua condiccedilatildeo e limitaccedilotildees
Ainda que as doenccedilas geacuteneticas natildeo possuam cura no caso da doenccedila de CMT existe
a possibilidade de uma reabilitaccedilatildeo Desta forma diagnoacutestico e tratamento adequados
proporcionam melhora e manutenccedilatildeo na qualidade de vida dos pacientes
O presente estudo tem como objetivo realizar anaacutelise cromossocircmica em indiviacuteduos de
uma famiacutelia com suspeita de diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de Charcot-Marie-Tooth atraveacutes
de cultura temporaacuteria de linfoacutecitos perifeacutericos
2 METODOLOGIA
Em respeito agrave eacutetica na pesquisa todos os procedimentos desenvolvidos por este projeto
foram elaborados de acordo com a Resoluccedilatildeo 19696 do Conselho Nacional de Sauacutede (CNS)
O presente projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do Centro Universitaacuterio de
Brasiacutelia ndash UniCEUB sob o registro CAAE 008209
21 Participantes
Foram incluiacutedos no projeto indiviacuteduos de uma mesma famiacutelia com suspeita de
diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de Charcot-Marie-Tooth (CMT)
Previamente ao iniacutecio do estudo todos os participantes assinaram o Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido - TCLE Em seguida foi entregue um questionaacuterio de
reconhecimento para cada participante o qual foi preenchido durante a coleta de sangue
perifeacuterico pelo proacuteprio participante com auxiacutelio da aluna pesquisadora O questionaacuterio citado
inclui dados de identificaccedilatildeo e principalmente dados relacionados agrave doenccedila e o conhecimento
dos indiviacuteduos sobre CMT
22 Estudo citogeneacutetico em cultura temporaacuteria de ceacutelulas do sangue perifeacuterico
O sangue perifeacuterico dos participantes foi submetido agrave avaliaccedilatildeo microscoacutepica do
carioacutetipo e das alteraccedilotildees numeacutericas eou estruturais utilizando-se do meacutetodo de cultura
temporaacuteria de linfoacutecitos perifeacutericos conforme a teacutecnica modificada de Moorhead e
colaboradores (1960)
23 Analise citogeneacutetica
A anaacutelise citogeneacutetica foi realizada pela equipe pesquisadora com objetiva de
imersatildeo para ampliaccedilatildeo de 100X e ocular de 10X com um aumento final da imagem de
1000X
3 RESULTADOS
Foram incluiacutedos neste estudo nove indiviacuteduos de uma mesma famiacutelia com suspeita de
diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de CMT sendo trecircs indiviacuteduos do sexo masculino e seis do
sexo feminino com idades entre 22 e 80 anos pertencentes a geraccedilotildees diferentes
Tabela 1 Caracterizaccedilatildeo dos participantes quanto ao coacutedigo de identificaccedilatildeo sexo idade e geraccedilatildeo a
qual pertencem
PACIENTE SEXO IDADE GERACcedilAtildeO
01M MASCULINO 80 2ordm
02F FEMININO 76 2deg
03F FEMININO 47 3deg
04F FEMININO 53 3deg
05M MASCULINO 56 3deg
06M MASCULINO 28 4deg
07F FEMININO 25 4deg
08F FEMININO 24 4deg
09F FEMININO 22 4deg
A anaacutelise dos questionaacuterios demonstrou que 100 dos pacientes estudados tecircm
conhecimento da doenccedila e sabem identificar as caracteriacutesticas cliacutenicas compatiacuteveis com a
mesma O questionaacuterio revelou que 666 (n=6) dos pacientes jaacute percebem alguns sinais e
sintomas cliacutenicos de CMT Desses participantes que jaacute apresentam sinais da doenccedila 333
(n=2) os apresentou antes dos 18 anos de idade e em 666 (n=4) os primeiros sinais
apresentaram-se na idade adulta (gt18 anos)
Figura 3 Heredograma de identificaccedilatildeo dos indiviacuteduos dentro da famiacutelia estudada com suspeita de
diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de Charcot-Marie-Tooth
A dificuldade de locomoccedilatildeo nos pacientes com CMT eacute uma queixa bastante comum nos
participantes desta pesquisa Neste estudo foram identificados trecircs participantes (333) com
dificuldades de locomoccedilatildeo todos esses indiviacuteduos tecircm idade superior a 51 anos A
dificuldade de locomoccedilatildeo estaacute diretamente relacionada aos membros e muacutesculos relacionados
ao movimento Os participantes deste estudo que jaacute apresentam suspeita de diagnoacutestico de
CMT apresentam maior debilidade dos membros inferiores fato este relatado principalmente
pela dificuldade em caminhar
Com relaccedilatildeo agrave falta de sensibilidade (toque calor etc) tambeacutem questionada aos
participantes foram identificados dois pacientes (222) com essa debilidade sendo estes os
pacientes mais idosos da pesquisa (gt75 anos)
Figura 4 Caracterizaccedilatildeo dos participantes da pesquisa com relaccedilatildeo agrave dificuldade de locomoccedilatildeo
Figura 5 Atrofia distal deformidade dos peacutes e escoriaccedilotildees associadas agrave falta de equiliacutebrio e
sensibilidade do participante 01M
Dentre os indiviacuteduos estudados apenas 222 (n=2) procuraram ajuda meacutedica para
verificar possiacuteveis diagnoacutesticos e realizar acompanhamento e tratamento da doenccedila
Figura 6 Caracterizaccedilatildeo dos participantes da pesquisa com relaccedilatildeo ao acompanhamento e tratamento
meacutedico
Existem vaacuterios exames que podem ser feitos para a confirmaccedilatildeo do diagnoacutestico de
doenccedila de CMT Nos participantes deste estudo o uacutenico exame utilizado para diagnoacutestico foi
a eletromiografia realizado por 222 do indiviacuteduos ou seja pelos mesmos indiviacuteduos que
realizam acompanhamento meacutedico
31 Anaacutelise citogeneacutetica
Para o diagnoacutestico citogeneacutetico foram analisadas em meacutedia 30 metaacutefases de cada
participante com o intuito de eliminar a possibilidade de diagnoacutestico de mosaicismo celular
O estudo citogeneacutetico de cada participante incluiu a anaacutelise numeacuterica e estrutural de todos os
cromossomos em metaacutefase Nas metaacutefases analisadas natildeo foram encontradas alteraccedilotildees
estruturais evidentes de nenhum tipo de CMT
Carioacutetipo 46XX
Carioacutetipo 46XY
4 DISCUSSAtildeO
A neuropatia hereditaacuteria de CMT causa distuacuterbios geneticamente heterogecircneos
caracterizados por polineuropatias motoras e sensoriais crocircnicas Dentre esses a mais
frequumlente eacute CMT1 presente em aproximadamente 15 em 100000 indiviacuteduos sendo este
subtipo tambeacutem geneticamente heterogecircneo (NUSSBAUM 2008) Dos sintomas iniciais
comuns a esse subtipo destacam-se fraqueza e atrofia de progressatildeo lenta dos membros
inferiores que incluem fraqueza dos peacutes e pernas a distuacuterbios de marcha peacute caiacutedo e ateacute
deformidades nos peacutes e perda de equiliacutebrio aleacutem de perda de sensibilidade Nos membros
superiores eacute relatada a fraqueza dos muacutesculos das matildeos que pode levar a deformidades como
matildeo em garra aleacutem de reflexos reduzidos ou ausentes ataxia e tremor nas extremidades
(CALIA 2002) Todos esses sintomas estatildeo presentes nos participantes dessa pesquisa poreacutem
em graus diferentes
Devem-se levar em conta os resultados neurofisioloacutegicos descritos nos exames de
eletroneuromiografia realizados por dois dos participantes os quais evidenciam acentuada
desenervaccedilatildeo sensitivo-motora nos membros superiores e inferiores com velocidade de
conduccedilatildeo motora bastante reduzida
Esses achados levaram a uma suspeita diagnoacutestica de CMT1A Por este motivo este
estudo foi focado no cromossomo 17 dos pacientes com o objetivo de identificar alguma
alteraccedilatildeo quanto agrave forma ou tamanho Apesar da maior probabilidade de anomalias nesse
cromossomo foi escolhido para esse estudo o meacutetodo citogeneacutetico que por sua vez permite a
anaacutelise de todos os cromossomos de um indiviacuteduo Esse tipo de anaacutelise foi de extrema
importacircncia jaacute que a doenccedila pode apresentar alteraccedilotildees em cromossomos diferentes
Natildeo foram encontradas alteraccedilotildees cromossocircmicas evidentes para nenhum tipo de
doenccedila de CMT Esse fato pode ser justificado se levado em consideraccedilatildeo que em sua grande
maioria as alteraccedilotildees satildeo gecircnicas ou seja natildeo podem ser observadas ao microscoacutepio oacuteptico
Natildeo foram encontrados estudos preacutevios na literatura que utilizem a citogeneacutetica para
diagnoacutestico de CMT
A melhor maneira de se diagnosticar a doenccedila e a que tipo ela pertence seria com
testes de geneacutetica molecular os quais buscam regiotildees especificas do genoma humano Poreacutem
deve-se levar em consideraccedilatildeo que alguns subtipos da doenccedila natildeo satildeo bem definidos mesmo
a niacutevel molecular Por exemplo a sensibilidade dos testes geneacuteticos moleculares disponiacuteveis
para a doenccedila de CMT tipo 2 axonal eacute incerta jaacute que satildeo desconhecidas as taxas de detecccedilatildeo
de mutaccedilotildees para os diversos genes relacionados nesta forma da doenccedila em contraste com o
tipo 1 desmielinizante no qual as taxas satildeo de 100 de detecccedilatildeo (BIRD 2007b 2007c) Em
geral somente para a doenccedila de CMT tipo 1 desmielinizante e para CMTX o teste geneacutetico
molecular atende ao criteacuterio de utilidade cliacutenica especialmente no diagnoacutestico diferencial de
neuropatias perifeacutericas adquiridas desde que aplicado a indiviacuteduos previamente submetidos agrave
eletroneuromiografia e agrave bioacutepsia de nervo que satildeo exames de rotina para diagnoacutestico de CMT
(BIRD 2007d)
Os participantes demonstraram conhecimento claro sobre a doenccedila em estudo poreacutem
apenas uma pequena porcentagem procurou ajuda meacutedica o que eacute comum nesses casos
evidenciado pela falta de dados epidemioloacutegicos da doenccedila no Brasil Isso tambeacutem se deve ao
fato de que muitos indiviacuteduos portadores natildeo apresentam sintomas relacionados agrave doenccedila ou
estatildeo altamente adaptados a eles O fato pelo qual a maioria dos participantes natildeo procurou
ajuda meacutedica para diagnoacutestico deve-se a influecircncia que estes sofrem dos outros indiviacuteduos da
famiacutelia com diagnoacutestico confirmado de CMT Como os mesmos sinais cliacutenicos estatildeo
presentes nesta famiacutelia a trecircs geraccedilotildees os indiviacuteduos sem diagnoacutestico confirmatoacuterio admitem
seu diagnoacutestico pela presenccedila desses mesmos sinais cliacutenicos de CMT
A CMT1 apresenta uma penetracircncia quase completa isto eacute a percentagem de pessoas
com um genoacutetipo predisponente que eacute realmente afetada pelo menos em alguma medida
embora o iniacutecio e progressatildeo da doenccedila sejam evidenciados de forma desigual entre famiacutelias e
dentro delas (OMIM 2009) Essa caracteriacutestica eacute bem observada no heredograma da famiacutelia
(Figura 3) onde natildeo haacute pulo de geraccedilotildees no que diz respeito ao diagnoacutestico cliacutenico dos
sintomas da doenccedila Podemos prever que esse heredograma pode mudar suas caracteriacutesticas
jaacute que os sintomas satildeo percebidos mais tardiamente por alguns indiviacuteduos (Tabela 3)
A descoberta da duplicaccedilatildeo do cromossomo 17 na CMT1 permitiu um grande avanccedilo
no que se diz respeito agrave precisatildeo diagnoacutestica Poreacutem ateacute o momento natildeo eacute possiacutevel a
indicaccedilatildeo de terapias curativas Contudo devem ser citados os esforccedilos da terapia gecircnica
baseados na tentativa de se obter uma reduccedilatildeo na dosagem gecircnica desligando ou diminuindo
a expressatildeo do gene PMP22 (TURNPENNY 2009)
Ainda hoje a melhor opccedilatildeo para os portadores da doenccedila eacute o tratamento dos sintomas
A terapia tem como objetivo a melhora da condiccedilatildeo fiacutesica do paciente fazendo com que ele
possa ter maior controle dos movimentos nos membros superiores e inferiores A terapia
empregada deve estar de acordo com cada caso dependendo da progressatildeo da doenccedila onde
podem ser incluiacutedos os exerciacutecios de musculaccedilatildeo e alongamento a utilizaccedilatildeo de oacuterteses e
talas de adaptaccedilatildeo especial e ateacute cirurgias ortopeacutedicas (NUSSBAUM 2008) O treinamento
fiacutesico associado agrave fisioterapia convencional neuroloacutegica para reabilitaccedilatildeo motora em
pacientes com doenccedila de CMT estaacute descrito em vaacuterios estudos como o relato de um caso por
Vieira e colaboradores (2008) e a literatura descrita por Nussbaum e colaboradores (2008)
O aconselhamento geneacutetico eacute um processo que envolve vaacuterios profissionais na
tentativa de ajudar a pessoa afetada ou famiacutelia a (1) compreender os fatos incluindo o
diagnoacutestico curso provaacutevel da doenccedila e conduta disponiacutevel (2) avaliar o modo pelo qual a
hereditariedade contribui para o distuacuterbio e o risco de recorrecircncia em parentes em risco (3)
compreender as alternativas para lidar com o risco de recorrecircncia (4) escolher o curso da accedilatildeo
que lhes parecer mais apropriado diante do seu risco considerando suas metas familiares e
dentro de seus princiacutepios culturais eacuteticos e religiosos e (5) adaptar-se da melhor maneira
possiacutevel ao distuacuterbio de um membro da famiacutelia afetado eou risco de recorrecircncia desse
distuacuterbio (OSOacuteRIO 2001) Esse procedimento deve ser adotado pelas famiacutelias portadoras de
CMT mesmo sendo considerado um diagnoacutestico complexo devido ao grande nuacutemero de
genes envolvidos e agraves diferenccedilas cliacutenicas bastante sutis Em famiacutelia com vaacuterias geraccedilotildees de
afetados como eacute o caso da famiacutelia estudada o padratildeo de heranccedila tem grande importacircncia para
o diagnoacutestico diferencial das vaacuterias formas de CMT
5 CONCLUSAtildeO
Os achados experimentais desta pesquisa permitem concluir que a faixa etaacuteria na qual
a maioria dos participantes percebeu o aparecimento dos primeiros sinais foi na idade
adulta (gt18 anos) Dentre os vaacuterios sintomas apresentados pelos participantes a
deficiecircncia dos membros inferiores eacute o mais evidente A maioria dos participantes natildeo faz
acompanhamento meacutedico por natildeo apresentarem sintomas relacionados agrave doenccedila ou por
estarem altamente adaptados a eles O meacutetodo diagnoacutestico utilizado pelos participantes
que fazem acompanhamento meacutedico foi a eletroneuromiografia exame rotineiramente
utilizado para as neuropatias sensitivas motoras A citogeneacutetica permite estudo bastante
amplo onde se pode ter uma visatildeo geral da estrutura e do nuacutemero total de cromossomos
de uma ceacutelula Contudo a teacutecnica natildeo permite a identificaccedilatildeo de anomalias que
comprometem um uacutenico gene O exame aconselhaacutevel para esse tipo de detecccedilatildeo seria o de
geneacutetica molecular para busca de genes especiacuteficos A anaacutelise citogeneacutetica dos
participantes desta pesquisa natildeo demonstrou nenhuma alteraccedilatildeo cromossocircmica estrutural
relacionada agrave doenccedila de CMT
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informaccedilatildeo do neurocircnio motor (localizado na medula espinhal) ateacute o muacutesculo para a
realizaccedilatildeo do movimento (OMORI et al 1996) A CMT tipo 2 tem uma heterogeneidade
geneacutetica maior que os outro tipos de CMT existindo somente 4 loci distintos aleacutem disso satildeo
encontradas mutaccedilotildees envolvidas em outros tipos de CMT em Cx 32 (CMTX) e no gene
MPZ(CMT1B) dificultando sua diferenciaccedilatildeo dessa tornando uma anomalia de difiacutecil
identificaccedilatildeo (MARROSU et al 1998)
Existem ainda mais dois tipos de CMT a doenccedila de CMT tipo 3 conhecida tambeacutem
como Siacutendrome Deacutejeacuterine-Sottas (DSS) Essa forma de neuropatia eacute caracterizada por
alteraccedilotildees patoloacutegicas graves e os seus criteacuterios diagnoacutesticos ainda natildeo estatildeo bem definidos
para diferenciaccedilatildeo dos casos graves de CMT1 (CARAKUSHANSKY 2001) Jaacute a doenccedila de
CMT tipo 4 apresenta caracteriacutesticas semelhantes aos vaacuterios outros tipos de CMT Apresenta
vaacuterios subtipos que variam de CMT4A ateacute CMT4J existindo neuropatias axonais e
desmielinizantes associadas agrave oito genes distintos (BIRD 1998)
A chamada neuropatia hereditaacuteria com sensibilidade agrave compressatildeo (HNPP) eacute uma
neuropatia autossocircmica dominante desmielizante que pode apresentar polineuropatia
generalizada progressiva muito semelhante agrave forma claacutessica de CMT Poreacutem eacute geralmente
indolor se desenvolve apoacutes um trauma compressatildeo do nervo perifeacuterico ou exerciacutecio de
repeticcedilatildeo aleacutem de ser uma doenccedila menos agressiva O locus responsaacutevel por essa anomalia
estaacute no cromossomo 17q112-p12 onde na maioria dos casos (84) apresenta deleccedilatildeo de
DNA e no restante (16) haacute reduccedilatildeo pela metade da expressatildeo da PMP22
(CARAKUSHANSKY 2001)
O diagnoacutestico da doenccedila de CMT eacute realizado principalmente pela sintomatologia
levando em consideraccedilatildeo o histoacuterico familiar Os exames neuroloacutegicos satildeo essenciais para um
diagnoacutestico diferencial onde satildeo realizados testes de eletrodiagnoacutestico estudos de conduccedilatildeo
de impulsos nervosos e eletromiografia A medida da velocidade de conduccedilatildeo nervosa motora
dos nervos mediano ou ulnar permite separar os pacientes com doenccedila de CMT em dois
grupos o tipo I com velocidade igual ou menor do que 38mseg (desmielinizante) e o tipo
com velocidade normal ou acima de 38mseg (axonal) (FREITAS 1995a 1995b) Pode ser
realizada tambeacutem uma bioacutepsia de nervo perifeacuterico onde satildeo encontradas no tipo I
desmielinizaccedilatildeo segmental por mudanccedilas hipertroacuteficas com formaccedilatildeo de ldquobulbo de cebolardquo e
no tipo II mostram degeneraccedilatildeo axonial (TURNPENN ELLARD 2009) Poreacutem eacute importante
ressaltar que existem outros testes diagnoacutesticos menos agressivos visto que o espectro
limitado de alteraccedilotildees morfoloacutegicas dificulta o diagnoacutestico e aleacutem disso pode ocasionar
complicaccedilotildees e alteraccedilotildees sensitivas locais definitivas no local da bioacutepsia (PERRY JR BRIL
V 1994) Batista e colaboradores demostraram que 54 das biopsias realizadas no Hospital
Sarah Brasiacutelia entre janeiro de 2001 e dezembro de 2007 satildeo classificadas como ldquoNatildeo
esclarecidordquo e apenas 2 satildeo diagnosticadas como CMT No caso dos exames geneacuteticos
podem ser realizados os estudos cromossocircmicos este eacute feito com base na identificaccedilatildeo do
cromossomo 17p112 onde ocorre uma duplicaccedilatildeo comum agrave doenccedila Esse seria o principal
teste geneacutetico disponiacutevel para diagnoacutestico laboratorial da doenccedila de CMT (RASKIN et al
2004)Vaacuterios estudos foram realizados com base nesse cromossomo Raeymaekers e
colaboradores demonstraram vaacuterios aspectos desse cromossomo discutindo suas possiacuteveis
modificaccedilotildees principalmente considerando sua duplicaccedilatildeo caracteriacutestica Porem eacute importante
ressaltar que o produto de deleccedilatildeo reciacuteproca desse gene causa a chamada HNPP essa
disparidade eacute fundamental para o diagnostico diferencial (Figura 1) Embora os criteacuterios
diagnoacutesticos da doenccedila de CMT sejam no geral cliacutenicos os avanccedilos da geneacutetica molecular
permitiram a determinaccedilatildeo de diferentes subtipos dos quais se destacam dois subtipos da
doenccedila de CMT tipo 1 CMT tipos 1A e 1B que respondem por 75-90 dos casos de tipo 1 e
estatildeo associados a mutaccedilotildees nos genes das proteiacutenas da mielina do nervo perifeacuterico 22
(PMP22) e zero (MPZ) respectivamente (BIRD 2007d)
Figura 1 Mecanismo pela qual o desalinhamento e a recombinaccedilatildeo com crossing-over desigual leva agrave
formaccedilatildeo da duplicaccedilatildeo e deleccedilatildeo que causa CMT tipo 1 (HMSN I) e HNPP (neuropatia hereditaacuteria
com propensatildeo a paralisias de pressatildeo) X e Y representam sequumlecircncias homoacutelogas flanqueadoras do
gene PMP22 (TURNPENNY 2009)
A aplicaccedilatildeo de teste molecular para detecccedilatildeo de mutaccedilotildees nos genes PMP22 e MPZ
em indiviacuteduos acometidos pelo tipo 1 pode ser uacutetil aleacutem do aconselhamento geneacutetico no
estabelecimento de prognoacutestico e no diagnoacutestico diferencial de neuropatias perifeacutericas
adquiridas e hereditaacuterias (PAREYSON 2006) Por sua vez o teste molecular para detecccedilatildeo
de mutaccedilotildees no gene GJB1 estaacute incluiacutedo entre os criteacuterios diagnoacutesticos da CMTX em razatildeo
das eventuais dificuldades de diagnoacutestico diferencial com neuropatias perifeacutericas
inflamatoacuterias adquiridas especialmente quando natildeo haacute histoacuteria familiar consistente com
heranccedila ligada ao X (PAREYSON 2006 BIRD 2007a) Ao mesmo tempo a sensibilidade
dos testes geneacuteticos moleculares disponiacuteveis para a doenccedila de CMT tipo 2I axonal eacute incerta
jaacute que satildeo desconhecidas as frequumlecircncias das mutaccedilotildees nos diversos genes implicados nesta
forma da doenccedila (BIRD 2007b 2007c) Assim os testes geneacuteticos moleculares para a doenccedila
de CMT devem ser realizados sempre apoacutes o estabelecimento do padratildeo de heranccedila pela
anaacutelise da histoacuteria familiar e os resultados da eletroneuromiografia e da bioacutepsia de nervo
(KLEIN 2005)
Figura 2 Anaacutelise da duplicaccedilatildeo do gene PMP22 com marcador D17S1358 pela teacutecnica de PCR em
famiacutelia com CMT (CARAKUSHANSKY 2001)
O deacuteficit neuroloacutegico afeta o controle de movimentos de um indiviacuteduo (QUEVEDO
1999) O tratamento eacute baseado nos sintomas do paciente e segundo o estudo feito por Vieira e
colaboradores a reabilitaccedilatildeo fiacutesica atraveacutes de treino muscular respiratoacuterio e o treinamento de
condicionamento fiacutesico associados agrave fisioterapia motora podem beneficiar pacientes com a
doenccedila de CMT minimizando suas incapacidades e mantendo suas habilidades funcionais
Apesar de ser a doenccedila mais comum entre as neuropatias motoras e sensitivas a
doenccedila de CMT ainda eacute pouco descrita principalmente no Brasil A carecircncia de informaccedilatildeo
da populaccedilatildeo quanto agraves doenccedilas ditas raras pode ser apontada como um dos motivos para a
falta de investimento nesse tipo de pesquisa aleacutem disso soacute uma pequena porcentagem dos
potadores procura ajuda meacutedica especializada pois em geral os sintomas satildeo leves e graduais
permitindo aos pacientes se adptarem agrave sua condiccedilatildeo e limitaccedilotildees
Ainda que as doenccedilas geacuteneticas natildeo possuam cura no caso da doenccedila de CMT existe
a possibilidade de uma reabilitaccedilatildeo Desta forma diagnoacutestico e tratamento adequados
proporcionam melhora e manutenccedilatildeo na qualidade de vida dos pacientes
O presente estudo tem como objetivo realizar anaacutelise cromossocircmica em indiviacuteduos de
uma famiacutelia com suspeita de diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de Charcot-Marie-Tooth atraveacutes
de cultura temporaacuteria de linfoacutecitos perifeacutericos
2 METODOLOGIA
Em respeito agrave eacutetica na pesquisa todos os procedimentos desenvolvidos por este projeto
foram elaborados de acordo com a Resoluccedilatildeo 19696 do Conselho Nacional de Sauacutede (CNS)
O presente projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do Centro Universitaacuterio de
Brasiacutelia ndash UniCEUB sob o registro CAAE 008209
21 Participantes
Foram incluiacutedos no projeto indiviacuteduos de uma mesma famiacutelia com suspeita de
diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de Charcot-Marie-Tooth (CMT)
Previamente ao iniacutecio do estudo todos os participantes assinaram o Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido - TCLE Em seguida foi entregue um questionaacuterio de
reconhecimento para cada participante o qual foi preenchido durante a coleta de sangue
perifeacuterico pelo proacuteprio participante com auxiacutelio da aluna pesquisadora O questionaacuterio citado
inclui dados de identificaccedilatildeo e principalmente dados relacionados agrave doenccedila e o conhecimento
dos indiviacuteduos sobre CMT
22 Estudo citogeneacutetico em cultura temporaacuteria de ceacutelulas do sangue perifeacuterico
O sangue perifeacuterico dos participantes foi submetido agrave avaliaccedilatildeo microscoacutepica do
carioacutetipo e das alteraccedilotildees numeacutericas eou estruturais utilizando-se do meacutetodo de cultura
temporaacuteria de linfoacutecitos perifeacutericos conforme a teacutecnica modificada de Moorhead e
colaboradores (1960)
23 Analise citogeneacutetica
A anaacutelise citogeneacutetica foi realizada pela equipe pesquisadora com objetiva de
imersatildeo para ampliaccedilatildeo de 100X e ocular de 10X com um aumento final da imagem de
1000X
3 RESULTADOS
Foram incluiacutedos neste estudo nove indiviacuteduos de uma mesma famiacutelia com suspeita de
diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de CMT sendo trecircs indiviacuteduos do sexo masculino e seis do
sexo feminino com idades entre 22 e 80 anos pertencentes a geraccedilotildees diferentes
Tabela 1 Caracterizaccedilatildeo dos participantes quanto ao coacutedigo de identificaccedilatildeo sexo idade e geraccedilatildeo a
qual pertencem
PACIENTE SEXO IDADE GERACcedilAtildeO
01M MASCULINO 80 2ordm
02F FEMININO 76 2deg
03F FEMININO 47 3deg
04F FEMININO 53 3deg
05M MASCULINO 56 3deg
06M MASCULINO 28 4deg
07F FEMININO 25 4deg
08F FEMININO 24 4deg
09F FEMININO 22 4deg
A anaacutelise dos questionaacuterios demonstrou que 100 dos pacientes estudados tecircm
conhecimento da doenccedila e sabem identificar as caracteriacutesticas cliacutenicas compatiacuteveis com a
mesma O questionaacuterio revelou que 666 (n=6) dos pacientes jaacute percebem alguns sinais e
sintomas cliacutenicos de CMT Desses participantes que jaacute apresentam sinais da doenccedila 333
(n=2) os apresentou antes dos 18 anos de idade e em 666 (n=4) os primeiros sinais
apresentaram-se na idade adulta (gt18 anos)
Figura 3 Heredograma de identificaccedilatildeo dos indiviacuteduos dentro da famiacutelia estudada com suspeita de
diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de Charcot-Marie-Tooth
A dificuldade de locomoccedilatildeo nos pacientes com CMT eacute uma queixa bastante comum nos
participantes desta pesquisa Neste estudo foram identificados trecircs participantes (333) com
dificuldades de locomoccedilatildeo todos esses indiviacuteduos tecircm idade superior a 51 anos A
dificuldade de locomoccedilatildeo estaacute diretamente relacionada aos membros e muacutesculos relacionados
ao movimento Os participantes deste estudo que jaacute apresentam suspeita de diagnoacutestico de
CMT apresentam maior debilidade dos membros inferiores fato este relatado principalmente
pela dificuldade em caminhar
Com relaccedilatildeo agrave falta de sensibilidade (toque calor etc) tambeacutem questionada aos
participantes foram identificados dois pacientes (222) com essa debilidade sendo estes os
pacientes mais idosos da pesquisa (gt75 anos)
Figura 4 Caracterizaccedilatildeo dos participantes da pesquisa com relaccedilatildeo agrave dificuldade de locomoccedilatildeo
Figura 5 Atrofia distal deformidade dos peacutes e escoriaccedilotildees associadas agrave falta de equiliacutebrio e
sensibilidade do participante 01M
Dentre os indiviacuteduos estudados apenas 222 (n=2) procuraram ajuda meacutedica para
verificar possiacuteveis diagnoacutesticos e realizar acompanhamento e tratamento da doenccedila
Figura 6 Caracterizaccedilatildeo dos participantes da pesquisa com relaccedilatildeo ao acompanhamento e tratamento
meacutedico
Existem vaacuterios exames que podem ser feitos para a confirmaccedilatildeo do diagnoacutestico de
doenccedila de CMT Nos participantes deste estudo o uacutenico exame utilizado para diagnoacutestico foi
a eletromiografia realizado por 222 do indiviacuteduos ou seja pelos mesmos indiviacuteduos que
realizam acompanhamento meacutedico
31 Anaacutelise citogeneacutetica
Para o diagnoacutestico citogeneacutetico foram analisadas em meacutedia 30 metaacutefases de cada
participante com o intuito de eliminar a possibilidade de diagnoacutestico de mosaicismo celular
O estudo citogeneacutetico de cada participante incluiu a anaacutelise numeacuterica e estrutural de todos os
cromossomos em metaacutefase Nas metaacutefases analisadas natildeo foram encontradas alteraccedilotildees
estruturais evidentes de nenhum tipo de CMT
Carioacutetipo 46XX
Carioacutetipo 46XY
4 DISCUSSAtildeO
A neuropatia hereditaacuteria de CMT causa distuacuterbios geneticamente heterogecircneos
caracterizados por polineuropatias motoras e sensoriais crocircnicas Dentre esses a mais
frequumlente eacute CMT1 presente em aproximadamente 15 em 100000 indiviacuteduos sendo este
subtipo tambeacutem geneticamente heterogecircneo (NUSSBAUM 2008) Dos sintomas iniciais
comuns a esse subtipo destacam-se fraqueza e atrofia de progressatildeo lenta dos membros
inferiores que incluem fraqueza dos peacutes e pernas a distuacuterbios de marcha peacute caiacutedo e ateacute
deformidades nos peacutes e perda de equiliacutebrio aleacutem de perda de sensibilidade Nos membros
superiores eacute relatada a fraqueza dos muacutesculos das matildeos que pode levar a deformidades como
matildeo em garra aleacutem de reflexos reduzidos ou ausentes ataxia e tremor nas extremidades
(CALIA 2002) Todos esses sintomas estatildeo presentes nos participantes dessa pesquisa poreacutem
em graus diferentes
Devem-se levar em conta os resultados neurofisioloacutegicos descritos nos exames de
eletroneuromiografia realizados por dois dos participantes os quais evidenciam acentuada
desenervaccedilatildeo sensitivo-motora nos membros superiores e inferiores com velocidade de
conduccedilatildeo motora bastante reduzida
Esses achados levaram a uma suspeita diagnoacutestica de CMT1A Por este motivo este
estudo foi focado no cromossomo 17 dos pacientes com o objetivo de identificar alguma
alteraccedilatildeo quanto agrave forma ou tamanho Apesar da maior probabilidade de anomalias nesse
cromossomo foi escolhido para esse estudo o meacutetodo citogeneacutetico que por sua vez permite a
anaacutelise de todos os cromossomos de um indiviacuteduo Esse tipo de anaacutelise foi de extrema
importacircncia jaacute que a doenccedila pode apresentar alteraccedilotildees em cromossomos diferentes
Natildeo foram encontradas alteraccedilotildees cromossocircmicas evidentes para nenhum tipo de
doenccedila de CMT Esse fato pode ser justificado se levado em consideraccedilatildeo que em sua grande
maioria as alteraccedilotildees satildeo gecircnicas ou seja natildeo podem ser observadas ao microscoacutepio oacuteptico
Natildeo foram encontrados estudos preacutevios na literatura que utilizem a citogeneacutetica para
diagnoacutestico de CMT
A melhor maneira de se diagnosticar a doenccedila e a que tipo ela pertence seria com
testes de geneacutetica molecular os quais buscam regiotildees especificas do genoma humano Poreacutem
deve-se levar em consideraccedilatildeo que alguns subtipos da doenccedila natildeo satildeo bem definidos mesmo
a niacutevel molecular Por exemplo a sensibilidade dos testes geneacuteticos moleculares disponiacuteveis
para a doenccedila de CMT tipo 2 axonal eacute incerta jaacute que satildeo desconhecidas as taxas de detecccedilatildeo
de mutaccedilotildees para os diversos genes relacionados nesta forma da doenccedila em contraste com o
tipo 1 desmielinizante no qual as taxas satildeo de 100 de detecccedilatildeo (BIRD 2007b 2007c) Em
geral somente para a doenccedila de CMT tipo 1 desmielinizante e para CMTX o teste geneacutetico
molecular atende ao criteacuterio de utilidade cliacutenica especialmente no diagnoacutestico diferencial de
neuropatias perifeacutericas adquiridas desde que aplicado a indiviacuteduos previamente submetidos agrave
eletroneuromiografia e agrave bioacutepsia de nervo que satildeo exames de rotina para diagnoacutestico de CMT
(BIRD 2007d)
Os participantes demonstraram conhecimento claro sobre a doenccedila em estudo poreacutem
apenas uma pequena porcentagem procurou ajuda meacutedica o que eacute comum nesses casos
evidenciado pela falta de dados epidemioloacutegicos da doenccedila no Brasil Isso tambeacutem se deve ao
fato de que muitos indiviacuteduos portadores natildeo apresentam sintomas relacionados agrave doenccedila ou
estatildeo altamente adaptados a eles O fato pelo qual a maioria dos participantes natildeo procurou
ajuda meacutedica para diagnoacutestico deve-se a influecircncia que estes sofrem dos outros indiviacuteduos da
famiacutelia com diagnoacutestico confirmado de CMT Como os mesmos sinais cliacutenicos estatildeo
presentes nesta famiacutelia a trecircs geraccedilotildees os indiviacuteduos sem diagnoacutestico confirmatoacuterio admitem
seu diagnoacutestico pela presenccedila desses mesmos sinais cliacutenicos de CMT
A CMT1 apresenta uma penetracircncia quase completa isto eacute a percentagem de pessoas
com um genoacutetipo predisponente que eacute realmente afetada pelo menos em alguma medida
embora o iniacutecio e progressatildeo da doenccedila sejam evidenciados de forma desigual entre famiacutelias e
dentro delas (OMIM 2009) Essa caracteriacutestica eacute bem observada no heredograma da famiacutelia
(Figura 3) onde natildeo haacute pulo de geraccedilotildees no que diz respeito ao diagnoacutestico cliacutenico dos
sintomas da doenccedila Podemos prever que esse heredograma pode mudar suas caracteriacutesticas
jaacute que os sintomas satildeo percebidos mais tardiamente por alguns indiviacuteduos (Tabela 3)
A descoberta da duplicaccedilatildeo do cromossomo 17 na CMT1 permitiu um grande avanccedilo
no que se diz respeito agrave precisatildeo diagnoacutestica Poreacutem ateacute o momento natildeo eacute possiacutevel a
indicaccedilatildeo de terapias curativas Contudo devem ser citados os esforccedilos da terapia gecircnica
baseados na tentativa de se obter uma reduccedilatildeo na dosagem gecircnica desligando ou diminuindo
a expressatildeo do gene PMP22 (TURNPENNY 2009)
Ainda hoje a melhor opccedilatildeo para os portadores da doenccedila eacute o tratamento dos sintomas
A terapia tem como objetivo a melhora da condiccedilatildeo fiacutesica do paciente fazendo com que ele
possa ter maior controle dos movimentos nos membros superiores e inferiores A terapia
empregada deve estar de acordo com cada caso dependendo da progressatildeo da doenccedila onde
podem ser incluiacutedos os exerciacutecios de musculaccedilatildeo e alongamento a utilizaccedilatildeo de oacuterteses e
talas de adaptaccedilatildeo especial e ateacute cirurgias ortopeacutedicas (NUSSBAUM 2008) O treinamento
fiacutesico associado agrave fisioterapia convencional neuroloacutegica para reabilitaccedilatildeo motora em
pacientes com doenccedila de CMT estaacute descrito em vaacuterios estudos como o relato de um caso por
Vieira e colaboradores (2008) e a literatura descrita por Nussbaum e colaboradores (2008)
O aconselhamento geneacutetico eacute um processo que envolve vaacuterios profissionais na
tentativa de ajudar a pessoa afetada ou famiacutelia a (1) compreender os fatos incluindo o
diagnoacutestico curso provaacutevel da doenccedila e conduta disponiacutevel (2) avaliar o modo pelo qual a
hereditariedade contribui para o distuacuterbio e o risco de recorrecircncia em parentes em risco (3)
compreender as alternativas para lidar com o risco de recorrecircncia (4) escolher o curso da accedilatildeo
que lhes parecer mais apropriado diante do seu risco considerando suas metas familiares e
dentro de seus princiacutepios culturais eacuteticos e religiosos e (5) adaptar-se da melhor maneira
possiacutevel ao distuacuterbio de um membro da famiacutelia afetado eou risco de recorrecircncia desse
distuacuterbio (OSOacuteRIO 2001) Esse procedimento deve ser adotado pelas famiacutelias portadoras de
CMT mesmo sendo considerado um diagnoacutestico complexo devido ao grande nuacutemero de
genes envolvidos e agraves diferenccedilas cliacutenicas bastante sutis Em famiacutelia com vaacuterias geraccedilotildees de
afetados como eacute o caso da famiacutelia estudada o padratildeo de heranccedila tem grande importacircncia para
o diagnoacutestico diferencial das vaacuterias formas de CMT
5 CONCLUSAtildeO
Os achados experimentais desta pesquisa permitem concluir que a faixa etaacuteria na qual
a maioria dos participantes percebeu o aparecimento dos primeiros sinais foi na idade
adulta (gt18 anos) Dentre os vaacuterios sintomas apresentados pelos participantes a
deficiecircncia dos membros inferiores eacute o mais evidente A maioria dos participantes natildeo faz
acompanhamento meacutedico por natildeo apresentarem sintomas relacionados agrave doenccedila ou por
estarem altamente adaptados a eles O meacutetodo diagnoacutestico utilizado pelos participantes
que fazem acompanhamento meacutedico foi a eletroneuromiografia exame rotineiramente
utilizado para as neuropatias sensitivas motoras A citogeneacutetica permite estudo bastante
amplo onde se pode ter uma visatildeo geral da estrutura e do nuacutemero total de cromossomos
de uma ceacutelula Contudo a teacutecnica natildeo permite a identificaccedilatildeo de anomalias que
comprometem um uacutenico gene O exame aconselhaacutevel para esse tipo de detecccedilatildeo seria o de
geneacutetica molecular para busca de genes especiacuteficos A anaacutelise citogeneacutetica dos
participantes desta pesquisa natildeo demonstrou nenhuma alteraccedilatildeo cromossocircmica estrutural
relacionada agrave doenccedila de CMT
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complicaccedilotildees e alteraccedilotildees sensitivas locais definitivas no local da bioacutepsia (PERRY JR BRIL
V 1994) Batista e colaboradores demostraram que 54 das biopsias realizadas no Hospital
Sarah Brasiacutelia entre janeiro de 2001 e dezembro de 2007 satildeo classificadas como ldquoNatildeo
esclarecidordquo e apenas 2 satildeo diagnosticadas como CMT No caso dos exames geneacuteticos
podem ser realizados os estudos cromossocircmicos este eacute feito com base na identificaccedilatildeo do
cromossomo 17p112 onde ocorre uma duplicaccedilatildeo comum agrave doenccedila Esse seria o principal
teste geneacutetico disponiacutevel para diagnoacutestico laboratorial da doenccedila de CMT (RASKIN et al
2004)Vaacuterios estudos foram realizados com base nesse cromossomo Raeymaekers e
colaboradores demonstraram vaacuterios aspectos desse cromossomo discutindo suas possiacuteveis
modificaccedilotildees principalmente considerando sua duplicaccedilatildeo caracteriacutestica Porem eacute importante
ressaltar que o produto de deleccedilatildeo reciacuteproca desse gene causa a chamada HNPP essa
disparidade eacute fundamental para o diagnostico diferencial (Figura 1) Embora os criteacuterios
diagnoacutesticos da doenccedila de CMT sejam no geral cliacutenicos os avanccedilos da geneacutetica molecular
permitiram a determinaccedilatildeo de diferentes subtipos dos quais se destacam dois subtipos da
doenccedila de CMT tipo 1 CMT tipos 1A e 1B que respondem por 75-90 dos casos de tipo 1 e
estatildeo associados a mutaccedilotildees nos genes das proteiacutenas da mielina do nervo perifeacuterico 22
(PMP22) e zero (MPZ) respectivamente (BIRD 2007d)
Figura 1 Mecanismo pela qual o desalinhamento e a recombinaccedilatildeo com crossing-over desigual leva agrave
formaccedilatildeo da duplicaccedilatildeo e deleccedilatildeo que causa CMT tipo 1 (HMSN I) e HNPP (neuropatia hereditaacuteria
com propensatildeo a paralisias de pressatildeo) X e Y representam sequumlecircncias homoacutelogas flanqueadoras do
gene PMP22 (TURNPENNY 2009)
A aplicaccedilatildeo de teste molecular para detecccedilatildeo de mutaccedilotildees nos genes PMP22 e MPZ
em indiviacuteduos acometidos pelo tipo 1 pode ser uacutetil aleacutem do aconselhamento geneacutetico no
estabelecimento de prognoacutestico e no diagnoacutestico diferencial de neuropatias perifeacutericas
adquiridas e hereditaacuterias (PAREYSON 2006) Por sua vez o teste molecular para detecccedilatildeo
de mutaccedilotildees no gene GJB1 estaacute incluiacutedo entre os criteacuterios diagnoacutesticos da CMTX em razatildeo
das eventuais dificuldades de diagnoacutestico diferencial com neuropatias perifeacutericas
inflamatoacuterias adquiridas especialmente quando natildeo haacute histoacuteria familiar consistente com
heranccedila ligada ao X (PAREYSON 2006 BIRD 2007a) Ao mesmo tempo a sensibilidade
dos testes geneacuteticos moleculares disponiacuteveis para a doenccedila de CMT tipo 2I axonal eacute incerta
jaacute que satildeo desconhecidas as frequumlecircncias das mutaccedilotildees nos diversos genes implicados nesta
forma da doenccedila (BIRD 2007b 2007c) Assim os testes geneacuteticos moleculares para a doenccedila
de CMT devem ser realizados sempre apoacutes o estabelecimento do padratildeo de heranccedila pela
anaacutelise da histoacuteria familiar e os resultados da eletroneuromiografia e da bioacutepsia de nervo
(KLEIN 2005)
Figura 2 Anaacutelise da duplicaccedilatildeo do gene PMP22 com marcador D17S1358 pela teacutecnica de PCR em
famiacutelia com CMT (CARAKUSHANSKY 2001)
O deacuteficit neuroloacutegico afeta o controle de movimentos de um indiviacuteduo (QUEVEDO
1999) O tratamento eacute baseado nos sintomas do paciente e segundo o estudo feito por Vieira e
colaboradores a reabilitaccedilatildeo fiacutesica atraveacutes de treino muscular respiratoacuterio e o treinamento de
condicionamento fiacutesico associados agrave fisioterapia motora podem beneficiar pacientes com a
doenccedila de CMT minimizando suas incapacidades e mantendo suas habilidades funcionais
Apesar de ser a doenccedila mais comum entre as neuropatias motoras e sensitivas a
doenccedila de CMT ainda eacute pouco descrita principalmente no Brasil A carecircncia de informaccedilatildeo
da populaccedilatildeo quanto agraves doenccedilas ditas raras pode ser apontada como um dos motivos para a
falta de investimento nesse tipo de pesquisa aleacutem disso soacute uma pequena porcentagem dos
potadores procura ajuda meacutedica especializada pois em geral os sintomas satildeo leves e graduais
permitindo aos pacientes se adptarem agrave sua condiccedilatildeo e limitaccedilotildees
Ainda que as doenccedilas geacuteneticas natildeo possuam cura no caso da doenccedila de CMT existe
a possibilidade de uma reabilitaccedilatildeo Desta forma diagnoacutestico e tratamento adequados
proporcionam melhora e manutenccedilatildeo na qualidade de vida dos pacientes
O presente estudo tem como objetivo realizar anaacutelise cromossocircmica em indiviacuteduos de
uma famiacutelia com suspeita de diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de Charcot-Marie-Tooth atraveacutes
de cultura temporaacuteria de linfoacutecitos perifeacutericos
2 METODOLOGIA
Em respeito agrave eacutetica na pesquisa todos os procedimentos desenvolvidos por este projeto
foram elaborados de acordo com a Resoluccedilatildeo 19696 do Conselho Nacional de Sauacutede (CNS)
O presente projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do Centro Universitaacuterio de
Brasiacutelia ndash UniCEUB sob o registro CAAE 008209
21 Participantes
Foram incluiacutedos no projeto indiviacuteduos de uma mesma famiacutelia com suspeita de
diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de Charcot-Marie-Tooth (CMT)
Previamente ao iniacutecio do estudo todos os participantes assinaram o Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido - TCLE Em seguida foi entregue um questionaacuterio de
reconhecimento para cada participante o qual foi preenchido durante a coleta de sangue
perifeacuterico pelo proacuteprio participante com auxiacutelio da aluna pesquisadora O questionaacuterio citado
inclui dados de identificaccedilatildeo e principalmente dados relacionados agrave doenccedila e o conhecimento
dos indiviacuteduos sobre CMT
22 Estudo citogeneacutetico em cultura temporaacuteria de ceacutelulas do sangue perifeacuterico
O sangue perifeacuterico dos participantes foi submetido agrave avaliaccedilatildeo microscoacutepica do
carioacutetipo e das alteraccedilotildees numeacutericas eou estruturais utilizando-se do meacutetodo de cultura
temporaacuteria de linfoacutecitos perifeacutericos conforme a teacutecnica modificada de Moorhead e
colaboradores (1960)
23 Analise citogeneacutetica
A anaacutelise citogeneacutetica foi realizada pela equipe pesquisadora com objetiva de
imersatildeo para ampliaccedilatildeo de 100X e ocular de 10X com um aumento final da imagem de
1000X
3 RESULTADOS
Foram incluiacutedos neste estudo nove indiviacuteduos de uma mesma famiacutelia com suspeita de
diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de CMT sendo trecircs indiviacuteduos do sexo masculino e seis do
sexo feminino com idades entre 22 e 80 anos pertencentes a geraccedilotildees diferentes
Tabela 1 Caracterizaccedilatildeo dos participantes quanto ao coacutedigo de identificaccedilatildeo sexo idade e geraccedilatildeo a
qual pertencem
PACIENTE SEXO IDADE GERACcedilAtildeO
01M MASCULINO 80 2ordm
02F FEMININO 76 2deg
03F FEMININO 47 3deg
04F FEMININO 53 3deg
05M MASCULINO 56 3deg
06M MASCULINO 28 4deg
07F FEMININO 25 4deg
08F FEMININO 24 4deg
09F FEMININO 22 4deg
A anaacutelise dos questionaacuterios demonstrou que 100 dos pacientes estudados tecircm
conhecimento da doenccedila e sabem identificar as caracteriacutesticas cliacutenicas compatiacuteveis com a
mesma O questionaacuterio revelou que 666 (n=6) dos pacientes jaacute percebem alguns sinais e
sintomas cliacutenicos de CMT Desses participantes que jaacute apresentam sinais da doenccedila 333
(n=2) os apresentou antes dos 18 anos de idade e em 666 (n=4) os primeiros sinais
apresentaram-se na idade adulta (gt18 anos)
Figura 3 Heredograma de identificaccedilatildeo dos indiviacuteduos dentro da famiacutelia estudada com suspeita de
diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de Charcot-Marie-Tooth
A dificuldade de locomoccedilatildeo nos pacientes com CMT eacute uma queixa bastante comum nos
participantes desta pesquisa Neste estudo foram identificados trecircs participantes (333) com
dificuldades de locomoccedilatildeo todos esses indiviacuteduos tecircm idade superior a 51 anos A
dificuldade de locomoccedilatildeo estaacute diretamente relacionada aos membros e muacutesculos relacionados
ao movimento Os participantes deste estudo que jaacute apresentam suspeita de diagnoacutestico de
CMT apresentam maior debilidade dos membros inferiores fato este relatado principalmente
pela dificuldade em caminhar
Com relaccedilatildeo agrave falta de sensibilidade (toque calor etc) tambeacutem questionada aos
participantes foram identificados dois pacientes (222) com essa debilidade sendo estes os
pacientes mais idosos da pesquisa (gt75 anos)
Figura 4 Caracterizaccedilatildeo dos participantes da pesquisa com relaccedilatildeo agrave dificuldade de locomoccedilatildeo
Figura 5 Atrofia distal deformidade dos peacutes e escoriaccedilotildees associadas agrave falta de equiliacutebrio e
sensibilidade do participante 01M
Dentre os indiviacuteduos estudados apenas 222 (n=2) procuraram ajuda meacutedica para
verificar possiacuteveis diagnoacutesticos e realizar acompanhamento e tratamento da doenccedila
Figura 6 Caracterizaccedilatildeo dos participantes da pesquisa com relaccedilatildeo ao acompanhamento e tratamento
meacutedico
Existem vaacuterios exames que podem ser feitos para a confirmaccedilatildeo do diagnoacutestico de
doenccedila de CMT Nos participantes deste estudo o uacutenico exame utilizado para diagnoacutestico foi
a eletromiografia realizado por 222 do indiviacuteduos ou seja pelos mesmos indiviacuteduos que
realizam acompanhamento meacutedico
31 Anaacutelise citogeneacutetica
Para o diagnoacutestico citogeneacutetico foram analisadas em meacutedia 30 metaacutefases de cada
participante com o intuito de eliminar a possibilidade de diagnoacutestico de mosaicismo celular
O estudo citogeneacutetico de cada participante incluiu a anaacutelise numeacuterica e estrutural de todos os
cromossomos em metaacutefase Nas metaacutefases analisadas natildeo foram encontradas alteraccedilotildees
estruturais evidentes de nenhum tipo de CMT
Carioacutetipo 46XX
Carioacutetipo 46XY
4 DISCUSSAtildeO
A neuropatia hereditaacuteria de CMT causa distuacuterbios geneticamente heterogecircneos
caracterizados por polineuropatias motoras e sensoriais crocircnicas Dentre esses a mais
frequumlente eacute CMT1 presente em aproximadamente 15 em 100000 indiviacuteduos sendo este
subtipo tambeacutem geneticamente heterogecircneo (NUSSBAUM 2008) Dos sintomas iniciais
comuns a esse subtipo destacam-se fraqueza e atrofia de progressatildeo lenta dos membros
inferiores que incluem fraqueza dos peacutes e pernas a distuacuterbios de marcha peacute caiacutedo e ateacute
deformidades nos peacutes e perda de equiliacutebrio aleacutem de perda de sensibilidade Nos membros
superiores eacute relatada a fraqueza dos muacutesculos das matildeos que pode levar a deformidades como
matildeo em garra aleacutem de reflexos reduzidos ou ausentes ataxia e tremor nas extremidades
(CALIA 2002) Todos esses sintomas estatildeo presentes nos participantes dessa pesquisa poreacutem
em graus diferentes
Devem-se levar em conta os resultados neurofisioloacutegicos descritos nos exames de
eletroneuromiografia realizados por dois dos participantes os quais evidenciam acentuada
desenervaccedilatildeo sensitivo-motora nos membros superiores e inferiores com velocidade de
conduccedilatildeo motora bastante reduzida
Esses achados levaram a uma suspeita diagnoacutestica de CMT1A Por este motivo este
estudo foi focado no cromossomo 17 dos pacientes com o objetivo de identificar alguma
alteraccedilatildeo quanto agrave forma ou tamanho Apesar da maior probabilidade de anomalias nesse
cromossomo foi escolhido para esse estudo o meacutetodo citogeneacutetico que por sua vez permite a
anaacutelise de todos os cromossomos de um indiviacuteduo Esse tipo de anaacutelise foi de extrema
importacircncia jaacute que a doenccedila pode apresentar alteraccedilotildees em cromossomos diferentes
Natildeo foram encontradas alteraccedilotildees cromossocircmicas evidentes para nenhum tipo de
doenccedila de CMT Esse fato pode ser justificado se levado em consideraccedilatildeo que em sua grande
maioria as alteraccedilotildees satildeo gecircnicas ou seja natildeo podem ser observadas ao microscoacutepio oacuteptico
Natildeo foram encontrados estudos preacutevios na literatura que utilizem a citogeneacutetica para
diagnoacutestico de CMT
A melhor maneira de se diagnosticar a doenccedila e a que tipo ela pertence seria com
testes de geneacutetica molecular os quais buscam regiotildees especificas do genoma humano Poreacutem
deve-se levar em consideraccedilatildeo que alguns subtipos da doenccedila natildeo satildeo bem definidos mesmo
a niacutevel molecular Por exemplo a sensibilidade dos testes geneacuteticos moleculares disponiacuteveis
para a doenccedila de CMT tipo 2 axonal eacute incerta jaacute que satildeo desconhecidas as taxas de detecccedilatildeo
de mutaccedilotildees para os diversos genes relacionados nesta forma da doenccedila em contraste com o
tipo 1 desmielinizante no qual as taxas satildeo de 100 de detecccedilatildeo (BIRD 2007b 2007c) Em
geral somente para a doenccedila de CMT tipo 1 desmielinizante e para CMTX o teste geneacutetico
molecular atende ao criteacuterio de utilidade cliacutenica especialmente no diagnoacutestico diferencial de
neuropatias perifeacutericas adquiridas desde que aplicado a indiviacuteduos previamente submetidos agrave
eletroneuromiografia e agrave bioacutepsia de nervo que satildeo exames de rotina para diagnoacutestico de CMT
(BIRD 2007d)
Os participantes demonstraram conhecimento claro sobre a doenccedila em estudo poreacutem
apenas uma pequena porcentagem procurou ajuda meacutedica o que eacute comum nesses casos
evidenciado pela falta de dados epidemioloacutegicos da doenccedila no Brasil Isso tambeacutem se deve ao
fato de que muitos indiviacuteduos portadores natildeo apresentam sintomas relacionados agrave doenccedila ou
estatildeo altamente adaptados a eles O fato pelo qual a maioria dos participantes natildeo procurou
ajuda meacutedica para diagnoacutestico deve-se a influecircncia que estes sofrem dos outros indiviacuteduos da
famiacutelia com diagnoacutestico confirmado de CMT Como os mesmos sinais cliacutenicos estatildeo
presentes nesta famiacutelia a trecircs geraccedilotildees os indiviacuteduos sem diagnoacutestico confirmatoacuterio admitem
seu diagnoacutestico pela presenccedila desses mesmos sinais cliacutenicos de CMT
A CMT1 apresenta uma penetracircncia quase completa isto eacute a percentagem de pessoas
com um genoacutetipo predisponente que eacute realmente afetada pelo menos em alguma medida
embora o iniacutecio e progressatildeo da doenccedila sejam evidenciados de forma desigual entre famiacutelias e
dentro delas (OMIM 2009) Essa caracteriacutestica eacute bem observada no heredograma da famiacutelia
(Figura 3) onde natildeo haacute pulo de geraccedilotildees no que diz respeito ao diagnoacutestico cliacutenico dos
sintomas da doenccedila Podemos prever que esse heredograma pode mudar suas caracteriacutesticas
jaacute que os sintomas satildeo percebidos mais tardiamente por alguns indiviacuteduos (Tabela 3)
A descoberta da duplicaccedilatildeo do cromossomo 17 na CMT1 permitiu um grande avanccedilo
no que se diz respeito agrave precisatildeo diagnoacutestica Poreacutem ateacute o momento natildeo eacute possiacutevel a
indicaccedilatildeo de terapias curativas Contudo devem ser citados os esforccedilos da terapia gecircnica
baseados na tentativa de se obter uma reduccedilatildeo na dosagem gecircnica desligando ou diminuindo
a expressatildeo do gene PMP22 (TURNPENNY 2009)
Ainda hoje a melhor opccedilatildeo para os portadores da doenccedila eacute o tratamento dos sintomas
A terapia tem como objetivo a melhora da condiccedilatildeo fiacutesica do paciente fazendo com que ele
possa ter maior controle dos movimentos nos membros superiores e inferiores A terapia
empregada deve estar de acordo com cada caso dependendo da progressatildeo da doenccedila onde
podem ser incluiacutedos os exerciacutecios de musculaccedilatildeo e alongamento a utilizaccedilatildeo de oacuterteses e
talas de adaptaccedilatildeo especial e ateacute cirurgias ortopeacutedicas (NUSSBAUM 2008) O treinamento
fiacutesico associado agrave fisioterapia convencional neuroloacutegica para reabilitaccedilatildeo motora em
pacientes com doenccedila de CMT estaacute descrito em vaacuterios estudos como o relato de um caso por
Vieira e colaboradores (2008) e a literatura descrita por Nussbaum e colaboradores (2008)
O aconselhamento geneacutetico eacute um processo que envolve vaacuterios profissionais na
tentativa de ajudar a pessoa afetada ou famiacutelia a (1) compreender os fatos incluindo o
diagnoacutestico curso provaacutevel da doenccedila e conduta disponiacutevel (2) avaliar o modo pelo qual a
hereditariedade contribui para o distuacuterbio e o risco de recorrecircncia em parentes em risco (3)
compreender as alternativas para lidar com o risco de recorrecircncia (4) escolher o curso da accedilatildeo
que lhes parecer mais apropriado diante do seu risco considerando suas metas familiares e
dentro de seus princiacutepios culturais eacuteticos e religiosos e (5) adaptar-se da melhor maneira
possiacutevel ao distuacuterbio de um membro da famiacutelia afetado eou risco de recorrecircncia desse
distuacuterbio (OSOacuteRIO 2001) Esse procedimento deve ser adotado pelas famiacutelias portadoras de
CMT mesmo sendo considerado um diagnoacutestico complexo devido ao grande nuacutemero de
genes envolvidos e agraves diferenccedilas cliacutenicas bastante sutis Em famiacutelia com vaacuterias geraccedilotildees de
afetados como eacute o caso da famiacutelia estudada o padratildeo de heranccedila tem grande importacircncia para
o diagnoacutestico diferencial das vaacuterias formas de CMT
5 CONCLUSAtildeO
Os achados experimentais desta pesquisa permitem concluir que a faixa etaacuteria na qual
a maioria dos participantes percebeu o aparecimento dos primeiros sinais foi na idade
adulta (gt18 anos) Dentre os vaacuterios sintomas apresentados pelos participantes a
deficiecircncia dos membros inferiores eacute o mais evidente A maioria dos participantes natildeo faz
acompanhamento meacutedico por natildeo apresentarem sintomas relacionados agrave doenccedila ou por
estarem altamente adaptados a eles O meacutetodo diagnoacutestico utilizado pelos participantes
que fazem acompanhamento meacutedico foi a eletroneuromiografia exame rotineiramente
utilizado para as neuropatias sensitivas motoras A citogeneacutetica permite estudo bastante
amplo onde se pode ter uma visatildeo geral da estrutura e do nuacutemero total de cromossomos
de uma ceacutelula Contudo a teacutecnica natildeo permite a identificaccedilatildeo de anomalias que
comprometem um uacutenico gene O exame aconselhaacutevel para esse tipo de detecccedilatildeo seria o de
geneacutetica molecular para busca de genes especiacuteficos A anaacutelise citogeneacutetica dos
participantes desta pesquisa natildeo demonstrou nenhuma alteraccedilatildeo cromossocircmica estrutural
relacionada agrave doenccedila de CMT
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em um paciente com a Doenccedila de Charcot-Marie-Tooth Relato de caso Revista Neurocienc
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VINCI P VILLA L M CASTAGNOLI L MARCONI C LATTANZI A MANINI
M P et al Handgrip impairment in Charcot-Marie-Tooth disease Eura Medicophys
200541131-4
das eventuais dificuldades de diagnoacutestico diferencial com neuropatias perifeacutericas
inflamatoacuterias adquiridas especialmente quando natildeo haacute histoacuteria familiar consistente com
heranccedila ligada ao X (PAREYSON 2006 BIRD 2007a) Ao mesmo tempo a sensibilidade
dos testes geneacuteticos moleculares disponiacuteveis para a doenccedila de CMT tipo 2I axonal eacute incerta
jaacute que satildeo desconhecidas as frequumlecircncias das mutaccedilotildees nos diversos genes implicados nesta
forma da doenccedila (BIRD 2007b 2007c) Assim os testes geneacuteticos moleculares para a doenccedila
de CMT devem ser realizados sempre apoacutes o estabelecimento do padratildeo de heranccedila pela
anaacutelise da histoacuteria familiar e os resultados da eletroneuromiografia e da bioacutepsia de nervo
(KLEIN 2005)
Figura 2 Anaacutelise da duplicaccedilatildeo do gene PMP22 com marcador D17S1358 pela teacutecnica de PCR em
famiacutelia com CMT (CARAKUSHANSKY 2001)
O deacuteficit neuroloacutegico afeta o controle de movimentos de um indiviacuteduo (QUEVEDO
1999) O tratamento eacute baseado nos sintomas do paciente e segundo o estudo feito por Vieira e
colaboradores a reabilitaccedilatildeo fiacutesica atraveacutes de treino muscular respiratoacuterio e o treinamento de
condicionamento fiacutesico associados agrave fisioterapia motora podem beneficiar pacientes com a
doenccedila de CMT minimizando suas incapacidades e mantendo suas habilidades funcionais
Apesar de ser a doenccedila mais comum entre as neuropatias motoras e sensitivas a
doenccedila de CMT ainda eacute pouco descrita principalmente no Brasil A carecircncia de informaccedilatildeo
da populaccedilatildeo quanto agraves doenccedilas ditas raras pode ser apontada como um dos motivos para a
falta de investimento nesse tipo de pesquisa aleacutem disso soacute uma pequena porcentagem dos
potadores procura ajuda meacutedica especializada pois em geral os sintomas satildeo leves e graduais
permitindo aos pacientes se adptarem agrave sua condiccedilatildeo e limitaccedilotildees
Ainda que as doenccedilas geacuteneticas natildeo possuam cura no caso da doenccedila de CMT existe
a possibilidade de uma reabilitaccedilatildeo Desta forma diagnoacutestico e tratamento adequados
proporcionam melhora e manutenccedilatildeo na qualidade de vida dos pacientes
O presente estudo tem como objetivo realizar anaacutelise cromossocircmica em indiviacuteduos de
uma famiacutelia com suspeita de diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de Charcot-Marie-Tooth atraveacutes
de cultura temporaacuteria de linfoacutecitos perifeacutericos
2 METODOLOGIA
Em respeito agrave eacutetica na pesquisa todos os procedimentos desenvolvidos por este projeto
foram elaborados de acordo com a Resoluccedilatildeo 19696 do Conselho Nacional de Sauacutede (CNS)
O presente projeto foi aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do Centro Universitaacuterio de
Brasiacutelia ndash UniCEUB sob o registro CAAE 008209
21 Participantes
Foram incluiacutedos no projeto indiviacuteduos de uma mesma famiacutelia com suspeita de
diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de Charcot-Marie-Tooth (CMT)
Previamente ao iniacutecio do estudo todos os participantes assinaram o Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido - TCLE Em seguida foi entregue um questionaacuterio de
reconhecimento para cada participante o qual foi preenchido durante a coleta de sangue
perifeacuterico pelo proacuteprio participante com auxiacutelio da aluna pesquisadora O questionaacuterio citado
inclui dados de identificaccedilatildeo e principalmente dados relacionados agrave doenccedila e o conhecimento
dos indiviacuteduos sobre CMT
22 Estudo citogeneacutetico em cultura temporaacuteria de ceacutelulas do sangue perifeacuterico
O sangue perifeacuterico dos participantes foi submetido agrave avaliaccedilatildeo microscoacutepica do
carioacutetipo e das alteraccedilotildees numeacutericas eou estruturais utilizando-se do meacutetodo de cultura
temporaacuteria de linfoacutecitos perifeacutericos conforme a teacutecnica modificada de Moorhead e
colaboradores (1960)
23 Analise citogeneacutetica
A anaacutelise citogeneacutetica foi realizada pela equipe pesquisadora com objetiva de
imersatildeo para ampliaccedilatildeo de 100X e ocular de 10X com um aumento final da imagem de
1000X
3 RESULTADOS
Foram incluiacutedos neste estudo nove indiviacuteduos de uma mesma famiacutelia com suspeita de
diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de CMT sendo trecircs indiviacuteduos do sexo masculino e seis do
sexo feminino com idades entre 22 e 80 anos pertencentes a geraccedilotildees diferentes
Tabela 1 Caracterizaccedilatildeo dos participantes quanto ao coacutedigo de identificaccedilatildeo sexo idade e geraccedilatildeo a
qual pertencem
PACIENTE SEXO IDADE GERACcedilAtildeO
01M MASCULINO 80 2ordm
02F FEMININO 76 2deg
03F FEMININO 47 3deg
04F FEMININO 53 3deg
05M MASCULINO 56 3deg
06M MASCULINO 28 4deg
07F FEMININO 25 4deg
08F FEMININO 24 4deg
09F FEMININO 22 4deg
A anaacutelise dos questionaacuterios demonstrou que 100 dos pacientes estudados tecircm
conhecimento da doenccedila e sabem identificar as caracteriacutesticas cliacutenicas compatiacuteveis com a
mesma O questionaacuterio revelou que 666 (n=6) dos pacientes jaacute percebem alguns sinais e
sintomas cliacutenicos de CMT Desses participantes que jaacute apresentam sinais da doenccedila 333
(n=2) os apresentou antes dos 18 anos de idade e em 666 (n=4) os primeiros sinais
apresentaram-se na idade adulta (gt18 anos)
Figura 3 Heredograma de identificaccedilatildeo dos indiviacuteduos dentro da famiacutelia estudada com suspeita de
diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de Charcot-Marie-Tooth
A dificuldade de locomoccedilatildeo nos pacientes com CMT eacute uma queixa bastante comum nos
participantes desta pesquisa Neste estudo foram identificados trecircs participantes (333) com
dificuldades de locomoccedilatildeo todos esses indiviacuteduos tecircm idade superior a 51 anos A
dificuldade de locomoccedilatildeo estaacute diretamente relacionada aos membros e muacutesculos relacionados
ao movimento Os participantes deste estudo que jaacute apresentam suspeita de diagnoacutestico de
CMT apresentam maior debilidade dos membros inferiores fato este relatado principalmente
pela dificuldade em caminhar
Com relaccedilatildeo agrave falta de sensibilidade (toque calor etc) tambeacutem questionada aos
participantes foram identificados dois pacientes (222) com essa debilidade sendo estes os
pacientes mais idosos da pesquisa (gt75 anos)
Figura 4 Caracterizaccedilatildeo dos participantes da pesquisa com relaccedilatildeo agrave dificuldade de locomoccedilatildeo
Figura 5 Atrofia distal deformidade dos peacutes e escoriaccedilotildees associadas agrave falta de equiliacutebrio e
sensibilidade do participante 01M
Dentre os indiviacuteduos estudados apenas 222 (n=2) procuraram ajuda meacutedica para
verificar possiacuteveis diagnoacutesticos e realizar acompanhamento e tratamento da doenccedila
Figura 6 Caracterizaccedilatildeo dos participantes da pesquisa com relaccedilatildeo ao acompanhamento e tratamento
meacutedico
Existem vaacuterios exames que podem ser feitos para a confirmaccedilatildeo do diagnoacutestico de
doenccedila de CMT Nos participantes deste estudo o uacutenico exame utilizado para diagnoacutestico foi
a eletromiografia realizado por 222 do indiviacuteduos ou seja pelos mesmos indiviacuteduos que
realizam acompanhamento meacutedico
31 Anaacutelise citogeneacutetica
Para o diagnoacutestico citogeneacutetico foram analisadas em meacutedia 30 metaacutefases de cada
participante com o intuito de eliminar a possibilidade de diagnoacutestico de mosaicismo celular
O estudo citogeneacutetico de cada participante incluiu a anaacutelise numeacuterica e estrutural de todos os
cromossomos em metaacutefase Nas metaacutefases analisadas natildeo foram encontradas alteraccedilotildees
estruturais evidentes de nenhum tipo de CMT
Carioacutetipo 46XX
Carioacutetipo 46XY
4 DISCUSSAtildeO
A neuropatia hereditaacuteria de CMT causa distuacuterbios geneticamente heterogecircneos
caracterizados por polineuropatias motoras e sensoriais crocircnicas Dentre esses a mais
frequumlente eacute CMT1 presente em aproximadamente 15 em 100000 indiviacuteduos sendo este
subtipo tambeacutem geneticamente heterogecircneo (NUSSBAUM 2008) Dos sintomas iniciais
comuns a esse subtipo destacam-se fraqueza e atrofia de progressatildeo lenta dos membros
inferiores que incluem fraqueza dos peacutes e pernas a distuacuterbios de marcha peacute caiacutedo e ateacute
deformidades nos peacutes e perda de equiliacutebrio aleacutem de perda de sensibilidade Nos membros
superiores eacute relatada a fraqueza dos muacutesculos das matildeos que pode levar a deformidades como
matildeo em garra aleacutem de reflexos reduzidos ou ausentes ataxia e tremor nas extremidades
(CALIA 2002) Todos esses sintomas estatildeo presentes nos participantes dessa pesquisa poreacutem
em graus diferentes
Devem-se levar em conta os resultados neurofisioloacutegicos descritos nos exames de
eletroneuromiografia realizados por dois dos participantes os quais evidenciam acentuada
desenervaccedilatildeo sensitivo-motora nos membros superiores e inferiores com velocidade de
conduccedilatildeo motora bastante reduzida
Esses achados levaram a uma suspeita diagnoacutestica de CMT1A Por este motivo este
estudo foi focado no cromossomo 17 dos pacientes com o objetivo de identificar alguma
alteraccedilatildeo quanto agrave forma ou tamanho Apesar da maior probabilidade de anomalias nesse
cromossomo foi escolhido para esse estudo o meacutetodo citogeneacutetico que por sua vez permite a
anaacutelise de todos os cromossomos de um indiviacuteduo Esse tipo de anaacutelise foi de extrema
importacircncia jaacute que a doenccedila pode apresentar alteraccedilotildees em cromossomos diferentes
Natildeo foram encontradas alteraccedilotildees cromossocircmicas evidentes para nenhum tipo de
doenccedila de CMT Esse fato pode ser justificado se levado em consideraccedilatildeo que em sua grande
maioria as alteraccedilotildees satildeo gecircnicas ou seja natildeo podem ser observadas ao microscoacutepio oacuteptico
Natildeo foram encontrados estudos preacutevios na literatura que utilizem a citogeneacutetica para
diagnoacutestico de CMT
A melhor maneira de se diagnosticar a doenccedila e a que tipo ela pertence seria com
testes de geneacutetica molecular os quais buscam regiotildees especificas do genoma humano Poreacutem
deve-se levar em consideraccedilatildeo que alguns subtipos da doenccedila natildeo satildeo bem definidos mesmo
a niacutevel molecular Por exemplo a sensibilidade dos testes geneacuteticos moleculares disponiacuteveis
para a doenccedila de CMT tipo 2 axonal eacute incerta jaacute que satildeo desconhecidas as taxas de detecccedilatildeo
de mutaccedilotildees para os diversos genes relacionados nesta forma da doenccedila em contraste com o
tipo 1 desmielinizante no qual as taxas satildeo de 100 de detecccedilatildeo (BIRD 2007b 2007c) Em
geral somente para a doenccedila de CMT tipo 1 desmielinizante e para CMTX o teste geneacutetico
molecular atende ao criteacuterio de utilidade cliacutenica especialmente no diagnoacutestico diferencial de
neuropatias perifeacutericas adquiridas desde que aplicado a indiviacuteduos previamente submetidos agrave
eletroneuromiografia e agrave bioacutepsia de nervo que satildeo exames de rotina para diagnoacutestico de CMT
(BIRD 2007d)
Os participantes demonstraram conhecimento claro sobre a doenccedila em estudo poreacutem
apenas uma pequena porcentagem procurou ajuda meacutedica o que eacute comum nesses casos
evidenciado pela falta de dados epidemioloacutegicos da doenccedila no Brasil Isso tambeacutem se deve ao
fato de que muitos indiviacuteduos portadores natildeo apresentam sintomas relacionados agrave doenccedila ou
estatildeo altamente adaptados a eles O fato pelo qual a maioria dos participantes natildeo procurou
ajuda meacutedica para diagnoacutestico deve-se a influecircncia que estes sofrem dos outros indiviacuteduos da
famiacutelia com diagnoacutestico confirmado de CMT Como os mesmos sinais cliacutenicos estatildeo
presentes nesta famiacutelia a trecircs geraccedilotildees os indiviacuteduos sem diagnoacutestico confirmatoacuterio admitem
seu diagnoacutestico pela presenccedila desses mesmos sinais cliacutenicos de CMT
A CMT1 apresenta uma penetracircncia quase completa isto eacute a percentagem de pessoas
com um genoacutetipo predisponente que eacute realmente afetada pelo menos em alguma medida
embora o iniacutecio e progressatildeo da doenccedila sejam evidenciados de forma desigual entre famiacutelias e
dentro delas (OMIM 2009) Essa caracteriacutestica eacute bem observada no heredograma da famiacutelia
(Figura 3) onde natildeo haacute pulo de geraccedilotildees no que diz respeito ao diagnoacutestico cliacutenico dos
sintomas da doenccedila Podemos prever que esse heredograma pode mudar suas caracteriacutesticas
jaacute que os sintomas satildeo percebidos mais tardiamente por alguns indiviacuteduos (Tabela 3)
A descoberta da duplicaccedilatildeo do cromossomo 17 na CMT1 permitiu um grande avanccedilo
no que se diz respeito agrave precisatildeo diagnoacutestica Poreacutem ateacute o momento natildeo eacute possiacutevel a
indicaccedilatildeo de terapias curativas Contudo devem ser citados os esforccedilos da terapia gecircnica
baseados na tentativa de se obter uma reduccedilatildeo na dosagem gecircnica desligando ou diminuindo
a expressatildeo do gene PMP22 (TURNPENNY 2009)
Ainda hoje a melhor opccedilatildeo para os portadores da doenccedila eacute o tratamento dos sintomas
A terapia tem como objetivo a melhora da condiccedilatildeo fiacutesica do paciente fazendo com que ele
possa ter maior controle dos movimentos nos membros superiores e inferiores A terapia
empregada deve estar de acordo com cada caso dependendo da progressatildeo da doenccedila onde
podem ser incluiacutedos os exerciacutecios de musculaccedilatildeo e alongamento a utilizaccedilatildeo de oacuterteses e
talas de adaptaccedilatildeo especial e ateacute cirurgias ortopeacutedicas (NUSSBAUM 2008) O treinamento
fiacutesico associado agrave fisioterapia convencional neuroloacutegica para reabilitaccedilatildeo motora em
pacientes com doenccedila de CMT estaacute descrito em vaacuterios estudos como o relato de um caso por
Vieira e colaboradores (2008) e a literatura descrita por Nussbaum e colaboradores (2008)
O aconselhamento geneacutetico eacute um processo que envolve vaacuterios profissionais na
tentativa de ajudar a pessoa afetada ou famiacutelia a (1) compreender os fatos incluindo o
diagnoacutestico curso provaacutevel da doenccedila e conduta disponiacutevel (2) avaliar o modo pelo qual a
hereditariedade contribui para o distuacuterbio e o risco de recorrecircncia em parentes em risco (3)
compreender as alternativas para lidar com o risco de recorrecircncia (4) escolher o curso da accedilatildeo
que lhes parecer mais apropriado diante do seu risco considerando suas metas familiares e
dentro de seus princiacutepios culturais eacuteticos e religiosos e (5) adaptar-se da melhor maneira
possiacutevel ao distuacuterbio de um membro da famiacutelia afetado eou risco de recorrecircncia desse
distuacuterbio (OSOacuteRIO 2001) Esse procedimento deve ser adotado pelas famiacutelias portadoras de
CMT mesmo sendo considerado um diagnoacutestico complexo devido ao grande nuacutemero de
genes envolvidos e agraves diferenccedilas cliacutenicas bastante sutis Em famiacutelia com vaacuterias geraccedilotildees de
afetados como eacute o caso da famiacutelia estudada o padratildeo de heranccedila tem grande importacircncia para
o diagnoacutestico diferencial das vaacuterias formas de CMT
5 CONCLUSAtildeO
Os achados experimentais desta pesquisa permitem concluir que a faixa etaacuteria na qual
a maioria dos participantes percebeu o aparecimento dos primeiros sinais foi na idade
adulta (gt18 anos) Dentre os vaacuterios sintomas apresentados pelos participantes a
deficiecircncia dos membros inferiores eacute o mais evidente A maioria dos participantes natildeo faz
acompanhamento meacutedico por natildeo apresentarem sintomas relacionados agrave doenccedila ou por
estarem altamente adaptados a eles O meacutetodo diagnoacutestico utilizado pelos participantes
que fazem acompanhamento meacutedico foi a eletroneuromiografia exame rotineiramente
utilizado para as neuropatias sensitivas motoras A citogeneacutetica permite estudo bastante
amplo onde se pode ter uma visatildeo geral da estrutura e do nuacutemero total de cromossomos
de uma ceacutelula Contudo a teacutecnica natildeo permite a identificaccedilatildeo de anomalias que
comprometem um uacutenico gene O exame aconselhaacutevel para esse tipo de detecccedilatildeo seria o de
geneacutetica molecular para busca de genes especiacuteficos A anaacutelise citogeneacutetica dos
participantes desta pesquisa natildeo demonstrou nenhuma alteraccedilatildeo cromossocircmica estrutural
relacionada agrave doenccedila de CMT
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O presente estudo tem como objetivo realizar anaacutelise cromossocircmica em indiviacuteduos de
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de cultura temporaacuteria de linfoacutecitos perifeacutericos
2 METODOLOGIA
Em respeito agrave eacutetica na pesquisa todos os procedimentos desenvolvidos por este projeto
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22 Estudo citogeneacutetico em cultura temporaacuteria de ceacutelulas do sangue perifeacuterico
O sangue perifeacuterico dos participantes foi submetido agrave avaliaccedilatildeo microscoacutepica do
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A anaacutelise citogeneacutetica foi realizada pela equipe pesquisadora com objetiva de
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1000X
3 RESULTADOS
Foram incluiacutedos neste estudo nove indiviacuteduos de uma mesma famiacutelia com suspeita de
diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de CMT sendo trecircs indiviacuteduos do sexo masculino e seis do
sexo feminino com idades entre 22 e 80 anos pertencentes a geraccedilotildees diferentes
Tabela 1 Caracterizaccedilatildeo dos participantes quanto ao coacutedigo de identificaccedilatildeo sexo idade e geraccedilatildeo a
qual pertencem
PACIENTE SEXO IDADE GERACcedilAtildeO
01M MASCULINO 80 2ordm
02F FEMININO 76 2deg
03F FEMININO 47 3deg
04F FEMININO 53 3deg
05M MASCULINO 56 3deg
06M MASCULINO 28 4deg
07F FEMININO 25 4deg
08F FEMININO 24 4deg
09F FEMININO 22 4deg
A anaacutelise dos questionaacuterios demonstrou que 100 dos pacientes estudados tecircm
conhecimento da doenccedila e sabem identificar as caracteriacutesticas cliacutenicas compatiacuteveis com a
mesma O questionaacuterio revelou que 666 (n=6) dos pacientes jaacute percebem alguns sinais e
sintomas cliacutenicos de CMT Desses participantes que jaacute apresentam sinais da doenccedila 333
(n=2) os apresentou antes dos 18 anos de idade e em 666 (n=4) os primeiros sinais
apresentaram-se na idade adulta (gt18 anos)
Figura 3 Heredograma de identificaccedilatildeo dos indiviacuteduos dentro da famiacutelia estudada com suspeita de
diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de Charcot-Marie-Tooth
A dificuldade de locomoccedilatildeo nos pacientes com CMT eacute uma queixa bastante comum nos
participantes desta pesquisa Neste estudo foram identificados trecircs participantes (333) com
dificuldades de locomoccedilatildeo todos esses indiviacuteduos tecircm idade superior a 51 anos A
dificuldade de locomoccedilatildeo estaacute diretamente relacionada aos membros e muacutesculos relacionados
ao movimento Os participantes deste estudo que jaacute apresentam suspeita de diagnoacutestico de
CMT apresentam maior debilidade dos membros inferiores fato este relatado principalmente
pela dificuldade em caminhar
Com relaccedilatildeo agrave falta de sensibilidade (toque calor etc) tambeacutem questionada aos
participantes foram identificados dois pacientes (222) com essa debilidade sendo estes os
pacientes mais idosos da pesquisa (gt75 anos)
Figura 4 Caracterizaccedilatildeo dos participantes da pesquisa com relaccedilatildeo agrave dificuldade de locomoccedilatildeo
Figura 5 Atrofia distal deformidade dos peacutes e escoriaccedilotildees associadas agrave falta de equiliacutebrio e
sensibilidade do participante 01M
Dentre os indiviacuteduos estudados apenas 222 (n=2) procuraram ajuda meacutedica para
verificar possiacuteveis diagnoacutesticos e realizar acompanhamento e tratamento da doenccedila
Figura 6 Caracterizaccedilatildeo dos participantes da pesquisa com relaccedilatildeo ao acompanhamento e tratamento
meacutedico
Existem vaacuterios exames que podem ser feitos para a confirmaccedilatildeo do diagnoacutestico de
doenccedila de CMT Nos participantes deste estudo o uacutenico exame utilizado para diagnoacutestico foi
a eletromiografia realizado por 222 do indiviacuteduos ou seja pelos mesmos indiviacuteduos que
realizam acompanhamento meacutedico
31 Anaacutelise citogeneacutetica
Para o diagnoacutestico citogeneacutetico foram analisadas em meacutedia 30 metaacutefases de cada
participante com o intuito de eliminar a possibilidade de diagnoacutestico de mosaicismo celular
O estudo citogeneacutetico de cada participante incluiu a anaacutelise numeacuterica e estrutural de todos os
cromossomos em metaacutefase Nas metaacutefases analisadas natildeo foram encontradas alteraccedilotildees
estruturais evidentes de nenhum tipo de CMT
Carioacutetipo 46XX
Carioacutetipo 46XY
4 DISCUSSAtildeO
A neuropatia hereditaacuteria de CMT causa distuacuterbios geneticamente heterogecircneos
caracterizados por polineuropatias motoras e sensoriais crocircnicas Dentre esses a mais
frequumlente eacute CMT1 presente em aproximadamente 15 em 100000 indiviacuteduos sendo este
subtipo tambeacutem geneticamente heterogecircneo (NUSSBAUM 2008) Dos sintomas iniciais
comuns a esse subtipo destacam-se fraqueza e atrofia de progressatildeo lenta dos membros
inferiores que incluem fraqueza dos peacutes e pernas a distuacuterbios de marcha peacute caiacutedo e ateacute
deformidades nos peacutes e perda de equiliacutebrio aleacutem de perda de sensibilidade Nos membros
superiores eacute relatada a fraqueza dos muacutesculos das matildeos que pode levar a deformidades como
matildeo em garra aleacutem de reflexos reduzidos ou ausentes ataxia e tremor nas extremidades
(CALIA 2002) Todos esses sintomas estatildeo presentes nos participantes dessa pesquisa poreacutem
em graus diferentes
Devem-se levar em conta os resultados neurofisioloacutegicos descritos nos exames de
eletroneuromiografia realizados por dois dos participantes os quais evidenciam acentuada
desenervaccedilatildeo sensitivo-motora nos membros superiores e inferiores com velocidade de
conduccedilatildeo motora bastante reduzida
Esses achados levaram a uma suspeita diagnoacutestica de CMT1A Por este motivo este
estudo foi focado no cromossomo 17 dos pacientes com o objetivo de identificar alguma
alteraccedilatildeo quanto agrave forma ou tamanho Apesar da maior probabilidade de anomalias nesse
cromossomo foi escolhido para esse estudo o meacutetodo citogeneacutetico que por sua vez permite a
anaacutelise de todos os cromossomos de um indiviacuteduo Esse tipo de anaacutelise foi de extrema
importacircncia jaacute que a doenccedila pode apresentar alteraccedilotildees em cromossomos diferentes
Natildeo foram encontradas alteraccedilotildees cromossocircmicas evidentes para nenhum tipo de
doenccedila de CMT Esse fato pode ser justificado se levado em consideraccedilatildeo que em sua grande
maioria as alteraccedilotildees satildeo gecircnicas ou seja natildeo podem ser observadas ao microscoacutepio oacuteptico
Natildeo foram encontrados estudos preacutevios na literatura que utilizem a citogeneacutetica para
diagnoacutestico de CMT
A melhor maneira de se diagnosticar a doenccedila e a que tipo ela pertence seria com
testes de geneacutetica molecular os quais buscam regiotildees especificas do genoma humano Poreacutem
deve-se levar em consideraccedilatildeo que alguns subtipos da doenccedila natildeo satildeo bem definidos mesmo
a niacutevel molecular Por exemplo a sensibilidade dos testes geneacuteticos moleculares disponiacuteveis
para a doenccedila de CMT tipo 2 axonal eacute incerta jaacute que satildeo desconhecidas as taxas de detecccedilatildeo
de mutaccedilotildees para os diversos genes relacionados nesta forma da doenccedila em contraste com o
tipo 1 desmielinizante no qual as taxas satildeo de 100 de detecccedilatildeo (BIRD 2007b 2007c) Em
geral somente para a doenccedila de CMT tipo 1 desmielinizante e para CMTX o teste geneacutetico
molecular atende ao criteacuterio de utilidade cliacutenica especialmente no diagnoacutestico diferencial de
neuropatias perifeacutericas adquiridas desde que aplicado a indiviacuteduos previamente submetidos agrave
eletroneuromiografia e agrave bioacutepsia de nervo que satildeo exames de rotina para diagnoacutestico de CMT
(BIRD 2007d)
Os participantes demonstraram conhecimento claro sobre a doenccedila em estudo poreacutem
apenas uma pequena porcentagem procurou ajuda meacutedica o que eacute comum nesses casos
evidenciado pela falta de dados epidemioloacutegicos da doenccedila no Brasil Isso tambeacutem se deve ao
fato de que muitos indiviacuteduos portadores natildeo apresentam sintomas relacionados agrave doenccedila ou
estatildeo altamente adaptados a eles O fato pelo qual a maioria dos participantes natildeo procurou
ajuda meacutedica para diagnoacutestico deve-se a influecircncia que estes sofrem dos outros indiviacuteduos da
famiacutelia com diagnoacutestico confirmado de CMT Como os mesmos sinais cliacutenicos estatildeo
presentes nesta famiacutelia a trecircs geraccedilotildees os indiviacuteduos sem diagnoacutestico confirmatoacuterio admitem
seu diagnoacutestico pela presenccedila desses mesmos sinais cliacutenicos de CMT
A CMT1 apresenta uma penetracircncia quase completa isto eacute a percentagem de pessoas
com um genoacutetipo predisponente que eacute realmente afetada pelo menos em alguma medida
embora o iniacutecio e progressatildeo da doenccedila sejam evidenciados de forma desigual entre famiacutelias e
dentro delas (OMIM 2009) Essa caracteriacutestica eacute bem observada no heredograma da famiacutelia
(Figura 3) onde natildeo haacute pulo de geraccedilotildees no que diz respeito ao diagnoacutestico cliacutenico dos
sintomas da doenccedila Podemos prever que esse heredograma pode mudar suas caracteriacutesticas
jaacute que os sintomas satildeo percebidos mais tardiamente por alguns indiviacuteduos (Tabela 3)
A descoberta da duplicaccedilatildeo do cromossomo 17 na CMT1 permitiu um grande avanccedilo
no que se diz respeito agrave precisatildeo diagnoacutestica Poreacutem ateacute o momento natildeo eacute possiacutevel a
indicaccedilatildeo de terapias curativas Contudo devem ser citados os esforccedilos da terapia gecircnica
baseados na tentativa de se obter uma reduccedilatildeo na dosagem gecircnica desligando ou diminuindo
a expressatildeo do gene PMP22 (TURNPENNY 2009)
Ainda hoje a melhor opccedilatildeo para os portadores da doenccedila eacute o tratamento dos sintomas
A terapia tem como objetivo a melhora da condiccedilatildeo fiacutesica do paciente fazendo com que ele
possa ter maior controle dos movimentos nos membros superiores e inferiores A terapia
empregada deve estar de acordo com cada caso dependendo da progressatildeo da doenccedila onde
podem ser incluiacutedos os exerciacutecios de musculaccedilatildeo e alongamento a utilizaccedilatildeo de oacuterteses e
talas de adaptaccedilatildeo especial e ateacute cirurgias ortopeacutedicas (NUSSBAUM 2008) O treinamento
fiacutesico associado agrave fisioterapia convencional neuroloacutegica para reabilitaccedilatildeo motora em
pacientes com doenccedila de CMT estaacute descrito em vaacuterios estudos como o relato de um caso por
Vieira e colaboradores (2008) e a literatura descrita por Nussbaum e colaboradores (2008)
O aconselhamento geneacutetico eacute um processo que envolve vaacuterios profissionais na
tentativa de ajudar a pessoa afetada ou famiacutelia a (1) compreender os fatos incluindo o
diagnoacutestico curso provaacutevel da doenccedila e conduta disponiacutevel (2) avaliar o modo pelo qual a
hereditariedade contribui para o distuacuterbio e o risco de recorrecircncia em parentes em risco (3)
compreender as alternativas para lidar com o risco de recorrecircncia (4) escolher o curso da accedilatildeo
que lhes parecer mais apropriado diante do seu risco considerando suas metas familiares e
dentro de seus princiacutepios culturais eacuteticos e religiosos e (5) adaptar-se da melhor maneira
possiacutevel ao distuacuterbio de um membro da famiacutelia afetado eou risco de recorrecircncia desse
distuacuterbio (OSOacuteRIO 2001) Esse procedimento deve ser adotado pelas famiacutelias portadoras de
CMT mesmo sendo considerado um diagnoacutestico complexo devido ao grande nuacutemero de
genes envolvidos e agraves diferenccedilas cliacutenicas bastante sutis Em famiacutelia com vaacuterias geraccedilotildees de
afetados como eacute o caso da famiacutelia estudada o padratildeo de heranccedila tem grande importacircncia para
o diagnoacutestico diferencial das vaacuterias formas de CMT
5 CONCLUSAtildeO
Os achados experimentais desta pesquisa permitem concluir que a faixa etaacuteria na qual
a maioria dos participantes percebeu o aparecimento dos primeiros sinais foi na idade
adulta (gt18 anos) Dentre os vaacuterios sintomas apresentados pelos participantes a
deficiecircncia dos membros inferiores eacute o mais evidente A maioria dos participantes natildeo faz
acompanhamento meacutedico por natildeo apresentarem sintomas relacionados agrave doenccedila ou por
estarem altamente adaptados a eles O meacutetodo diagnoacutestico utilizado pelos participantes
que fazem acompanhamento meacutedico foi a eletroneuromiografia exame rotineiramente
utilizado para as neuropatias sensitivas motoras A citogeneacutetica permite estudo bastante
amplo onde se pode ter uma visatildeo geral da estrutura e do nuacutemero total de cromossomos
de uma ceacutelula Contudo a teacutecnica natildeo permite a identificaccedilatildeo de anomalias que
comprometem um uacutenico gene O exame aconselhaacutevel para esse tipo de detecccedilatildeo seria o de
geneacutetica molecular para busca de genes especiacuteficos A anaacutelise citogeneacutetica dos
participantes desta pesquisa natildeo demonstrou nenhuma alteraccedilatildeo cromossocircmica estrutural
relacionada agrave doenccedila de CMT
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3 RESULTADOS
Foram incluiacutedos neste estudo nove indiviacuteduos de uma mesma famiacutelia com suspeita de
diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de CMT sendo trecircs indiviacuteduos do sexo masculino e seis do
sexo feminino com idades entre 22 e 80 anos pertencentes a geraccedilotildees diferentes
Tabela 1 Caracterizaccedilatildeo dos participantes quanto ao coacutedigo de identificaccedilatildeo sexo idade e geraccedilatildeo a
qual pertencem
PACIENTE SEXO IDADE GERACcedilAtildeO
01M MASCULINO 80 2ordm
02F FEMININO 76 2deg
03F FEMININO 47 3deg
04F FEMININO 53 3deg
05M MASCULINO 56 3deg
06M MASCULINO 28 4deg
07F FEMININO 25 4deg
08F FEMININO 24 4deg
09F FEMININO 22 4deg
A anaacutelise dos questionaacuterios demonstrou que 100 dos pacientes estudados tecircm
conhecimento da doenccedila e sabem identificar as caracteriacutesticas cliacutenicas compatiacuteveis com a
mesma O questionaacuterio revelou que 666 (n=6) dos pacientes jaacute percebem alguns sinais e
sintomas cliacutenicos de CMT Desses participantes que jaacute apresentam sinais da doenccedila 333
(n=2) os apresentou antes dos 18 anos de idade e em 666 (n=4) os primeiros sinais
apresentaram-se na idade adulta (gt18 anos)
Figura 3 Heredograma de identificaccedilatildeo dos indiviacuteduos dentro da famiacutelia estudada com suspeita de
diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de Charcot-Marie-Tooth
A dificuldade de locomoccedilatildeo nos pacientes com CMT eacute uma queixa bastante comum nos
participantes desta pesquisa Neste estudo foram identificados trecircs participantes (333) com
dificuldades de locomoccedilatildeo todos esses indiviacuteduos tecircm idade superior a 51 anos A
dificuldade de locomoccedilatildeo estaacute diretamente relacionada aos membros e muacutesculos relacionados
ao movimento Os participantes deste estudo que jaacute apresentam suspeita de diagnoacutestico de
CMT apresentam maior debilidade dos membros inferiores fato este relatado principalmente
pela dificuldade em caminhar
Com relaccedilatildeo agrave falta de sensibilidade (toque calor etc) tambeacutem questionada aos
participantes foram identificados dois pacientes (222) com essa debilidade sendo estes os
pacientes mais idosos da pesquisa (gt75 anos)
Figura 4 Caracterizaccedilatildeo dos participantes da pesquisa com relaccedilatildeo agrave dificuldade de locomoccedilatildeo
Figura 5 Atrofia distal deformidade dos peacutes e escoriaccedilotildees associadas agrave falta de equiliacutebrio e
sensibilidade do participante 01M
Dentre os indiviacuteduos estudados apenas 222 (n=2) procuraram ajuda meacutedica para
verificar possiacuteveis diagnoacutesticos e realizar acompanhamento e tratamento da doenccedila
Figura 6 Caracterizaccedilatildeo dos participantes da pesquisa com relaccedilatildeo ao acompanhamento e tratamento
meacutedico
Existem vaacuterios exames que podem ser feitos para a confirmaccedilatildeo do diagnoacutestico de
doenccedila de CMT Nos participantes deste estudo o uacutenico exame utilizado para diagnoacutestico foi
a eletromiografia realizado por 222 do indiviacuteduos ou seja pelos mesmos indiviacuteduos que
realizam acompanhamento meacutedico
31 Anaacutelise citogeneacutetica
Para o diagnoacutestico citogeneacutetico foram analisadas em meacutedia 30 metaacutefases de cada
participante com o intuito de eliminar a possibilidade de diagnoacutestico de mosaicismo celular
O estudo citogeneacutetico de cada participante incluiu a anaacutelise numeacuterica e estrutural de todos os
cromossomos em metaacutefase Nas metaacutefases analisadas natildeo foram encontradas alteraccedilotildees
estruturais evidentes de nenhum tipo de CMT
Carioacutetipo 46XX
Carioacutetipo 46XY
4 DISCUSSAtildeO
A neuropatia hereditaacuteria de CMT causa distuacuterbios geneticamente heterogecircneos
caracterizados por polineuropatias motoras e sensoriais crocircnicas Dentre esses a mais
frequumlente eacute CMT1 presente em aproximadamente 15 em 100000 indiviacuteduos sendo este
subtipo tambeacutem geneticamente heterogecircneo (NUSSBAUM 2008) Dos sintomas iniciais
comuns a esse subtipo destacam-se fraqueza e atrofia de progressatildeo lenta dos membros
inferiores que incluem fraqueza dos peacutes e pernas a distuacuterbios de marcha peacute caiacutedo e ateacute
deformidades nos peacutes e perda de equiliacutebrio aleacutem de perda de sensibilidade Nos membros
superiores eacute relatada a fraqueza dos muacutesculos das matildeos que pode levar a deformidades como
matildeo em garra aleacutem de reflexos reduzidos ou ausentes ataxia e tremor nas extremidades
(CALIA 2002) Todos esses sintomas estatildeo presentes nos participantes dessa pesquisa poreacutem
em graus diferentes
Devem-se levar em conta os resultados neurofisioloacutegicos descritos nos exames de
eletroneuromiografia realizados por dois dos participantes os quais evidenciam acentuada
desenervaccedilatildeo sensitivo-motora nos membros superiores e inferiores com velocidade de
conduccedilatildeo motora bastante reduzida
Esses achados levaram a uma suspeita diagnoacutestica de CMT1A Por este motivo este
estudo foi focado no cromossomo 17 dos pacientes com o objetivo de identificar alguma
alteraccedilatildeo quanto agrave forma ou tamanho Apesar da maior probabilidade de anomalias nesse
cromossomo foi escolhido para esse estudo o meacutetodo citogeneacutetico que por sua vez permite a
anaacutelise de todos os cromossomos de um indiviacuteduo Esse tipo de anaacutelise foi de extrema
importacircncia jaacute que a doenccedila pode apresentar alteraccedilotildees em cromossomos diferentes
Natildeo foram encontradas alteraccedilotildees cromossocircmicas evidentes para nenhum tipo de
doenccedila de CMT Esse fato pode ser justificado se levado em consideraccedilatildeo que em sua grande
maioria as alteraccedilotildees satildeo gecircnicas ou seja natildeo podem ser observadas ao microscoacutepio oacuteptico
Natildeo foram encontrados estudos preacutevios na literatura que utilizem a citogeneacutetica para
diagnoacutestico de CMT
A melhor maneira de se diagnosticar a doenccedila e a que tipo ela pertence seria com
testes de geneacutetica molecular os quais buscam regiotildees especificas do genoma humano Poreacutem
deve-se levar em consideraccedilatildeo que alguns subtipos da doenccedila natildeo satildeo bem definidos mesmo
a niacutevel molecular Por exemplo a sensibilidade dos testes geneacuteticos moleculares disponiacuteveis
para a doenccedila de CMT tipo 2 axonal eacute incerta jaacute que satildeo desconhecidas as taxas de detecccedilatildeo
de mutaccedilotildees para os diversos genes relacionados nesta forma da doenccedila em contraste com o
tipo 1 desmielinizante no qual as taxas satildeo de 100 de detecccedilatildeo (BIRD 2007b 2007c) Em
geral somente para a doenccedila de CMT tipo 1 desmielinizante e para CMTX o teste geneacutetico
molecular atende ao criteacuterio de utilidade cliacutenica especialmente no diagnoacutestico diferencial de
neuropatias perifeacutericas adquiridas desde que aplicado a indiviacuteduos previamente submetidos agrave
eletroneuromiografia e agrave bioacutepsia de nervo que satildeo exames de rotina para diagnoacutestico de CMT
(BIRD 2007d)
Os participantes demonstraram conhecimento claro sobre a doenccedila em estudo poreacutem
apenas uma pequena porcentagem procurou ajuda meacutedica o que eacute comum nesses casos
evidenciado pela falta de dados epidemioloacutegicos da doenccedila no Brasil Isso tambeacutem se deve ao
fato de que muitos indiviacuteduos portadores natildeo apresentam sintomas relacionados agrave doenccedila ou
estatildeo altamente adaptados a eles O fato pelo qual a maioria dos participantes natildeo procurou
ajuda meacutedica para diagnoacutestico deve-se a influecircncia que estes sofrem dos outros indiviacuteduos da
famiacutelia com diagnoacutestico confirmado de CMT Como os mesmos sinais cliacutenicos estatildeo
presentes nesta famiacutelia a trecircs geraccedilotildees os indiviacuteduos sem diagnoacutestico confirmatoacuterio admitem
seu diagnoacutestico pela presenccedila desses mesmos sinais cliacutenicos de CMT
A CMT1 apresenta uma penetracircncia quase completa isto eacute a percentagem de pessoas
com um genoacutetipo predisponente que eacute realmente afetada pelo menos em alguma medida
embora o iniacutecio e progressatildeo da doenccedila sejam evidenciados de forma desigual entre famiacutelias e
dentro delas (OMIM 2009) Essa caracteriacutestica eacute bem observada no heredograma da famiacutelia
(Figura 3) onde natildeo haacute pulo de geraccedilotildees no que diz respeito ao diagnoacutestico cliacutenico dos
sintomas da doenccedila Podemos prever que esse heredograma pode mudar suas caracteriacutesticas
jaacute que os sintomas satildeo percebidos mais tardiamente por alguns indiviacuteduos (Tabela 3)
A descoberta da duplicaccedilatildeo do cromossomo 17 na CMT1 permitiu um grande avanccedilo
no que se diz respeito agrave precisatildeo diagnoacutestica Poreacutem ateacute o momento natildeo eacute possiacutevel a
indicaccedilatildeo de terapias curativas Contudo devem ser citados os esforccedilos da terapia gecircnica
baseados na tentativa de se obter uma reduccedilatildeo na dosagem gecircnica desligando ou diminuindo
a expressatildeo do gene PMP22 (TURNPENNY 2009)
Ainda hoje a melhor opccedilatildeo para os portadores da doenccedila eacute o tratamento dos sintomas
A terapia tem como objetivo a melhora da condiccedilatildeo fiacutesica do paciente fazendo com que ele
possa ter maior controle dos movimentos nos membros superiores e inferiores A terapia
empregada deve estar de acordo com cada caso dependendo da progressatildeo da doenccedila onde
podem ser incluiacutedos os exerciacutecios de musculaccedilatildeo e alongamento a utilizaccedilatildeo de oacuterteses e
talas de adaptaccedilatildeo especial e ateacute cirurgias ortopeacutedicas (NUSSBAUM 2008) O treinamento
fiacutesico associado agrave fisioterapia convencional neuroloacutegica para reabilitaccedilatildeo motora em
pacientes com doenccedila de CMT estaacute descrito em vaacuterios estudos como o relato de um caso por
Vieira e colaboradores (2008) e a literatura descrita por Nussbaum e colaboradores (2008)
O aconselhamento geneacutetico eacute um processo que envolve vaacuterios profissionais na
tentativa de ajudar a pessoa afetada ou famiacutelia a (1) compreender os fatos incluindo o
diagnoacutestico curso provaacutevel da doenccedila e conduta disponiacutevel (2) avaliar o modo pelo qual a
hereditariedade contribui para o distuacuterbio e o risco de recorrecircncia em parentes em risco (3)
compreender as alternativas para lidar com o risco de recorrecircncia (4) escolher o curso da accedilatildeo
que lhes parecer mais apropriado diante do seu risco considerando suas metas familiares e
dentro de seus princiacutepios culturais eacuteticos e religiosos e (5) adaptar-se da melhor maneira
possiacutevel ao distuacuterbio de um membro da famiacutelia afetado eou risco de recorrecircncia desse
distuacuterbio (OSOacuteRIO 2001) Esse procedimento deve ser adotado pelas famiacutelias portadoras de
CMT mesmo sendo considerado um diagnoacutestico complexo devido ao grande nuacutemero de
genes envolvidos e agraves diferenccedilas cliacutenicas bastante sutis Em famiacutelia com vaacuterias geraccedilotildees de
afetados como eacute o caso da famiacutelia estudada o padratildeo de heranccedila tem grande importacircncia para
o diagnoacutestico diferencial das vaacuterias formas de CMT
5 CONCLUSAtildeO
Os achados experimentais desta pesquisa permitem concluir que a faixa etaacuteria na qual
a maioria dos participantes percebeu o aparecimento dos primeiros sinais foi na idade
adulta (gt18 anos) Dentre os vaacuterios sintomas apresentados pelos participantes a
deficiecircncia dos membros inferiores eacute o mais evidente A maioria dos participantes natildeo faz
acompanhamento meacutedico por natildeo apresentarem sintomas relacionados agrave doenccedila ou por
estarem altamente adaptados a eles O meacutetodo diagnoacutestico utilizado pelos participantes
que fazem acompanhamento meacutedico foi a eletroneuromiografia exame rotineiramente
utilizado para as neuropatias sensitivas motoras A citogeneacutetica permite estudo bastante
amplo onde se pode ter uma visatildeo geral da estrutura e do nuacutemero total de cromossomos
de uma ceacutelula Contudo a teacutecnica natildeo permite a identificaccedilatildeo de anomalias que
comprometem um uacutenico gene O exame aconselhaacutevel para esse tipo de detecccedilatildeo seria o de
geneacutetica molecular para busca de genes especiacuteficos A anaacutelise citogeneacutetica dos
participantes desta pesquisa natildeo demonstrou nenhuma alteraccedilatildeo cromossocircmica estrutural
relacionada agrave doenccedila de CMT
REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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Figura 3 Heredograma de identificaccedilatildeo dos indiviacuteduos dentro da famiacutelia estudada com suspeita de
diagnoacutestico cliacutenico de doenccedila de Charcot-Marie-Tooth
A dificuldade de locomoccedilatildeo nos pacientes com CMT eacute uma queixa bastante comum nos
participantes desta pesquisa Neste estudo foram identificados trecircs participantes (333) com
dificuldades de locomoccedilatildeo todos esses indiviacuteduos tecircm idade superior a 51 anos A
dificuldade de locomoccedilatildeo estaacute diretamente relacionada aos membros e muacutesculos relacionados
ao movimento Os participantes deste estudo que jaacute apresentam suspeita de diagnoacutestico de
CMT apresentam maior debilidade dos membros inferiores fato este relatado principalmente
pela dificuldade em caminhar
Com relaccedilatildeo agrave falta de sensibilidade (toque calor etc) tambeacutem questionada aos
participantes foram identificados dois pacientes (222) com essa debilidade sendo estes os
pacientes mais idosos da pesquisa (gt75 anos)
Figura 4 Caracterizaccedilatildeo dos participantes da pesquisa com relaccedilatildeo agrave dificuldade de locomoccedilatildeo
Figura 5 Atrofia distal deformidade dos peacutes e escoriaccedilotildees associadas agrave falta de equiliacutebrio e
sensibilidade do participante 01M
Dentre os indiviacuteduos estudados apenas 222 (n=2) procuraram ajuda meacutedica para
verificar possiacuteveis diagnoacutesticos e realizar acompanhamento e tratamento da doenccedila
Figura 6 Caracterizaccedilatildeo dos participantes da pesquisa com relaccedilatildeo ao acompanhamento e tratamento
meacutedico
Existem vaacuterios exames que podem ser feitos para a confirmaccedilatildeo do diagnoacutestico de
doenccedila de CMT Nos participantes deste estudo o uacutenico exame utilizado para diagnoacutestico foi
a eletromiografia realizado por 222 do indiviacuteduos ou seja pelos mesmos indiviacuteduos que
realizam acompanhamento meacutedico
31 Anaacutelise citogeneacutetica
Para o diagnoacutestico citogeneacutetico foram analisadas em meacutedia 30 metaacutefases de cada
participante com o intuito de eliminar a possibilidade de diagnoacutestico de mosaicismo celular
O estudo citogeneacutetico de cada participante incluiu a anaacutelise numeacuterica e estrutural de todos os
cromossomos em metaacutefase Nas metaacutefases analisadas natildeo foram encontradas alteraccedilotildees
estruturais evidentes de nenhum tipo de CMT
Carioacutetipo 46XX
Carioacutetipo 46XY
4 DISCUSSAtildeO
A neuropatia hereditaacuteria de CMT causa distuacuterbios geneticamente heterogecircneos
caracterizados por polineuropatias motoras e sensoriais crocircnicas Dentre esses a mais
frequumlente eacute CMT1 presente em aproximadamente 15 em 100000 indiviacuteduos sendo este
subtipo tambeacutem geneticamente heterogecircneo (NUSSBAUM 2008) Dos sintomas iniciais
comuns a esse subtipo destacam-se fraqueza e atrofia de progressatildeo lenta dos membros
inferiores que incluem fraqueza dos peacutes e pernas a distuacuterbios de marcha peacute caiacutedo e ateacute
deformidades nos peacutes e perda de equiliacutebrio aleacutem de perda de sensibilidade Nos membros
superiores eacute relatada a fraqueza dos muacutesculos das matildeos que pode levar a deformidades como
matildeo em garra aleacutem de reflexos reduzidos ou ausentes ataxia e tremor nas extremidades
(CALIA 2002) Todos esses sintomas estatildeo presentes nos participantes dessa pesquisa poreacutem
em graus diferentes
Devem-se levar em conta os resultados neurofisioloacutegicos descritos nos exames de
eletroneuromiografia realizados por dois dos participantes os quais evidenciam acentuada
desenervaccedilatildeo sensitivo-motora nos membros superiores e inferiores com velocidade de
conduccedilatildeo motora bastante reduzida
Esses achados levaram a uma suspeita diagnoacutestica de CMT1A Por este motivo este
estudo foi focado no cromossomo 17 dos pacientes com o objetivo de identificar alguma
alteraccedilatildeo quanto agrave forma ou tamanho Apesar da maior probabilidade de anomalias nesse
cromossomo foi escolhido para esse estudo o meacutetodo citogeneacutetico que por sua vez permite a
anaacutelise de todos os cromossomos de um indiviacuteduo Esse tipo de anaacutelise foi de extrema
importacircncia jaacute que a doenccedila pode apresentar alteraccedilotildees em cromossomos diferentes
Natildeo foram encontradas alteraccedilotildees cromossocircmicas evidentes para nenhum tipo de
doenccedila de CMT Esse fato pode ser justificado se levado em consideraccedilatildeo que em sua grande
maioria as alteraccedilotildees satildeo gecircnicas ou seja natildeo podem ser observadas ao microscoacutepio oacuteptico
Natildeo foram encontrados estudos preacutevios na literatura que utilizem a citogeneacutetica para
diagnoacutestico de CMT
A melhor maneira de se diagnosticar a doenccedila e a que tipo ela pertence seria com
testes de geneacutetica molecular os quais buscam regiotildees especificas do genoma humano Poreacutem
deve-se levar em consideraccedilatildeo que alguns subtipos da doenccedila natildeo satildeo bem definidos mesmo
a niacutevel molecular Por exemplo a sensibilidade dos testes geneacuteticos moleculares disponiacuteveis
para a doenccedila de CMT tipo 2 axonal eacute incerta jaacute que satildeo desconhecidas as taxas de detecccedilatildeo
de mutaccedilotildees para os diversos genes relacionados nesta forma da doenccedila em contraste com o
tipo 1 desmielinizante no qual as taxas satildeo de 100 de detecccedilatildeo (BIRD 2007b 2007c) Em
geral somente para a doenccedila de CMT tipo 1 desmielinizante e para CMTX o teste geneacutetico
molecular atende ao criteacuterio de utilidade cliacutenica especialmente no diagnoacutestico diferencial de
neuropatias perifeacutericas adquiridas desde que aplicado a indiviacuteduos previamente submetidos agrave
eletroneuromiografia e agrave bioacutepsia de nervo que satildeo exames de rotina para diagnoacutestico de CMT
(BIRD 2007d)
Os participantes demonstraram conhecimento claro sobre a doenccedila em estudo poreacutem
apenas uma pequena porcentagem procurou ajuda meacutedica o que eacute comum nesses casos
evidenciado pela falta de dados epidemioloacutegicos da doenccedila no Brasil Isso tambeacutem se deve ao
fato de que muitos indiviacuteduos portadores natildeo apresentam sintomas relacionados agrave doenccedila ou
estatildeo altamente adaptados a eles O fato pelo qual a maioria dos participantes natildeo procurou
ajuda meacutedica para diagnoacutestico deve-se a influecircncia que estes sofrem dos outros indiviacuteduos da
famiacutelia com diagnoacutestico confirmado de CMT Como os mesmos sinais cliacutenicos estatildeo
presentes nesta famiacutelia a trecircs geraccedilotildees os indiviacuteduos sem diagnoacutestico confirmatoacuterio admitem
seu diagnoacutestico pela presenccedila desses mesmos sinais cliacutenicos de CMT
A CMT1 apresenta uma penetracircncia quase completa isto eacute a percentagem de pessoas
com um genoacutetipo predisponente que eacute realmente afetada pelo menos em alguma medida
embora o iniacutecio e progressatildeo da doenccedila sejam evidenciados de forma desigual entre famiacutelias e
dentro delas (OMIM 2009) Essa caracteriacutestica eacute bem observada no heredograma da famiacutelia
(Figura 3) onde natildeo haacute pulo de geraccedilotildees no que diz respeito ao diagnoacutestico cliacutenico dos
sintomas da doenccedila Podemos prever que esse heredograma pode mudar suas caracteriacutesticas
jaacute que os sintomas satildeo percebidos mais tardiamente por alguns indiviacuteduos (Tabela 3)
A descoberta da duplicaccedilatildeo do cromossomo 17 na CMT1 permitiu um grande avanccedilo
no que se diz respeito agrave precisatildeo diagnoacutestica Poreacutem ateacute o momento natildeo eacute possiacutevel a
indicaccedilatildeo de terapias curativas Contudo devem ser citados os esforccedilos da terapia gecircnica
baseados na tentativa de se obter uma reduccedilatildeo na dosagem gecircnica desligando ou diminuindo
a expressatildeo do gene PMP22 (TURNPENNY 2009)
Ainda hoje a melhor opccedilatildeo para os portadores da doenccedila eacute o tratamento dos sintomas
A terapia tem como objetivo a melhora da condiccedilatildeo fiacutesica do paciente fazendo com que ele
possa ter maior controle dos movimentos nos membros superiores e inferiores A terapia
empregada deve estar de acordo com cada caso dependendo da progressatildeo da doenccedila onde
podem ser incluiacutedos os exerciacutecios de musculaccedilatildeo e alongamento a utilizaccedilatildeo de oacuterteses e
talas de adaptaccedilatildeo especial e ateacute cirurgias ortopeacutedicas (NUSSBAUM 2008) O treinamento
fiacutesico associado agrave fisioterapia convencional neuroloacutegica para reabilitaccedilatildeo motora em
pacientes com doenccedila de CMT estaacute descrito em vaacuterios estudos como o relato de um caso por
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hereditariedade contribui para o distuacuterbio e o risco de recorrecircncia em parentes em risco (3)
compreender as alternativas para lidar com o risco de recorrecircncia (4) escolher o curso da accedilatildeo
que lhes parecer mais apropriado diante do seu risco considerando suas metas familiares e
dentro de seus princiacutepios culturais eacuteticos e religiosos e (5) adaptar-se da melhor maneira
possiacutevel ao distuacuterbio de um membro da famiacutelia afetado eou risco de recorrecircncia desse
distuacuterbio (OSOacuteRIO 2001) Esse procedimento deve ser adotado pelas famiacutelias portadoras de
CMT mesmo sendo considerado um diagnoacutestico complexo devido ao grande nuacutemero de
genes envolvidos e agraves diferenccedilas cliacutenicas bastante sutis Em famiacutelia com vaacuterias geraccedilotildees de
afetados como eacute o caso da famiacutelia estudada o padratildeo de heranccedila tem grande importacircncia para
o diagnoacutestico diferencial das vaacuterias formas de CMT
5 CONCLUSAtildeO
Os achados experimentais desta pesquisa permitem concluir que a faixa etaacuteria na qual
a maioria dos participantes percebeu o aparecimento dos primeiros sinais foi na idade
adulta (gt18 anos) Dentre os vaacuterios sintomas apresentados pelos participantes a
deficiecircncia dos membros inferiores eacute o mais evidente A maioria dos participantes natildeo faz
acompanhamento meacutedico por natildeo apresentarem sintomas relacionados agrave doenccedila ou por
estarem altamente adaptados a eles O meacutetodo diagnoacutestico utilizado pelos participantes
que fazem acompanhamento meacutedico foi a eletroneuromiografia exame rotineiramente
utilizado para as neuropatias sensitivas motoras A citogeneacutetica permite estudo bastante
amplo onde se pode ter uma visatildeo geral da estrutura e do nuacutemero total de cromossomos
de uma ceacutelula Contudo a teacutecnica natildeo permite a identificaccedilatildeo de anomalias que
comprometem um uacutenico gene O exame aconselhaacutevel para esse tipo de detecccedilatildeo seria o de
geneacutetica molecular para busca de genes especiacuteficos A anaacutelise citogeneacutetica dos
participantes desta pesquisa natildeo demonstrou nenhuma alteraccedilatildeo cromossocircmica estrutural
relacionada agrave doenccedila de CMT
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Figura 5 Atrofia distal deformidade dos peacutes e escoriaccedilotildees associadas agrave falta de equiliacutebrio e
sensibilidade do participante 01M
Dentre os indiviacuteduos estudados apenas 222 (n=2) procuraram ajuda meacutedica para
verificar possiacuteveis diagnoacutesticos e realizar acompanhamento e tratamento da doenccedila
Figura 6 Caracterizaccedilatildeo dos participantes da pesquisa com relaccedilatildeo ao acompanhamento e tratamento
meacutedico
Existem vaacuterios exames que podem ser feitos para a confirmaccedilatildeo do diagnoacutestico de
doenccedila de CMT Nos participantes deste estudo o uacutenico exame utilizado para diagnoacutestico foi
a eletromiografia realizado por 222 do indiviacuteduos ou seja pelos mesmos indiviacuteduos que
realizam acompanhamento meacutedico
31 Anaacutelise citogeneacutetica
Para o diagnoacutestico citogeneacutetico foram analisadas em meacutedia 30 metaacutefases de cada
participante com o intuito de eliminar a possibilidade de diagnoacutestico de mosaicismo celular
O estudo citogeneacutetico de cada participante incluiu a anaacutelise numeacuterica e estrutural de todos os
cromossomos em metaacutefase Nas metaacutefases analisadas natildeo foram encontradas alteraccedilotildees
estruturais evidentes de nenhum tipo de CMT
Carioacutetipo 46XX
Carioacutetipo 46XY
4 DISCUSSAtildeO
A neuropatia hereditaacuteria de CMT causa distuacuterbios geneticamente heterogecircneos
caracterizados por polineuropatias motoras e sensoriais crocircnicas Dentre esses a mais
frequumlente eacute CMT1 presente em aproximadamente 15 em 100000 indiviacuteduos sendo este
subtipo tambeacutem geneticamente heterogecircneo (NUSSBAUM 2008) Dos sintomas iniciais
comuns a esse subtipo destacam-se fraqueza e atrofia de progressatildeo lenta dos membros
inferiores que incluem fraqueza dos peacutes e pernas a distuacuterbios de marcha peacute caiacutedo e ateacute
deformidades nos peacutes e perda de equiliacutebrio aleacutem de perda de sensibilidade Nos membros
superiores eacute relatada a fraqueza dos muacutesculos das matildeos que pode levar a deformidades como
matildeo em garra aleacutem de reflexos reduzidos ou ausentes ataxia e tremor nas extremidades
(CALIA 2002) Todos esses sintomas estatildeo presentes nos participantes dessa pesquisa poreacutem
em graus diferentes
Devem-se levar em conta os resultados neurofisioloacutegicos descritos nos exames de
eletroneuromiografia realizados por dois dos participantes os quais evidenciam acentuada
desenervaccedilatildeo sensitivo-motora nos membros superiores e inferiores com velocidade de
conduccedilatildeo motora bastante reduzida
Esses achados levaram a uma suspeita diagnoacutestica de CMT1A Por este motivo este
estudo foi focado no cromossomo 17 dos pacientes com o objetivo de identificar alguma
alteraccedilatildeo quanto agrave forma ou tamanho Apesar da maior probabilidade de anomalias nesse
cromossomo foi escolhido para esse estudo o meacutetodo citogeneacutetico que por sua vez permite a
anaacutelise de todos os cromossomos de um indiviacuteduo Esse tipo de anaacutelise foi de extrema
importacircncia jaacute que a doenccedila pode apresentar alteraccedilotildees em cromossomos diferentes
Natildeo foram encontradas alteraccedilotildees cromossocircmicas evidentes para nenhum tipo de
doenccedila de CMT Esse fato pode ser justificado se levado em consideraccedilatildeo que em sua grande
maioria as alteraccedilotildees satildeo gecircnicas ou seja natildeo podem ser observadas ao microscoacutepio oacuteptico
Natildeo foram encontrados estudos preacutevios na literatura que utilizem a citogeneacutetica para
diagnoacutestico de CMT
A melhor maneira de se diagnosticar a doenccedila e a que tipo ela pertence seria com
testes de geneacutetica molecular os quais buscam regiotildees especificas do genoma humano Poreacutem
deve-se levar em consideraccedilatildeo que alguns subtipos da doenccedila natildeo satildeo bem definidos mesmo
a niacutevel molecular Por exemplo a sensibilidade dos testes geneacuteticos moleculares disponiacuteveis
para a doenccedila de CMT tipo 2 axonal eacute incerta jaacute que satildeo desconhecidas as taxas de detecccedilatildeo
de mutaccedilotildees para os diversos genes relacionados nesta forma da doenccedila em contraste com o
tipo 1 desmielinizante no qual as taxas satildeo de 100 de detecccedilatildeo (BIRD 2007b 2007c) Em
geral somente para a doenccedila de CMT tipo 1 desmielinizante e para CMTX o teste geneacutetico
molecular atende ao criteacuterio de utilidade cliacutenica especialmente no diagnoacutestico diferencial de
neuropatias perifeacutericas adquiridas desde que aplicado a indiviacuteduos previamente submetidos agrave
eletroneuromiografia e agrave bioacutepsia de nervo que satildeo exames de rotina para diagnoacutestico de CMT
(BIRD 2007d)
Os participantes demonstraram conhecimento claro sobre a doenccedila em estudo poreacutem
apenas uma pequena porcentagem procurou ajuda meacutedica o que eacute comum nesses casos
evidenciado pela falta de dados epidemioloacutegicos da doenccedila no Brasil Isso tambeacutem se deve ao
fato de que muitos indiviacuteduos portadores natildeo apresentam sintomas relacionados agrave doenccedila ou
estatildeo altamente adaptados a eles O fato pelo qual a maioria dos participantes natildeo procurou
ajuda meacutedica para diagnoacutestico deve-se a influecircncia que estes sofrem dos outros indiviacuteduos da
famiacutelia com diagnoacutestico confirmado de CMT Como os mesmos sinais cliacutenicos estatildeo
presentes nesta famiacutelia a trecircs geraccedilotildees os indiviacuteduos sem diagnoacutestico confirmatoacuterio admitem
seu diagnoacutestico pela presenccedila desses mesmos sinais cliacutenicos de CMT
A CMT1 apresenta uma penetracircncia quase completa isto eacute a percentagem de pessoas
com um genoacutetipo predisponente que eacute realmente afetada pelo menos em alguma medida
embora o iniacutecio e progressatildeo da doenccedila sejam evidenciados de forma desigual entre famiacutelias e
dentro delas (OMIM 2009) Essa caracteriacutestica eacute bem observada no heredograma da famiacutelia
(Figura 3) onde natildeo haacute pulo de geraccedilotildees no que diz respeito ao diagnoacutestico cliacutenico dos
sintomas da doenccedila Podemos prever que esse heredograma pode mudar suas caracteriacutesticas
jaacute que os sintomas satildeo percebidos mais tardiamente por alguns indiviacuteduos (Tabela 3)
A descoberta da duplicaccedilatildeo do cromossomo 17 na CMT1 permitiu um grande avanccedilo
no que se diz respeito agrave precisatildeo diagnoacutestica Poreacutem ateacute o momento natildeo eacute possiacutevel a
indicaccedilatildeo de terapias curativas Contudo devem ser citados os esforccedilos da terapia gecircnica
baseados na tentativa de se obter uma reduccedilatildeo na dosagem gecircnica desligando ou diminuindo
a expressatildeo do gene PMP22 (TURNPENNY 2009)
Ainda hoje a melhor opccedilatildeo para os portadores da doenccedila eacute o tratamento dos sintomas
A terapia tem como objetivo a melhora da condiccedilatildeo fiacutesica do paciente fazendo com que ele
possa ter maior controle dos movimentos nos membros superiores e inferiores A terapia
empregada deve estar de acordo com cada caso dependendo da progressatildeo da doenccedila onde
podem ser incluiacutedos os exerciacutecios de musculaccedilatildeo e alongamento a utilizaccedilatildeo de oacuterteses e
talas de adaptaccedilatildeo especial e ateacute cirurgias ortopeacutedicas (NUSSBAUM 2008) O treinamento
fiacutesico associado agrave fisioterapia convencional neuroloacutegica para reabilitaccedilatildeo motora em
pacientes com doenccedila de CMT estaacute descrito em vaacuterios estudos como o relato de um caso por
Vieira e colaboradores (2008) e a literatura descrita por Nussbaum e colaboradores (2008)
O aconselhamento geneacutetico eacute um processo que envolve vaacuterios profissionais na
tentativa de ajudar a pessoa afetada ou famiacutelia a (1) compreender os fatos incluindo o
diagnoacutestico curso provaacutevel da doenccedila e conduta disponiacutevel (2) avaliar o modo pelo qual a
hereditariedade contribui para o distuacuterbio e o risco de recorrecircncia em parentes em risco (3)
compreender as alternativas para lidar com o risco de recorrecircncia (4) escolher o curso da accedilatildeo
que lhes parecer mais apropriado diante do seu risco considerando suas metas familiares e
dentro de seus princiacutepios culturais eacuteticos e religiosos e (5) adaptar-se da melhor maneira
possiacutevel ao distuacuterbio de um membro da famiacutelia afetado eou risco de recorrecircncia desse
distuacuterbio (OSOacuteRIO 2001) Esse procedimento deve ser adotado pelas famiacutelias portadoras de
CMT mesmo sendo considerado um diagnoacutestico complexo devido ao grande nuacutemero de
genes envolvidos e agraves diferenccedilas cliacutenicas bastante sutis Em famiacutelia com vaacuterias geraccedilotildees de
afetados como eacute o caso da famiacutelia estudada o padratildeo de heranccedila tem grande importacircncia para
o diagnoacutestico diferencial das vaacuterias formas de CMT
5 CONCLUSAtildeO
Os achados experimentais desta pesquisa permitem concluir que a faixa etaacuteria na qual
a maioria dos participantes percebeu o aparecimento dos primeiros sinais foi na idade
adulta (gt18 anos) Dentre os vaacuterios sintomas apresentados pelos participantes a
deficiecircncia dos membros inferiores eacute o mais evidente A maioria dos participantes natildeo faz
acompanhamento meacutedico por natildeo apresentarem sintomas relacionados agrave doenccedila ou por
estarem altamente adaptados a eles O meacutetodo diagnoacutestico utilizado pelos participantes
que fazem acompanhamento meacutedico foi a eletroneuromiografia exame rotineiramente
utilizado para as neuropatias sensitivas motoras A citogeneacutetica permite estudo bastante
amplo onde se pode ter uma visatildeo geral da estrutura e do nuacutemero total de cromossomos
de uma ceacutelula Contudo a teacutecnica natildeo permite a identificaccedilatildeo de anomalias que
comprometem um uacutenico gene O exame aconselhaacutevel para esse tipo de detecccedilatildeo seria o de
geneacutetica molecular para busca de genes especiacuteficos A anaacutelise citogeneacutetica dos
participantes desta pesquisa natildeo demonstrou nenhuma alteraccedilatildeo cromossocircmica estrutural
relacionada agrave doenccedila de CMT
REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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Carioacutetipo 46XX
Carioacutetipo 46XY
4 DISCUSSAtildeO
A neuropatia hereditaacuteria de CMT causa distuacuterbios geneticamente heterogecircneos
caracterizados por polineuropatias motoras e sensoriais crocircnicas Dentre esses a mais
frequumlente eacute CMT1 presente em aproximadamente 15 em 100000 indiviacuteduos sendo este
subtipo tambeacutem geneticamente heterogecircneo (NUSSBAUM 2008) Dos sintomas iniciais
comuns a esse subtipo destacam-se fraqueza e atrofia de progressatildeo lenta dos membros
inferiores que incluem fraqueza dos peacutes e pernas a distuacuterbios de marcha peacute caiacutedo e ateacute
deformidades nos peacutes e perda de equiliacutebrio aleacutem de perda de sensibilidade Nos membros
superiores eacute relatada a fraqueza dos muacutesculos das matildeos que pode levar a deformidades como
matildeo em garra aleacutem de reflexos reduzidos ou ausentes ataxia e tremor nas extremidades
(CALIA 2002) Todos esses sintomas estatildeo presentes nos participantes dessa pesquisa poreacutem
em graus diferentes
Devem-se levar em conta os resultados neurofisioloacutegicos descritos nos exames de
eletroneuromiografia realizados por dois dos participantes os quais evidenciam acentuada
desenervaccedilatildeo sensitivo-motora nos membros superiores e inferiores com velocidade de
conduccedilatildeo motora bastante reduzida
Esses achados levaram a uma suspeita diagnoacutestica de CMT1A Por este motivo este
estudo foi focado no cromossomo 17 dos pacientes com o objetivo de identificar alguma
alteraccedilatildeo quanto agrave forma ou tamanho Apesar da maior probabilidade de anomalias nesse
cromossomo foi escolhido para esse estudo o meacutetodo citogeneacutetico que por sua vez permite a
anaacutelise de todos os cromossomos de um indiviacuteduo Esse tipo de anaacutelise foi de extrema
importacircncia jaacute que a doenccedila pode apresentar alteraccedilotildees em cromossomos diferentes
Natildeo foram encontradas alteraccedilotildees cromossocircmicas evidentes para nenhum tipo de
doenccedila de CMT Esse fato pode ser justificado se levado em consideraccedilatildeo que em sua grande
maioria as alteraccedilotildees satildeo gecircnicas ou seja natildeo podem ser observadas ao microscoacutepio oacuteptico
Natildeo foram encontrados estudos preacutevios na literatura que utilizem a citogeneacutetica para
diagnoacutestico de CMT
A melhor maneira de se diagnosticar a doenccedila e a que tipo ela pertence seria com
testes de geneacutetica molecular os quais buscam regiotildees especificas do genoma humano Poreacutem
deve-se levar em consideraccedilatildeo que alguns subtipos da doenccedila natildeo satildeo bem definidos mesmo
a niacutevel molecular Por exemplo a sensibilidade dos testes geneacuteticos moleculares disponiacuteveis
para a doenccedila de CMT tipo 2 axonal eacute incerta jaacute que satildeo desconhecidas as taxas de detecccedilatildeo
de mutaccedilotildees para os diversos genes relacionados nesta forma da doenccedila em contraste com o
tipo 1 desmielinizante no qual as taxas satildeo de 100 de detecccedilatildeo (BIRD 2007b 2007c) Em
geral somente para a doenccedila de CMT tipo 1 desmielinizante e para CMTX o teste geneacutetico
molecular atende ao criteacuterio de utilidade cliacutenica especialmente no diagnoacutestico diferencial de
neuropatias perifeacutericas adquiridas desde que aplicado a indiviacuteduos previamente submetidos agrave
eletroneuromiografia e agrave bioacutepsia de nervo que satildeo exames de rotina para diagnoacutestico de CMT
(BIRD 2007d)
Os participantes demonstraram conhecimento claro sobre a doenccedila em estudo poreacutem
apenas uma pequena porcentagem procurou ajuda meacutedica o que eacute comum nesses casos
evidenciado pela falta de dados epidemioloacutegicos da doenccedila no Brasil Isso tambeacutem se deve ao
fato de que muitos indiviacuteduos portadores natildeo apresentam sintomas relacionados agrave doenccedila ou
estatildeo altamente adaptados a eles O fato pelo qual a maioria dos participantes natildeo procurou
ajuda meacutedica para diagnoacutestico deve-se a influecircncia que estes sofrem dos outros indiviacuteduos da
famiacutelia com diagnoacutestico confirmado de CMT Como os mesmos sinais cliacutenicos estatildeo
presentes nesta famiacutelia a trecircs geraccedilotildees os indiviacuteduos sem diagnoacutestico confirmatoacuterio admitem
seu diagnoacutestico pela presenccedila desses mesmos sinais cliacutenicos de CMT
A CMT1 apresenta uma penetracircncia quase completa isto eacute a percentagem de pessoas
com um genoacutetipo predisponente que eacute realmente afetada pelo menos em alguma medida
embora o iniacutecio e progressatildeo da doenccedila sejam evidenciados de forma desigual entre famiacutelias e
dentro delas (OMIM 2009) Essa caracteriacutestica eacute bem observada no heredograma da famiacutelia
(Figura 3) onde natildeo haacute pulo de geraccedilotildees no que diz respeito ao diagnoacutestico cliacutenico dos
sintomas da doenccedila Podemos prever que esse heredograma pode mudar suas caracteriacutesticas
jaacute que os sintomas satildeo percebidos mais tardiamente por alguns indiviacuteduos (Tabela 3)
A descoberta da duplicaccedilatildeo do cromossomo 17 na CMT1 permitiu um grande avanccedilo
no que se diz respeito agrave precisatildeo diagnoacutestica Poreacutem ateacute o momento natildeo eacute possiacutevel a
indicaccedilatildeo de terapias curativas Contudo devem ser citados os esforccedilos da terapia gecircnica
baseados na tentativa de se obter uma reduccedilatildeo na dosagem gecircnica desligando ou diminuindo
a expressatildeo do gene PMP22 (TURNPENNY 2009)
Ainda hoje a melhor opccedilatildeo para os portadores da doenccedila eacute o tratamento dos sintomas
A terapia tem como objetivo a melhora da condiccedilatildeo fiacutesica do paciente fazendo com que ele
possa ter maior controle dos movimentos nos membros superiores e inferiores A terapia
empregada deve estar de acordo com cada caso dependendo da progressatildeo da doenccedila onde
podem ser incluiacutedos os exerciacutecios de musculaccedilatildeo e alongamento a utilizaccedilatildeo de oacuterteses e
talas de adaptaccedilatildeo especial e ateacute cirurgias ortopeacutedicas (NUSSBAUM 2008) O treinamento
fiacutesico associado agrave fisioterapia convencional neuroloacutegica para reabilitaccedilatildeo motora em
pacientes com doenccedila de CMT estaacute descrito em vaacuterios estudos como o relato de um caso por
Vieira e colaboradores (2008) e a literatura descrita por Nussbaum e colaboradores (2008)
O aconselhamento geneacutetico eacute um processo que envolve vaacuterios profissionais na
tentativa de ajudar a pessoa afetada ou famiacutelia a (1) compreender os fatos incluindo o
diagnoacutestico curso provaacutevel da doenccedila e conduta disponiacutevel (2) avaliar o modo pelo qual a
hereditariedade contribui para o distuacuterbio e o risco de recorrecircncia em parentes em risco (3)
compreender as alternativas para lidar com o risco de recorrecircncia (4) escolher o curso da accedilatildeo
que lhes parecer mais apropriado diante do seu risco considerando suas metas familiares e
dentro de seus princiacutepios culturais eacuteticos e religiosos e (5) adaptar-se da melhor maneira
possiacutevel ao distuacuterbio de um membro da famiacutelia afetado eou risco de recorrecircncia desse
distuacuterbio (OSOacuteRIO 2001) Esse procedimento deve ser adotado pelas famiacutelias portadoras de
CMT mesmo sendo considerado um diagnoacutestico complexo devido ao grande nuacutemero de
genes envolvidos e agraves diferenccedilas cliacutenicas bastante sutis Em famiacutelia com vaacuterias geraccedilotildees de
afetados como eacute o caso da famiacutelia estudada o padratildeo de heranccedila tem grande importacircncia para
o diagnoacutestico diferencial das vaacuterias formas de CMT
5 CONCLUSAtildeO
Os achados experimentais desta pesquisa permitem concluir que a faixa etaacuteria na qual
a maioria dos participantes percebeu o aparecimento dos primeiros sinais foi na idade
adulta (gt18 anos) Dentre os vaacuterios sintomas apresentados pelos participantes a
deficiecircncia dos membros inferiores eacute o mais evidente A maioria dos participantes natildeo faz
acompanhamento meacutedico por natildeo apresentarem sintomas relacionados agrave doenccedila ou por
estarem altamente adaptados a eles O meacutetodo diagnoacutestico utilizado pelos participantes
que fazem acompanhamento meacutedico foi a eletroneuromiografia exame rotineiramente
utilizado para as neuropatias sensitivas motoras A citogeneacutetica permite estudo bastante
amplo onde se pode ter uma visatildeo geral da estrutura e do nuacutemero total de cromossomos
de uma ceacutelula Contudo a teacutecnica natildeo permite a identificaccedilatildeo de anomalias que
comprometem um uacutenico gene O exame aconselhaacutevel para esse tipo de detecccedilatildeo seria o de
geneacutetica molecular para busca de genes especiacuteficos A anaacutelise citogeneacutetica dos
participantes desta pesquisa natildeo demonstrou nenhuma alteraccedilatildeo cromossocircmica estrutural
relacionada agrave doenccedila de CMT
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4 DISCUSSAtildeO
A neuropatia hereditaacuteria de CMT causa distuacuterbios geneticamente heterogecircneos
caracterizados por polineuropatias motoras e sensoriais crocircnicas Dentre esses a mais
frequumlente eacute CMT1 presente em aproximadamente 15 em 100000 indiviacuteduos sendo este
subtipo tambeacutem geneticamente heterogecircneo (NUSSBAUM 2008) Dos sintomas iniciais
comuns a esse subtipo destacam-se fraqueza e atrofia de progressatildeo lenta dos membros
inferiores que incluem fraqueza dos peacutes e pernas a distuacuterbios de marcha peacute caiacutedo e ateacute
deformidades nos peacutes e perda de equiliacutebrio aleacutem de perda de sensibilidade Nos membros
superiores eacute relatada a fraqueza dos muacutesculos das matildeos que pode levar a deformidades como
matildeo em garra aleacutem de reflexos reduzidos ou ausentes ataxia e tremor nas extremidades
(CALIA 2002) Todos esses sintomas estatildeo presentes nos participantes dessa pesquisa poreacutem
em graus diferentes
Devem-se levar em conta os resultados neurofisioloacutegicos descritos nos exames de
eletroneuromiografia realizados por dois dos participantes os quais evidenciam acentuada
desenervaccedilatildeo sensitivo-motora nos membros superiores e inferiores com velocidade de
conduccedilatildeo motora bastante reduzida
Esses achados levaram a uma suspeita diagnoacutestica de CMT1A Por este motivo este
estudo foi focado no cromossomo 17 dos pacientes com o objetivo de identificar alguma
alteraccedilatildeo quanto agrave forma ou tamanho Apesar da maior probabilidade de anomalias nesse
cromossomo foi escolhido para esse estudo o meacutetodo citogeneacutetico que por sua vez permite a
anaacutelise de todos os cromossomos de um indiviacuteduo Esse tipo de anaacutelise foi de extrema
importacircncia jaacute que a doenccedila pode apresentar alteraccedilotildees em cromossomos diferentes
Natildeo foram encontradas alteraccedilotildees cromossocircmicas evidentes para nenhum tipo de
doenccedila de CMT Esse fato pode ser justificado se levado em consideraccedilatildeo que em sua grande
maioria as alteraccedilotildees satildeo gecircnicas ou seja natildeo podem ser observadas ao microscoacutepio oacuteptico
Natildeo foram encontrados estudos preacutevios na literatura que utilizem a citogeneacutetica para
diagnoacutestico de CMT
A melhor maneira de se diagnosticar a doenccedila e a que tipo ela pertence seria com
testes de geneacutetica molecular os quais buscam regiotildees especificas do genoma humano Poreacutem
deve-se levar em consideraccedilatildeo que alguns subtipos da doenccedila natildeo satildeo bem definidos mesmo
a niacutevel molecular Por exemplo a sensibilidade dos testes geneacuteticos moleculares disponiacuteveis
para a doenccedila de CMT tipo 2 axonal eacute incerta jaacute que satildeo desconhecidas as taxas de detecccedilatildeo
de mutaccedilotildees para os diversos genes relacionados nesta forma da doenccedila em contraste com o
tipo 1 desmielinizante no qual as taxas satildeo de 100 de detecccedilatildeo (BIRD 2007b 2007c) Em
geral somente para a doenccedila de CMT tipo 1 desmielinizante e para CMTX o teste geneacutetico
molecular atende ao criteacuterio de utilidade cliacutenica especialmente no diagnoacutestico diferencial de
neuropatias perifeacutericas adquiridas desde que aplicado a indiviacuteduos previamente submetidos agrave
eletroneuromiografia e agrave bioacutepsia de nervo que satildeo exames de rotina para diagnoacutestico de CMT
(BIRD 2007d)
Os participantes demonstraram conhecimento claro sobre a doenccedila em estudo poreacutem
apenas uma pequena porcentagem procurou ajuda meacutedica o que eacute comum nesses casos
evidenciado pela falta de dados epidemioloacutegicos da doenccedila no Brasil Isso tambeacutem se deve ao
fato de que muitos indiviacuteduos portadores natildeo apresentam sintomas relacionados agrave doenccedila ou
estatildeo altamente adaptados a eles O fato pelo qual a maioria dos participantes natildeo procurou
ajuda meacutedica para diagnoacutestico deve-se a influecircncia que estes sofrem dos outros indiviacuteduos da
famiacutelia com diagnoacutestico confirmado de CMT Como os mesmos sinais cliacutenicos estatildeo
presentes nesta famiacutelia a trecircs geraccedilotildees os indiviacuteduos sem diagnoacutestico confirmatoacuterio admitem
seu diagnoacutestico pela presenccedila desses mesmos sinais cliacutenicos de CMT
A CMT1 apresenta uma penetracircncia quase completa isto eacute a percentagem de pessoas
com um genoacutetipo predisponente que eacute realmente afetada pelo menos em alguma medida
embora o iniacutecio e progressatildeo da doenccedila sejam evidenciados de forma desigual entre famiacutelias e
dentro delas (OMIM 2009) Essa caracteriacutestica eacute bem observada no heredograma da famiacutelia
(Figura 3) onde natildeo haacute pulo de geraccedilotildees no que diz respeito ao diagnoacutestico cliacutenico dos
sintomas da doenccedila Podemos prever que esse heredograma pode mudar suas caracteriacutesticas
jaacute que os sintomas satildeo percebidos mais tardiamente por alguns indiviacuteduos (Tabela 3)
A descoberta da duplicaccedilatildeo do cromossomo 17 na CMT1 permitiu um grande avanccedilo
no que se diz respeito agrave precisatildeo diagnoacutestica Poreacutem ateacute o momento natildeo eacute possiacutevel a
indicaccedilatildeo de terapias curativas Contudo devem ser citados os esforccedilos da terapia gecircnica
baseados na tentativa de se obter uma reduccedilatildeo na dosagem gecircnica desligando ou diminuindo
a expressatildeo do gene PMP22 (TURNPENNY 2009)
Ainda hoje a melhor opccedilatildeo para os portadores da doenccedila eacute o tratamento dos sintomas
A terapia tem como objetivo a melhora da condiccedilatildeo fiacutesica do paciente fazendo com que ele
possa ter maior controle dos movimentos nos membros superiores e inferiores A terapia
empregada deve estar de acordo com cada caso dependendo da progressatildeo da doenccedila onde
podem ser incluiacutedos os exerciacutecios de musculaccedilatildeo e alongamento a utilizaccedilatildeo de oacuterteses e
talas de adaptaccedilatildeo especial e ateacute cirurgias ortopeacutedicas (NUSSBAUM 2008) O treinamento
fiacutesico associado agrave fisioterapia convencional neuroloacutegica para reabilitaccedilatildeo motora em
pacientes com doenccedila de CMT estaacute descrito em vaacuterios estudos como o relato de um caso por
Vieira e colaboradores (2008) e a literatura descrita por Nussbaum e colaboradores (2008)
O aconselhamento geneacutetico eacute um processo que envolve vaacuterios profissionais na
tentativa de ajudar a pessoa afetada ou famiacutelia a (1) compreender os fatos incluindo o
diagnoacutestico curso provaacutevel da doenccedila e conduta disponiacutevel (2) avaliar o modo pelo qual a
hereditariedade contribui para o distuacuterbio e o risco de recorrecircncia em parentes em risco (3)
compreender as alternativas para lidar com o risco de recorrecircncia (4) escolher o curso da accedilatildeo
que lhes parecer mais apropriado diante do seu risco considerando suas metas familiares e
dentro de seus princiacutepios culturais eacuteticos e religiosos e (5) adaptar-se da melhor maneira
possiacutevel ao distuacuterbio de um membro da famiacutelia afetado eou risco de recorrecircncia desse
distuacuterbio (OSOacuteRIO 2001) Esse procedimento deve ser adotado pelas famiacutelias portadoras de
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genes envolvidos e agraves diferenccedilas cliacutenicas bastante sutis Em famiacutelia com vaacuterias geraccedilotildees de
afetados como eacute o caso da famiacutelia estudada o padratildeo de heranccedila tem grande importacircncia para
o diagnoacutestico diferencial das vaacuterias formas de CMT
5 CONCLUSAtildeO
Os achados experimentais desta pesquisa permitem concluir que a faixa etaacuteria na qual
a maioria dos participantes percebeu o aparecimento dos primeiros sinais foi na idade
adulta (gt18 anos) Dentre os vaacuterios sintomas apresentados pelos participantes a
deficiecircncia dos membros inferiores eacute o mais evidente A maioria dos participantes natildeo faz
acompanhamento meacutedico por natildeo apresentarem sintomas relacionados agrave doenccedila ou por
estarem altamente adaptados a eles O meacutetodo diagnoacutestico utilizado pelos participantes
que fazem acompanhamento meacutedico foi a eletroneuromiografia exame rotineiramente
utilizado para as neuropatias sensitivas motoras A citogeneacutetica permite estudo bastante
amplo onde se pode ter uma visatildeo geral da estrutura e do nuacutemero total de cromossomos
de uma ceacutelula Contudo a teacutecnica natildeo permite a identificaccedilatildeo de anomalias que
comprometem um uacutenico gene O exame aconselhaacutevel para esse tipo de detecccedilatildeo seria o de
geneacutetica molecular para busca de genes especiacuteficos A anaacutelise citogeneacutetica dos
participantes desta pesquisa natildeo demonstrou nenhuma alteraccedilatildeo cromossocircmica estrutural
relacionada agrave doenccedila de CMT
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(BIRD 2007d)
Os participantes demonstraram conhecimento claro sobre a doenccedila em estudo poreacutem
apenas uma pequena porcentagem procurou ajuda meacutedica o que eacute comum nesses casos
evidenciado pela falta de dados epidemioloacutegicos da doenccedila no Brasil Isso tambeacutem se deve ao
fato de que muitos indiviacuteduos portadores natildeo apresentam sintomas relacionados agrave doenccedila ou
estatildeo altamente adaptados a eles O fato pelo qual a maioria dos participantes natildeo procurou
ajuda meacutedica para diagnoacutestico deve-se a influecircncia que estes sofrem dos outros indiviacuteduos da
famiacutelia com diagnoacutestico confirmado de CMT Como os mesmos sinais cliacutenicos estatildeo
presentes nesta famiacutelia a trecircs geraccedilotildees os indiviacuteduos sem diagnoacutestico confirmatoacuterio admitem
seu diagnoacutestico pela presenccedila desses mesmos sinais cliacutenicos de CMT
A CMT1 apresenta uma penetracircncia quase completa isto eacute a percentagem de pessoas
com um genoacutetipo predisponente que eacute realmente afetada pelo menos em alguma medida
embora o iniacutecio e progressatildeo da doenccedila sejam evidenciados de forma desigual entre famiacutelias e
dentro delas (OMIM 2009) Essa caracteriacutestica eacute bem observada no heredograma da famiacutelia
(Figura 3) onde natildeo haacute pulo de geraccedilotildees no que diz respeito ao diagnoacutestico cliacutenico dos
sintomas da doenccedila Podemos prever que esse heredograma pode mudar suas caracteriacutesticas
jaacute que os sintomas satildeo percebidos mais tardiamente por alguns indiviacuteduos (Tabela 3)
A descoberta da duplicaccedilatildeo do cromossomo 17 na CMT1 permitiu um grande avanccedilo
no que se diz respeito agrave precisatildeo diagnoacutestica Poreacutem ateacute o momento natildeo eacute possiacutevel a
indicaccedilatildeo de terapias curativas Contudo devem ser citados os esforccedilos da terapia gecircnica
baseados na tentativa de se obter uma reduccedilatildeo na dosagem gecircnica desligando ou diminuindo
a expressatildeo do gene PMP22 (TURNPENNY 2009)
Ainda hoje a melhor opccedilatildeo para os portadores da doenccedila eacute o tratamento dos sintomas
A terapia tem como objetivo a melhora da condiccedilatildeo fiacutesica do paciente fazendo com que ele
possa ter maior controle dos movimentos nos membros superiores e inferiores A terapia
empregada deve estar de acordo com cada caso dependendo da progressatildeo da doenccedila onde
podem ser incluiacutedos os exerciacutecios de musculaccedilatildeo e alongamento a utilizaccedilatildeo de oacuterteses e
talas de adaptaccedilatildeo especial e ateacute cirurgias ortopeacutedicas (NUSSBAUM 2008) O treinamento
fiacutesico associado agrave fisioterapia convencional neuroloacutegica para reabilitaccedilatildeo motora em
pacientes com doenccedila de CMT estaacute descrito em vaacuterios estudos como o relato de um caso por
Vieira e colaboradores (2008) e a literatura descrita por Nussbaum e colaboradores (2008)
O aconselhamento geneacutetico eacute um processo que envolve vaacuterios profissionais na
tentativa de ajudar a pessoa afetada ou famiacutelia a (1) compreender os fatos incluindo o
diagnoacutestico curso provaacutevel da doenccedila e conduta disponiacutevel (2) avaliar o modo pelo qual a
hereditariedade contribui para o distuacuterbio e o risco de recorrecircncia em parentes em risco (3)
compreender as alternativas para lidar com o risco de recorrecircncia (4) escolher o curso da accedilatildeo
que lhes parecer mais apropriado diante do seu risco considerando suas metas familiares e
dentro de seus princiacutepios culturais eacuteticos e religiosos e (5) adaptar-se da melhor maneira
possiacutevel ao distuacuterbio de um membro da famiacutelia afetado eou risco de recorrecircncia desse
distuacuterbio (OSOacuteRIO 2001) Esse procedimento deve ser adotado pelas famiacutelias portadoras de
CMT mesmo sendo considerado um diagnoacutestico complexo devido ao grande nuacutemero de
genes envolvidos e agraves diferenccedilas cliacutenicas bastante sutis Em famiacutelia com vaacuterias geraccedilotildees de
afetados como eacute o caso da famiacutelia estudada o padratildeo de heranccedila tem grande importacircncia para
o diagnoacutestico diferencial das vaacuterias formas de CMT
5 CONCLUSAtildeO
Os achados experimentais desta pesquisa permitem concluir que a faixa etaacuteria na qual
a maioria dos participantes percebeu o aparecimento dos primeiros sinais foi na idade
adulta (gt18 anos) Dentre os vaacuterios sintomas apresentados pelos participantes a
deficiecircncia dos membros inferiores eacute o mais evidente A maioria dos participantes natildeo faz
acompanhamento meacutedico por natildeo apresentarem sintomas relacionados agrave doenccedila ou por
estarem altamente adaptados a eles O meacutetodo diagnoacutestico utilizado pelos participantes
que fazem acompanhamento meacutedico foi a eletroneuromiografia exame rotineiramente
utilizado para as neuropatias sensitivas motoras A citogeneacutetica permite estudo bastante
amplo onde se pode ter uma visatildeo geral da estrutura e do nuacutemero total de cromossomos
de uma ceacutelula Contudo a teacutecnica natildeo permite a identificaccedilatildeo de anomalias que
comprometem um uacutenico gene O exame aconselhaacutevel para esse tipo de detecccedilatildeo seria o de
geneacutetica molecular para busca de genes especiacuteficos A anaacutelise citogeneacutetica dos
participantes desta pesquisa natildeo demonstrou nenhuma alteraccedilatildeo cromossocircmica estrutural
relacionada agrave doenccedila de CMT
REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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