Falhas do Sistema Imune
Imunidade
***Entretanto, isto nem sempre ocorre!
O curso de uma típica infecção agudaque é eliminada por uma reação imune adaptativa
Falhas na defesa do hospedeiro
contra a infecção
1- Evasão ou bloqueio da resposta imune
2- Imunodeficiências hereditárias
3- Imunodeficiências adquiridas
Figure 11-1
1- Evasão ou bloqueio da resposta imune
Variação antigênica
Figure 11-2
Gripe endêmica Gripe pandêmica – H1N1
H5N1
O que se entende por Imunodeficiências?
• Uma falha em um ou mais mecanismos de defesa do organismo resultando em doença ou morte.
• Qualquer parte do sistema imune pode estar deficiente: células, proteínas, mecanismos de sinalização, etc.
• A Imunodeficiência pode ser primária ou secundária.
CAUSAS DE IMUNODEFICIÊNCIA
Imunodeficiência Herdada Imunodeficiência Adquirida
Autossômica recessiva Deficiência nutricional (carência de Zn, B12,
Biotina)
Autossômica dominante Infecção viral (AIDS)
Ligada ao X Pós-transfusão
Deleções gênicas e rearranjos Transfusões múltiplas
Deficiência bioquímica (ADA) Infecção crônica
Malformações (Síndrome de DiGeorge)
Abuso de drogas
Alcoolismo materno
Terapia radioativa
Terapia imunosupressora
Câncer
Doença renal crônica
Esplenectomia
a DESNUTRIÇÃO é a causa mais comum de imunodeficiência
SINAIS CLÍNICOS ASSOCIADOS COM IMUNODEFICIÊNCIAS
Sinais freqüentemente presentes
e altamente suspeitosos
Sinais freqüentemente presentes e
moderadamente suspeitosos
Sinais associados com algumas imunodeficiências
Infecção crônica Erupção cutânea (eczema, candidíase
cutânea, etc.)
Ataxia
Infecção recorrente Diarréia (crônica) Eczema
Patógenos oportunistas Falha no crescimento Trombocitopenia
Resposta imune incompleta entre episódios de infecção
Hepatoesplenomegalia Sarcoma de Kaposis
Fraca resposta ao tratamento Abcessos recorrentes Albinismo parcial
Osteomielite recorrente Espasmos musculares
Evidência de autoimunidade
Figure 11-7
Avaliação da imunocompetência
AVALIAÇÃO LABORATORIAL
• Exames iniciais:
• Hemograma completo
• Dosagem de imunoglobulinas (IgA, IgM, IgG, IgE)
• Testes cutâneos de hipersensibilidade tardia (PPD)
AVALIAÇÃO LABORATORIAL
• HC:
• Defeitos de adesão leucocitária: leucocitoses persistentes
• Lactentes: 1000 a 1500 linfócitos/mm3 linfopenia
• Plaquetopenia: síndrome de Wiskott-Aldrich (microplaquetas)
• Esfregaço de sangue: grânulos intracelulares na síndrome de Chédiak-Higashi.
AVALIAÇÃO LABORATORIAL
• Hemocultura / sorologia VIH
• Dosagem de Ig séricas (IgG, IgA, IgM, IgE):
• suspeita de deficiência de Ac
• níveis séricos diminuídos na SCID
• níveis séricos diminuídos e atividade funcional comprometida
AVALIAÇÃO LABORATORIAL
• ID por alteração de fagócitos:
• Avaliação quantitativa e qualitativa de neutrófilos
• Teste do NBT (Nitroazul de Tetrazólio)
• Deficiência do sistema complemento:
• Complemento Hemolítico Total (CH50)
A imunoeletroforese revela a ausência de diversos isotipos distintos de imunoglobulinas no soro de um paciente com agamaglobulinemia ligada ao X (XLA)
Imunodeficiências Primárias
• Aparecem sem uma causa específica.
• Geralmente tem origem genética.
QUANDO SUSPEITAR DE IDP
• Infecções de repetição ou por germes de baixa virulência
• Evolução prolongada• Resposta inadequada à antibioticoterapia
habitualmente utilizada • Riscos de complicações e hospitalizações • Reações adversas graves após vacinas de
patógenos vivos
10 SINAIS DE ALERTA PARA IDP
• Duas ou mais pneumonias no último ano• Quatro ou mais novas otites no último ano• Estomatites de repetição ou monilíase por mais de dois meses • Abscessos de repetição ou ectima• Um episódio de infecção sistêmica grave (meningite,
osteoartrite, septicemia)• Infecções intestinais de repetição / diarréia crônica• Asma grave, doença do colágeno ou doença auto-imune• Efeito adverso ao BCG e/ou infecção por Micobactéria• Fenótipo clínico sugestivo de síndrome associada à
Imunodeficiência• História familiar de imunodeficiência
Adaptado da Fundação Jeffrey Modell
Figure 11-8 part 1 of 3
Imunodeficiências hereditárias
Causadas por defeitos em genes recessivos
Figure 11-8 part 2 of 3
Agamaglobulinemia ligada ao X (XLA)
• Descrita como a doença protótipo de deficiência de anticorpos.
• Foi a primeira imunodeficência descrita (Bruton’s Disease).
• Defeito no cromossomo X afeta o gene Btk.
• Resulta na ausência severa ou na redução de LB e assim nas imunoglobulinas de todos os tipos.
Achados clínicos• MENINOS PEQUENOS COM GRANDES
INFECÇÕES!!• SINTOMAS APARECEM AOS 6-9 MESES DE
IDADE (após a perda dos anticorpos maternos) ou até os 3 a 5 anos de vida.
• Sítios das infecções: membranas mucosas, ouvidos (otite média), pulmões (bronquite/pneumonia), sangue (sepse), intestinos (Giardia, ou enterovirus), pele, olhos, meningite.
Significado dos achados clínicos
• Hipogamaglobulinemia (baixos níveis de gamaglobilinas) – ausente em casos severos.
• Redução profunda dos LB circulantes.
• Evidência microbiológica de infecções recorrentes.
• Diagnóstico confirmatório: mutações no gene Btk.
Opções de terapia
• Imunoglobilina intravenosa (IvIg).• Tratamento imediato de qualquer infecção
e uso de antibióticos profilaticamente.
• Evitar vacinas vivas (MMR [Sarampo-Rubéola-Caxumba), Polio)
• Alertar a família e os pacientes.
• Aconselhamento genético.• Teste pré-natal.
Deficiências de Linfócitos T * Síndrome de Di George
• hipoparatireoidismo• Defeitos do arco aórtico• Aplasia do timo
– * Translocação do cromossomo 22Sintomas variados
Imunodeficiências Secundárias:
• Aparecem devido a uma patologia pré-existente ou alguma intervenção Ex:– Infecções (Ex.: HIV, sarampo)– Falência renal– Leucemias ou Linfomas– Mieloma– Alguns medicamentos– Desnutrição
Imunodeficiência Severa Combinada (SCID)
• “T-/B+”– Defeitos na cadeia das citocinas........Ligada ao
X– Deficiência no Jak 3 ..........
• “T-/B-”– Deficiência de recombinase......
Deficiência de ADA = (Adenosina Deaminase)
Fatos comuns associados à SCID
•Baixo desenvolvimento geral• Infecções neonatais• Infecções oportunistas•Rashes cutâneos•Diarréia crônica ou recorrente
Comprovações laboratoriais que confirmam SCID
• Hipogamaglobulinemia• Ausência de anticorpos após
imunizações• Ausência de resposta a agentes
mitógenos• LT baixos ou ausentes• LB freqüentemente baixos ou
ausentes
SCID ligada ao X: Deficiência na cadeia c do receptor de citocinas
• Forma mais comum de SCID (40%)• Caracteriza-se por números muito
baixos de LT e NK e números baixos a normais de LB
• Gene Responsável: c – A subunidade receptora comum das citocinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15
Tratamento da SCID
•Transplante de medula óssea preferencialmente de um doador compatível
•Terapia gênica
Deficiência de Fagócitos:
• Doença granulomatosa crônica (CGD)
• Deficiência de adesão de leucócitos (LAD I)
• Síndrome de Chediak-Higashi
• Deficiências nas vias de IL-12/IFN• Neutropenia crônica ou cíclica
Deficiência de adesão de FAGÓCITOS
• Infecções teciduais severas devido à ausência de moléculas de adesão (-integrinas CD11/CD18) nos fagócitos
• Os neutrófilos ficam presos nos vasos e não conseguem chegar aos tecidos e por isso não há formação de pús
• Pode ser letal na primeira década de vida se um transplante de medula não ocorrer.
Doença granulomatosa crônica
• Os fagócitos não geram peróxido de hidrogênio devido a mutações na enzima NADPH oxidase
• Ocorrem infecções teciduais severas com microrganismos catalase positivos: Staph aureus, Serratia marcescens, micobacteria, e fungos como Aspergillus.
Doença granulomatosa crônica : Tratamento
• Profilático com antibióticos (bactrim e itraconazol) and Interferon gama
• Transplante de medula óssea• Terapia gênica (?)
Síndrome de Chediak-Higashi
• Grânulos anormalmente grandes em uma variedade de células levando a:– hipopigmentação/ albinismo parcial– Imunodeficiência severa– Anormalidades neurológicas– Tendências a hemorragias leves
Imunodeficiências Secundárias
SÍNDROME DE IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA – AIDS
O vírus HIV é um retrovírus (RNA) da família dos lentivírus
Os primeiros casos de AIDS foram relatados em 1981
Adultos e crianças com HIV
North America1.4 million
[880 000 – 2.2 million]
Caribbean250 000
[190 000 – 320 000]
Latin America1.7 million1.7 million
[1.3 – 2.5 million][1.3 – 2.5 million]
Western & Central Europe
740 000740 000[580 000 – 970 000][580 000 – 970 000]
Middle East & North Africa460 000460 000
[270 000 – 760 000][270 000 – 760 000]
Sub-Saharan Africa24.7 million24.7 million
[21.8 – 27.7 million][21.8 – 27.7 million]
Eastern Europe & Central Asia
1.7 million 1.7 million [1.2 – 2.6 million][1.2 – 2.6 million] East Asia
750 000750 000[460 000 – 1.2 million][460 000 – 1.2 million]
South & South-East Asia7.8 million7.8 million[5.2 – 12.0 million][5.2 – 12.0 million]
Oceania81 00081 000
[50 000 – 170 000][50 000 – 170 000]
Total: 39.5 (34.1 – 47.1) milhões
BRASILBRASIL600 mil600 mil
As células dendríticas iniciam a infecção transportando o vírus HIV das superfícies mucosas para
os tecidos linfóides
Infecção com HIV reduz CD4 aumenta susceptibilidade para infecções oportunistas morte
Redução de células CD4: (1) efeito citopático do vírus (2) indução de apoptose nas células infectadas (3) destruição das células infectadas por células CD8+
Ativa LB
Ativa macrófagos
Função dos LTh
LTh efetores
LTh de memória
Diferenciação de LTcit
Ativa PMN - inflamação
Citocinas
Diversos patógenos oportunistas e cânceres podem matar os pacientes
com AIDS
A resposta imune contra o vírus HIV: controla mas não elimina o vírus
Por que é tão difícil fazer uma vacina contra o HIV?
1- HIV possui elevada taxa de mutações, dificultando o design de vacinas que induzam anticorpos neutralizantes e CD8;
2- Não existe um modelo animal perfeito para avaliar as vacinas;
3- Vacinas capazes de induzir uma resposta imune adequada: resposta CD8 citotóxica e Th1, por exemplo;
4- Integração do HIV no genoma celular – latência;
5- Questão ética nas triagens experimentais.
HipersensibilidadeHipersensibilidadess
O que é hipersensibilidade ?O que é hipersensibilidade ?
Hipersensibilidade Tipo I ou Hipersensibilidade Tipo I ou imediataimediata
Alergias
- Mediada por anticorpo IgE
- Mastócito – IgE
- Porção Fc da IgE liga-se a mastócitos = sensibilização
alérgenoalérgenoss
AnafilaxiaSistêmica – choque anafilático
Local – asma, urticária
Hipersensibilidade Tipo I - imediata
Picada de abelha < 30 min
Prevenção e Prevenção e tratamentotratamento
Evitar contato com o alérgenoEvitar contato com o alérgeno
DessensibilizaçãoDessensibilização
VacinasVacinas
Corticóides, anti-histamínicos, Corticóides, anti-histamínicos,
adrenalina, cromoglicato sódico, adrenalina, cromoglicato sódico,
ciclosporinaciclosporina
DessensibilizaçãoDessensibilização
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