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Programa• Conceito de interação medicamentosa.
• Classificações: Por severidade clínica; Por mecanismo.
• Mecanismos da interação: Interação farmacêutica, interação farmacodinâmica, interação farmacocinética.
• Interações de caráter farmacodinâmico: Interações em receptores; interações por somação ou sinergia funcional.
• Interações de caráter farmacocinético: Interações durante a absorção; interações durante a distribuição; interações durante o metabolismo; excreção renal; fármacos implicados mais freqüentemente nas interações.
• Interações entre drogas e alimento.
• Detecção e prevenção das interações.01/12/2009 Interações medicamentosas
O conceito de interação
• “Uma interação resulta quando os efeitos de uma droga são alterados de alguma forma pela presença de outra droga, por alimento, ou por exposição ambiental.” (Robertson e Penzak, 2007).
• “Se denomina interação farmacológica a ação que um fármaco exerce sobre outro, de modo que este experimente uma mudança quantitativa ou qualitativa em seus efeitos. Em toda interação há, pois, um fármaco cuja ação é modificada e outro ou outros que agem como precipitantes ou desencadeantes da interação. Em alguns casos, a interação é bidirecional” (de Cos, 1998).
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Descrevendo interações
• Existem vários critérios para descrever uma interação medicamentosa.
• Do ponto de vista clínico, descrevemos uma interação enumerando– Os medicamentos ou classes de medicamentos
envolvidos;– O mecanismo pelo qual a interação ocorre;– O efeito resultante;– A severidade clínica.
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Severidade clínica• Interação menor: Apresenta conseqüências clínicas
limitadas, e não requer mudanças na terapia. P. ex., furosemida e hidralazina interagem, sem efeito clinicamente relevante.
• Interação moderada: Requer mudanças na dosagem ou monitoramento de toxicidade. P. e.x, a interação entre rifampicina e isoniazida aumenta o risco de hepatotoxicidade.
• Interação severa: Deve ser evitada sempre que possível, pois resulta em toxicidade séria. P. ex.: a interação entre cetoconazol e cisaprida leva à prolongamento do intervalo Q-T e arritmia ventricular.
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Interações farmacêuticas
• Referem-se às incompatibilidades físico-químicas entre duas substâncias que impedem-nos de misturá-las em uma mesma solução.
• São de menor relevância, pois basta administrar as drogas em soluções diferentes.
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Interações farmacodinâmicas
• Em receptores farmacológicos: Interações múltiplas, descritas pelo espectro agonista-antagonista. Algumas vezes podem ser exploradas clinicamente (p. ex., antagonismo do flumazenil no receptor benzodiazepínico).
• Somação e potenciação funcionais: Por somação (qdo o efeito de duas drogas administradas concomitantemente é aditivo) ou por sinergismo (o efeito de duas drogas excede a soma de seus efeitos individuais). A potenciação requer que as duas drogas ajam em receptores diferentes ou em sistemas efetores diferentes.
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Interações farmacocinéticas
• Envolvem a maior parte das interações descritas atualmente.
• Envolvem a alteração das concentrações de uma determinada droga no plasma ou no sítio de ação.
• Ocorrem quando uma substância (droga, alimento, substância natural) altera a absorção, distribuição metabolismo, ou eliminação de outra droga.
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Fármacos potencialmente desencadeadores da interação farmacocinética
• Fármacos que mostram alta afinidade por proteínas plasmáticas e, portanto, podem deslocar com mais facilidade os outros fármacos de seus sítios nessas proteínas. P. ex.: AINEs.
• Fármacos que alteram o metabolismo de outros fármacos por estimulá-lo ou inibi-lo. P. ex.: alguns antiepilépticos, rifampicina (estimulantes do metabolismo); cimetidina, imidazóis, alopuriol, fenilbutazona (inibidores do metabolismo).
• Fármacos que alteram a função renal e o clearance de outros fármacos. P. ex.: todos os diuréticos, os aminoglicosídeos, alguns uricosúricos.
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Fármacos potencialmente objeto da interação
• Fármacos com curva dose-efeito com grande inclinação, onde pequenas alterações na dose produzem grandes alterações no efeito.
• Fármacos que dependem de vias metabólicas autoindutíveis ou facilmente saturáveis para sua eliminação.
• Fármacos que apresentam índice terapêutico pequeno, e originam toxicidade devido à interação.
• Exemplos: Hipoglicemiantes, anticoagulantes orais, antiepilépticos, antiarrítmicos, glicosídeos cardíacos, contraceptivos orais, aminoglicosídeos, antineoplásicos, imunodepressores, fármacos com ação sobre o SNC.
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Interações afetando a absorção• Podem resultar de mudanças na taxa de absorção, na
extensão da absorção, ou ambas.
• Mudanças na taxa de absorção não são clinicamente relevantes quando a administração é crônica ou sub-crônica. Quando a administração é aguda (p. ex., analgésicos, hipnóticos), uma redução na taxa de absorção pode causar um atraso inaceitável no início do efeito farmacológico.
• A extensão pela qual uma droga é absorvida por ser afetada por mudanças no tempo de transporte ou na motilidade gastrointestinal, no pH gastrointestinal, na enzima CYP450 intestinal e na atividade das proteínas de transporte intestinal, e pela quelação da droga no trato GI.
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Alterações na motilidade do trato GI
• Medicamentos que alteram a motilidade do trato GI podem mudar a taxa com a qual uma droga é transportada no intestino delgado, o principal sítio de absorção para a maior parte das drogas administradas v.o.
• O agente pró-cinético metoclopramida, p.ex., aumenta a taxa de transporte da droga pelo trato, aumentando a taxa de absorção de certas drogas e aumentando a extensão da absorção em alguns casos.
• P. ex.: ainda que não sejam observadas mudanças na taxa de clearance da ciclosporina, a AUC da curva concentração-tempo e a concentração sérica máxima (Cmax) da ciclosporina aumentaram em 22% e 46%, respectivamente, quando administrada concomitantemente com a metoclopramida.
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Efeitos sobre a solubilidade• Para algumas drogas, a absorção é limitada pela solubilidade de
um composto, com a dissolução sendo altamente dependente do pH gástrico.
• O agente antiretroviral didanosina, p. ex., é um composto lábil em pH ácido, e foi formulado originalmente como uma preparação tamponada para aumentar sua biodisponibilidade.
• Outras drogas, como o itraconazol e o cetoconazol, requerem um ambiente ácido para serem adequadamente absorvidas. Assim, esses medicamentos devem ser administrados 2 horas antes ou 1 hora depois da administração de antiácidos ou drogas tamponadas.
• Inibidores de bombas de próton e antagonistas do receptor H2 diminuem a absorção e concentração plasmática dessas drogas.
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Efeitos quelantes• A absorção de certas drogas pode ser alterada pela formação de
complexos insolúveis quando essas são expostas a cátions di- e trivalentes no trato GI.
• Antibióticos da classe das quinolonas são quelados quando co-administrados com produtos que contenham magnésio, alumínio, cálcio ou ferro, limitando a absorção da quinolona de forma significativa.
• A absorção da ciprofloxacina diminui cerca de 50-75% quando administradas entre duas horas antes e duas horas depois da administração de hidróxido de alumínio ou carbonato de cálcio.
• Tetraciclinas formam complexos com antiácidos e com o ferro no trato GI.
• Drogas adsorventes, como o carvão ativado e a colestiramina (agente redutor de colesterol), ligam-se a diversos medicamentos quando co-administrados.
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Administração com alimento
• Pode alterar a biodisponibilidade e outros parâmetros farmacocinéticos de medicamentos.
• Inibidores da protease, p. ex., apresentam absorção aumentada qdo administradas com alimentos, com um aumento de quase 500% na biodisponibilidade.
• Por outro lado, o inibidor de protease indinavir é melhor absorvido com um estômago vazio.
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Droga Alimento Interação adversa
Antagonistas do cálcio; terfenadina; cafeína
Suco de toranja Aumento na biodisponibilidade; inibição do metabolismo de primeira passagem; aumento na toxicidade
Inibidores da MAO Alimentos contendo tiramina (fígado, peixes defumados, queijos, banana, abacate, sopas, cerveja, vinhos, iogurte, creme azedo, leveduras, nozes)
Palpitações, dores de cabeça, crises hipertensivas
Digotoxina Licorosos Toxicidade
Griseofulvina Alimentos gordurosos Níveis plasmáticos aumentados
Preparações de liberação lenta
Álcool Aumento nas taxas de liberação
Lítio Diminuição nas ingestões de sódio Toxicidade do lítio
Quinidina Dietas alcalinas Toxicidade da quinidina
Diuréticos tiazídicos Carboidratos Aumento nas taxas de açúcar no sangue
Tetraciclinas Produtos lácteos; sulfato ferroso Diminuição na absorção
Vitamina B12 Altas doses de vitamina C Precipitação de deficiência de vitamina B12
Fenfluramina Adição de vitamina C Antagonismo do efeito antiobesidade da fenfluramina
Benzodiazepínicos Cafeína Antagonismo funcional da ação ansiolítica
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Alterações da microflora GI• Alterações na flora normal do trato GI podem ser mecanismos
importantes na alteração na concentração de diversas drogas, incluindo a digoxina, contraceptivos orais, e varfarina, quando essas drogas são co-administradas com antibióticos.
• Esse efeito é controverso para uma série de drogas. P. ex., a digoxina interage com macrolídeos, um efeito que foi explicado pela eliminação da Eubacterium lentum. No entanto, a maioria dos antibióticos não parece interagir com a digoxina, ainda que eliminem a E. lentum.
• O exemplo mais típico é o da co-administração de antibióticos e contraceptivos orais, cujo mecanismo parece ser uma diminuição na recirculação enterohepática do contraceptivo, resultante de uma perda na hidrólise dos conjugados de esteróides pela flora do trato. Existem poucas evidências disso.
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Interações que afetam a distribuição
• Teoricamente, drogas que apresentam extensa ligação a proteínas plasmáticas (> 90%) podem competir por sítios nessas proteínas, aumentando a distribuição da droga.
• Empiricamente, no entanto, existem poucas interações clínicas que podem surgir da alteração na extensão da ligação a proteínas.
• Esse efeito é importante para drogas metabolizadas de forma restritiva (ER < 0,3).
• O aumento transitório na concentração plasmática de droga livre pode ser clinicamente importante para drogas com distribuição limitada, índice terapêutico estreito, ou com um tempo de meia-vida longo.
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A varfarina é uma droga com taxa de extração ER < 0,3; nesse exemplo, ela é
deslocada de seus sítios de ligação nas proteínas plasmáticas. Ainda que as
concentrações iniciais da varfarina aumentem inicialmente como resultado dessa
interação, elas depois retornam para os níveis anteriores. Como resultado, o
aumento no tempo de protrombina é transitório. Como a fração de droga não-ligada
é aumentada, a quantidade total de varfarina (ligada + livre) se mantém deprimida,
conforme o tratamento com a droga que induz o deslocamento for continuado.
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Droga fu (%)
Cafeína 0
Álcool 0
Procainamida 10-20
Digoxina 30-40
Gentamicina 40-50
Penicilina G 50-60
Teofilina 60
Fenobarbital 70
Carbamazepina 70-80
Quinidina 85
Fenitoína 90
Tolbumamida 92-95
Propanolol 92-95
Diazepam 92-95
Digitoxina 97
Varfarina 99,5
Fenilbutazona 99,5
Dicumarol 99,9
Interações afetando o metabolismo
• O metabolismo de uma droga pode ser dividido em duas etapas básicas: fase I (reações de oxidação, hidrólise ou redução, mediada por membros da família de isozimas CYP; e fase II (glicurunidação, sulfação, metilação, acetilação, conjugação glicinérgica).
• A modulação do metabolismo mediado pela CYP é o mecanismo mais importante de interação medicamentosa.
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Isozima Substratos Indutores Inibidores
CYP1A2 Cafeína, clozapina, tacrina, teofilina
Omeprazol, rifampicina, tabaco
Cimetidina, ciprofloxacino, diltiazem, eritromicina, fluvoxamina
CYP2C9 Amitriptilina, imipramina, diclofenaco, ibuprofeno, fenitoína, tolbutamida
Rifampicina Amiodarona, cimetidina, cotrimoxazol, fluconazol, metronidazol, fluvastatina, fenilbutazona
CYP2C19 Diazepam, mefenitoína, omeprazol
Rifampicina Felbamato, fluoxetina, fluvoxamina, omeprazol
CYP2E1 Álcool, paracetamol, isoniazida Álcool e isoniazida Disulfiram
CYP2D6 Amitriptilina, clomipramina, codeína, haloperidol, paroxetina, risperidona, tioridazina, felcainida, propafenona, propanolol, timolol
Dexametasona, rifampicina Cimetidina, fluoxetina, fluvoxamina, haloperidol, cetoconazol, nasoprazol, paroxetina, quinidina, probenecid, ritonavir, sertralina, terbinafina, ticlopidina
CYP3A4 Alprazolam, diazepam, midazolam, triazolam, astemizol, terfenadina, cisaprida, carbamazepina, corticoesteróides, ciclosporina, eritromicina, diltiazem, verapamilo, nifedipino, felodipino, lidocaína, quinidina, lovastatina, sinvastatina
Carbamazepina, corticoesteróides, fenobarbital, fenitoína, rifampicina
Cimetidina, omeprazol, claritromicina, eritromicina, diltiazem, quinidina, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, miconazol, fluoxetina, narigenina
Inibição e indução enzimáticas
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Inibição enzimática
• A inibição de uma enzima do CYP450 diminui a taxa de metabolismo de drogas que são metabolizadas por essa enzima, aumentando a quantidade de droga no organismo, levando à acumulação e toxicidade potencial.
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Inibição reversível• A atividade enzimática é recuperada pela eliminação sistêmica do inibidor, de forma que o
tempo necessário para a recuperação da atividade enzimática é dependente da meia-vida do inibidor.
• Inibição competitiva: Caracterizada pela competição entre o substrato e o inibidor pelo sítio ativo da enzima; pode ser vencida aumentando a concentração de substrato, sustentando a velocidade da reação enzimática apesar da presença do inibidor.
• Inibição não-competitiva 1: não pode ser vencida pelo aumento na concentração do inibidor, já que esse liga-se a um sítio alostérico na enzima.
• Inibição não-competitiva 2: ocorre quando o inibidor tem afinidade pelo complexo substrato-enzima.
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Inibição irreversível ou quase-irreversível
• Ocorre quando o composto (ou um intermediário metabólico) se liga à porção heme reduzida da P450, inativando-a.
• O tempo para a recuperação do metabolismo depende da síntese de uma nova enzima, ao invés da dissociação e eliminação do inibidor.
• Inibidores potentes das CYPs são normalmente compostos lipofílicos, e incluem um heterociclo contendo um átomo N.
• Na inibição irreversível (“suicida”), o intermediário forma uma ligação covalente com a CYP ou com seu componente heme, causando inativação permanente. P. ex.: eritromicina inibe irreversivelmente a CYP3A4, formando um complexo estável após sua ativação metabólica.
• Na inibição quase-reversível, o intermediário forma uma ligação forte com a porção heme da enzima que essa ligação se torna praticamente irreversível.
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Indução enzimática
• Definida como o aumento na síntese de isozimas CYP, resultando no aumento da atividade catalítica.
• Na maior parte dos casos, envolve um aumento na transcrição gênica através da ativação de receptores nucleares.– Exceção: o etanol estabiliza a enzima após a
transcrição, sem efeitos sobre a ativação mediada por receptor.
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Receptores nucleares e indução enzimática
• A família de receptores nucleares para hormônios é composta de 3 subclasses de proteínas reguladoras da transcrição que são ativadas por ligantes endógenos e exógenos.
• A terceira classe inclui os receptores órfãos PXR (pregnana X) e CAR (receptor da androstana constitutiva), expressados extensamente no fígado e intestinos.
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Receptores nucleares e modulação enzimática
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Receptores PXR e CAR
• O receptor contém dois domínios de ligação, que são aceptores para o DNA e para o ligante.
• O PXR liga-se, como heterodímero com o receptor retinóide X (RXR), aos elementos de resposta do DNA da região regulatória dos genes CYP.
• O receptor PXR medeia a indução da CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9 e do gene MDR1, responsável pela expressão de P-glicoproteínas de transporte.
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Receptores PXR e CAR
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• Diferente do PXR, o CAR localiza-se no citosol, e transloca-se para o núcleo quando é ativado.
• Uma vez no núcleo, o CAR forma um heterodímero o RXR, ligando-se aos elementos de resposta e ativando a transcrição dos genes-alvo.
• O CAR é um mediador da indução tipo-pentobarbital do CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9 e MDR1.
Interações envolvendo proteínas de transporte
• Uma série de proteínas de transporte tem um papel ativo na ADME de medicamentos.
• As proteínas MDR (“multidrug resistance”), as P-glicoproteínas, MRPs (“multidrug resistance-related proteins”), polipeptídeos de transporte de ânions orgânicos (OATPs), transportadores de cátions orgânicos (OCTs) e transportadores de ânions orgânicos (OATs) são todos transportadores que podem ser alterados por xenobióticos, afetando a disposição de drogas co-administradas que sejam tansportadas por essas proteínas.
01/12/2009 Interações medicamentosas
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Proteína Substrato Inibidor Indutor
P-glicoproteína Agentes anticâncer, ciclosporina, dexametasona, digoxina, eritromicina, estradiol, fentanil, hidrocortisona, indinavir, lidocaína, propanolol, ranitidinam verapamil
Clorpromazina, claritromicina, cortisol, ciclosporina, eritromicina, suco de toranja, progesterona, propanolol, verapamil
Agentes anticâncer, ciclosporina, dexametasona, eritromicina, suco de toranja, Erva de São João, verapamil
OATP-A Dexametasona, rifampicina, verapamil
Suco de toranja, suco de laranja, rifampicina
OATP-B Penicilina G
OATP-C Ciclosporina, rifampicina, glicuronato de 17-β-estradiol
Ciclosporina, rifampicina
OAT-1 Inibidores da enzima conversora de angiotensina, antibióticos β-lactâmicos, cefalosporinas, cimetidina, furosemida, AINEs, ranitidina, tetraciclinas, agentes anti-câncer
Betamipron, cefalosporinas, probenecid
OAT-2 Minociclina, probenecid, salicilato, tetraciclina, zidovudina
Probenecid
OAT-3 Inibidores da ACE, antibióticos β-lactâmicos, cefalosporinas, cimetidina, furosemida, AINEs, probenecid, ranitidina, tetraciclinas, agentes anti-câncer
Cefalosporinas, probenecid, AINEs
OAT-4 Antibióticos β-lactâmicos, cefalosporinas, furosemida, AINEs, tetraciclinas
Betamipron, cefalosporinas, probenecid
P-glicoproteína• A P-glicoproteína é a proteína de transporte melhor caracterizada, e foi
identificada em diversos sistemas (superfície apical dos túbulos renais, céls epiteliais intestinais e placentárias, superfície canalicular dos hepatócitos, superfície luminal dos capilares da BHE).
• Apresenta ampla especificidade de substrato, transportando uma grande qtd de substâncias endógenas e exógenas quimicamente únicas.
• A P-gp limita a exposição do corpo a xenobióticos, excretando droga na bile, lúmen intestinal, e túbulos renais.
• A P-gp afeta a taxa de absorção de uma droga, ao invés da extensão da absorção. No entanto, o transporte via P-gp no intestino aumenta a exposição ao metabolismo luminal via CYP3A4 durante a excreção.
01/12/2009 Interações medicamentosas
Modulação da P-glicoproteína
Indução• A administração de um substrato da
P-gp com um indutor desta pode resultar em aumento do contato com a CYP3A4 intestinal seguida de diminuição na exposição sistêmica.
• Normalmente, indutores da P-gp também induzem a CYP3A4.
• Quando o influxo passivo de uma droga excede muito a taxa de efluxo mediado por P-gp, a indução não diminui a biodisponibilidade do substrato.
Inibição• O mecanismo de inibição
enzimática da P-gp é bastante complexo, envolvendo competição pelo sítio de ligação e bloqueio da hidrólise de ATP (necessária para a função de transporte).
• Alguns inibidores da P-gp também inibem a CYP3A4.
• A inibição da P-gp renal pode levar ao desenvolvimento de toxicidade inesperada ou aumento da eficácia clínica em seguida ao aumento da exposição à droga.
01/12/2009 Interações medicamentosas
Polipeptídeos de transporte de ânions orgânicos
• A família OATP é expressa em diversos sistemas orgânicos, e seus substratos são uma série de componentes endógenos (ácidos biliares, hormônios da tireóide e esteróides conjugados) e xenobióticos (digitoxina, pravastatina, metotrexato, e certos AINEs).
• Em contraste com o transporte mediado pela P-gp e MRP, essas proteínas normalmente medeiam o influxo de droga, aumentando a absorção intestinal e captação hepática das drogas.
• Os inibidores das OATPs são normalmente componentes estericamente massivos, incluindo ânions, cátions, e alguns componentes neutros.
01/12/2009 Interações medicamentosas
Transportadores de ânions orgânicos
• Tem importante papel na distribuição e eliminação de substâncias endógenos e exógenas nos rins, fígado e cérebro.
• São inibidos por diversos agentes terapêuticos, incluindo antibióticos, diuréticos, e certos AINEs.
• A concentração plasmática baixa da maior parte dos inibidores dos OATs, em relação a seus valores de Ki, sugere que diversos inibidores identificado in vitro não são capazes de produzir interações medicamentosas clinicamente significativas.
• Exceções importantes: probenecid – protege contra a nefrotoxicidade causada pelo cidofovir ao limitar o transporte renal; diminui o clearance no CSF do substrato zidovudina, prolongando sua meia-vida no cérebro.
01/12/2009 Interações medicamentosas
Interações que afetam a excreção renal
• As propriedades farmacocinéticas das drogas que são excretadas primariamente pelo rim podem ser alteradas por mudanças nos sistemas de transporte ativo, pH da urina, e fluxo sangüíneo renal.
• A difusão passiva das moléculas para dentro e para fora do lúmen tubular depende da extensão de ionização; somente a forma não-ionizada é capaz de difundir-se pela membrana lipídica.
01/12/2009 Interações medicamentosas
Mudanças no pH da urina mudam a taxa de excreção renal
01/12/2009 Interações medicamentosas
Mudanças no pH da urina mudam a taxa de excreção renal
01/12/2009 Interações medicamentosas
• Dado que a maioria das drogas fracamente ácidas ou fracamente básicas é metabolizada em compostos inativos antes da excreção renal, mudanças no pH da urina não afetam a eliminação da maior parte dos fármacos.
• Exceções importantes são os componentes ácidos fenobarbital, a aspirina e outros salicilatos, cujos níveis séricos caem com a co-administração de antiácidos ou bicarbonato de sódio.
Detecção e prevenção de interações indesejadas
• Dadas as dificuldades no estabelecimento do risco real de uma dada interação, é necessário identificar, na medida do possível, as situações em que esse risco é maior. Para isso, é útil seguir as seguintes guias:
a) Conhecer bem as características dos fármacos que produzem interações com maior freqüência, em especial daqueles fármacos que você mais usa.
b) Considerar com bastante atenção as interações que dão origem às situações mais graves (crises hipertensivas, hipotensão brusca, hemorragias, convulsões, arritmias, hipoglicemia).
c) Evitar as associações de fármacos que são contra-indicadas.
d) Considerar sempre o status dos órgãos cuja enfermidade pode originar mais freqüentemente uma interação (insuficiência renal ou insuficiência hepática).
e) Reduzir sempre ao mínimo o número de medicamentos a serem administrados.
f) Considerar a possibilidade de uma interação quando a resposta do paciente não é a esperada (efeito tóxico ou falta de resposta).
g) Observar cuidadosamente a ação terapêutica e tóxica quando da adição ou supressão de fármacos a um tratamento.
h) Medir os níveis séricos de um fármaco quando se suspeita de uma interação e a concentração pode ser determinada.
i) Substituir o fármaco desencadeante de uma interação por outro do mesmo grupo que apresente potencial interativo menor.
01/12/2009 Interações medicamentosas
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