UNIVERSIDADE DO PORTOUNIVERSIDADE DO PORTO
INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS ABEL SALAZARABEL SALAZAR
FUNDAMENTOS DO TRATAMENTO DO CANCROFUNDAMENTOS DO TRATAMENTO DO CANCRO
1º Parte1º Parte
FRANKLIN PEIXOTO MARQUESFRANKLIN PEIXOTO MARQUES
Clínica Médica - OncologiaClínica Médica - Oncologia
Cancro – CarcinogenseCancro – Carcinogense
CancroCancro
Equilíbrio entre proto-oncogénios/genes supressoresEquilíbrio entre proto-oncogénios/genes supressores
Proliferação descontrolada e indefinida de célulasProliferação descontrolada e indefinida de células
Cancro – CarcinogenseCancro – Carcinogense
Clones de células transformadasClones de células transformadas
Subclonos Subclonos
Variabilidade genética adquiridaVariabilidade genética adquirida
História natural do cancroHistória natural do cancro
HetrogenicidadeHetrogenicidade
das células tumorais das células tumorais
dentro do tumordentro do tumor
Cancro – Mecanismo da doençaCancro – Mecanismo da doença
Geração de organismos multicelulares complexosGeração de organismos multicelulares complexos
Desenvolvimento dos tumoresDesenvolvimento dos tumores
Stem cellsStem cells
FiguraFigura
Cancro – Mecanismo da doençaCancro – Mecanismo da doença
Craig T. Jordan.Craig T. Jordan. N Eng J Med N Eng J Med 2006;355:1253-612006;355:1253-61
Cancro – Mecanismo da doençaCancro – Mecanismo da doença
Stem cells ocorrem em muitos tecidos somáticos diferentes e são Stem cells ocorrem em muitos tecidos somáticos diferentes e são
importantes para a sua fisiologiaimportantes para a sua fisiologia
A população de células derivadas das stem cells têm organização A população de células derivadas das stem cells têm organização
hierárquicahierárquica – stem cells no – stem cells no vértice vértice
•Auto-renovaçãoAuto-renovação
•Capacidade de se desenvolver em múltiplas linhagensCapacidade de se desenvolver em múltiplas linhagens
•Capacidade de proliferar extensivamenteCapacidade de proliferar extensivamente
Stem cellsStem cells
Cancro – Mecanismo da doençaCancro – Mecanismo da doença
Mantém características das stem cells normaisMantém características das stem cells normais
Subgrupos de stem cells do tumor (tumor-initiating cells)Subgrupos de stem cells do tumor (tumor-initiating cells)
Essenciais para o desenvolvimento e perpetuação de vários Essenciais para o desenvolvimento e perpetuação de vários tipos de cancrostipos de cancros
Cancer stem cells ou “célula iniciante do tumor”Cancer stem cells ou “célula iniciante do tumor”
Cancro – Mecanismo da doençaCancro – Mecanismo da doença
Auto-renovação Auto-renovação - Subversão- Subversão
Oncogenese e malignidadeOncogenese e malignidade
Auto-renovação aberrante aumentadaAuto-renovação aberrante aumentada
++
Potencial de crescimento intrínseco das Potencial de crescimento intrínseco das stem cellsstem cells
Fenótipo malignosFenótipo malignos
Cancer stem cellsCancer stem cells
FiguraFigura
Cancro – Mecanismo da doençaCancro – Mecanismo da doença
Craig T. Jordan.Craig T. Jordan. N Eng J Med N Eng J Med 2006;355:1253-612006;355:1253-61
Cancro – Mecanismo da doençaCancro – Mecanismo da doença
Essenciais para o desenvolvimento e perpetuação de vários Essenciais para o desenvolvimento e perpetuação de vários tipos de cancrotipos de cancro
Erradicação do componente Erradicação do componente cancer stem cellscancer stem cells do tumor do tumor
•Essencial para remissão a longo tempo e mesmo curaEssencial para remissão a longo tempo e mesmo cura
•Avanços no conhecimento das propriedades das Avanços no conhecimento das propriedades das stem cellsstem cells
Alvos específicos para novas terapêuticasAlvos específicos para novas terapêuticas
Erradicar as Erradicar as cancer stem cellscancer stem cells
Cancer Stem cellsCancer Stem cells
Cancro – Mecanismo da doençaCancro – Mecanismo da doença
Células biologicamente distintasCélulas biologicamente distintasee
Relativamente rarasRelativamente raras
•Cancro do sistema hematopoiéticoCancro do sistema hematopoiético
•Cancro cerebralCancro cerebral
•Cancros da mamaCancros da mama
Cancer stem cellsCancer stem cells ou “ ou “célula iniciante” célula iniciante” do tumordo tumor
Cancro – Mecanismo da doençaCancro – Mecanismo da doença
Mutações da stem cells normaisMutações da stem cells normais
Células progenitoras mutadas (transit-amplifying cells)Células progenitoras mutadas (transit-amplifying cells)
• Substancial capacidade replicativaSubstancial capacidade replicativa
• Sem a capacidade de auto-renovação de stems cellsSem a capacidade de auto-renovação de stems cells
• Mutações para re-adquirir propriedades auto-renovaçãoMutações para re-adquirir propriedades auto-renovação
Cancer stem cellsCancer stem cells ou “ ou “célula iniciantecélula iniciante” do tumor”” do tumor”
Cancro – Mecanismo da doençaCancro – Mecanismo da doença
Craig T. Jordan.Craig T. Jordan. N Eng J Med N Eng J Med 2006;355:1253-612006;355:1253-61
Cancro – Mecanismo da doençaCancro – Mecanismo da doença
Origem de todos as células malignas no tumor primárioOrigem de todos as células malignas no tumor primário
Pequeno reservatório de células resistentes ás drogasPequeno reservatório de células resistentes ás drogas
Responsáveis pela recidiva após remissão induzida pela Responsáveis pela recidiva após remissão induzida pela quimioterapiaquimioterapia
Dar origem a metástases á distanciaDar origem a metástases á distancia
Cancer stem cells ou “célula iniciante do tumor”Cancer stem cells ou “célula iniciante do tumor”
FiguraFigura
Cancro – Mecanismo da doençaCancro – Mecanismo da doença
Craig T. Jordan.Craig T. Jordan. N Eng J Med N Eng J Med 2006;355:1253-612006;355:1253-61
Cancro – Mecanismo da doençaCancro – Mecanismo da doença
Tratamentos que falham na eliminação das Tratamentos que falham na eliminação das cancer stem cellscancer stem cells
Recrescimento do tumorRecrescimento do tumor
Cancer stem cellsCancer stem cells ou “ ou “célula iniciantecélula iniciante do tumor” do tumor”
Cancro – Mecanismo da doençaCancro – Mecanismo da doença
Estratégias terapêuticas especificamente dirigidas às Estratégias terapêuticas especificamente dirigidas às cancer cancer stem cellsstem cells
Erradicar os tumoresErradicar os tumores
Reduzir o risco de recidiva e metástasesReduzir o risco de recidiva e metástases
Cancer stem cellsCancer stem cells ou “ ou “célula iniciantecélula iniciante do tumor” do tumor”
Cancro – Mecanismo da doençaCancro – Mecanismo da doença
Terapêuticas dirigidas às Terapêuticas dirigidas às cancer stem cellscancer stem cells - - desafiosdesafios
• Conhecer as stem cells normais ou células progenitorasConhecer as stem cells normais ou células progenitoras
• Conhecer as Conhecer as cancer stems cellscancer stems cells e suas funções e suas funções
• Compreender como as Compreender como as cancer stems cellscancer stems cells diferem da diferem da stem stem cellscells normais normais
• Compreender como as terapêuticas efectivas contra a Compreender como as terapêuticas efectivas contra a massa de massa de células tumorais não erradica as células tumorais não erradica as cancer stem cellscancer stem cells
Cancer stem cellsCancer stem cells ou “ ou “célula iniciantecélula iniciante do tumor” do tumor”
Craig T. Jordan. N Eng J Med 2006;355:1253-61
Cancro – InvasãoCancro – Invasão
Localmente invasivoLocalmente invasivo
Disseminação hematogénica, linfática, nervosaDisseminação hematogénica, linfática, nervosa
MistaMista
Padrão ordenado de progressãoPadrão ordenado de progressão
Padrão desordenadoPadrão desordenado
23,3
18,2 17,4
3,9 3,1 3
22,7
0
5
10
15
20
25
1st QtrA B C D E F G
PRINCIPAIS CAUSAS DE MORTE EM PORTUGAL *PRINCIPAIS CAUSAS DE MORTE EM PORTUGAL *
A - Doenças A - Doenças cerebrovascularescerebrovasculares
B - Tumores malignosB - Tumores malignos
C - Doenças do coraçãoC - Doenças do coração
D - Sintomas, sinais eD - Sintomas, sinais e afecções mal definidasafecções mal definidas
E - AcidentesE - Acidentes
F - DiabetesF - Diabetes
G - Restantes causasG - Restantes causas
* Fonte: INE, estatística de saúde* Fonte: INE, estatística de saúde
Cancro - EpidemiologiaCancro - Epidemiologia
IncidênciaIncidência MortalidadeMortalidade PrevalênciaPrevalência
10.0 Milhões10.0 Milhões 6.2 Milhões6.2 Milhões 22.4 Milhões22.4 Milhões
BexigaBexiga
Corpo ÚteroCorpo Útero
EsófagoEsófago
MamaMama
LeucemiaLeucemia
PróstataPróstata
Colo úteroColo útero
FígadoFígado
EstômagoEstômago
Cólon/RectoCólon/Recto
PulmãoPulmão
OutrosOutros
Parkin DM. E.J.Cancer 2001:37, Supl 8Parkin DM. E.J.Cancer 2001:37, Supl 8
Cancro - EpidemiologiaCancro - EpidemiologiaHomensHomens MulheresMulheres
Incidência
Mortalidade
PulmãoMamaCólon/rectoEstômagoFígadoPróstataColo úteroEsófagoBexigaL. Não HodgkinCavidade oralLeucemiaPâncreasOvário, etc.Rins, etc.
MilharesMilhares
Numero de novos casos e mortes a nível mundial para os 15 cancros mais comuns. Numero de novos casos e mortes a nível mundial para os 15 cancros mais comuns. 2.0002.000
Parkin DM. E.J.Cancer 2001:37, Supl 8Parkin DM. E.J.Cancer 2001:37, Supl 8
Cancro - EpidemiologiaCancro - EpidemiologiaHomens Homens MulheresMulheres
MamaMamaCólon/rectoCólon/rectoPróstataPróstataColo úteroColo úteroEstômagoEstômagoPulmãoPulmãoBexigaBexigaCorpo úteroCorpo úteroCavidade oralCavidade oralL. Não HodgkinL. Não HodgkinMelanomaMelanomaOvário, etc.Ovário, etc.Rins, etc.Rins, etc.TiróideTiróideLaringeLaringe
Prevalência 5 anosPrevalência 5 anosIncidênciaIncidência
MilharesMilharesNumero de novos casos e prevalência aos 5 anos a nível mundial para Numero de novos casos e prevalência aos 5 anos a nível mundial para
os 15 cancros mais comuns. os 15 cancros mais comuns. 2.0002.000Parkin DM. E.J.Cancer 2001:37, Supl 8Parkin DM. E.J.Cancer 2001:37, Supl 8
Cancro - EpidemiologiaCancro - EpidemiologiaPaíses mais desenvolvidosPaíses mais desenvolvidos
2.0002.000Países menos desenvolvidosPaíses menos desenvolvidos
2.0002.000
HomensHomens MulheresMulheres HomensHomens MulheresMulheres
HomensHomens HomensHomensMulheresMulheres MulheresMulheres
Pirâmide projectada da população para as regiões mais e menos desenvolvidas em 2.000 e 2.050
Países mais desenvolvidosPaíses mais desenvolvidos2.0502.050
Países menos desenvolvidosPaíses menos desenvolvidos2.0502.050
Parkin DM. E.J.Cancer 2001:37, Supl 8Parkin DM. E.J.Cancer 2001:37, Supl 8
PrioridadePrioridade
Prevenção primária do cancroPrevenção primária do cancro
Rastreio do cancroRastreio do cancro
Detecção de cancro num estado precoce de invasão ou Detecção de cancro num estado precoce de invasão ou mesmo antes de se tornar invasivomesmo antes de se tornar invasivo
Indicador chave de efectividadeIndicador chave de efectividade
Diminuição na mortalidade específica da doença ou Diminuição na mortalidade específica da doença ou incidênciaincidência
Cancro – RastreioCancro – Rastreio
Cancro – RastreioCancro – RastreioDecisão da implementação de um plano de rastreioDecisão da implementação de um plano de rastreio
Dentro dos limites da prioridade geral no uso de recursos Dentro dos limites da prioridade geral no uso de recursos da saúdeda saúde
Rastreio do cancro - Apenas em pessoas saudáveisRastreio do cancro - Apenas em pessoas saudáveis
Se o rastreio provou diminuir a mortalidade ou incidência Se o rastreio provou diminuir a mortalidade ou incidência da doença específicada doença específica
Se os benefícios e os riscos são bem conhecidosSe os benefícios e os riscos são bem conhecidos
Se a razão custo/beneficio do rastreio é aceitávelSe a razão custo/beneficio do rastreio é aceitável
Apenas em programas organizados com qualidade assegurada a todos Apenas em programas organizados com qualidade assegurada a todos os níveis e boa informação acerca dos riscos e benefíciosos níveis e boa informação acerca dos riscos e benefícios
Métodos de rastreio actualmente recomendadosMétodos de rastreio actualmente recomendados
Citologia Papanicolau para rastreio de anormalidade cervicaisCitologia Papanicolau para rastreio de anormalidade cervicais
Iniciar o mais tardar aos 30 anos e não antes dos 20Iniciar o mais tardar aos 30 anos e não antes dos 20Pelo menos até aos 60 anosPelo menos até aos 60 anosIntervalo de 3 -5 anosIntervalo de 3 -5 anos
Mamografia para o rastreio do cancro da mamaMamografia para o rastreio do cancro da mama
Mulheres entre os 50 - 6 9 anosMulheres entre os 50 - 6 9 anosIntervalo de rastreio 2-3 anosIntervalo de rastreio 2-3 anos
Sangue oculto das fezes para rastreio do cancro colorrectalSangue oculto das fezes para rastreio do cancro colorrectal
Homens e mulheres entre os 50 - 74 anosHomens e mulheres entre os 50 - 74 anosIntervalo de 1-2 anosIntervalo de 1-2 anosColonoscopia para investigação dos testes positivosColonoscopia para investigação dos testes positivos
Cancro – RastreioCancro – Rastreio
Recomendações rastreio do cancro na União Europeia. EJC 2000,36,1473-1478Recomendações rastreio do cancro na União Europeia. EJC 2000,36,1473-1478
Rastreios potencialmente promissoresRastreios potencialmente promissores
(Devem ser confirmados em ensaios randomizados controlados)(Devem ser confirmados em ensaios randomizados controlados)
PSA para o cancro da próstataPSA para o cancro da próstata
Mamografia para mulheres entre os 40 - 49 anosMamografia para mulheres entre os 40 - 49 anos1.1. Informar a mulher claramente dos benefícios e riscoInformar a mulher claramente dos benefícios e risco2.2. Programa organizado, desencorajar rastreios espontâneos em unidades sem Programa organizado, desencorajar rastreios espontâneos em unidades sem
sistemas de controlo de qualidadesistemas de controlo de qualidade3.3. Mamografia com duas incidências com dupla leitura a intervalo de 12-18 Mamografia com duas incidências com dupla leitura a intervalo de 12-18
mesesmeses
4.4. Monitorização de dadosMonitorização de dados
Colonoscopia para o cancro colorectalColonoscopia para o cancro colorectal
Cancro – RastreioCancro – Rastreio
Recomendações rastreio do cancro na União Europeia. EJC 2000,36,1473-1478Recomendações rastreio do cancro na União Europeia. EJC 2000,36,1473-1478
50% dos doentes 50% dos doentes - Sobrevivem 5 anos- Sobrevivem 5 anos
• A maioria estão “curados”A maioria estão “curados”
Grande maioria Grande maioria - - Prolongamento da sobrevida Prolongamento da sobrevida ou ou melhoria da qualidade de vidamelhoria da qualidade de vida
Cancro – SobrevidaCancro – Sobrevida
CirurgiõesCirurgiões
OncologistasOncologistas
PsicólogosPsicólogos
NutricionistasNutricionistas
Assist. SociaisAssist. Sociais
RadioterapêutasRadioterapêutas
EnfermeirasEnfermeiras
PsiquiatrasPsiquiatras
FarmacêuticosFarmacêuticos
ReabilitadoresReabilitadores
Tratamento multimodalidade e multidisciplinarTratamento multimodalidade e multidisciplinar
Cancro – TratamentoCancro – Tratamento
Participação do doente na decisãoParticipação do doente na decisão
Escolha da terapêuticaEscolha da terapêutica
Cancro – TratamentoCancro – Tratamento
Factores do tumor específicoFactores do tumor específico
Factores do tratamento disponívelFactores do tratamento disponível
Factores do doente específicoFactores do doente específico
Escolha da terapêuticaEscolha da terapêutica
Cancro – TratamentoCancro – Tratamento
Cirurgia e radioterapia - terapêutica localCirurgia e radioterapia - terapêutica local
Previne recorrência localPrevine recorrência local
Não controla doença sistémicaNão controla doença sistémica
Quimioterapia e modificadores de resposta biológicaQuimioterapia e modificadores de resposta biológica
Tratamento sistémicoTratamento sistémico
Equipa de tratamento flexível e sofisticadaEquipa de tratamento flexível e sofisticada
Escolha da terapêutica - Escolha da terapêutica - Factores do tratamentoFactores do tratamento
Cancro – TratamentoCancro – Tratamento
Intenção curativaIntenção curativa
Sentido estatísticoSentido estatístico
Curva de sobrevida de grupos de doentesCurva de sobrevida de grupos de doentes
Sentido pessoal ou individualSentido pessoal ou individual
Analise retrospectiva do que aconteceu Analise retrospectiva do que aconteceu
Intenção paliativaIntenção paliativa
Finalidade do tratamentoFinalidade do tratamento
Cancro – TratamentoCancro – Tratamento
1010
1010
1010
1010
1010
1010
1212
1010
88
66
44
22
----
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NN
UU
MM
EE
RR
O O
DD
EE
CC
ÉÉ
LL
UU
LL
AA
SS
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MorteMorte
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CuraCuraTempoTempo
CancroCancro
visível visível
Cancro Cancro
invisívelinvisível
PaliaçãoPaliação
Cancro – TratamentoCancro – Tratamento
CC22
BB
CuraCura
CC11
A vida é uma condição terminalA vida é uma condição terminal
Como e quando o doente vai morrer?Como e quando o doente vai morrer?
Finalidade do tratamentoFinalidade do tratamento
Cancro – TratamentoCancro – Tratamento
Intervenção nas várias etapas da carcinogeneseIntervenção nas várias etapas da carcinogenese
Interrupção da evolução do cancroInterrupção da evolução do cancro
Cancro – TratamentoCancro – Tratamento
Tabaco Tabaco Pulmão, orofaringe,Pulmão, orofaringe, 3030
colo do úterocolo do útero
DietaDieta Mama, cólon, próstata,Mama, cólon, próstata, 3535 tubo digestivotubo digestivo
RadiaçõesRadiações Pulmão, leucemias Pulmão, leucemias 3 3 ionizantesionizantesQuímicos ou Químicos ou Bexiga,Bexiga, 44
ocupacionalocupacional MesoteliomaMesotelioma
Principal tipo Principal tipo Contribuição calculada paraContribuição calculada paraAgente Agente de cancro de cancro excesso de morte por cancroexcesso de morte por cancro (%) (%)
Factores de risco atribuíveis para cancroFactores de risco atribuíveis para cancro
Cancro – TratamentoCancro – Tratamento
UNIVERSIDADE DO PORTOUNIVERSIDADE DO PORTO
INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS ABEL SALAZARABEL SALAZAR
FUNDAMENTOS DO TRATAMENTO DO CANCROFUNDAMENTOS DO TRATAMENTO DO CANCRO
2º Parte2º Parte
FRANKLIN PEIXOTO MARQUESFRANKLIN PEIXOTO MARQUES
Clínica Médica - OncologiaClínica Médica - Oncologia
Quimioterapia - Quimioterapia - Drogas anticancerosasDrogas anticancerosas
-- Hormonas Hormonas
ImunoterapiaImunoterapia - - Modificadores de resposta biológicaModificadores de resposta biológica
CANCRO SISTÉMICO DEVE SER TRATADO SISTEMICAMENTECANCRO SISTÉMICO DEVE SER TRATADO SISTEMICAMENTE
Cancro – Tratamento FarmacológicoCancro – Tratamento Farmacológico
Mais tóxicas para células malignas sensíveisMais tóxicas para células malignas sensíveis
Menos tóxicas para as células normais do hospedeiroMenos tóxicas para as células normais do hospedeiro
Toxidade selectivaToxidade selectiva
Cancro – Tratamento FarmacológicoCancro – Tratamento Farmacológico
Diferença qualitativa célula maligna/normalDiferença qualitativa célula maligna/normal
Quantidade de reacção químicaQuantidade de reacção química
Taxa de reacção químicaTaxa de reacção química
MARGEM DE SEGURANÇA MUITO ESTREITAMARGEM DE SEGURANÇA MUITO ESTREITA
Toxidade selectivaToxidade selectiva
Cancro – Tratamento FarmacológicoCancro – Tratamento Farmacológico
Alteram o balanço de factores biológicosAlteram o balanço de factores biológicos
Controlam o crescimento ou adormecimento das célulasControlam o crescimento ou adormecimento das células
Controlam diferenciaçãoControlam diferenciação
AmbasAmbas
Terapêutica biológica ou imunoterapiaTerapêutica biológica ou imunoterapia
Cancro – Tratamento FarmacológicoCancro – Tratamento Farmacológico
Agentes alquilantesAgentes alquilantes
Antibióticos tumoraisAntibióticos tumorais
Alcalóides das plantasAlcalóides das plantas
AntimetabolitosAntimetabolitos
Agonistas e antagonistas hormonaisAgonistas e antagonistas hormonais
Agentes váriosAgentes vários
Agentes quimioterápicosAgentes quimioterápicos
Cancro – Tratamento FarmacológicoCancro – Tratamento Farmacológico
6-Mercaptopurina6-Mercaptopurina6-Tioguanina6-TioguaninaI. Síntese anel purinaI. Síntese anel purinaFalso precursor ADNFalso precursor ADN
MetotrexatoMetotrexatoI. Dihidrofolato redutaseI. Dihidrofolato redutase
5-Fluouracilo5-FluouraciloI. Timidilato sintetaseI. Timidilato sintetase
HidroxiureiaHidroxiureiaI. Ribonucleo. redutaseI. Ribonucleo. redutase
CitarabinaCitarabinaI. ADN PolimeraseI. ADN Polimerase
EtopósideoEtopósideoI. Topoisomerase III. Topoisomerase II
TaxanesTaxanesEstabilizaEstabilizaMicrotubulosMicrotubulos
Síntese purinasSíntese purinas Síntese pirimidinasSíntese pirimidinas
RibonucleotideosRibonucleotideosAlquilantesAlquilantesL. Cruzadas DNAL. Cruzadas DNA
ProcarbazinaProcarbazinaLesão DNALesão DNA
AntibióticosAntibióticosL. Directa DNAL. Directa DNAAlquilaçãoAlquilaçãoI. Topoisomerase III. Topoisomerase II
DesoxirribonucleotideosDesoxirribonucleotideos
DNADNA
ProteínasProteínas RNARNAL-asparaginasL-asparaginasDeaminaçãoDeaminaçãoL-asparaginaseL-asparaginase
EnzimasEnzimas MicrotubulosMicrotubulos Alcalóides vincaAlcalóides vincaI. MicrotubulosI. Microtubulos
Mecanismo e sítio de acçãoMecanismo e sítio de acçãoCancro – Tratamento FarmacológicoCancro – Tratamento Farmacológico
Factores farmacocinéticosFactores farmacocinéticosAdministração oralAdministração oral Administração intravenosaAdministração intravenosa
Absorção GIAbsorção GI Terapêutica cutâneaTerapêutica cutâneaColaboração do doenteColaboração do doente
Metabolismo hepáticoMetabolismo hepático PelePeleEfeito da 1ª passagemEfeito da 1ª passagem TT
Circulação geralCirculação geral
DistribuiçãoDistribuição MetabolismoMetabolismo ExcreçãoExcreção
LCR, Cérebro e LCR, Cérebro e Espaço pleural Espaço pleural OutrosOutrosoutros santuáriosoutros santuários Cavidade abdominal Cavidade abdominal ÓrgãosÓrgãos
TT T T T T
Terapêutica intratecalTerapêutica intratecal Terapêutica intracavitária Terapêutica intracavitária Terapêutica intra-arterial Terapêutica intra-arterial Perfusão-isolamentoPerfusão-isolamento
UrinaUrinaBílisBílis
Cancro – Tratamento FarmacológicoCancro – Tratamento Farmacológico
Geralmente há uma relação dose/resposta íngremeGeralmente há uma relação dose/resposta íngreme
DosagemDosagem
Órgão ou órgãos alvo limitante de doseÓrgão ou órgãos alvo limitante de dose
Estudos empíricos em grupos de doentesEstudos empíricos em grupos de doentes
Raramente medição da concentração da droga Raramente medição da concentração da droga (MTX)(MTX)
Área de superfície corporalÁrea de superfície corporal
Peso corporalPeso corporal
Factores farmacocinéticos -Factores farmacocinéticos - Intensidade de doseIntensidade de dose
Cancro – Tratamento FarmacológicoCancro – Tratamento Farmacológico
GastrintestinalGastrintestinal– Náuseas, vómitosNáuseas, vómitos– MucositeMucosite
Medula ósseaMedula óssea ImunossupressãoImunossupressão Reacções cutâneasReacções cutâneas
– Extravasamento da Extravasamento da drogadroga
– AlopéciaAlopécia– FotossensibilidadeFotossensibilidade
Hipersensibilidade e vascularHipersensibilidade e vascular
HepáticaHepática PancreáticaPancreática PulmonarPulmonar CardíacoCardíaco Genito - urináriaGenito - urinária NefrológicaNefrológica GonodalGonodal Neoplasias secundáriasNeoplasias secundárias MiscelâneaMiscelânea
Toxidade das drogasToxidade das drogas
Cancro – Tratamento FarmacológicoCancro – Tratamento Farmacológico
A célula cancerosa é um alvo variável e flutuanteA célula cancerosa é um alvo variável e flutuante
A sensibilidade às várias drogas varia de tumorA sensibilidade às várias drogas varia de tumor
para tumorpara tumor
Factores biológicosFactores biológicos
Cancro – Tratamento FarmacológicoCancro – Tratamento Farmacológico
Ciclo celular das células individuaisCiclo celular das células individuais
Cinética de crescimento da população de células Cinética de crescimento da população de células
Cinética de morte celular pelas drogasCinética de morte celular pelas drogas
““Hipótese de morte celular logarítmica”Hipótese de morte celular logarítmica”
Resistência às drogas das células tumoraisResistência às drogas das células tumorais
Factores biológicosFactores biológicos
Cancro – Tratamento FarmacológicoCancro – Tratamento Farmacológico
Factores biológicosFactores biológicos - Ciclo da célulaCiclo da célula
Divisão celularDivisão celularPrimeiro “gap”Primeiro “gap”
Replicação cromossómicaReplicação cromossómica
Segundo “gap”Segundo “gap”
MMG 0 + G 1
G 0 + G 1
Fase - SFase - S
G 2
G 2
CicloCicloVida CelularVida Celular
TempoTempo
Cancro – Tratamento FarmacológicoCancro – Tratamento Farmacológico
Relação entre tamanho da população celular e taxaRelação entre tamanho da população celular e taxa
de crescimentode crescimento
Quanto mais pequena a população de células Quanto mais pequena a população de células maior a taxa de divisãomaior a taxa de divisão
Tempo de duplicação da população de célulasTempo de duplicação da população de células
Fracção de crescimentoFracção de crescimento
Factores biológicos -Factores biológicos - Crescimento da população de célulasCrescimento da população de células
Crescimento gompertzianoCrescimento gompertziano
Cancro – Tratamento FarmacológicoCancro – Tratamento Farmacológico
A morte de células pela quimioterapia é fraccionalA morte de células pela quimioterapia é fraccional
O tratamento deve ser repetido muitas vezesO tratamento deve ser repetido muitas vezes
As abordagens imunológicas são mais efectivas comAs abordagens imunológicas são mais efectivas com
pequena massa tumoralpequena massa tumoral
(0,1 mg ou 10 células)(0,1 mg ou 10 células)
Factores biológicosFactores biológicosCinética da morte celular pela quimioterapiaCinética da morte celular pela quimioterapia
““hipótese de morte celular logarítmica”hipótese de morte celular logarítmica”
55
Cancro – Tratamento FarmacológicoCancro – Tratamento Farmacológico
Resistência a múltiplas drogas clássica Resistência a múltiplas drogas clássica (mdr - 1)(mdr - 1)
Resistência a múltipla drogas atípicaResistência a múltipla drogas atípica
Resistência relacionada à reparação do DNA eResistência relacionada à reparação do DNA e
desintoxicação moleculardesintoxicação molecular
Factores biológicos -Factores biológicos - Mecanismo de resistência às drogasMecanismo de resistência às drogas
Cancro – Tratamento FarmacológicoCancro – Tratamento Farmacológico
Apenas drogas activas no tumorApenas drogas activas no tumor
Drogas com mecanismos diferentes de acçãoDrogas com mecanismos diferentes de acção
Drogas com diferentes efeitos laterais tóxicosDrogas com diferentes efeitos laterais tóxicos
Quimioterapia de combinaçãoQuimioterapia de combinação
Cancro – Tratamento FarmacológicoCancro – Tratamento Farmacológico
Esforços para melhorar os programas de QT de combinaçãoEsforços para melhorar os programas de QT de combinação
Quimioterapia de combinaçãoQuimioterapia de combinação
Modulação bioquímicaModulação bioquímica
Abordagens citocinéticasAbordagens citocinéticas
Sequência óptima dos diferentes agentesSequência óptima dos diferentes agentes
Cancro – Tratamento FarmacológicoCancro – Tratamento Farmacológico
Confirmação histológicaConfirmação histológica
Resposta ao tratamento numa percentagemResposta ao tratamento numa percentagem
razoável de casosrazoável de casos
Marcadores objectivos de respostaMarcadores objectivos de resposta
Meios de suporte adequados disponíveis eMeios de suporte adequados disponíveis e
doentes cooperativosdoentes cooperativos
Guias para uso da quimioterapiaGuias para uso da quimioterapia
Cancro – Tratamento FarmacológicoCancro – Tratamento Farmacológico
Fase FinsFase Fins
II Determinar a dose máxima tolerável Determinar a dose máxima tolerável (MTD)(MTD)
IIII Determinar se a droga é ou não activa contra Determinar se a droga é ou não activa contra
a neoplasia específicaa neoplasia específica
III III Comparar duas ou mais drogas, esquemas, Comparar duas ou mais drogas, esquemas,
ou doses de drogas para definir o valor clínico ou doses de drogas para definir o valor clínico
da nova terapêuticada nova terapêutica
Ensaios clínicosEnsaios clínicos
Cancro – Tratamento FarmacológicoCancro – Tratamento Farmacológico
Papel da quimioterapia no tratamento do cancroPapel da quimioterapia no tratamento do cancro
Usada isolada com intenção curativaUsada isolada com intenção curativa
Neoplasia trofoblásticaNeoplasia trofoblásticaCancro do testículoCancro do testículo
gestacional (GTN)gestacional (GTN) Doença de HodgkinDoença de Hodgkin
Linfoma de grandesLinfoma de grandes Linfoma de BurkittLinfoma de Burkitt
células difusocélulas difuso Leucemia linfoblástica difusaLeucemia linfoblástica difusa
Leucemia mielogénicaLeucemia mielogénica
difusa difusa
Cancro – Tratamento FarmacológicoCancro – Tratamento Farmacológico
Princípios da Quimioterapia do CancroPrincípios da Quimioterapia do Cancro
Papel da quimioterapia no tratamento do cancroPapel da quimioterapia no tratamento do cancro
Usada com intenção curativa como parte de terapêutica de Usada com intenção curativa como parte de terapêutica de modalidade combinadamodalidade combinada
Tumor de WilmsTumor de Wilms Sarcoma de Ewing/PNETSarcoma de Ewing/PNET
OsteossarcomaOsteossarcoma Cancro da mamaCancro da mama
Cancro do ovárioCancro do ovário Leucemia mielogénica crónicaLeucemia mielogénica crónica
C. epidermóide do anusC. epidermóide do anus C. epidermóide da laringeC. epidermóide da laringe
Carcinoma colon/rectoCarcinoma colon/recto Cancro cervicalCancro cervical
Princípios da Quimioterapia do CancroPrincípios da Quimioterapia do CancroPapel da quimioterapia no tratamento do cancroPapel da quimioterapia no tratamento do cancro
Usada para prolongar a vida e/ou paliar sintomasUsada para prolongar a vida e/ou paliar sintomasC. pequenas células do pulmãoC. pequenas células do pulmão Linfoma linfocítico nodularLinfoma linfocítico nodularTumor germinativo extragonodalTumor germinativo extragonodal Leucemia linfocítica crónicaLeucemia linfocítica crónicaCarcinoma da próstataCarcinoma da próstata Metastático primário Metastático primário Sarcoma de KaposiSarcoma de Kaposi desconhecido desconhecidoCarcinoma do endométrioCarcinoma do endométrio Carcinoma das supra-renaisCarcinoma das supra-renaisCarcinoma das ilhotasCarcinoma das ilhotas Carcinoma da bexigaCarcinoma da bexigaNeuroblastomaNeuroblastoma Mieloma múltiploMieloma múltiploSarcoma de tecidos molesSarcoma de tecidos moles Mycosis fungoideMycosis fungoideLeucemia Hairy CellLeucemia Hairy Cell Tumor carcinóideTumor carcinóideMelanoma malignoMelanoma maligno Carcinoma do esófagoCarcinoma do esófagoCarcinoma não P. C. PulmãoCarcinoma não P. C. Pulmão Carcinoma gástricoCarcinoma gástricoCarcinoma colon/rectoCarcinoma colon/recto (metastizado)(metastizado)
Princípios da Quimioterapia do CancroPrincípios da Quimioterapia do Cancro
Papel da quimioterapia no tratamento do cancroPapel da quimioterapia no tratamento do cancro
De valor mínimo em prolongar a vida e/ou paliar sintomas emDe valor mínimo em prolongar a vida e/ou paliar sintomas emdoentes com cancro avançado ou metastizadodoentes com cancro avançado ou metastizado
Carcinoma epidermóideCarcinoma epidermóide AdenocarcinomasAdenocarcinomasColo úteroColo útero Estômago Estômago Cabeça e pescoço Cabeça e pescoço PâncreasPâncreasOrigem desconhecidoOrigem desconhecido FígadoFígado
Vias biliaresVias biliaresOrigem desconhecidaOrigem desconhecida
Carcinoma da tiróideCarcinoma da tiróide Carcinoma renalCarcinoma renalTumores cerebraisTumores cerebrais