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Denis Leonardo Fontes Jardim
AVALIAÇÃO DO DESENVOLVIMENTO DE DROGAS EM ONCO-HEMATOLOGIA: VALOR
PREDITIVO DOS ESTUDOS DE FASE I E IMPORTÂNCIA DA INCORPORAÇÃO DA
TERAPIA PERSONALIZADA
Campinas 2014
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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS Faculdade de Ciências Médicas
DENIS LEONARDO FONTES JARDIM
AVALIAÇÃO DO DESENVOLVIMENTO DE DROGAS EM ONCO-HEMATOLOGIA: VALOR
PREDITIVO DOS ESTUDOS DE FASE I E IMPORTÂNCIA DA INCORPORAÇÃO DA TERAPIA
PERSONALIZADA
Tese de Doutorado apresentada à Pós-Graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP para obtenção de título de Doutor em Clínica Médica na área de concentração Clínica Médica.
ORIENTAÇÃO: PROF. DR. FERNANDO FERREIRA COSTA ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA TESE DEFENDIDA POR DENIS LEONARDO FONTES JARDIM, E ORIENTADA PELO PROF. DR. FERNANDO FERREIRA COSTA. _______________________ Assinatura do Orientador
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Campinas 2014
FICHA CATALOGRÁFICA
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ABSTRACT
Traditionally, phase I trials are the first step in the clinical development
model of new drugs in hematology-oncology. Phase I trials aim to establish the
recommended dose of new agents and describe their initial safety profile.
Toxicities are the main outcome in these studies. Subsequently, registration trials
are conduct to be the basis for drug approval by regulatory agencies, including
the Food and Drug Administration (FDA). Of note, the majority of new drugs were
developed for an unselect histologic type of cancer. Nevertheless, new
technologies led to advances in the understanding of molecular profile in many
types of cancers. There is growing evidence suggesting that specific molecular
subtypes of cancers need specific strategies to target their genetic drivers.
Additionally, the availability of new targeted therapies is increasing. In this
context, it is unknown how the traditional drug development model for an
unselect cancer population would perform, since it was originally developed for
cytotoxic drugs.
In this PhD thesis, we compared dosing and toxicity information from
phase I trials with registration trials that led to the approval of new drugs for
cancer treatment by the FDA. The sub-analysis comparing targeted versus
cytotoxic agents was of particular interest in this analysis. In 73% of matched
trials (phase I trial and the respective registration trial), the dose from the
registration trial was within 20% of the dose recommended by the phase I. In a
multivariable analysis, phase I trials of targeted agents were less predictive of the
final approved dose when compared to cytotoxic agents. Of the 530 clinically
relevant toxicities in later trials, 70% were described in the respective phase I. A
significant relationship between increasing the number of patients in phase I (up
to 60) and the ability to describe future clinically relevant toxicities was observed. Despite several differences in design and cancer population, when compared to
registration trials, phase I trials were able to assure safety of patients based on its
dose recommendation, which is one of the major objectives of these trials.
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We also compared efficacy outcomes between anticancer drugs developed
under a personalized strategy (biomarker-driven treatment), with drugs developed
for an unselected population. In randomized registration trials (using a random-
effects meta-analysis model), personalized therapy arms were associated with a
higher relative response rate ratio (compared to their corresponding control arms),
prolongation of progression-free survival (PFS) and trend towards longer overall
survival (OS) in comparison to non-personalized trials. Analysis of experimental
arms in all registration trials (randomized and non-randomized) demonstrated that
personalized therapy was an independent predictor of better response rates, PFS
and OS. Treatment-related mortality rate was similar for personalized and non-
personalized trials. Our results suggests that the traditional dose determination
model from phase I trials needs further adaptations, especially for new
molecularly targeted therapies. In addition, a personalized therapy approach for
development of new agents was safe and associated with improved efficacy
outcomes.
We believe that our results will help to implement strategies for the
development of new agents for the treatment of hematologic and solid cancers.
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RESUMO
Tradicionalmente, o modelo de desenvolvimento de drogas em onco-
hematologia utiliza-se de estudos de fase I como a primeira etapa no
desenvolvimento clínico de uma droga. Nesses estudos, procura-se estabelecer
a dose recomendada de novos agentes e seu perfil de segurança inicial, sendo
as toxicidades o principal desfecho a ser monitorado. Posteriormente, estudos de
registro são conduzidos para a aprovação de novas medicações por agências
regulatórias. A maioria das medicações foi historicamente desenvolvida para
uma população não-selecionada de um subtipo tumoral. No entanto,
recentemente, o conhecimento em onco-hematologia vem sofrendo profundas
mudanças, principalmente com o advento de novas técnicas de biologia
molecular que permitem um melhor conhecimento da biologia das neoplasias.
Com isso, é crescente a percepção de que existem subpopulações de pacientes
com alterações moleculares específicas que demandam estratégias
direcionadas; também é crescente o número de novas drogas de alvo molecular
em desenvolvimento. Nesse contexto, é pouco sabido se o modelo tradicional de
desenvolvimento de drogas, historicamente utilizado para medicações citotóxicas
e para populações não selecionadas, estaria adequado frente essas novas
demandas.
Neste projeto de doutorado, avaliamos a correlação dos resultados de
dose e toxicidade dos estudos de fase I com desfechos semelhantes nos estudos
futuros de registro de novas medicações aprovadas pelo Food and Drug
Administration (FDA) em onco-hematologia, com ênfase na comparação entre
drogas citotóxicas tradicionais e drogas de alvo molecular. Determinamos que
em 73% das comparações os estudos de registro adotaram uma dose entre 80%
e 100% daquela recomendada pelos estudos de fase I, sendo que para drogas
de alvo molecular os estudos clínicos iniciais foram menos preditores da dose
futuramente aprovada dos agentes. Setenta por cento das toxicidades
clinicamente relevantes em estudos de registro foram ao menos citadas em
estudos de fase I, havendo uma correlação positiva com um maior número de
x
pacientes incluídos em estudos iniciais, até cerca de 60 pacientes. Apesar das
diferenças entre as populações de um estudo de fase I e de registro, a análise
mostrou que um dos objetivos dos estudos de fase I foi cumprido, que seria de
garantir a segurança de pacientes através da determinação de dose.
Também buscamos comparar a eficácia em termos de controle de
neoplasias entre drogas desenvolvidas com o conceito de terapia personalizada
em relação àquelas para uma população não selecionada. Através da
metodologia de meta-análise, demonstramos que em estudos de registro
randomizados utilizados pelo FDA, terapias consideradas personalizadas
proporcionaram maiores chances de respostas antitumorais e prolongamento do
tempo até progressão de doença. A análise de todos os estudos de registro
(randomizados e não randomizados) também mostrou que a terapia
personalizada foi um fator independente relacionado ao aumento de sobrevida
global dos pacientes. Os resultados obtidos sugerem que, frente as recentes
modificações no entendimento de neoplasias e desenvolvimento de drogas, o
modelo tradicional de determinação de doses em estudos de fase I necessita de
adaptações, principalmente para drogas de alvo molecular, e que a incorporação
do conceito de terapia personalizada é benéfica e segura para pacientes.
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SUMÁRIO INTRODUÇÃO ....................................................................................................... 1
O papel dos estudos de fase I no modelo tradicional de desenvolvimento de drogas ......... 1 Seleção de pacientes para novas drogas ..................................................................................................... 6 OBJETIVOS ........................................................................................................... 9
MATERIAIS E MÉTODOS .................................................................................. 11
1) Estratégia de busca ...................................................................................................................................... 11 2) Seleção de estudos ...................................................................................................................................... 12 3) Extração de informações e criação de bancos de dados ......................................................... 14 III. Definições adotadas .................................................................................................................................... 16 IV. Análise estatística ........................................................................................................................................ 19 RESULTADOS .................................................................................................... 23 ETAPA 1 – VALOR PREDITIVO DOS ESTUDOS DE FASE I E CORRELAÇÃO COM ESTUDOS DE REGISTRO ................................................................................................................................ 23
Resultados da busca ............................................................................................................................................ 23 Análise exploratória da correlação das doses dos estudos .......................................................... 30 Frequência das TLD nos estudos de registro ........................................................................................ 33 Capacidade dos estudos de fase I em descreverem toxicidades clinicamente relevantes .................................................................................................................................................................... 35 Concordância entre toxicidades de alto grau e mortalidade entre estudos fase I e de registro .......................................................................................................................................................................... 37
ETAPA 2 – IMPORTÂNCIA DA INCORPORAÇÃO DA TERAPIA PERSONALIZADA ..... 40 Resultados da busca ............................................................................................................................................ 40 Características dos estudos ............................................................................................................................. 44 Meta-análise avaliando o benefício relativo da terapia personalizada em estudos randomizados ............................................................................................................................................................ 45 Associação da terapia personalizada com maiores taxas de resposta .................................. 51 Sobrevida livre de progressão em estudos com terapia personalizada ................................. 53 Sobrevida global em estudos com terapia personalizada .............................................................. 55 Avaliação da mortalidade em estudos com terapia personalizada ........................................... 55
DISCUSSÃO ........................................................................................................ 57
CONCLUSÕES .................................................................................................... 67
REFERÊNCIAS ................................................................................................... 69
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xiii
AGRADECIMENTOS
À minha família que sempre me apoiou e proporcionou as bases para que eu
buscasse sempre novos desafios. Um especial agradecimento para minha mãe,
Isabel Jardim, Professora Titular da Unicamp, que é uma grande modelo e minha
inspiração, ao revelar ser possível combinar estima e carinho familiar com
extrema competência acadêmica.
À minha esposa Débora pelo suporte e carinho durante vários anos, estando
sempre ao meu lado a despeito dos obstáculos.
Ao Prof. Fernando Costa pela magnífica oportunidade de trabalho conjunto, pelos
ensinamentos deixados, suporte e confiança desde o primeiro ano de faculdade,
quando me acolheu como seu aluno de iniciação científica.
Aos colegas do laboratório de Biologia Molecular do Hemocentro, pela paciência,
companheirismo e grande simpatia.
Ao Departamento de Clínica Médica pela excelência e suporte didático.
Aos colaboradores do exterior, incluindo Dr. David Hong, Dr. Jack Lee, Dr.
Kenneth Hess (MD Anderson Cancer Center), Dra. Patricia LoRusso (Karmanos
Cancer Center), e Dra. Razelle Kurzrock (Universidade de San Diego) pela
enorme auxílio na execução deste projeto.
xiv
xv
LISTA DE FIGURAS Figura 1– Esquema tradicional de desenvolvimento clínico de drogas em onco-
hematologia. ........................................................................................................................................ 2 Figura 2 – Esquema tradicional de organização de coortes e escalonamento de
doses para determinação da DRF2 em estudos de fase I. ........................................ 5 Figura 3- Diagrama dos resultados de busca da etapa 1. ................................................. 24 Figura 4– Distribuição das doses utilizadas em estudos de registro de agentes
antineoplásicos de acordo com o percentual adotado da DRF2 do respectivo estudo de fase I. ............................................................................................................................. 30
Figura 5– Análise da probabilidade de se adotar a DRF2 em relação a variáveis contínuas. .......................................................................................................................................... 32
Figura 6 – Correlação entre o número de pacientes incluídos em um estudo de fase I e a probabilidade de descrever pelo menos 50% das toxicidades clinicamente relevantes no estudo de registro. ............................................................. 37
Figura 7– Diagrama dos resultados de busca na etapa 2. ............................................... 40 Figura 8 – Gráfico de meta-análise para taxa de resposta relativa. ............................ 48 Figura 9 – Gráfico de meta-análise para Sobrevida Livre de Progressão. ............... 49 Figura 10 – Gráfico de meta-análise para Sobrevida Global. ......................................... 50
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LISTA DE TABELAS Tabela 1- Conceitos fundamentais relacionados aos estudos de fase I em onco-
hematologia. ........................................................................................................................................ 4 Tabela 2- Categorização de alguns dos termos utilizados nos estudos para
descrição de toxicidades. .......................................................................................................... 16 Tabela 3– Lista de biomarcadores adotados para classificação de terapia
personalizada. ................................................................................................................................. 19 Tabela 4– Drogas incluídas na etapa de correlação de estudos fase I e estudos
de registro e seus respectivos estudos de fase I selecionados. .......................... 26 Tabela 5– Drogas incluídas na análise, suas indicações e respectivos estudos de
registro extraídos a partir da bula do FDA. ...................................................................... 28 Tabela 6– Características dos agentes incluídos e/ou de seus respectivos
estudos de fase I. .......................................................................................................................... 29 Tabela 7– Análise univariada da probabilidade do estudo de registro em adotar
uma dose entre 20% da DRF2 de acordo com características dos estudos de fase I. ................................................................................................................................................... 31
Tabela 8– Análise de regressão logística múltipla correlacionando características dos estudos de fase I e a probabilidade do estudo de registro relacionado adotar uma dose dentro da variação de 20% da DRF2. .......................................... 33
Tabela 9 - Avaliação da pergunta “Estão representadas as TLD nos quatro mais frequentes eventos adversos de alto grau no estudo de registro pareado?” de acordo com as características dos agentes/estudos de fase I. ............................ 34
Tabela 10- Avaliação da pergunta “As toxicidades clinicamente relevantes do estudo de registro foram descritas em seu respectivo fase I ?” de acordo com as características dos agentes/estudos de fase I. ....................................................... 36
Tabela 11– Concordância entre as 3 mais frequentes toxicidades de alto grau entre estudos de fase I e de registro. ................................................................................. 39
Tabela 12 – Lista de drogas classificadas como terapias personalizadas e seus respectivos estudos de registro. ............................................................................................ 41
Tabela 13- Lista de drogas classificadas como terapias não-personalizadas e seus respectivos estudos de registro. ................................................................................ 43
Tabela 14 – Comparação entre as características de estudos personalizados e não personalizados. ..................................................................................................................... 45
Tabela 15– Resumo dos resultados de eficácia dos braços experimentais em relação aos braços controles em estudos randomizados de registro através da metodologia de meta-análise. .......................................................................................... 46
Tabela 16 – Meta-análise avaliando as taxas absolutas de resposta em estudos de registro. ........................................................................................................................................ 52
Tabela 17– Sobrevida livre de progressão em estudos de registro que reportaram essa forma de desfecho de eficácia. ................................................................................... 54
Tabela 18– Sobrevida global em estudos de registro que reportaram essa forma de desfecho de eficácia. ............................................................................................................ 56
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xix
LISTA DE ABREVIATURAS CPPC: câncer de pulmão de pequenas células
CPNPC: câncer de pulmão não pequenas células
CTC: Common Toxicity Criteria
DBE: dose biológica efetiva
DF: Dermatofibrossarcoma Protuberans
DMT: Dose Máxima Tolerada [do inglês maximum tolerated dose (MTD)]
DRF2: Dose Recomendada para Estudos de Fase II [do inglês recommended
phase II dose (RP2D)]
EGFR: Epidermal Growth Factor (Fator de crescimento epitelial)
FDA: Food and Drug Administration
GIST: tumor estromal do trato gastro-intestinal
HR: Hazard Ratio (razão de risco)
IC: intervalo de confiança
LCTC: linfoma de células T cutâneo
LCTP: linfoma de células T periféricas
LLC: leucemia linfóide crônica
LNH: linfoma não Hodgkin
LMC: leucemia mielóide crônica
NCI: National Cancer Institute
OR: odds ratio (razão de chances)
SLP: sobrevida livre de progressão
SG: sobrevida global
TLD: toxicidades limitantes de dose [do inglês Dose Limiting Toxicities (DLT)]
TPT: tempo até progressão do tumor
TR: taxa de resposta
TRR: taxa de resposta relativa
SMD: síndrome mielodisplásica
VIQ: variação interquartil
xx
1
INTRODUÇÃO
O papel dos estudos de fase I no modelo tradicional de desenvolvimento de drogas
Estudos de fase I em onco-hematologia consistem no primeiro momento
em que uma nova droga é avaliada em seres humanos. São estudos que
exploram compostos completamente novos derivados de experimentos pré-
clínicos, ou, ainda, novas combinações de agentes previamente conhecidos.
São, portanto, uma etapa crítica e fundamental para o desenvolvimento de novos
agentes e/ou combinações. Os principais objetivos de tais estudos são a
determinação da Dose Máxima Tolerada (DMT) e da Dose Recomendada para
Estudos de Fase II (DRF2) de uma nova droga/combinação, além de estabelecer
seu perfil de toxicidade inicial.(1) Tais informações são fundamentais para o
desenvolvimento de estudos subsequentes. Já estudos de registro (ou estudos
pivotais) são geralmente estudos de fase III randomizados, ou em algumas
situações, estudos de fase II. Esses estudos recrutam um número
substancialmente maior de pacientes e definem a eficácia e segurança de um
novo agente objetivando a aprovação para o mercado por parte de agências
regulatórias. Tais estudos também fornecem grande parte das informações sobre
as quais as bulas de novas medicações são elaboradas e que auxiliam na prática
clínica diária de onco-hematologistas.
O modelo tradicional de desenvolvimento de drogas em oncologia é
altamente dependente do esquema de dose recomendado por estudos de fase I
(Figura 1). Contudo, esses estudos são normalmente estruturados a partir de
coortes com um pequeno número de pacientes e geralmente possuem um baixo
poder para detecção definitiva das toxicidades associadas com agentes em
investigação. Ademais, estudos de fase I recrutam uma população oncológica
heterogênea e refratária a múltiplos tratamentos prévios, sendo
caracteristicamente diferente da população dos estudos de registro. Esses
2
últimos muitas vezes objetivam uma população tumoral homogênea com poucos
ou nenhum tratamento prévio.
Figura 1– Esquema tradicional de desenvolvimento clínico de drogas em onco-hematologia.
Os estudos de fase I possuem conceitos e terminologia própria que devem
ser compreendidos para um melhor entendimento de seu desenho e metodologia
e melhor apreciação desta tese. Alguns dos principais conceitos estão expostos
na Tabela 1 e foram baseados no livro de Eisenhauer et al.(2) Toxicidades
consistem nos desfechos principais de um estudo de fase I. Normalmente, as
toxicidades detectadas num período inicial de tratamento (as primeiras 3 a 4
semanas) e de maior gravidade são definidas como toxicidades limitantes de
dose (TLD), a partir de critérios definidos pelo próprio estudo. Nos estudos de
fase I, pacientes são recrutados em pequenas coortes avaliando diferentes doses
de novas medicações. Caso não ocorra um número pré-determinado de TLD
abre-se uma nova coorte com uma dose superior, através de diferentes
esquemas de escalonamento (por exemplo, com a sequencia Fibonacci mais
tradicional).(3) As doses são sucessivamente elevadas até o aparecimento de
um número elevado de TLD (no geral em mais de 33% dos pacientes). Essa é
decretada como a DMT e procura-se expandir a coorte imediatamente anterior a
Fase I Fase II Fase III
Aprovação: -FDA -Anvisa
! Pequeno número pacientes
! Tumores variados ! Pacientes refratários
! Grande número de pacientes ! Tumor-específico ! Poucos ou nenhum tratamento
prévio
3
DMT. Caso não ocorra TLD em um número pré-determinado de pacientes na
coorte, essa é, então, decretada como DRF2 (Figura 2).
Dessa forma, os estudos de fase I concentram-se principalmente na
detecção de toxicidades agudas, porém muitos críticos enfatizam que toxicidades
crônicas poderiam interferir com a tolerabilidade das drogas.(4, 5) Soma-se a
isso o fato que TLD (fundamentais para determinação da DMT e DRF2) são
avaliadas apenas durante o primeiro ciclo de uma medicação, ao passo que
muitos dos novos agentes, principalmente drogas de alvo molecular, são
administradas por longos períodos de tempo. Além disso, a definição de TLD é
bastante variada e heterogênea nos estudos de fase I, sendo problemática a
padronização do tipo de toxicidade a ser determinante de dose.(6-8) Dessa
forma, as doses futuras recomendadas de novos agentes podem ser diferentes
da DRF2 de estudos de fase I e estão muitas vezes baseadas na tolerância
crônica da medicação.
Termo em inglês Sugestão para o português
Conceito
Dose limiting toxicities (DLT)
Toxicidade limitante de dose (TLD)
Efeitos colaterais que estão relacionados com as drogas e considerados inaceitáveis, limitando o aumento de dose
Maximum tolerated dose (MTD)
Dose máxima tolerada (DMT)
Dose estabelecida a partir da ocorrência de TLD em determinada parcela da população em estudo
Recommended phase 2 dose (RP2D)
Dose recomendada para estudo de fase 2 (DRF2)
Dose que deverá ser utilizada nos estudos de fase 2 posteriores; habitualmente estabelecida a partir da DMT (a própria DMT ou uma dose abaixo da DMT) ou da dose biológica efetiva (DBE)
Optimum biologic dose (OBD)
Dose biológica efetiva (DBE)
Dose associada a um efeito de modulação ou inibição de alvo
4
relacionado a medicação
Dose escalation cohort
Coorte de escalonamento
Etapa do estudo de fase I na qual pacientes são expostos a diferentes doses da medicação em pequenos grupos (coortes)
Dose expansion cohort
Coorte de expansão Etapa na qual pacientes são expostos a uma mesma dose para melhor entendimento do perfil de toxicidade ou parâmetros de farmacodinâmica ou farmacocinética de agentes
Tabela 1- Conceitos fundamentais relacionados aos estudos de fase I em onco-hematologia.
O modelo tradicional de determinação de dose, baseado em toxicidades
adotado por estudos de fase I, foi estabelecido em um momento no qual a
maioria das drogas em desenvolvimento era agentes citotóxicos. Para agentes
citotóxicos, esse conceito está calcado no conceito do modelo eficácia-
toxicidade. Tal modelo assume que existe um aumento contínuo de toxicidade e
eficácia com a dose utilizada, e, portanto, busca-se um ponto ótimo no qual
exista máxima eficácia às custas de uma toxicidade aceitável. Porém, quando se
trata de drogas-alvo, a curva eficácia-toxicidade é muitas vezes caracterizada por
um platô e assim doses crescentes não se correlacionam necessariamente com
um aumento do benefício clínico.(9, 10) Muitas drogas são capazes de bloquear
seus alvos intracelulares em doses muitas vezes inferiores ao máximo aceitável
em termos de toxicidade. Dessa forma, estabelecer uma dose que resulte em
uma modulação de alvo e atividade clínica adequada pode diferir da DMT,
tornando o objetivo para os estudos desta classe mais delicado.
Para drogas de alvo molecular novos aspectos são relevantes para uma
melhor definição de dose ótima: aspectos de farmacocinética, a medida da
inibição do alvo e outros marcadores que possam expressar atividade biológica
5
nos tecidos tumorais. Alternativamente, um termo que vem sendo utilizado para a
determinação de dose de terapias de alvo molecular é a dose biológica efetiva
(DBE). Nesse caso, as variáveis envolvidas na determinação da DBE seriam: o
nível de concentração sérica eficaz mínima do agente, a percentagem de inibição
de um marcador alvo, ou o nível de expressão mínimo de um alvo molecular
(resposta biológica específica).(11) Na prática, poucos estudos utilizam esses
novos conceitos e a dose de novos agentes ainda vem sendo definida a partir de
toxicidades.(12)
Figura 2 – Esquema tradicional de organização de coortes e escalonamento de doses para determinação da DRF2 em estudos de fase I.
É praticamente inexistente na literatura uma avaliação do desempenho
dos estudos de fase I em predizer as doses futuras de agentes oncológicos
aprovados por agências regulatórias, bem como uma correlação entre o perfil de
toxicidade apontado por estes estudos com aquele posteriormente determinado
em estudos de registro. A relevância clínica das TLD no perfil definitivo de
toxicidade de novos agentes também não é bem estabelecida. A elucidação de
tais relações pode contribuir para uma otimização das estratégias empregadas
para o desenvolvimento de drogas em oncologia.
Coorte 2 1,5 x mg 1x/dia
Coorte 1 X mg 1x/dia
Coorte 3 1,5x mg 2x/dia
Coorte 4 2x mg 2x/dia
Coorte 3 1,5x mg 2x/dia
TLDs em <33% pacientes
* Toxicidade Limitante de Dose (TLD)
Dose máxima tolerada (DMT)
Coortes Escalonamento Coorte expansão
Dose recomendada para Fase 2 (DRF2)
*
* *
6
Seleção de pacientes para novas drogas
Também é muito importante notar que o aprofundamento do
conhecimento da biologia das neoplasias, crescente nos últimos anos, tem
modificado velhos paradigmas no tratamento de pacientes oncológicos. Inúmeras
alterações moleculares estão sendo descritas como fundamentais na
fisiopatologia de vários tumores, oferecendo uma oportunidade singular para
desenvolvimento de drogas orientadas para alvos moleculares. Esses novos
compostos são desenhados especificamente para bloquear determinadas vias
intracelulares que possam estar ativadas em alguns cânceres. De fato, essa
nova onda de conhecimento deve alterar não só o processo de desenvolvimento
de drogas em onco-hematologia, como, também, a forma como os pacientes são
tratados na prática diária.
Como exemplo, em 2004 apenas 11 drogas de alvo molecular
encontravam-se em estudos clínicos(13), enquanto em 2012 o National Cancer
Institute (NCI) americano listou 19 drogas-alvo que já haviam inclusive recebido
aprovação para uso terapêutico no tratamento do câncer. Centenas de novas
“drogas-alvo” estão em desenvolvimento e muitas devem ser aprovadas nos
próximos anos. Estratégias sobre como melhor selecionar pacientes candidatos
para essas novas drogas, com o objetivo de maximizar a eficácia e minimizar
toxicidades, estão sob intensa discussão.
Historicamente, várias drogas foram aprovadas sem um biomarcador para
a seleção de pacientes, baseado na premissa de “um mesmo tratamento para
todos”. Exemplos nessa categoria são os quimioterápicos citotóxicos e alguns
agentes de alvo molecular testados em uma vasta população de tumores, e que
eventualmente se associam com um benefício estatístico em um estudo, levando
a aprovação por agências regulatórias. Inibidores do Fator de Crescimento
Vascular e seu receptor são exemplos de drogas para as quais um biomarcador
para seleção de tratamento não se encontra disponível.
É inegável que o desenvolvimento de tratamentos baseado em
biomarcadores e na exploração da biologia molecular de certos tumores trouxe
avanços consideráveis. Como exemplos ilustrativos, tem-se o desenvolvimento
7
do Imatinibe para tratamento da Leucemia Mielóide Crônica com expressão
aberrante de BCR-ABL(14), e do Trastuzumabe para o tratamento do câncer de
mama com hiperexpressão da proteína Her-2.(15) Ambas as medicações foram
desenvolvidas para bloquear alvos moleculares específicos de cada doença, que
necessitam ser identificados previamente ao emprego das mesmas. Por outro
lado, os pacientes que não possuam determinados biomarcadores, podem, na
verdade, apresentarem piores desfechos clínicos em comparação com pacientes
em tratamentos convencionais quando expostos a drogas de alvo molecular. Isso
é exemplificado pelo uso de inibidores do Fator de Crescimento Epitelial (EGFR,
do inglês Epidermal Growth Factor) para tumores de pulmão que não possuem
mutação no gene do EGFR(16) e também através do uso de inibidores do BRAF
em melanomas com o gene BRAF selvagem.(17)
Apesar de tais exemplos, a evidência para suportar o desenvolvimento de
drogas e a terapêutica em onco-hematologia baseada na incorporação do
conceito de terapia personalizada ainda é preliminar. Existe uma clara
necessidade em se comparar a incorporação de biomarcadores para seleção de
tratamento com a estratégia de terapêutica para pacientes não selecionados.
Conforme exposto, o cenário para o desenvolvimento de drogas em onco-
hematologia deverá ser profundamente influenciado pelo melhor entendimento
da biologia dos tumores. Novos desafios neste contexto consistem na
incorporação crescente de drogas de alvo molecular e do conceito de terapia
personalizada. No entanto, até o presente momento, tem-se adotado o esquema
tradicional de desenvolvimento de drogas, altamente dependente de estudos de
fase I e com a exploração de eficácia de uma droga para subtipos não
selecionados de tumores.
O presente projeto de doutorado apresentou como proposta inicial estudar
a correlação entre toxicidades descritas em estudos de fase I, principalmente as
de alto grau e TLD, e a dose recomendada por estes estudos, com variáveis
similares em estudos de registro. Para tal, selecionamos estudos que levaram a
aprovação de agentes para tratamento de neoplasias onco-hematológicas pelo
Food and Drug Administration (FDA), órgão regulatório americano, entre o
8
período de Janeiro de 1990 a Outubro de 2012. Posteriormente, também
buscamos avaliar qual a estratégia mais eficiente de seleção de pacientes para o
desenvolvimento de novos agentes, com a comparação de drogas desenvolvidas
baseadas no conceito de terapia personalizada em contraposição às drogas
direcionadas a uma população não selecionada. Nesta segunda etapa avaliamos
estudos de registro também utilizados para aprovação pelo FDA de terapias para
tumores onco-hematológicos, entre o período de Setembro de 1999 (que marcou
a aprovação do Trastuzumab para câncer de mama Her-2 positivo) a Julho de
2013.
9
OBJETIVOS
Os objetivos propostos para esse projeto de doutorado foram os
seguintes:
I. Principais:
1. Correlacionar as DRF2 de estudos de fase I com as doses
utilizadas em estudos de registro de drogas aprovadas para
tratamento de tumores onco-hematológico pelo FDA
2. Comparar o perfil de toxicidade descrito em estudos de fase I com o
perfil estabelecido em estudos de registro destas mesmas drogas
3. Comparar a eficácia de drogas desenvolvidas e aprovadas
utilizando-se do conceito de terapia personalizada com aquelas
desenvolvidas para uma população oncológica não selecionada
II. Secundários:
4. Avaliar a habilidade de estudos de fase I em descrever toxicidades
que posteriormente foram identificadas como clinicamente
relevantes no perfil de segurança de novas drogas
5. Avaliar a representatividade das TLD no posterior perfil de
toxicidades de uma droga
6. Explorar variáveis que possam influenciar a correlação entre doses
e toxicidades entre estudos de fase I e de registro, como tipo de
agente e número de pacientes incluídos, dentre outros
7. Identificar as diferenças entre estudos de registro que adotam ou
não o conceito de terapia personalizada
8. Comparar a taxa de mortalidade relacionada ao tratamento entre
estudos de fase I e de registro
9. Comparar a taxa de mortalidade relacionada ao tratamento entre
estudos de registro baseados ou não em terapia personalizada
10
11
MATERIAIS E MÉTODOS
O presente projeto de doutorado pode ser dividido em duas etapas
diferentes com particularidades em relação à metodologia. Na primeira etapa, foi
realizada a busca e a correlação entre doses e perfis de toxicidades nos estudos
de fase I e de registro que levaram a aprovação pelo FDA de drogas para
tratamento de tumores onco-hematológicos, no período de janeiro de 1990 até
outubro de 2012. Na segunda etapa, foram analisados os estudos de registro de
aprovação de drogas de setembro de 1998 até junho de 2013, para comparação
de dados de eficácia entre terapias personalizadas e àquelas desenvolvidas para
uma população não selecionada baseada em biomarcadores.
1) Estratégia de busca Drogas aprovadas para o tratamento de câncer foram selecionadas a
partir da página do FDA na internet, Drugs@FDA.(18) O intervalo de busca
utilizado compreendeu os períodos de Janeiro de 1990 até Outubro de 2012 para
a etapa 1 do projeto e o período de Setembro de 1998 até Junho de 2013 para a
etapa 2. Para a segunda etapa do projeto, foi adotado o início em Setembro de
1998, pois marca a aprovação do Trastuzumab para tratamento do câncer de
mama metastático Her-2 positivo, iniciando uma era de exploração dos subtipos
moleculares de tumores como alvos terapêuticos. Drogas aprovadas para o
tratamento de neoplasias onco-hematológicas foram selecionadas para análise.
Foram excluídas drogas aprovadas para tratamento de neoplasias pediátricas,
tratamento de suporte, terapia locorregional, e agentes cujo princípio ativo já
havia sido aprovado anteriormente ao período selecionado. Na etapa 2 do
projeto, também foram excluídas terapias hormonais e imunológicas (vacinas), já
que a definição de personalização de tratamento é mais controversa com essas
modalidades terapêuticas. A bula original e a mais atualizada de cada droga
selecionada foi obtida para análise através do mesmo endereço eletrônico do site
Drugs@FDA, que disponibiliza todo o histórico de bulas das medicações
12
aprovadas. Foram extraídas informações sobre indicações aprovadas, doses,
esquemas de tratamento e estudos que levaram a aprovação do agente em cada
indicação.
Uma busca extensiva foi realizada através do site MEDLINE
(www.pubmed.com) para identificar os estudos de fase I para cada um dos
agentes selecionados a partir do site do FDA. Os termos de busca incluíam os
diversos nomes possíveis do dado agente (incluindo nomenclatura inicial com
letras e números) e filtros como “clinical trials” e “phase I study”. A busca foi
realizada para agentes individuais e tratamentos combinados, caso a droga tenha
sido aprovada em combinação. Simultaneamente, foi realizada uma busca pelos
estudos de registro citados na bula do FDA na sessão “Clinical Studies”. Uma vez
que a bula do FDA não possui referências, foram revisados os resumos dos
diversos estudos realizados para cada agente e selecionado aqueles que
correspondessem aos dados dos estudos apresentados em bula (como número
de pacientes incluídos, esquema do estudo, desfechos, dentre outros). Caso o
estudo referido não tenha sido encontrado na forma publicada, foi, então,
revisado o site dos resumos apresentados em congressos da American Society
of Clinical Oncology (www.asco.org) ou da American Society of Hematology
(http://www.hematology.org/Annual-Meeting/) para extração das informações
requeridas para este projeto.
2) Seleção de estudos Etapa 1 Estudos de fase I de drogas aprovadas pelo FDA foram combinadas com
estudos de registro das mesmas drogas em chamadas unidades de comparação,
para correlação de doses e toxicidades. Os critérios adotados para a formação
de tais unidades foram os seguintes: o estudo de fase I deveria ter recrutado uma
população não pediátrica com câncer e avaliado a droga em monoterapia ou
combinação (de acordo com o aprovado em bula), em um esquema semelhante
ao descrito na bula da medicação; o estudo de fase I deveria ter sido iniciado
13
previamente ao estudo de registro; os estudos das unidades de comparação
deveriam apresentar uma mesma população em termos de tumores sólidos e
hematológicos. Um único estudo de fase I poderia ter sido combinado com mais
de um estudo de registro, caso houvesse mais de uma indicação aprovada para
aquela droga/combinação e se o estudo de registro estivesse presente na bula
da medicação. No caso da disponibilidade de mais de um estudo de fase I
atendendo aos critérios estabelecidos, o estudo conduzido nos EUA fora
selecionado, já que a análise estava restrita ao FDA americano. De maneira
semelhante, quando mais de um estudo de registro era disponível para o mesmo
esquema e tipo de tumor, selecionamos aquele com maior número de pacientes
incluídos, e, se um segundo critério fosse necessário, optamos por aquele
conduzido nos EUA.
Etapa 2 Estudos clínicos que levaram a aprovação inicial das drogas e referidos na
bula do FDA foram selecionados para análise. Para ser incluído, o estudo deveria
ter avaliado a droga em um braço experimental como monoterapia ou
combinação em pacientes com neoplasias avançadas ou metastáticas e ter
reportado adequadamente informações sobre dados de eficácia. Consideramos
adequados desfechos de eficácia como taxa de resposta (TR), sobrevida livre de
progressão (SLP) ou tempo até progressão do tumor (TPT), ou, ainda, sobrevida
global (SG). Estudos posteriores de uma mesma droga também foram incluídos
na análise, caso uma nova indicação para um tipo tumoral diferente, e/ou se uma
nova combinação e/ou um novo biomarcador para seleção de pacientes tivessem
sido aprovados. Neste caso, os estudos que levaram a alteração na indicação do
FDA também foram incluídos na análise como estudos de registro.
Em ambas as etapas do projeto, drogas aprovadas pelo FDA que não
apresentassem estudos adequados, atendendo aos critérios descritos, foram
excluídas das análises.
14
3) Extração de informações e criação de bancos de dados Em relação aos estudos de fase I foram extraídas as seguintes
informações: nome dos autores, revista e ano de publicação, fonte financiadora
do estudo, desenho do estudo, esquema de escalonamento de dose, número de
pacientes incluídos, tipo de tumores incluídos, número de centros participantes,
número de níveis de dose, critério de toxicidade adotado, número e tipo de TLD,
número e descrição das mortes relacionadas ao tratamento, as três mais
frequentes toxicidades de alto grau (graus 3 e 4) laboratoriais e não laboratoriais,
a DMT e a DRF2 e também o parâmetro utilizado para a recomendação de dose
pelo estudo.
Em relação aos estudos de registro foram extraídas as seguintes
informações: nome dos autores, revista e ano de publicação, ano de aprovação
do agente, fonte financiadora do estudo, desenho do estudo (randomizado ou
não), permissão para cruzamento (crossover) para o braço experimental (para
estudos randomizados), fase do estudo, número de pacientes incluídos na
análise de segurança e de eficácia, tipo de tumor incluído, linha de tratamento da
população alvo, presença e tipo de biomarcador utilizado para seleção de
pacientes, via de administração do agente, dose e esquema do agente utilizado
no braço experimental, critério de toxicidade adotado, critério de resposta
adotado, número e descrição das mortes relacionadas ao tratamento, descrição
das toxicidades que causaram interrupção ou adiamento de tratamentos (quando
disponíveis), as três toxicidades mais frequentes de todos os graus e as quatro
toxicidades mais freqüentes de graus 3 e 4, laboratoriais e não laboratoriais.
Dados de eficácia extraídos foram as taxas de resposta, SG e SLP/TPT nos
braços experimentais e controles (para estudos randomizados), na forma de
mediana e também com os intervalos de 95% de confiança. No caso de estudos
randomizados, também foi extraído o Hazard Ratio (HR) e intervalos de
confiança para SG e SLP/TPT do braço experimental em relação ao controle.
As toxicidades foram graduadas de acordo com os critérios adotados em
cada estudo, que foram predominantemente o critérios Common Toxicity Criteria
(CTC) ou da World Health Organization (WHO). Toxicidades semelhantes foram
15
categorizadas em um mesmo grupo, caso não fossem excludentes, seguindo a
estrutura de guias de orientação como o CTC. Uma lista de categorização de
termos adotada está descrita na Tabela 2
Categoria Toxicidades/termos incluídas na categoria Aumento de enzimas hepáticas
Elevação de uma ou ambas enzimas hepáticas; elevação de AST ou TGO; elevação de ALT ou TGP
Fatiga/astenia Fatiga; astenia; mal-estar Neutropenia febril Neutropenia febril; febre neutropênica Síndrome mão-pé Eritrodisestesia palmo plantar Erupção acneiforme Dermatite acneiforme; foliculite Rash Rash; erupção máculo-papular; eritema;
coceira/descamação/eritema; erupção eritematosa
Toxicidade dermatológica Pele seca; despigmentação de fâneros; prurido; urticaria; descoloração da pele Exclui: rash, erupção acneiforme; dermatite radio-induzida
Febre/calafrios Febre; calafrios; pirexia Mucosite/estomatite Mucosite; estomatite Neuropatia periférica Neuropatia; neuropatia sensorial Neurotoxicidade Distúrbio da marcha; convulsões; movimentos
extra-piramidais; sonolência; meningite asséptica; letargia Exclui: cefaléia; alteração de paladar; neuropatia periférica
Sangramento Sangramento em sistema nervoso; sangramento tumoral; hemorragia gastrointestinal
Cardiotoxicidade Desordem cardíaca; doença cardiovascular; disfunção cardíaca
Toxicidade psiquiátrica Síndrome maníaco-depressiva, ansiedade; depressão Exclui: insônia; confusão
Toxicidade músculo-esquelética
Mialgia; artralgia; caimbras; espasmos musculares; dor óssea; dor músculo-esquelética fraqueza muscular Exclui: dor nas costas
Fogachos Fogachos; ondas de calor Dor abdominal Cólicas abdominais Distúrbio ocular Toxicidades na visao; distúrbios no olho Neutropenia Granulocitopenia Infecção Infecção não neutropênica; sepse
Exclui: pneumonia
16
Trombose/embolia Embolia pulmonar; tromboembolismo venoso Anorexia Redução de apetite Tabela 2- Categorização de alguns dos termos utilizados nos estudos para descrição de toxicidades.
As respostas tumorais foram registradas de acordo com o critério de
resposta adotado em cada estudo: para tumores sólidos como respostas parciais
e completas de acordo com o Response Evaluation in Solid Tumors Criteria
(RECIST)(19) ou o critério da Organização Mundial da Saúde (WHO)(20); para
leucemia mielóide crônica como respostas citogenéticas maiores; para mieloma
múltiplo como respostas parciais e completas; para leucemias agudas como
respostas completas; e para linfomas, como respostas parciais e completas de
acordo com o critério da WHO.
Todas as mortes reportadas pelos investigadores como possivelmente,
provavelmente ou definitivamente relacionadas ao tratamento foram
consideradas como mortes relacionadas ao tratamento.
As informações foram todas extraídas e revisadas pelo autor deste projeto
de doutorado e também por um segundo investigador para fins de publicação. No
caso de alguma discrepância entre os dados coletados, foram feitas reuniões de
consenso na presença de um terceiro investigador.
Com as informações extraídas dos diversos estudos foram construídas
planilhas de Excel (versão 2011 para Mac) separadamente para as análises das
etapas 1 e 2 do projeto. As planilhas tiveram por objetivo a melhor organização
da informação para possibilitar análises estatísticas posteriores.
III. Definições adotadas Neste trabalho de doutorado, adotamos algumas definições que foram
utilizadas para análise dos resultados:
a. Toxicidades clinicamente relevantes - toxicidades relacionadas ao
tratamento que culminaram em morte, atrasos ou interrupção de
tratamento ou, ainda, toxicidades entre as três mais frequentes
17
toxicidades graus 3 e 4, do tipo laboratorial e não laboratorial. Tais
toxicidades foram obtidas de estudos de registro das medicações.
b. Terapia alvo - definido como qualquer agente com alvo intra ou
extra celular diferente daqueles da quimioterapia citotóxica, como a
tubulina e as proteínas envolvidas na divisão celular.(21) Quando o
agente fora aprovado como parte de uma combinação, a droga
experimental foi utilizada para classificação.
c. Terapia personalizada - classificamos a terapia como personalizada
quando ao menos um dos seguintes critérios fora satisfeito:
presença de um biomarcador utilizado para a seleção de
tratamento; ou, quando não houvesse um biomarcador, que ao
menos 50% da população alvo sabidamente apresentasse a
ativação/alteração de determinado alvo para o qual a droga
utilizada se destinasse. Consideramos como biomarcadores válidos
resultados de análise mutacional, testes citogenéticos ou de
Fluorescence In Situ Hybridization (FISH), ou, ainda, ensaios de
imuno-histoquímica (para terapias anti-Her2 ou no caso de
marcadores de superfície de neoplasias hematológicas). A lista de
biomarcadores utilizados para classificação de terapia
personalizada empregada nessa tese está disponibilizada na
Tabela 3.
Droga Tipo tumoral Biomarcador Racional Alemtuzumabe LLC Expressão CD52 CD52 está presente
em mais de 50% dos pacientes
Bosutinibe LMC Cromossomo Filadélfia (BCR/ABL)
Teste necessário para o tratamento
Brentuximabe Linfoma Hodgkin Expressão CD30 Teste necessário para o tratamento
Cabozantinibe Câncer medular de tireoide
Mutação em RET Mutação presente em mais de 50% dos pacientes
Crizotinibe Câncer de pulmão Rearranjo em ALK
Teste necessário para o tratamento
Dasatinibe LMC Cromossomo Filadélfia
Teste necessário para o tratamento
18
Debrafenibe Melanoma Mutação BRAF Teste necessário para o tratamento
Erlotinibe Câncer de pulmão Mutação em receptor EGF
Teste necessário para o tratamento
Everolimus ASCG associado com esclerose tuberose
Mutação em TSC1 ou 2
Mutação ocorre em mais de 50% dos pacientes com esclerose tuberosa
Ibritumomabe Linfoma não-Hodgkin
Expressão CD20 Expressão de CD20 presente na maioria dos pacientes
Imatinibe LMC GIST DF Síndrome hipereosinofílica SMD
Cromossomo Filadélfia Expressão CD117 Expressão PDGFRB Rearranjo de PDGFR Rearranjo de PDGFR
Teste necessário para o tratamento Expressão presente na maioria das células
Lapatinibe Câncer de mama Expressão de Her2
Teste necessário para o tratamento
Nilotinibe LMC Cromossomo Filadélfia
Teste necessário para o tratamento
Ofatumumabe LLC Expressão de CD 20
Expressão de CD20 presente na maioria dos pacientes
Pertuzumabe Câncer de mama Expressão de Her2
Teste necessário para o tratamento
Ponatinibe LMC Ativação de ABL Presente na maioria dos pacientes
Regorafenibe GIST Mutação em c-KIT
Mutação presente em mais de 50% dos pacientes
Ruxolitinibe Mielofibrose Mutação JAK2 Mutação presente em mais de 50% dos pacientes
Sunitinibe GIST Mutação em c-KIT
Mutação presente em mais de 50% dos pacientes
Tositumomabe Linfoma não Hodgkin
Expressão de CD20
Expressão de CD20 presente na maioria dos pacientes
Trametanibe Melanoma Mutação de BRAF
Teste necessário para o tratamento
Trastuzumabe Câncer de mama Hiper-expressão de Her2
Teste necessário para o tratamento
Trastuzumabe Câncer de mama Hiper-expressão Teste necessário
19
emtansine de Her2 para o tratamento Vandetanibe Câncer medular
de tireoide Mutação em RET Mutação presente
em mais de 50% dos casos
Vemurafenibe Melanoma Mutação BRAF Teste necessário para o tratamento
Vismodegibe Carcinoma de células basais
Mutação em PTCH1 e SMO
Em conjunto, essas mutações estão presentes em mais de 50% dos pacientes
ASCG: astrocitoma subependimário de células gigantes Tabela 3– Lista de biomarcadores adotados para classificação de terapia personalizada.
IV. Análise estatística Etapa 1 As correlações e comparações de toxicidades entre estudos de fase I e de
registro foram realizadas através de estatística descritiva. Nós determinamos
para cada unidade de comparação (fase I e estudo de registro) os percentuais de
TLD presentes dentre as quatro mais frequentes toxicidades graus 3 e 4,
laboratoriais ou não laboratoriais, dos estudos de registro. Para tal utilizamos
uma pergunta direta como forma de dicotomização dos resultados: “Estão
representadas as TLD nos quatro mais frequentes eventos adversos de alto grau
no estudo de registro pareado?” Nós dicotomizamos a resposta em “sim”, quando
pelo menos 50% das TLD do estudo fase I estivessem representadas. Também
descrevemos o percentual absoluto de TLD capturadas nos estudos de registro
como um evento de alto grau frequente.
Determinamos a frequência com que as toxicidades clinicamente
relevantes de estudos de registro foram descritas nos respectivos estudos de
fase I. Quando a toxicidade clinicamente relevante era descrita como um evento
composto, como infecção, pelo menos algum de seus possíveis componentes
deveria ter sido descrito no estudo de fase I para consideração (no caso, por
exemplo, infecção de urina). Esta análise também foi baseada em uma pergunta:
"As toxicidades clinicamente relevantes do estudo de registro foram descritas em
seu respectivo estudo de fase I?" Novamente, o limiar para obtenção de uma
20
resposta “sim” foi a descrição de pelo menos 50% das toxicidades clinicamente
relevantes no estudo de fase I.
As taxas de mortalidade relacionada ao tratamento foram calculadas
através da divisão do número total de mortes ocorridas devido ao tratamento pelo
total de pacientes incluídos na análise de segurança dos estudos. A comparação
da taxa de mortalidade entre grupos foi feita através do modelo de Poisson
truncado para as contagens positivas e um modelo de regressão logística
binomial para os zeros vs. não-zeros. Tal modelo, ao contrário do modelo
clássico de Poisson, admite a ocorrência do evento zero na amostra. As doses
dos agentes experimentais utilizadas nos estudos de registro foram comparadas
com as DRF2 e a relação percentual entre as mesmas foi calculada, através da
divisão da dose aprovada pela DRF2.
Proporções entre grupos independentes foram comparadas utilizando-se o
teste de Chi-quadrado. Regressão múltipla logística foi utilizada para ajustar tais
comparações para outros possíveis fatores de confusão. A concordância entre
variáveis binárias medidas nas mesmas unidades foi avaliada através de teste
estatístico Kappa. Para todas as análises, um valor de P menor do que 0,05 foi
considerado como estatisticamente significativo.
Etapa 2 A análise das variáveis características dos estudos foi realizada através de
estatística descritiva. Variáveis categóricas foram comparadas através do teste
exato de Fisher, incluindo a associação entre a estratégia de tratamento
personalizado com as características dos estudos.
Para o subgrupo de estudos randomizados, nos quais um braço
experimental foi comparado com um controle, foi realizada uma meta-análise dos
HRs para SLP/TPT, SG e taxa de resposta relativa (TRR) dos estudos com
terapia personalizada em comparação aos não-personalizados. A taxa de
resposta relativa foi calculada através da divisão da taxa de resposta no braço
experimental pela taxa no braço controle. Estudos randomizados nos quais
21
ambos os braços foram classificados como personalizados foram excluídos desta
meta-análise.
Para estudos que reportaram apenas os HRs sem o intervalo de 95% de
confiança associado, nós utilizamos o método de Tierney et al.(22) para estimar
tais intervalos, quando o valor de P para a análise fora disponibilizado. Para
estudos randomizados na razão 1:1, nos quais o HR não fora reportado, mas o
número de eventos e o número de pacientes randomizados fora, utilizamos o
método de Tierney et al. para estimar o HR, seguido do método de Altman e
Bland (23) para estimar os intervalos de 95% de confiança, quando o valor de P
do comparativo entre braços experimentais e controle encontrava-se disponível.
A meta-análise realizada utilizou o modelo de efeitos aleatórios (random-
effects), que foi escolhido justamente por considerar que o efeito da intervenção
pode ser variável e heterogêneo entre os grupos, ao contrário do modelo de
efeitos fixos (fixed-effects). Tal modelo foi melhor aplicável para o presente
estudo, que analisou diferentes intervenções e tipos de cânceres. O modelo de
efeitos aleatórios baseou-se nas estimativas (log da taxa de resposta, log taxa de
resposta relativa e log dos hazard ratios), e seu erro padrão foi utilizado para as
estimativas entre estudos utilizando-se do método de DerSimonian-Laird.(24) O
modelo de meta-regressão com efeitos aleatórios(25) foi utilizado para avaliar o
efeito da adoção de terapia personalizada, ajustado por outras possíveis
variáveis de confusão. Para o modelo de meta-regressão, os seguintes
mediadores foram analisados como possíveis confundidores:
1. Tipo de tumor: sólido vs. hematológico
2. Tratamento prévio: sim vs. não
3. Braço controle: placebo ou suporte vs. tratamento ativo
4. Permissão de cruzamento (cross-over): sim vs. não (apenas para
análise de SG)
A heterogeneidade entre os estudos incluídos foi quantificada através da
variação tau2 e do teste Cochran’s Q e/ou a estatística I2, que descrevem o
percentual de variação entre os estudos relacionados à heterogeneidade em
detrimento a chance.(26) Os estudos foram classificados como apresentando
22
baixa (I2 ≤ 50%), moderada (50%< I2 <75%) ou elevada (I2 ≥75%)
heterogeneidade.
Para estudos randomizados e não randomizados (estudos de braço
único), inicialmente utilizamos o modelo de efeitos aleatórios para estimar as TRs
para os braços experimentais. O modelo de meta-regressão com efeitos
aleatórios também foi usado para analisar as associação das TRs com a
personalização do tratamento, com ajustes para presença de randomização, tipo
tumoral, classe da droga, presença de tratamento prévio, número de pacientes
por braço experimental, via de administração, ano de aprovação da droga e
forma de administração do tratamento. Para esse grupo de estudos também
comparamos uma análise combinada das medianas de SLP e de SG dos braços
experimentais. A dispersão estatística foi avaliada através da variação interquartil
(VIQ, a distância entre os percentis 75 e 25). Para considerar possíveis
diferenças entre estudos, nós ajustamos essa análise ponderando o efeito de
cada estudo baseado no tamanho de sua amostra (weighted least-squares
analysis). A avaliação de amostras independentes foi feita através do teste de
Wilcoxon. O modelo de regressão linear múltipla foi adotado para avaliar a
associação da SLP e SG com variáveis dependentes/confundidoras.
Para todas as análises, um valor de P menor do que 0,05 foi considerado
estatisticamente significativo.
O software utilizado para a construção dos bancos de dados foi o
Microsoft Excel 2011 versão 14.3.9. As análises estatísticas foram realizadas
com o programa R (http://www.r-project.org/), adotando os pacotes “meta” e
“metaphor”, e o programa SPSS versão 22 (IBM).
23
RESULTADOS ETAPA 1 – VALOR PREDITIVO DOS ESTUDOS DE FASE I E CORRELAÇÃO COM ESTUDOS DE REGISTRO
Resultados da busca Dentro do período de Janeiro de 1990 a Outubro de 2012, foram
identificadas 91 drogas aprovadas pelo FDA para tratamento de cânceres não
pediátricos. Após a aplicação dos critérios de seleção descritos na sessão de
métodos, foram incluídas 61 drogas aprovadas. Essas levaram a análise de 78
estudos de Fase I oriundos da exploração de combinações e esquemas
diferentes e 88 estudos clínicos de registro referenciados na bula do FDA (Figura
2). Um total de 33.715 pacientes oncológicos foram incluídos nesses estudos,
sendo 3.499 em estudos de Fase I e 30.216 em estudos posteriores que levaram
a aprovação da droga. As Tabelas 4 e 5 listam os estudos analisados.
No total, analisamos 88 unidades de comparação (estudo de Fase I
associado ao estudo de registro) para correlação de doses e toxicidades. O
número de unidades de comparação utilizado em cada subanálise do projeto
variou conforme a disponibilidade da informação requerida para cada uma delas,
o que também se encontra descrito na Figura 2. As características dos agentes e
de seus estudos de fase I de referência estão descritas na Tabela 6. Das 88
unidades de comparação, 39 (44,3%) incluíram agentes citotóxicos e 35 (39,8%)
incluíram drogas de alvo molecular, representando essas as classes
predominantes dos agentes incluídos. Dentre todas as unidades de comparação,
75% envolveram apenas tumores sólidos, havendo, portanto, predomínio em
relação aos tumores hematológicos.
Comparação entre a DRF2 e as doses adotadas em estudos de registro
Na análise de correlação de doses, 3 unidades de comparação foram
excluídas, já que a DRF2 não foi claramente definida no estudo de fase I. A
análise revelou que em 51 (60%) das 85 unidades de comparação a dose
adotada no estudo de registro foi idêntica a DRF2 (100% da DRF2). Esse número
24
subiu para 62 (73%) quando considerada uma variação de até 20% acima ou
abaixo da DRF2 (Figura 3).
Figura 3- Diagrama dos resultados de busca da etapa 1.
Nós também analisamos os parâmetros utilizados para a determinação da
DRF2 nos vários estudos de fase I. Em 73% desses estudos, a recomendação da
DRF2 foi baseada na DMT definida pelo protocolo, o que variou
substancialmente conforme a classe do agente em questão. Para agentes
citotóxicos, 97% dos estudos de fase I utilizaram a DMT para determinação da
DRF2, contra 58% dos estudos de fase I com drogas de alvo molecular. Essa
diferença foi estatisticamente significativa (P=0,0001). No entanto, não
encontramos diferença na probabilidade de melhor predição da dose utilizada em
estudos de registro se a DRF2 foi ou não baseada na DMT (58% [DRF2 através
da DMT] versus 64% [RF2 recomendada por outros parâmetros], P=0,59).
Drogas aprovadas para tratamento de câncer não pediátrico pelo FDA de 01/1990 a 10/2012
(n=91)
Busca no Medline pelo estudo de Fase I e estudo de registro relacionado(n=81)
Incluído na análise (n=61) -78 estudo de Fase I
-88 estudos de registro -88 unidades de comparação
Composto aprovado antes de 1990 (n=5) Tratamento paliativo (n=3) Tratamento local (n=2)
Ausência de um Estudo de Fase I pareado (n=20)
Comparação de Doses Análise de concordância de toxicidades
Análise de Toxicidades Clinicamente Relevantes
Análise de TLD
85 unidades de comparação
88 unidades de comparação
75 unidades de comparação
84 unidades de comparação
DRF2 não claramente definida (n=3)
Fase I não reportando TLD (n=13)
Estudos de registro sem toxicidades relevantes (n=4)
25
Droga Data aprovação
FDA Esquema aprovado Estudo de Fase I
Abiraterona 05/2011 Monoterapia Attard et al.(27) Paclitaxel ligado a Albumina
91/2005
Monoterapia Combinação Carboplatina
Ibrahim et al.(28) Stinchcombe et al.(29)
Anastrozol 01/1996 Monoterapia Plourde et al.(30) Axitinibe 01/2012 Monoterapia Rugo et al.(31) Bendamustine 03/2008 Monoterapia Lissitchkov et al.(32) Bevacizumabe 02/2004 Monoterapia
Combinação Carboplatina e Paclitaxel
Gordon et al.(33) Margolin et al.(34)
Bortezomibe 05/2003 Monoterapia Orlowski et al.(35) Bosutinibe 09/2012 Monoterapia Cortes et al.(36) Brentuximabe vedotin 08/2011 Monoterapia Younes et al.(37) Cabazitaxel 06/2010 Monoterapia Mita et al.(38) Capecitabina 04/1998 Monoterapia
Combinação Docetaxel Mackean et al.(39) Pronk et al.(40)
Carfilzomibe 07/2012 Monoterapia O'Connor et al.(41) Cetuximabe 02/2004 Monoterapia
Combinação radioterapia Baselga et al.(42) Robert et al.(43)
Crizotinibe 08/2011 Monoterapia Kwak et al.(44) Dasatinibe 06/2006 Monoterapia Talpaz et al.(45) Docetaxel 05/1996 Monoterapia
Combinação Cisplatina Combinação Cisplatina + 5FU
Extra et al.(46) Millward et al.(47) Colevas et al.(48)
Doxorubicina lipossomal
11/1995 Monoterapia Uziely et al.(49)
Enzalutamida 08/2012 Monoterapia Scher et al.(50) Eribulina 11/2010 Monoterapia Goel et al.(51) Erlotinibe 11/2004 Monoterapia Hidalgo et al.(52) Everolimus 03/1999 Monoterapia O'Donnel et al.(53) Exemestano 10/1999 Monoterapia Evans et al.(54) Fludarabine 04/1991 Monoterapia Casper et al.(55) Fulvestranto 04/2002 Monoterapia Howell et al.(56) Geftinibe 03/2003 Monoterapia Baselga et al.(57) Gemcitabina 05/1996 Monoterapia Abbruzzese et al.(58) Gemtuzumabe 05/2000 Monoterapia Sievers EL et al.(59) Ibritumomabe 02/2002 Monoterapia Witzig et al.(60) Idarubicina 09/1990 Monoterapia Hayat et al.(61) Imatinibe 05/2001
Monoterapia – LMC Monoterapia - GIST
Druker et al.(62) van Oosterom et al.(63)
Ipilimumabe 03/2011 Combinação vacina Sanderson et al.(64) Irinotecan 06/1996 Monoterapia – cada 3
semanas Monoterapia – semanal Combinação 5-FU
Abigerges et al.(65) Rothenberg et al.(66) Saltz et al.(67)
Ixabepilona 10/2007 Monoterapia Combinação capecitabina
Mani et al.(68) Bunnell et al.(69)
Lapatinibe 03/2007 Combinação capecitabina Combinação letrozol
Chu et al.(70) Chu et al.(71)
Lenalidomida 12/2005 Monoterapia Richardson et al.(72)
26
Letrozol 07/1997 Monoterapia Iveson et al.(73) Nelarabina 10/2005 Monoterapia Kurtzberg et al.(74) Nilotinibe 10/2007 Monoterapia Kantarjian et al.(75) Ofatumumabe 10/2009 Monoterapia Coiffier et al.(76) Paclitaxel 12/1992 Monoterapia
Combinação Cisplatina Schiller et al.(77) Rowinsky et al.(78)
Panitumumabe 09/2006 Monoterapia Weiner et al.(79) Pazopanibe 10/2009 Monoterapia Hurwitz et al.(80) Peg-interferon alfa2b 03/2011 Monoterapia Bukowski et al.(81) Pemetrexede 02/2004 Monoterapia
Combinação Cisplatina Rinaldi et al.(82) Thodtmann et al.(83)
Pralatrexate 09/2009 Monoterapia O`Connor et al.(84) Regorafenibe 09/2012 Monoterapia Mross et al.(85) Rituximabe 11/1997 Monoterapia Maloney et al.(86) Romidepsin 11/2009 Monoterapia Marshall et al.(87) Ruxolitinibe 11/2011 Monoterapia Verstovsek et al.(88) Sipuleucel-T 05/2010 Monoterapia Burch et al.(89) Sorafenibe 12/2005 Monoterapia Strumberg et al.(90) Sunitinibe 01/2006 Monoterapia Faivre et al.(91) Temozolamida 08/1999 Monoterapia – contínuo
Monoterapia - intermitente Brock et al.(92) Newlands et al.(93)
Temsirolimus 05/2007 Monoterapia Raymond et al.(94) Topotecano 05/1996 Monoterapia – IV
Monoterapia– oral Combinação cisplatina
Rowinsky et al.(95) Gerrits et al.(96) Miller et al.(97)
Tositumomabe 06/2003 Monoterapia Kaminski et al.(98) Vandetanibe 04/2011 Monoterapia Holden et al.(99) Vemurafenibe 08/2011 Monoterapia Flaherty et al.(100) Vinorelbina 12/1994 Monoterapia
Combinação Cisplatina Mathe e Reizenstein et al.(101) Berthaud et al.(102)
Vismodegibe 01/2012 Monoterapia LoRusso et al.(103) Vorinostat 12/2006 Monoterapia Kelly et al.(104) Tabela 4– Drogas incluídas na etapa de correlação de estudos fase I e estudos de registro e seus respectivos estudos de fase I selecionados.
27
Droga Esquema aprovado Indicação Referência Abiraterona Monoterapia Próstata de Bono et al.(105) Paclitaxel ligado a Albumina
Monoterapia Combinação Carboplatina
Mama CPNPC
Gradishar et al.(106) Socinski et al.(107)
Anastrozol Monoterapia Mama Baum et al.(108) Axitinibe Monoterapia Rim Rini et al.(109) Bendamustina Monoterapia LLC Knauf et al.(110) Bevacizumabe Monoterapia
Combinação Carboplatina e Paclitaxel
Rim GBM CPNPC
Escudier et al.(111) Friedman et al.(112) Sandler et al.(113)
Bortezomibe Monoterapia Mieloma Múltiplo Richardson et al.(114) Bosutinibe Monoterapia LMC Cortes et al.(115) Brentuximabe Monoterapia Hodgkin Younes et al.(116) Cabazitaxel Monoterapia Próstata de Bono et al.(117) Capecitabina Monoterapia
Combinação Docetaxel Coloretal Mama
Twelves et al.(118) Blum et al.(119) O`Shaughnessy et al.(120)
Carfilzomibe Monoterapia Mieloma Siegel et al.(121) Cetuximabe Monoterapia
Combinação radioterapia Coloretal Cabeça e Pescoço
Jonker et al.(122) Bonner et al.(123)
Crizotinibe Monoterapia CPNPC Kwak et al.(124) Dasatinibe Monoterapia LMC Kantarjian et al.(125) Docetaxel Monoterapia
Combinação Cisplatina Combinação Cisplatina + 5FU
CPNPC Próstata Mama CPNPC Cabeça e Pescoço
Fossella et al.(126) Tannock et al.(127) Nabholtz et al.(128) Fossella et al.(129) Posner et al.(130)
Doxorubicina lipossomal
Monoterapia Ovário Gordon et al.(131)
Enzalutamida Monoterapia Próstata Scher et al.(132) Eribulina Monoterapia Mama Cortes et al.(133) Erlotinibe Monoterapia CPNPC Shepherd et al.(134) Everolimus Monoterapia Rim
PNET Motzer et al.(135) Yao et al.(136)
Exemestano Monoterapia Mama Coombes et al.(137) Fludarabina Monoterapia LLC Keating et al.(138) Fulvestranto Monoterapia Mama Osborne et al.(139) Geftinibe Monoterapia CPNPC Kris et al.(140) Gemcitabina Monoterapia Pâncreas Burris et al.(141) Gemtuzumabe Monoterapia LMA Sievers et al.(142) Ibritumomabe Monoterapia Linfoma Folicular Witzig et al.(143) Idarubicina Monoterapia LMA Vogler et al.(144) Imatinibe Monoterapia – LMC
Monoterapia - GIST LMC GIST
O`Brien et al.(145) Verweij et al.(146)
Ipilimumabe Combinação vacina Melanoma Hodi et al.(147) Irinotecano Monoterapia – cada 3
semanas Monoterapia – semanal Combinação 5-FU
Coloretal Coloretal Coloretal
Cunningham et al.(148) Rothenberg et al.(149) Saltz et al.(150)
28
Ixabepilona Monoterapia Combinação capecitabina
Mama Mama
Perez et al.(151) Thomas et al.(152)
Lapatinibe Combinação capecitabina Combinação letrozol
Mama Geyer et al.(153) Johnston al.(154)
Lenalidomida Monoterapia Mieloma Weber et al.(155) Letrozol Monoterapia Mama Mouridsen et al.(156) Nelarabina Monoterapia Leucemia/linfoma De Angelo et al.(157) Nilotinibe Monoterapia LMC Saglio et al.(158) Ofatumumabe Monoterapia LLC Wierda et al.(159) Paclitaxel Monoterapia
Combinação Cisplatina Mama Ovário CPNPC
Nabholtz et al.(160) McGuire et al.(161) Bonomi et al.(162)
Panitumumabe Monoterapia Coloretal Van Cutsem et al.(163) Pazopanibe Monoterapia Rim Sternberg et al.(164) Peg-interferon alfa2b Monoterapia Melanoma Eggermont et al.(165) Pemetrexed Monoterapia
Combinação Cisplatina CPNPC Ciuleanu et al.(166)
Scagliotti et al.(167) Pralatrexate Monoterapia LCTP Malik et al.(168) Regorafenibe Monoterapia Coloretal Van Cutsem et al.(169) Rituximabe Monoterapia Linfoma Folicular Salles et al.(170) Romidepsin Monoterapia LCTP Coiffier et al.(171) Ruxolitinibe Monoterapia Mielofibrose Verstovsek et al.(172) Sipuleucel-T Monoterapia Próstata Kantoff et al.(173) Sorafenibe Monoterapia Hepatocarcinoma
Rim Llovet et al.(174) Escudier et al.(111)
Sunitinibe Monoterapia Rim GIST PNET
Motzer et al.(175) Demetri et al.(176) Raymond et al.(177)
Temozolamida Monoterapia – contínuo Monoterapia - intermitente
Glioblastoma Glioblastoma
Stupp et al.(178) Stupp et al.(178)
Temsirolimus Monoterapia Rim Hudes et al.(179) Topotecano Monoterapia – IV
Monoterapia– oral Combinação Cisplatina
CPPC Ovario Colo útero
von Pawel et al.(180) tem Bokkel Huinink et al.(181) O`Brien et al.(182) Long et al.(183)
Tositumomabe Monoterapia LNH Vose et al.(184) Vandetanibe Monoterapia Tireoide Wells Jr et al.(185) Vemurafenibe Monoterapia Melanoma Chapman et al.(186) Vinorelbina Monoterapia
Combinação Cisplatina CPNPC Crawford et al.(187)
Wozniak et al.(188) Vismodegibe Monoterapia Carcinoma Basal Sekulic et al.(189) Vorinostat Monoterapia LCTC Olsen et al.(190) Tabela 5– Drogas incluídas na análise, suas indicações e respectivos estudos de registro extraídos a partir da bula do FDA.
29
Agente/Características do Estudo N % Classe do agente Citotóxico Drogas de alvo molecular Hormonioterapia Radio/imuno conjugado Imunoterapia Não classificável
88 37 37 6 4 3 1
42 42 6,8 4,5 3,4 1,1
Via de administração Intravenosa Oral Intramuscular Subcutânea
49 37 1 1
55,7 42 1,1 1,1
Tipo câncer Sólido Hematológico Ambos
66 18 4
75
20,5 4,5
Monoterapia/combinação Monoterapia Combinação
73 15
83 17
Número de centros no estudo Centro único Multicêntrico Não definido
33 51 4
37,5 58 4,5
DMT obtida Sim Não
63 25
71,5 28,5
Método de escalonamento de dose (fase I) Baseado em regras Baseado em modelos Não definido
83 3 2
94,3 3,4 2,3
Número de pacientes por fase I Mediana Variação
36,5
11-153 Número de níveis de dose Mediana Variação
6
2-14 Tabela 6– Características dos agentes incluídos e/ou de seus respectivos estudos de fase I.
30
Figura 4– Distribuição das doses utilizadas em estudos de registro de agentes antineoplásicos de acordo com o percentual adotado da DRF2 do respectivo estudo de fase I.
Análise exploratória da correlação das doses dos estudos Após avaliação da correlação das doses entre estudos de fase I e de
registro, realizamos uma análise exploratória de características dos estudos
iniciais que pudessem melhor predizer a chance de adoção de uma dose mais
próxima a DRF2 no posterior estudo de registro. A análise univariada revelou que
tanto o número de pacientes como de níveis de dose utilizados nos estudos de
fase I não se correlacionaram com uma maior probabilidade de predizer a dose
adotada no estudo de registro. O mesmo achado foi observado de acordo com o
ano de aprovação do agente pelo FDA (Tabela 7). Tais resultados foram
reproduzidos mesmo quando as variáveis foram analisadas de maneira contínua
no modelo de regressão logística (Figura 4).
0
40
30
10
20
50
60
100 200 300 400 0
% adotado da DRF2 N estudos(%)
30-50 4 (5)
51-79 6 (7)
80-120 62 (73)
>120 13 (15)
Núm
ero
de e
stud
os re
gist
ro
Percentual da DRF2 adotada no estudo de registro
N=85
31
Tabela 7– Análise univariada da probabilidade do estudo de registro em adotar uma dose entre 20% da DRF2 de acordo com características dos estudos de fase I.
A análise multivariada revelou que os estudos de fase I com drogas de
alvo molecular tiveram uma pior correlação com as doses futuramente adotadas
em estudos de registro quando comparado com outras classes de agentes (OR =
0,2; 95%IC 0,03-0,8, P=0,025). Descrevendo de uma outra maneira, estudos de
fase I com drogas de alvo molecular tiveram menor capacidade de recomendar
uma dose próxima àquela adotada em estudos de registro, quando comparados
com os estudos de fase I realizados com outras classes de drogas. Uma
tendência semelhante foi também observada para estudos realizados incluindo
apenas tumores sólidos. Os demais fatores analisados não demonstraram
relevância estatística (Tabela 8).
Característica Grupo N N +/-20% DRF2 (%)
OR (95% IC) P
Via oral
Não Sim
49 36
32 (65) 30 (83)
2,7 (0,9-7,6)
0,06
Droga alvo Não Sim
50 35
38 (76) 24 (69)
0,7 (0,4-2,6)
0,45
Combinação Não Sim
70 15
50 (71) 12 (80)
1,6 (0,4-6,3)
0,49
N pacientes 11-36 37-153
43 42
30 (70) 32 (76)
1,4 (0,5-3,6)
0,50
N níveis de dose 2-6 7-11
55 30
41 (75) 21 (70)
0,8 (0,3-2,1)
0,65
N centros
Unicêntrico Multicêntrico
33 49
24 (73) 35 (71)
0,9 (0,3-2,5)
0,90
População fase I (tumores)
Variados Específicos
59 26
43 (73) 19 (73)
1,0 (0,4-2,9)
0,99
Ano aprovação 1990-2004 2005-2012
44 41
32 (73) 30 (73)
1,0 (0,4-2,7)
0,96
Tipo de dose da droga
Fixa Variável
35 50
28 (80) 34 (68)
0,5 (0,2-1,5)
0,21
32
Regressão logística univariada: OR = 0,999, 95% IC = (0,983-1,015), P = 0,90
Regressão logística univariada: OR = 0,991, 95% IC = (0,840-1,168), P = 0,91
Regressão logística univariada: OR = 1,04, 95% IC = (0,97-1,12), P = 0,26
Figura 5– Análise da probabilidade de se adotar a DRF2 em relação a variáveis contínuas.
Número pacientes
Com
para
ção
DR
F2
Número níveis de dose
Com
para
ção
DR
F2
Ano aprovação pelo FDA
Com
para
ção
DR
F2
33
Variável Contraste OR (95% IC) P Droga de alvo molecular Sim vs Não 0,2 (0,03-0,8) 0,025 Tumor sólido exclusivo Sim vs Não 0,2 (0,03-1,2) 0,08 Tratamento combinado Sim vs Não 4,2 (0,7-27) 0,13 População fase I Específica vs variada 0,3 (0,1-1,6) 0,16 Administração oral Sim vs Não 3,3 (0,5-20) 0,20 N níveis de dose > 6 vs ≤ 6* 0,3 (0,05-1,9) 0,22 Tipo de dose Variável vs. fixa 0,3 (0,03-2,4) 0,24 N pacientes >36 vs. ≤ 36 2,0 (0,4-11) 0,42 N centros estudo Multi vs Unicêntrico 1,1 (0,3-3,6) 0,90 Ano aprovação >2004 vs ≤2004* 0,9 (0,3-3,3) 0,92 *os pontos de corte para análise foram estabelecidos baseados nas medianas de distribuição das variáveis analisadas Tabela 8– Análise de regressão logística múltipla correlacionando características dos estudos de fase I e a probabilidade do estudo de registro relacionado adotar uma dose dentro da variação de 20% da DRF2.
Frequência das TLD nos estudos de registro Para uma avaliação da relevância das TLD descritas nos estudos de fase
I, analisamos com que frequência as mesmas foram reportadas como uma
toxicidade de alto grau prevalente nos estudos de registro pareados. Dos 78
estudos de fase I incluídos nas unidades de comparação, 13 não reportaram
TLD; dessa forma, 75 unidades de comparação foram incluídas nessa análise. O
número mediano de TLD nos estudos de fase I foi de 2 (0-11). Quando
considerados apenas os estudos que reportaram TLD, o número mediano foi de
2,5 (1-8) para as drogas citotóxicas e 3 (1-11) para as drogas de alvo molecular.
Globalmente, 109 de todas as 204 (53%) TLD descritas nos estudos de fase I
incluídos foram relatadas como uma das 4 mais frequentes toxicidades de alto
grau laboratorial ou não laboratorial nos respectivos estudos posteriores de
registro. Em 21 das 75 (28%) unidades de comparação analisadas, não foram
observadas a presença de pelo menos 50% das TLD dentre os 4 eventos de alto
grau mais frequentes nos estudos de registro.
Posteriormente, analisamos a possível influência das características das
drogas/estudos na correlação das TLD com as toxicidades de alto grau em
estudos de registro. Estudos de fase I com agentes citotóxicos apresentaram
34
uma tendência em descrever TLD que posteriormente se mostraram mais
representativas dentre os 4 eventos de alto grau mais frequentes em estudos de
registro, quando comparados com os estudos de droga alvo (P=0,12).
Tendências similares foram observadas na comparação de tumores
hematológicos versus sólidos e estudos unicêntricos versus multicêntricos
(P=0,07 e P=0,16, respectivamente, Tabela 9).
Característica Agente/Estudos No. No. “sim” (%) P Total 75 54 (72) Classe agente Citotóxico Alvo molecular Outro
36 33 6
29 (81) 21 (64) 4 (67)
0,12
Administração IV VO
43 31
30 (70) 23 (74)
0,68
Monoterapia ou não Monoterapia Combinação
62 13
45 (73) 9 (69)
0,81
No. pacientes no estudo* 11-36 37-153
37 38
28 (76) 26 (68)
0,48
Ano aprovação droga* 1990 – 2004 2005 - 2012
34 41
26 (76) 28 (68)
0,43
No. de centros do estudo Unicêntrico Multicêntrico
71 27 44
22 (81) 29 (66)
0,16
Exclusivo para tumores sólidos Sim Não
18 57
16 (89) 38 (67)
0,07
Tipo dose Fixa Variável
28 47
19 (68) 35 (74)
0,54
População fase I Variada Tumor-específica
60 15
43 (72) 11 (73)
0,9
*o ponto de corte utilizado foi a mediana de distribuição dos estudos
Tabela 9 - Avaliação da pergunta “Estão representadas as TLD nos quatro mais frequentes eventos adversos de alto grau no estudo de registro pareado?” de acordo com as características dos agentes/estudos de fase I.
35
Capacidade dos estudos de fase I em descreverem toxicidades clinicamente relevantes Para essa análise, nós enumeramos todas as toxicidades consideradas
clinicamente relevantes (segundo o critério previamente descrito) nos estudos de
registro. Em 4 estudos de registro as mesmas não foram observadas, e, portanto,
84 unidades de comparação foram incluídas nessa análise. Identificamos um
total de 530 toxicidades clinicamente relevantes, das quais 374 (70,6%) foram ao
menos citadas em seus respectivos estudos de fase I e 126 (24%) descritas
como uma TLD. Em 16 das 84 unidades de comparação o estudo de fase I
descreveu menos que 50% das toxicidades clinicamente relevantes. Os fatores
que significativamente se relacionaram com uma melhor capacidade do estudo
de fase I em descrever toxicidades clinicamente relevantes foram a inclusão no
estudo de um maior número de pacientes (P=0,026) e de vários tipos tumorais
(P=0,024, Tabela 10).
Característica Agente/Estudos No. No. “sim” (%) P Total 84 68 (81) Classe agente Citotóxico Alvo molecular Outro
36 37 11
32 (89) 29 (78) 7 (64)
0,23
Administração IV VO
47 36
37 (79) 30 (83)
0,60
Monoterapia ou não Monoterapia Combinação
70 14
55 (79) 13 (93)
0,21
No. de pacientes no estudo* 11-36 37-153
42 42
30 (71) 38 (90)
0,026
Ano de aprovação droga* 1990 – 2004 2005 - 2012
42 42
33 (79) 35 (83)
0,58
No. de centros do estudo Unicêntrico Multicêntrico
70 31 49
24 (77) 40 (82)
0,65
36
Exclusivo para tumores sólidos Sim Não
22 62
17 (79) 51 (71)
0,61
Tipo dose Fixa Variável
33 51
27 (82) 41 (80)
0,87
População fase I Variada Tumor-específica
61 23
53 (87) 15 (65)
0,024
*o ponto de corte utilizado foi a mediana de distribuição dos estudos
Tabela 10- Avaliação da pergunta “As toxicidades clinicamente relevantes do estudo de registro foram descritas em seu respectivo fase I ?” de acordo com as características dos agentes/estudos de fase I.
Além disso, houve uma correlação positiva entre o número de pacientes
incluídos em um estudo de fase I e a probabilidade em descrever pelo menos
50% das toxicidades clinicamente relevantes no estudo de registro posterior
(P=0,0032; na análise por regressão logística com o número de pacientes como
variável contínua) (Figura 5). De maneira interessante, além de 60 pacientes
incluídos no estudo de fase I não houve melhora significativa na capacidade de
descrição de toxicidades relevantes.
Como mencionado, em 13 dos 78 estudos de fase I analisados não foram
descritas TLD. No entanto, em apenas 3 dos respectivos estudos de registro
dessas medicações não foram encontradas toxicidades clinicamente relevantes.
37
Figura 6 – Correlação entre o número de pacientes incluídos em um estudo de fase I e a probabilidade de descrever pelo menos 50% das toxicidades clinicamente relevantes no estudo de registro.
Concordância entre toxicidades de alto grau e mortalidade entre estudos fase I e de registro Analisamos a concordância em reportar toxicidades de alto grau como um
dos 3 mais frequentes eventos entre estudos de fase I e de registro, explorando
as mesmas medicações. No total, 28 tipos de toxicidades apresentaram
frequência suficiente para serem incluídas na análise. Destas, 20 apresentaram
concordância ruim (Kappa < 0,4), 7 concordância moderada/boa (Kappa 0,4-
0,75) e apenas a ocorrência de febre/calafrios apresentou excelente
concordância (Kappa > 0,75). O grau de concordância em ser reportado como
um dos 3 mais frequentes eventos de alto grau entre os estudos para cada
toxicidade está descrito na Tabela 11.
Número de pacientes no estudo de fase I
Prob
abili
dade
de
desc
reve
r tox
icid
ades
cl
inic
amen
te re
leva
ntes
p=0,0032
38
Ocorreram 21 mortes ao menos possivelmente relacionadas ao tratamento
entre os mais de 3.499 pacientes incluídos nos estudos de fase I (mortalidade
relacionada ao tratamento = 0,6%). Já nos estudos de registro com descrição de
mortes relacionadas ao tratamento, foram registrados 402 óbitos relacionados ao
tratamento entre 28.505 participantes (mortalidade = 1,41%). As taxas de
mortalidade relacionada ao tratamento foram de 1,01%, 1,44% e 1,74% a
depender do estudo de registro ter adotado uma dose menor do que 80%, de
80% a 120% ou maior do que 120% da DRF2 do estudo de fase I,
respectivamente (P=0,0015 para comparação de taxas de mortalidade por dose
adotada).
39
Toxicidade N I R A Kappa (95% IC) Concordância excelente Febre/calafrios 82 1 1 4 0,79 (0,50;1,00) Concordância média/boa Diarréia Síndrome mão pé Hiperbilirubinemia Mucosite/estomatite Neurotoxicidade Neutropenia Neuropatia periférica
52 77 78 73 80 28 81
10 0 5 7 4 4 2
11 6 2 2 1 14 3
15 5 3 6 3 42 2
0,42 (0,21;0,63) 0,59 (0,31;0,88) 0,42 (0,07;0,77) 0,52 (0,25;0,79) 0,52 (0,15;0,88) 0,59 (0,42;0,75) 0,41 (0,00;0,83)
Concordância ruim Dor abdominal Anemia Anorexia Dispneia Fadiga/astenia Neutropenia febril Hepatotoxicidade Hiponatremia Hipofosfatemia Infecção Leucopenia Linfopenia Musculo-esquelético Náusea Dor Rash Toxicidade cutânea Trombocitopenia Vômito
81 40 81 80 28 75 70 83 80 73 67 73 77 61 79 75 81 29 75
5 10 4 3 8 4 7 3 2 0 7 6 2 14 2 3 7 13 3
2 28 3 4 28 6 7 1 6 13 9 9 6 9 7 7 0 16 7
0 10 0 1 24 3 4 1 0 2 5 0 3 4 0 3 0 30 3
-0,03 (-0,07;0,00) 0,07 (-0,12;0,26) -0,04 (-0,07; -0,01) 0,18 (-0,19;0,55) 0,22 (0,04;0,40) 0,31 (-0,01;0,63) 0,27 (-0,01;0,55) 0,31 (-0,18;0,80) -0,04 (-0,07;0,00) 0,20 (-0,04;0,44) 0,30 (0,02;0,54) -0,09 (-0,14; -0,04) 0,38 (0,05;0,72) 0,10 (-0,12;0,33) -0,04 (-0,08;0,00) 0,32 (0,00;0,63) Não avaliável 0,34 (0,15;0,54) 0,32 (0,00;0,63)
N: não representada em nenhum dos estudos; I: detectada apenas no estudo de fase I mas não no de registro; R: detectada apenas no estudo de registro, mas não no de fase I; A: detectada tanto no estudo fase I quanto no de registro Tabela 11– Concordância entre as 3 mais frequentes toxicidades de alto grau entre estudos de fase I e de registro.
40
ETAPA 2 – IMPORTÂNCIA DA INCORPORAÇÃO DA TERAPIA PERSONALIZADA
Resultados da busca Para essa etapa do estudo identificamos 74 drogas aprovadas pelo FDA
para tratamento de câncer não pediátrico, no período de Setembro de 1998 até
Junho de 2013. Após exclusão de algumas delas aplicando os critérios descritos
em nossa metodologia, incluímos 58 drogas aprovadas em nossa análise (Figura
6). A maioria dessas drogas foi classificada como drogas de alvo molecular
(n=43, 74%) e foram aprovadas exclusivamente para tratamento de neoplasias
sólidas (n=34, 59%). A análise da bula original e atualizada de cada medicação
levou a identificação de 57 estudos de registro randomizados (sendo 18 [32%]
considerados personalizados) e 55 estudos não-randomizados (sendo 26 [47%]
considerados personalizados) que foram incluídos para análise. No total, tais
estudos recrutaram em conjunto 38.104 pacientes (30.701 em estudos
randomizados e 7.403 em estudos não randomizados). Os estudos incluídos por
tipo tumoral e indicação estão listados nas Tabelas 12 e 13. No total foram
incluídos medicações para 36 tipos tumorais (21 sólidos e 15 hematológicos).
Figura 7– Diagrama dos resultados de busca na etapa 2.
Drogas aprovadas pelo FDA p/ tratamento câncer 09/1998 to 06/2013
(n=74 drogas)
Busca no Medline por estudos de registro com desfecho de eficácia
adequados (n=59 drogas)
Incluído na análise (n=58 drogas) -57 estudos randomizados
-55 estudos não randomizados
Hormonioterapia/vacina (n=8) Aprovação não em contexto metastático (n=3) Tratamento local/suporte (n=3) Aprovação suspensa (n=1)
Indisponibilidade de dados de eficácia (n= 1)
Total de pacientes = 38.104 ! 30.701 estudos randomizados ! 7.403 estudos não randomizados
41
Nome droga Indicação Data Aprovação Referência Estudos Randomizados Cabozantinibe Câncer medular de tireoide 11/2012 Elisei et al.(191) Debrafenibe Melanoma 05/2013 Hauschild et al.(192) Erlotinibe CPNPC 05/2013 Rosell et al.(193) Ibritumomabe Linfoma folicular 02/2002 Witzig et al.(143) Imatinibe LMC 01/2002 Hochhaus et al.(14) Lapatinibe Câncer de mama
03/2007 01/2010
Cameron et al.(194) Schwartzberg et al.(195)
Pertuzumabe Câncer de mama 06/2012 Baselga et al.(196) Regorafenibe GIST 02/2013 Demetri et al.(197) Ruxolitinibe Mielofibrose 11/2011 Verstovsek et al.(172)
Harrison et al.(198) Sunitinibe GIST 01/2006 Demetri et al.(176) Trametanibe Melanoma 05/2013 Flaherty et al.(199) Trastuzumabe Câncer de mama
Câncer de estômago 09/1998 10/2010
Slamon et al.(15) Bang et al.(200)
Trastuzumabe entansina Câncer de mama
02/2013 Verma et al.(201)
Vandetanibe Câncer medular de tireoide 04/2011 Wells et al.(185) Vemurafenibe Melanoma 08/2011 Chapman et al.(186) Estudos não randomizados Alemtuzumabe LLC 05/2001 Keating et al.(202) Bosutinibe LMC 09/2012 Cortes et al.(115) Brentuximabe Linfoma de Hodgkin
08/2011 08/2011
Younes et al.(116) Pro et al.(203)
Crizotinibe CPNPC 08/2011 Kim et al.(204) Camidge et al.(205)
Dasatinibe LMC 06/2006 10/2010
Hochhaus et al.(206) Cortes et al.(207) Kantarjian et al.(125)
Everolimus Astrocitoma de células 10/2010 Krueger et al.(208) Ibritumomabe Linfoma folicular 02/2002 Wiseman et al.(209)
Witzig et al.(210) Imatinibe LMC
GIST Dermatofibrossarcoma Síndrome hipereosinofílica Síndrome mielodisplásica
05/2001 01/2002 12/2005 12/2005 12/2005
Kantarjian et al.(211) Talpaz et al.(212) Sawyers et al.(213) Blank et al.(214) Heinrich et al.(215) Heinrich et al.(215) Heinrich et al.(215)
Nilotinibe LMC 10/2007 Kantarjian et al.(216) Ie Coutre et al.(217)
Ofatumumabe LLC 10/2009 Wierda et al.(159) Ponatinibe LMC 12/2012 Cortes et al.(218) Tositumumabe Linfoma folicular 06/2003 Davies et al.(219) Vismodegib Carcinoma de células basais 01/2012 Sekulic et al.(189) Tabela 12 – Lista de drogas classificadas como terapias personalizadas e seus respectivos estudos de registro.
42
Nome droga Indicação Data Aprovação Referência Estudo randomizado Axitinibe Câncer renal 01/2012 Rini et al.(109)
Motzer et al.(220) Bendamustina LLC 03/2008 Knauf et al.(110) Bevacizumabe Câncer coloretal
CPNCP Câncer renal
02/2004 10/2006 07/2009
Kabbinavar et al.(221) Hurwitz et al.(222) Sandler et al.(113) Escudier et al.(223)
Cabazitaxel Câncer próstata 06/2010 De Bono et al.(117) Cetuximabe Câncer de cabeça e
pescoço 03/2006 11/2006
Booner et al.(123) Vermorken et al.(224)
Decitabina Síndrome mielodisplásica
05/2006 Kantarjian et al.(225)
Doxorrubicina lipossomal
Câncer ovário Mieloma múltiplo
06/1999 05/2007
Gordon et al.(131) Orlowski et al.(226)
Eribulina Câncer de mama 11/2010 Cortes et al.(133) Erlotinibe CPNPC
Cancer de pâncreas 11/2004 11/2005
Shepherd et al.(134) Moore et al.(227)
Everolimus Câncer de mama Tumor neuroendócrino Câncer renal
07/2012 05/2011 03/2009
Baselga et al.(228) Yao et al(136) Motzer et al.(135)
Ipilimumabe Melanoma 03/2011 Hodi et al.(147) Ixabepilona Câncer de mama 10/2007 Thomas et al.(152) Lenalidomida Mieloma múltiplo 06/2006 Dimopoulos et
al.(229) Weber et al.(155)
Oxaliplatina Câncer coloretal 08/2002 Rothenberg et al.(230)
Paclitaxel albuminado Câncer de mama CPNPC
01/2005 10/2012
Gradishar et al.(106) Socinski et al.(107)
Panitumumabe Câncer coloretal 09/2006 Van Cutsem et al.(163)
Pazopanibe Câncer renal Sarcoma partes moles
10/2009 04/2012
Sternberg et al.(164) van der Graaf et al.(231)
Pemetrexede Mesotelioma CPNPC
02/2004 08/2004 09/2008
Vogelzang et al.(232) Hanna et al.(233) Scagliotti et al.(167)
Regorafenibe Câncer coloretal 09/2012 Grothey et al.(234) Sorafenibe Câncer renal
Hepatocarcinoma 12/2005 11/2007
Escudier et al.(111) Llovet et al.(174)
Sunitinibe Câncer renal Tumor neuroendócrino
01/2006 05/2011
Motzer et al.(175, 235) Raymond et al.(177)
Temozolomida Glioblastoma 03/2005 Stupp et al.(178) Temsirolimus Câncer renal 05/2007 Hudes et al.(179) Ziv-aflibercept Câncer coloretal 08/2012 Van Cutsem et
al.(236)
43
Estudo não randomizado Arsenico Leucemia
promielocítica aguda 09/2000 Soignet et al.(237)
Bendamustina LLC 08/2008 Friedberg et al.(238) Bevacizumabe Glioblastoma 05/2009 Friedman et al.(112)
Raizer et al.(239) Bortezomibe Mieloma múltiplo
Linfoma do manto
05/2003 12/2006
Richardson et al.(114) Fisher et al.(240)
Carfilzomibe Mieloma múltiplo 07/2012 Siegel et al.(121) Cetuximabe Câncer coloretal
Câncer de cabeça e pescoço
02/2004 03/2006
Saltz et al.(241) Cunningham et al.(242) Vermorken et al.(243)
Denosumabe Tumor de células gigantes
06/2013 Thomas et al.(244)
Doxorubucina lipossomal
Câncer de ovário 06/1999 Gordon et al.(245)
Geftinibe CPNPC 05/2003 Kris et al.(140) Ixabepilona Câncer de mama 10/2007 Perez et al.(151) Lenalidomida Linfoma do manto 06/2013 Goy et al.(246) Nelarabine Leucemia células T 10/2005 DeAngelo et al.(157) Omacetaxine LMC 10/2012 Cortes et al.(247) Paclitaxel ligado a albumina
Câncer de mama 01/2005 Ibrahim et al.(248)
Pomalidomida Mieloma múltiplo 02/2012 Siegel et al.(249) Pralatrexate Linfoma T 01/2009 O Connor et al.(250) Romidepsina Linfoma de células T 11/2009
06/2011
Whittaker et al.(251) Piekarz et al.(252) Coiffier et al.(171)
Sunitinibe Câncer renal 01/2006 Motzer et al.(253) Motzer et al.(254)
Temozolomida Astrocitoma anaplásico
08/1999 Yung et al.(255)
Vincristina lipossomal
LLA 08/2012 O`Brien et al.(256)
Vorinostat Linfoma de células T 10/2006 Duvic et al.(257) Olsen et al.(190)
Tabela 13- Lista de drogas classificadas como terapias não-personalizadas e seus respectivos estudos de registro.
44
Características dos estudos Comparamos diversas características entre estudos que adotaram ou não
a estratégia de terapia personalizada (Tabela 14). Estudos personalizados
incluíram uma mediana de 152 pacientes por braço experimental (variação 7-
533) comparado com 204,5 pacientes (variação 33-862) em estudos não
personalizados (P=0,29). Todos as drogas avaliadas com a estratégia de
tratamento personalizado foram classificadas como agentes de alvo molecular.
Em contraste, 65% das drogas no grupo não personalizado foram classificados
como drogas-alvo (P<0,001), sendo as demais agentes citotóxicos. Também
encontramos diferenças estatisticamente significativas entre estudos
personalizados ou não na utilização de drogas orais (68% vs. 35%, P=0,001) e
monoterapias (89% vs. 71%, P=0,04), respectivamente. Permissão para o
cruzamento para o braço experimental também foi significativamente superior em
estudos randomizados que utilizaram a estratégia personalizada em comparação
aos não personalizados (67% vs. 28%, P=0,009). Houve um predomínio
numérico de estudos não randomizados dentre as drogas personalizadas, que,
no entanto, não atingiu significância estatística (P=0,12).
Característica (%) Estudos personalizados (n=44)
Estudos não personalizados (n=68)
P
Mediana pacientes por braço experimental (variação)
152 (7-553) 204,5 (33-862) 0,29
Desenho do estudo (%) Randomizado Não-randomizado
18 (41) 26 (59)
39 (57) 29 (43)
0,12
Classe agente (%) Citotóxico Droga-alvo
0
44 (100)
24 (35) 44 (65)
<0,001
Tipo tumoral (%) Sólido Hematológico
20 (45) 24 (55)
47 (69) 21 (31)
0,02
Forma de administração (%) Intravenoso Oral
14 (32) 30 (68)
44 (65) 24 (35)
0,001
Tratamento (%) Agente único Combinação
39 (89) 5 (11)
48 (71) 20 (29)
0,04
População (%) 0,83
45
Virgem de tratamento Previamente tratada
13 (30) 31 (70)
18 (26) 50 (74)
Braço controle (estudos randomizados) (%) Tratamento ativo Placebo/Suporte
13/18 (72) 5/18 (28)
28/39 (72) 11/39 (28)
1,00
Cruzamentopermitido (estudos randomizados) (%) Sim Não
12/18 (67) 6/18 (33)
11/39 (28) 28/39 (72)
0,009
Tabela 14 – Comparação entre as características de estudos personalizados e não personalizados.
Meta-análise avaliando o benefício relativo da terapia personalizada em estudos randomizados Realizamos uma meta-análise utilizando o modelo de efeitos aleatórios a
partir de estudos randomizados de registro de drogas aprovadas pelo FDA. O
benefício em TR, SLP e SG foi avaliado para o braço experimental em relação ao
braço controle (Tabela 15). Cinquenta e um estudos foram incluídos nas análises
de taxa de resposta relativa (TRR) e de SLP. A análise da TRR demonstrou uma
maior chance de resposta objetiva na comparação entre estudos personalizados
e não personalizados (TRR=3,82 [95%IC: 2,51-5,82] vs. 2,08 [95%IC: 1,76-2,47],
P=0,009), (Figura 7). Após correção para eventuais efeitos confundidores
utilizando o modelo de meta-regressão, a estratégia de tratamento personalizado
permaneceu como um fator preditor de maior resposta com significância
estatística (P=0,03).
46
Taxa de resposta relativa SLP SG N TRR (95%IC) N HR (95%IC) N HR (95%IC) Status personalização Personalizado Não-personalizado P (univariado) P (meta- regressão)*
14 37
3,82 (2,51-5,82) 2,08 (1,76-2,47) 0,009 0,03
13 38
0,41 (0,33-0,51) 0,59 (0,53-0,65) 0,004 <0,001
13 33
0,71 (0,61-0,83) 0,81 (0,77-0,85) 0,11 0,07
Braço controle Placebo Tratamento ativo P (univariado) P (meta- regressão)*
16 35
7,03 (4,27-11,58) 2,08(1,75-2,47) <0,001 <0,001
15 36
0,42 (0,37-0,48) 0,60 (0,54-0,67) <0,001 <0,01
15 31
0,81 (0,74-0,90) 0,79 (0,74-0,83) 0,51 NA
Tipo tumoral Sólido Hematológico P (univariado) P (meta-regressão)*
43 8
2,27 (1,92-2,69) 3,30 (1,93-5,63) 0,2 NA
44 7
0,56 (0,50-0,62) 0,42 (0,33-0,54) 0,04 0,004
41 5
0,81 (0,77-0,85) 0,60 (0,49-0,73) 0,004 0,005
Status tratamento Virgem Pré-tratado P (univariado)
22 29
2,23 (1,76-2,83) 2,70 (2,09-3,50) 0,29
23 28
0,54 (0,46-0,63) 0,54 (0,47-0,61) 0,99
20 26
0,77 (0,71-0,84) 0,81 (0,76-0,87) 0,37
Permissão cruzamento Sim Não P (univariado) P (meta- regressão)*
23 28
3,67 (2,86-4,69) 1,68 (1,45-1,95) <0,001 NA
22 29
0,42 (0,37-0,47) 0,65 (0,58-0,72) <0,001 NA
21 25
0,76 (0,68-0,85) 0,80 (0,76-0,84) 0,48 0,32
NA: não aplicável; *: a análise de meta-regressão incluiu apenas fatores com significância estatística na análise univariada (exceção a permissão de cruzamento para TRR e SLP, que não deve afetar tais desfechos). Tabela 15– Resumo dos resultados de eficácia dos braços experimentais em relação aos braços controles em estudos randomizados de registro através da metodologia de meta-análise.
Em estudos randomizados, o HR para SLP em estudos personalizados foi
de 0,41 (95%IC: 0,33-0,51) em comparação a 0,59 (95%IC: 0,53-0,65) para
estudos não personalizados (P=0,004). Esse resultado indica uma maior
capacidade em prolongar a SLP em estudos personalizados (Figura 8), o que
também foi confirmado no modelo de meta-regressão (P<0,001). Nas análises de
TRR e SLP, o índice de heterogeneidade entre estudos (I2) foi maior que 75%,
indicando que houve importante heterogeneidade, o que já era esperado
conforme a natureza da análise.
47
Dentre os 46 estudos randomizados nos quais o HR para SG e o intervalo
de confiança respectivo foi possível de ser obtido, o HR estimado para SG em
estudos personalizados foi de 0,71 (95% IC:0,61-0,83) comparado com 0,81
(95%IC: 0,77-0,85) em estudos não personalizados (Figura 9). Tal diferença não
atingiu significância estatística. Após ajuste das demais variáveis confundidoras
no modelo de meta-regressão, incluindo a ocorrência de cruzamento para o
braço experimental e o tipo de tumor (sólido ou hematológico), o tratamento
personalizado associou-se com uma tendência de benefício em SG (P=0,07). Na
análise de SG foi detectada heterogeneidade moderada entre os estudos
analisados (50%<I2≤75%).
48
Figura 8 – Gráfico de meta-análise para taxa de resposta relativa.
49
Figura 9 – Gráfico de meta-análise para Sobrevida Livre de Progressão.
50
Figura 10 – Gráfico de meta-análise para Sobrevida Global.
51
Associação da terapia personalizada com maiores taxas de resposta Avaliamos as taxas de resposta absoluta de braços experimentais nos
estudos randomizados e não-randomizados através do modelo de meta-análise
de efeitos aleatórios. Foram incluídos 111 estudos que reportaram taxas de
resposta. A taxa de resposta obtida com terapias personalizadas foi
significativamente superior quando comparada a de tratamentos não
personalizados [48% (95%IC: 42-55%) vs. 23% (95%IC 20-27%),
respectivamente; P<0,001] (Tabela 16). A superioridade em termos de taxa de
resposta com tratamentos personalizados foi mantida quando estudos
randomizados ou não foram analisados separadamente. Após ajuste para
possíveis confundidores (randomização, tipo tumoral, classe da droga,
tratamento prévio e pacientes por braço experimental), a terapia personalizada
permaneceu como um fator determinante de maior taxa de resposta, com uma
razão de chance de 2,22 em relação aos tratamentos não personalizados. O
modelo de meta-regressão revelou que fatores associados com uma maior taxa
de resposta nesse grupo de estudos, além da terapia personalizada, foram
medicações testadas em tumores hematológicos e em uma população virgem de
tratamento prévio.
52
Taxa de Resposta (TR) N (estudos) TR (%) (95% IC) Terapia personalizada Sim Não P (univariado) P (meta-regressão)!
44 67
48 (42-55) 23 (20-27)
<0,001 <0,001
Desenho do estudo Randomizado Não randomizado P (univariado) P (meta-regressão)!
56 55
25 (21-31) 40 (35-45)
<0,001 0,14
Tipo tumor Sólido Hematológico P (univariado) P (meta-regressão)!
66 45
24 (20-28) 46 (40-53)
<0,001 <0,001
Tratamento prévio Não Sim P (univariado) P (meta-regressão)!
30 81
40 (33-49) 29 (25-34)
0,012 <0,001
Classe do agente Citotóxico Droga-alvo P (univariado) P (meta-regressão)!
23 88
30 (24-36) 33 (28-38)
0,44 NA
Monoterapia Sim Não P (univariado) P (meta-regressão)!
87 24
31(27-36) 35 (28-43)
0,39 NA
Pacientes braço experimental* 6-178 179-839 P (univariado) P (meta-regressão)!
56 55
38 (33-44) 27 (22-32)
0,044 0,13
Via de administração Oral Intravenosa P (univariado) P (meta-regressão)!
53 58
26 (23-35) 36 (31-41)
0,087 NA
Data aprovação* 09/1998-09/2007 10/2007-06/2013 P (univariado) P (meta-regressão)!
53 58
35 (29-42) 30(25-35)
0,23 NA
! meta-regressão incluiu apenas fatores considerados significativos na análise univariada; para fatores sem significância, a análise foi considerada não aplicável (NA) para a característica; *: o ponto de corte utilizado foi a mediana de distribuição dos estudos Tabela 16 – Meta-análise avaliando as taxas absolutas de resposta em estudos de registro.
53
Sobrevida livre de progressão em estudos com terapia personalizada No grupo de 112 estudos de registro incluídos em nossa análise, 90 (80%)
reportaram SLP como um desfecho de eficácia. A mediana de SLP para esse
grupo de estudos foi de 6,2 meses (VIQ 5). Em 13 estudos, a informação de SLP
não foi reportada e em 9 estudos a mediana de SLP não havia sido atingida na
ocasião da publicação, principalmente pelo longo tempo até progressão (todos
estudos de terapias personalizadas). Em ambos os casos tais estudos foram
excluídos da análise. Braços experimentais que testaram algum tipo de terapia
personalizada atingiram um SLP mediana de 8,3 meses contra 5,5 meses para
terapias não personalizadas (P<0,001). Os resultados para diversas categorias
analisadas estão descritos na Tabela 17. Estudos que avaliaram drogas em uma
população virgem de tratamento também demonstraram mediana de SLP
superior na análise univariada. No entanto, somente a adoção de terapia
personalizada foi confirmada como um fator independente de SLP mais
prolongada na análise de regressão multilinear (P=0,002).
54
Características
Sobrevida Livre de Progressão Estudos Pacientes Mediana (VIQ) P! Multilinear*
Total estudos 90 18.455 6,2 (5) Personalizado Sim Não
28 62
4.137 14.318
8,3 (5) 5,5 (5)
<0,001
0,002 DP:1,08 Coef: 3,52
Desenho estudo Randomizado Não randomizado
54 36
14.936 3.519
6,7 (6) 5.65 (5)
0,17
Tratamento prévio Virgem Pré-tratado
27 63
6.765 11.690
7,4 (5) 5,6 (5)
0,004
0,07 DP: 0,93 Coef: 1,72
Aprovação FDA 09/1998-09/2007 10/2007-06/2013
44 46
7.558 10.897
6,4 (5) 6 (5)
0,84
Pacientes por braço 6-178 179-839
44 46
4.000 14.455
6,7 (5) 6,2 (4)
0,61
Agente Citotóxico Alvo-molecular
22 68
5.100 13.355
5,6 (3) 6,7 (5)
0,11
Administração Oral Intravenosa
38 52
8.030 10.425
6,8 (6) 5,8 (5)
0,11
Monoterapia Sim Não
65 25
10.939 7.486
5,7 (5) 6,9 (5)
0,13
Tipo tumoral Sólido Líquido
64 26
15.618 2.837
6,2 (5) 6,9 (5)
0,39
Coef: coeficiente; DP: desvio-padrão; !: teste univariado de Wilcoxon; *: o modelo de análise multilinear incluiu somente fatores com significância estatística na análise univariada. Tabela 17– Sobrevida livre de progressão em estudos de registro que reportaram essa forma de desfecho de eficácia.
55
Sobrevida global em estudos com terapia personalizada No grupo de 112 estudos de registro incluídos em nossa análise, 60
(54%) reportaram SG como um desfecho de eficácia. A mediana de SG para
esse grupo de estudos foi de 14,2 meses (VIQ 9). Em 22 estudos a informação
de SG não foi reportada e em 30 estudos a mediana de SG não havia sido
atingida na ocasião da publicação (dos quais 23 avaliaram terapias
personalizadas). Os estudos que avaliaram alguma forma de terapia
personalizada reportaram uma SG significativamente mais longa (19,3 meses,
VIQ 17), quando comparados aos estudos de terapias não personalizadas (13,5
meses, VIQ 8, P=0,01, Tabela 18). A análise através do modelo de regressão
multilinear revelou que a adoção de uma terapia personalizada foi o único fator
associado a uma SG mais longa (P=0,04).
Avaliação da mortalidade em estudos com terapia personalizada Para avaliar a segurança de tratamentos personalizados analisamos a
mortalidade relacionada ao tratamento no grupo de estudos de registro. Destes
112 estudos, 81 (72%) reportaram informações sobre essa modalidade de
mortalidade. A mortalidade relacionada ao tratamento foi de 1,58% em estudos
de registro com terapias personalizadas em comparação a 1,44% com terapias
não personalizadas. Essa diferença não foi estatisticamente significativa
(P=0,74).
56
Características Sobrevida Global (meses) Estudos Pacientes Mediana (VIQ) P! Multilinear*
Total de estudos 60 13.865 14,2 (9) Personalizado Sim Não
11 49
1.842 12,023
19,3 (17) 13,5 (8)
0,01
0,04 DP: 3,21 Coef: 6,72
Desenho estudo Randomizado Não randomizado
37 23
11.294 2.571
14,4 (9) 13,7 (10)
0,16
0,56 DP: 2,87 Coef: 1,69
Tratamento prévio Virgem Pré-tratado
20 40
5.460 8.405
15,3 (13) 14 (8)
0,11
0,39 DP: 2,30 Coef: 2,01
Aprovação FDA 09/1998-09/2007 10/2007-06/2013
30 30
6.142 7.723
14,5 (11) 13,7 (9)
0,91
Pacientes por braço 6-178 179-839
25 35
2.300 11.565
14,5 (13) 13,8 (8)
0,96
Agente Citotóxico Alvo-molecular
18 42
4.371 9.494
13,4 (5) 15,7 (12)
0,14
0,20 DP: 2,53 Coeff: 3,27
Administração Oral Intravenoso
22 38
5.276 8.589
16,5 (11) 13,6 (6)
0,19
0,79 DP: 2,38 Coef: 0,623
Monoterapia Sim Não
40 20
7.852 6.013
14 (9) 14,2 (11)
0,25
Tipo tumoral Sólido Líquido
46 14
12.117 1.748
13,5 (10) 15,7 (8)
0,51
Coef: coeficiente; DP: desvio-padrão; !: teste univariado de Wilcoxon; *: o modelo de análise multilinear incluiu fatores com P<0,2 na análise univariada. Tabela 18– Sobrevida global em estudos de registro que reportaram essa forma de desfecho de eficácia.
57
DISCUSSÃO Nesse trabalho procuramos, inicialmente, determinar a eficácia do modelo
tradicional de desenvolvimento de drogas baseado na alta dependência de
estudos de fase I para definição das doses de novos agentes. Como tal definição
é em sua maioria determinada por toxicidades, a análise da capacidade de
avaliação de toxicidades de tais estudos iniciais (fase I) também foi um dos
nossos objetivos. Determinamos que a maioria dos estudos de registro (73%)
adotou uma dose dentro de uma variação de 20% sobre a dose inicialmente
recomendada pelos estudos de fase I (DRF2), sendo essa correlação
significativamente pior para agentes de alvo molecular.
Uma série de trabalhos anteriores determinou que, de fato, a identificação
da DRF2 em um estudo de fase I é um processo bastante heterogêneo.(258)
Para drogas do tipo citotóxicas, existe uma curva de correlação direta entre
doses crescentes com toxicidades e melhor resposta antitumoral, sendo a dose
ótima orientada pelo máximo de toxicidade clinicamente aceitável.(259)
Diferentemente, drogas de alvo molecular podem apresentar uma eficácia
semelhante por faixas de dose mais amplas (260). Para essas drogas, outros
parâmetros são considerados teoricamente importantes na definição de doses,
dentre eles dados de farmacodinâmica e farmacocinética. Apesar disso, a
maioria das drogas alvo em estudos de fase I ainda é avaliada através da
determinação tradicional de dose baseada em toxicidades e estabelecimento da
DMT.(261) Nossa amostra comprovou que, de fato, em 97% dos estudos de fase
I com drogas citotóxicas a DMT foi utilizada para determinação da DRF2, contra
58% dos estudos de fase I com drogas de alvo molecular, apesar da busca pela
DMT ter sido o objetivo primário da maioria deles.
Outra grande crítica ao modelo tradicional de determinação de doses
aplicados às drogas de alvo molecular é a dificuldade de avaliação de tolerância
em longo prazo das medicações, já que muitas delas são aprovadas para uso
contínuo pelos pacientes. No entanto, tradicionalmente a DMT é determinada em
uma curta janela de tempo (3-4 semanas) em um pequeno número de pacientes.
Dessa forma, toxicidades que frequentemente aparecem com o uso crônico de
58
medicações e que podem interferir na tolerância de determinada dose, não são
consideradas no desenho tradicional de estudos de fase I.(4) Nosso achado de
uma pior correlação de doses entre estudos de fase I e estudos de registro para
agentes de alvo molecular na análise multivariada reforça o conceito de que o
modelo tradicional adotado necessita de adaptações para essa classe de
agentes. Nesse sentido, podemos especular que novas alternativas para
determinação de doses em estudos de fase I com agentes de alvo molecular
devem ser avaliadas. Essas incluem utilizar-se de parâmetros farmacocinéticos e
farmacodinâmicos para determinação da dose ótima biológica, que pode, então,
ser utilizada para determinação da DRF2. Essa seria a dose necessária para
modular de maneira eficaz o alvo terapêutico da droga em desenvolvimento.
Outra abordagem bastante interessante e que vem sendo sugerida por alguns
autores, é estender o período de avaliação das TLD além do primeiro ciclo,
criando-se um peso decrescente para toxicidades detectadas fora desse
período.(4) Essa informação teria influência sobre a determinação final de dose e
poderia de forma mais adequada estabelecer uma dose tolerável no caso de uso
crônico da medicação.
Um dado bastante interessante que encontramos em nosso trabalho é que
apesar de incluir um número limitado de pacientes e utilizar vários níveis de dose
de novos agentes, os estudos de fase I cumpriram um de seus objetivos
primordiais, que seria de garantir certo grau de segurança nas etapas posteriores
do desenvolvimento de novos agentes. De fato, dentre mais de 29.000 pacientes
incluídos em estudos de registro em nossa amostra, apenas 1,41% apresentaram
mortalidade possivelmente relacionada ao tratamento.
Também é notável que tal mortalidade variou significativamente com o
percentual adotado da DRF2 determinada no estudo de fase I: doses maiores
percentualmente correlacionaram-se com maior toxicidade, reforçando
novamente que a dose estabelecida em um estudo de Fase I guarda relação com
a segurança da medicação. Um grande cuidado na interpretação desse achado
é que os desfechos de segurança e sobrevida podem não estar
correlacionados(262), ou seja, o fato de haver maior mortalidade relacionada ao
59
tratamento pode ser “compensado” por uma maior eficácia, resultando em
aumento de sobrevida dos pacientes. Estudos anteriores indicaram uma
mortalidade relacionada ao tratamento entre 0,4% e 0,59% para agentes
antineoplásicos em estudos de fase I.(263-265) Em concordância com esses
achados, nós reportamos uma mortalidade de 0,6% em estudos de fase I para
drogas que foram posteriormente aprovadas pelo FDA.
Dentre as inúmeras diferenças entre os estudos de fase I e de registro
destaca-se o processo de seleção de pacientes. Os primeiros quase que
invariavelmente recrutam pacientes com tumores bastante avançados e de
histologias variadas, enquanto estudos de registro são executados em pacientes
mais homogêneos e com menor exposição a tratamentos prévios. Apesar disso,
nossos resultados indicam uma alta capacidade dos estudos iniciais em
descrever toxicidades que futuramente terão alguma importância clínica. Tais
diferenças entre os estudos estão claramente expressas no fato de que as
toxicidades de alto grau mais frequentes (3 mais frequentes) são muito pouco
concordantes entre os estudos iniciais e de registro. Uma explicação plausível
para tal é a de que a atribuição de toxicidades a um novo agente em um estudo
inicial é um processo complexo, gerando frequentemente os chamados erros de
atribuição.(266) Realmente nossos resultados indicaram que as toxicidades mais
facilmente atribuíveis a novas drogas, como síndrome mão-pé, neurotoxicidade,
neutropenia e mucosite, dentre outros, foram melhor concordantes entre estudos
de fase I e de registro.
Nossa análise das TLD dos estudos de fase I revelou que
aproximadamente metade das mesmas não foi descrita como um evento de alto
grau frequente nos respectivos estudos de registro. Trabalhos anteriores
comparando TLD encontradas em estudos de fase I com drogas de alvo
molecular e citotóxicas mostraram que as mesmas são mais frequentemente
identificadas e são mais comumente hematológicas no caso das drogas
citotóxicas.(6, 260) Nossos achados adicionaram a informação de que TLD
encontradas em estudos de fase I com agentes citotóxicos são mais
representadas entre toxicidades de alto grau frequentes em estudos posteriores
60
no desenvolvimento de drogas. Além disso, nós descrevemos uma tendência na
qual estudos de fase I unicêntricos apresentaram maior habilidade em identificar
TLD que serão eventos mais significativos no perfil de toxicidade futuro de novas
drogas. Na opinião de alguns autores, em estudos multi-institucionais de fase I
existe uma diluição da experiência com o uso da nova medicação e, por
consequência, uma maior dificuldade no reconhecimento de novas toxicidades
relacionadas ao agente em estudo.(267) No contexto geral de tais achados,
podemos afirmar que ao menos os estudos de fase I unicêntricos não parecem
ser piores em descrever o perfil de segurança de novos agentes em relação aos
estudos multicêntricos.
De certa forma intuitiva, nossos resultados demonstram que a capacidade
de um estudo de fase I de predizer toxicidades clinicamente relevantes de novos
agentes está relacionada com o número de pacientes incluídos no estudo (até
cerca de 60 pacientes). Dessa forma, uma expansão limitada do estudo de fase I
é recomendável caso o objetivo seja melhor descrever as toxicidades relevantes
de um agente. No entanto, nossos resultados sugerem que além de 60 pacientes
incluídos não existe ganho relevante para tal objetivo. Cabe lembrar que podem
existir outras razões para a continuidade da inclusão de pacientes, como melhor
determinar a atividade da droga em um subgrupo de pacientes, antes de
proceder com as demais etapas no desenvolvimento de drogas, justificando o
aumento da amostra nesses estudos.(12)
Existem algumas limitações em nossos resultados dessa etapa inicial.
Primeiramente, eles foram gerados a partir de um selecionado de drogas que
obtiveram êxito no seu desenvolvimento, recebendo aprovação pelo FDA. Uma
análise similar de drogas que falharam a aprovação poderia indicar como a
correlação entre estudos iniciais e de registro poderia influenciar no sucesso de
uma medicação. Infelizmente, muitos dos estudos de drogas que falham no seu
desenvolvimento não são publicados ou ao menos divulgados, limitando em parte
tal análise. Segundo, nossos resultados foram baseados em toxicidades
reportadas nos estudos, podendo haver uma influência de uma possível falha no
relato das mesmas, intrínseca a alguns estudos. Terceiro, para o
61
estabelecimento de uma correlação entre estudos iniciais e de registro, critérios
restritos de elegibilidade tiveram de ser aplicados, e, portanto, algumas drogas
relevantes foram excluídas da análise. Por último, como a maioria dos estudos de
fase I utilizou-se do desenho 3+3, não podemos estender a validade dos achados
para estudos que utilizam do desenho estatístico baseado em modelos
(bayesiano).
Já na segunda etapa desse projeto procuramos avaliar outro aspecto
bastante interessante do modelo tradicional de desenvolvimento de drogas em
onco-hematologia. Historicamente, muitas drogas foram desenvolvidas e
aprovadas para uma população não selecionada de um determinado tipo tumoral.
Em contrapartida, e mais modernamente, o avanço do conhecimento biológico
das neoplasias tem identificado novos alvos terapêuticos, que podem estar
presentes em apenas um subgrupo de pacientes com um dado tipo tumoral. A
identificação de pacientes com possível benefício para novas medicações
através de biomarcadores moleculares fundamenta o conceito de terapia
personalizada. Nesse contexto, procuramos comparar a eficácia de medicações
desenvolvidas adotando esse conceito de personalização de tratamento.
Nossa avaliação sistemática incluiu uma meta-análise de estudos
randomizados de registro de drogas pelo FDA no período de setembro de 1998 a
junho de 2013. Nessa análise, o uso de terapia personalizada mostrou-se um
fator independente para aumento de chance de resposta objetiva e
prolongamento do tempo até progressão do tumor, além de associar-se a uma
tendência para prolongamento de sobrevida global. Uma análise de todos os
estudos de registro (randomizados ou não) confirmou que terapias
personalizadas associaram-se significativamente com maiores taxas de resposta,
sobrevida livre de progressão e sobrevida global mais prolongadas, mesmo após
ajustes para possíveis variáveis confundidoras. Os estudos com terapia
personalizada foram seguros, apresentando mortalidade relacionada ao
tratamento similar a de estudos não personalizados.
Em nossa série de estudos de registro de novos agentes antineoplásicos
incluímos 57 estudos randomizados e 55 estudos não randomizados. Embora a
62
realização de uma meta-análise com o modelo de efeitos aleatórios avaliando o
HRs de eficácia do braço experimental em relação ao braço controle seja a
abordagem estatística mais aceitável para sumarizar dados de eficácia de
estudos heterogêneos, ela apresenta alguns vieses. Tal análise é restrita a
estudos randomizados e nós detectamos uma tendência para que estudos de
registro de terapias personalizadas sejam mais frequentemente não
randomizados (59% contra 43% para terapias não personalizadas, P=0,12). Uma
vez que a decisão de não randomização é sabidamente proposital em várias
situações, principalmente para drogas que demonstram elevada atividade em
estudos precoces, a exclusão de estudos não randomizados (que podem ser
considerados possivelmente aqueles com as drogas de maior atividade) (268),
poderia introduzir um viés desfavorável às terapias personalizadas. É plausível,
portanto, que a meta-análise restrita a estudos randomizados possa ter atenuado
os dados de eficácia de terapias personalizadas.
Com o objetivo de incluir também estudos de registro não randomizados e
minimizar um possível viés, procedemos com uma meta-análise de taxas de
resposta e uma revisão sistemática das medianas de SLP e SG de todos os 112
estudos de registro. É importante ressaltar que a análise do desfecho de
sobrevida em um tempo pré-definido (como a mediana) apresenta algumas
limitações já reconhecidas.(269) Nossa revisão sistemática ponderou os estudos
pelo seu tamanho amostral, o que também pode adicionar um viés. Alguns
autores demonstraram previamente que estudos com terapias personalizadas
possuem menor tamanho amostral(270), muito provavelmente porque a atividade
projetada dessas drogas seja maior e existam dificuldades no recrutamento
desses pacientes. Em nossa série, também encontramos uma menor mediana de
pacientes em braços experimentais de estudos personalizados (152 contra 204),
embora sem significância estatística (P=0,29). Além disso, excluímos dessa
análise estudos que não haviam atingido uma SLP ou SG global mediana no
momento da sua publicação, o que em sua maioria se tratou de estudos com
terapias personalizadas. Esses estudos avaliaram drogas com alta atividade e
muitos pacientes não haviam progredido ao tratamento, impedindo, assim, a
63
obtenção de uma mediana de SLP. Novamente esse fato pode ter introduzido um
viés desfavorável às terapias personalizadas. Apesar de todos esses fatores,
terapias personalizadas associaram-se com melhores desfechos de eficácia por
diferentes abordagens estatísticas.
A razão de risco (Hazard Ratio) para sobrevida global em estudos
randomizados foi favorável às terapias personalizadas (0,71 contra 0,81), apesar
de não ser estatisticamente significativa na análise multivariada (P=0,07). Uma
possível explicação para tal achado foi a ocorrência mais significativa de
cruzamento (cross-over) para o braço experimental em estudos de terapias
personalizadas (67% contra 28%, P=0,009). As drogas com forte racional
biológico desenvolvidas direcionadas a alvos específicos frequentemente
apresentam elevada atividade em estudos iniciais.(124) Nesse contexto, os
estudos randomizados costumam permitir o acesso a medicação experimental
após progressão (cross-over) como maneira de atender a preceitos éticos. No
entanto, isso pode confundir a avaliação de sobrevida global.(271) Além disso, o
pequeno número de estudos randomizados com dados para avaliação de SG (46
no total, sendo 13 de terapias personalizadas), pode ter reduzido o poder da
análise. Quando um maior número de estudos (randomizados e não-
randomizados) foi incluído para análise de SG, a terapia personalizada foi um
fator independente de maior sobrevida global mediana (19,3 meses contra 13,5
meses para terapias não personalizadas, P=0,04).
Os resultados do projeto The Cancer Genoma Atlas (TCGA) sugerem que
os genomas das neoplasias são bastante heterogêneos mesmo dentre
histologias similares.(272) Como resultado, diferentes alterações genéticas estão
associadas com o surgimento e progressão de cada neoplasia em específico,
demandando, dessa forma, abordagens terapêuticas direcionadas. Em
contrapartida, alguns tipos mais raros de neoplasias se caracterizam por serem
mais homogêneos.(273, 274) A definição de terapia personalizada adotada em
nosso estudo procurou estar em acordo com conceitos que vem surgindo em
recentes projetos, como o TCGA. Para isso, consideramos como terapia
personalizada não somente drogas que necessitem de um biomarcador para
64
seleção de pacientes (como uma mutação no gene BRAF para uso de um
inibidor de BRAF). Também consideramos como personalizadas, drogas de alvo
molecular direcionadas para alterações reconhecidamente importantes para
certos tipos tumorais, que não necessariamente precisam ser testadas, mas que
sabidamente estão presentes em mais de 50% dos pacientes (como exemplo o
uso de inibidores de RET em pacientes com carcinoma medular de tireóide, que
em sua maioria apresentam alterações na via do RET).
Ao contextualizar nossos achados com a literatura, pode-se perceber que
os resultados aqui apresentados estão em acordo com as sugestões de
publicações anteriores, mostrando benefício com terapia direcionada para alvos
moleculares. Von Hoff et al.(275) demonstraram que tratamentos direcionados a
alterações moleculares específicas de certas neoplasias em um grupo de
pacientes estiveram associadas com maior tempo até a progressão tumoral em
comparação com o próprio tratamento prévio não selecionados de cada paciente.
Alguns outros estudos adotando um desenho semelhante (isto é, utilizando o
tratamento prévio não selecionado de cada paciente como controle) sugeriram
que a terapia personalizada, além de factível, traria benefício em termos de
eficácia.(276-278) Em concordância, pacientes com melanoma metastático
apresentaram maior SLP em protocolos de fase I direcionados para alterações
genéticas individuais do que em seus tratamentos prévios não selecionados de
primeira linha.(277) Muitos desses estudos prévios foram conduzidos num
período com menor número de biomarcadores validados para seleção de
tratamento; dessa forma, é possível especular que o benefício da terapia
personalizada possa se tornar ainda maior com o desenvolvimento do
conhecimento em biologia das neoplasias e surgimento de novos alvos e
marcadores.
Algumas pequenas revisões sistemáticas de estudos previamente
publicadas já sugeriam algum benefício com terapias personalizadas. Janku et
al.(279) analisaram diversos estudos de fase 2 para tratamento de câncer de
pulmão não pequenas células avançado e demonstraram que braços
experimentais enriquecidos de pacientes com alterações moleculares pareados
65
com drogas alvo apresentaram maior taxa de resposta (48,8% vs. 9,7%,
P=0,005), SLP mais prolongada (mediana de 6 vs. 2,8 meses, P=0,005), e SG
também mais prolongada (mediana de 11,3 vs. 7,5 meses, P=0,05) em
comparação com pacientes não selecionados por biomarcadores. Nesse estudo,
ensaios clínicos utilizando o conceito de terapia personalizada associaram-se a
melhores desfechos de eficácia na análise multivariada. Um importante benefício
em SLP e SG foi previamente reportado com uma pequena amostra de drogas
aprovadas pelo FDA para tratamento de diversas neoplasias, quando o
tratamento foi instituído para uma população selecionada por
biomarcadores.(270) Nossos resultados destacam-se dentre os estudos
discutidos, pois foram baseados uma amostra maior e mais representativa de
estudos, apresentando maior poder de síntese da literatura. Além disso, reflete
um período longo no desenvolvimento de novas drogas nos quais novos
conceitos foram incorporados e que parecem não se restringirem a um subtipo
específico de neoplasia.
A exemplo da primeira etapa de nosso projeto, a análise de eficácia de
tratamentos personalizados em estudos de registro apresentada por nós também
possui algumas limitações. Novamente, nossa análise restringiu-se a drogas que
receberam aprovação pelo FDA para comercialização. É possível que tanto
algumas drogas quanto alguns biomarcadores tenham sido avaliados e falhado
durante seu desenvolvimento(280), não sendo possível aferir o impacto dessas
exclusões na generalização de nossos achados. Também é importante notar que
nossa análise não se restringiu a um tipo tumoral isolado. É possível que o
benefício de uma estratégia de tratamento personalizado seja diferente conforme
a histologia ou o contexto biológico dos tumores. Entretanto, a inclusão de uma
série ampla e não restrita de estudos de registro em um longo período de tempo
suporta a validade de nossos achados para diferentes tipos tumorais e
biomarcadores. Finalmente, todos os tratamentos considerados personalizados
incluíram drogas de alvo molecular, e, portanto, não podemos estender nossas
conclusões para tratamentos hormonais ou imunoterapias.
66
67
CONCLUSÕES 1. A maioria dos estudos de registro (73%) adotou uma dose dentro
de uma variação de 20% da a dose inicialmente determinada pelos
estudos de fase I.
2. Existe pouca correlação entre toxicidades de alto grau mais
frequentes na comparação de estudos de fase I e estudos de
registro de uma mesma droga. Toxicidades mais frequentemente
reproduzíveis entre os estudos são principalmente aquelas menos
sujeitas a erros de atribuição pelos investigadores.
3. A incorporação da estratégia de desenvolvimento de novas
medicações orientada por biomarcadores (terapia personalizada)
vem apresentando um crescente aumento nos últimos anos. Em
nossa análise, tal estratégia associou-se de maneira significativa
com o aumento das taxas de resposta, prolongamento do tempo até
progressão tumoral e também aumento de sobrevida global dos
pacientes, em comparação com tratamentos para uma população
não selecionada.
4. Apesar de haver pouca correlação entre a descrição das
toxicidades de alto grau mais frequentes entre estudos de fase I e
de registro, os primeiros são capazes de descrever cerca de 70%
das toxicidades clinicamente relevantes de novos agentes.
5. Aproximadamente metade (53%) das TLDs de estudos de fase I se
mostram, posteriormente, estar entre as 3 mais frequentes
toxicidade de alto grau de novas medicações.
6. Uma melhor exploração dos métodos para determinação de dose
de agentes de alvo molecular é necessária, já que para essa classe
de agentes o modelo clássico de estudos de fase I se mostrou
menos eficaz para estabelecimento de doses. Um outro dado
importante é que a capacidade de um estudo de fase I em
descrever toxicidades clinicamente relevantes tem relação direta
com o número de pacientes incluídos.
68
7. Estudos de registro que utilizam o conceito de terapia personalizada
envolvem exclusivamente drogas de alvo molecular, e são mais
frequentes em tumores hematológicos. Além disso, estudos
randomizados com essa estratégia permitem o cruzamento para o
braço experimental com maior frequência.
8. A determinação das doses de agentes onco-hematológicos
baseada na recomendação de estudos de fase I associou-se com
um perfil de toxicidade/mortalidade seguro em estudos de registro
avaliados pelo FDA. A mortalidade relacionada ao tratamento em
estudos de registro guarda relação direta com a dose recomendada
pelo estudo de fase I.
9. A adoção da estratégia de tratamento personalizado não tem
influência sobre a mortalidade relacionada ao tratamento.
Portanto, os estudos de fase I mostraram, através dos resultados
apresentados nessa tese, cumprir grande parte de seus objetivos mesmo
partindo de uma amostra pequena e heterogênea de pacientes; não obstante,
uma melhor avaliação dos mecanismos de determinação de dose de agentes de
alvo molecular se faz necessária. Nossos resultados também indicaram que o
desenvolvimento de novas drogas com a estratégia de exploração de
biomarcadores para seleção de tratamento (terapia personalizada) é benéfica
para pacientes oncológicos.
69
REFERÊNCIAS 1. Critical role of phase I clinical trials in cancer treatment. American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol. 1997 Feb;15(2):853-‐9. 2. Eisenhauer E, Twelves C, Buyse M. Phase I Cancer Clinical Trials: A Practical Guide: Oxford University Press; 2006. 3. Le Tourneau C, Lee JJ, Siu LL. Dose escalation methods in phase I cancer clinical trials. J Natl Cancer Inst. 2009 May 20;101(10):708-‐20. 4. Postel-‐Vinay S, Gomez-‐Roca C, Molife LR, Anghan B, Levy A, Judson I, et al. Phase I trials of molecularly targeted agents: should we pay more attention to late toxicities? J Clin Oncol. 2011 May 1;29(13):1728-‐35. 5. Soria JC. Phase 1 trials of molecular targeted therapies: are we evaluating toxicities properly? Eur J Cancer. 2011 Jul;47(10):1443-‐5. 6. Penel N, Adenis A, Clisant S, Bonneterre J. Nature and subjectivity of dose-‐limiting toxicities in contemporary phase 1 trials: comparison of cytotoxic versus non-‐cytotoxic drugs. Invest New Drugs. 2011 Dec;29(6):1414-‐9. 7. Iasonos A, Gounder M, Spriggs DR, Gerecitano JF, Hyman DM, Zohar S, et al. The impact of non-‐drug-‐related toxicities on the estimation of the maximum tolerated dose in phase I trials. Clin Cancer Res. 2012 Oct 1;18(19):5179-‐87. 8. Le Tourneau C, Razak AR, Gan HK, Pop S, Dieras V, Tresca P, et al. Heterogeneity in the definition of dose-‐limiting toxicity in phase I cancer clinical trials of molecularly targeted agents: a review of the literature. Eur J Cancer. 2011 Jul;47(10):1468-‐75. 9. Fox E, Curt GA, Balis FM. Clinical trial design for target-‐based therapy. Oncologist. 2002;7(5):401-‐9. 10. Eisenhauer EA. Phase I and II trials of novel anti-‐cancer agents: endpoints, efficacy and existentialism. The Michel Clavel Lecture, held at the 10th NCI-‐EORTC Conference on New Drugs in Cancer Therapy, Amsterdam, 16-‐19 June 1998. Ann Oncol. 1998 Oct;9(10):1047-‐52. 11. Mandrekar SJ, Qin R, Sargent DJ. Model-‐based phase I designs incorporating toxicity and efficacy for single and dual agent drug combinations: methods and challenges. Stat Med. 2010 May 10;29(10):1077-‐83. 12. Booth CM, Calvert AH, Giaccone G, Lobbezoo MW, Seymour LK, Eisenhauer EA. Endpoints and other considerations in phase I studies of targeted anticancer therapy: recommendations from the task force on Methodology for the Development of Innovative Cancer Therapies (MDICT). Eur J Cancer. 2008 Jan;44(1):19-‐24. 13. Sawyers C. Targeted cancer therapy. Nature. 2004 Nov 18;432(7015):294-‐7. 14. Hochhaus A, O'Brien SG, Guilhot F, Druker BJ, Branford S, Foroni L, et al. Six-‐year follow-‐up of patients receiving imatinib for the first-‐line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2009 Jun;23(6):1054-‐61. 15. Slamon DJ, Leyland-‐Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-‐92.
70
16. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, et al. Gefitinib or carboplatin-‐paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-‐57. 17. Poulikakos PI, Zhang C, Bollag G, Shokat KM, Rosen N. RAF inhibitors transactivate RAF dimers and ERK signalling in cells with wild-‐type BRAF. Nature. 2010 Mar 18;464(7287):427-‐30. 18. Administration UFaD. FDA approved drug products. Available from: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/. 19. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein L, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst. 2000 Feb 2;92(3):205-‐16. 20. Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M, Winkler A. Reporting results of cancer treatment. Cancer. 1981 Jan 1;47(1):207-‐14. 21. Postel-‐Vinay S, Arkenau HT, Olmos D, Ang J, Barriuso J, Ashley S, et al. Clinical benefit in Phase-‐I trials of novel molecularly targeted agents: does dose matter? Br J Cancer. 2009 May 5;100(9):1373-‐8. 22. Tierney JF, Stewart LA, Ghersi D, Burdett S, Sydes MR. Practical methods for incorporating summary time-‐to-‐event data into meta-‐analysis. Trials. 2007;8:16. 23. Altman DG, Bland JM. How to obtain the P value from a confidence interval. BMJ. 2011;343:d2304. 24. DerSimonian R, Laird N. Meta-‐analysis in clinical trials. Control Clin Trials. 1986 Sep;7(3):177-‐88. 25. Viechtbauer W. Conducting Meta-‐Analyses in R with the Metafor Package. Journal of Statistical Software. 2010;36:1-‐48. 26. Higgins JP, Thompson SG. Quantifying heterogeneity in a meta-‐analysis. Stat Med. 2002 Jun 15;21(11):1539-‐58. 27. Attard G, Reid AH, Yap TA, Raynaud F, Dowsett M, Settatree S, et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-‐resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol. 2008 Oct 1;26(28):4563-‐71. 28. Ibrahim NK, Desai N, Legha S, Soon-‐Shiong P, Theriault RL, Rivera E, et al. Phase I and pharmacokinetic study of ABI-‐007, a Cremophor-‐free, protein-‐stabilized, nanoparticle formulation of paclitaxel. Clin Cancer Res. 2002 May;8(5):1038-‐44. 29. Stinchcombe TE, Socinski MA, Walko CM, O'Neil BH, Collichio FA, Ivanova A, et al. Phase I and pharmacokinetic trial of carboplatin and albumin-‐bound paclitaxel, ABI-‐007 (Abraxane) on three treatment schedules in patients with solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol. 2007 Oct;60(5):759-‐66. 30. Plourde PV, Dyroff M, Dukes M. Arimidex: a potent and selective fourth-‐generation aromatase inhibitor. Breast Cancer Res Treat. 1994;30(1):103-‐11. 31. Rugo HS, Herbst RS, Liu G, Park JW, Kies MS, Steinfeldt HM, et al. Phase I trial of the oral antiangiogenesis agent AG-‐013736 in patients with advanced solid tumors: pharmacokinetic and clinical results. J Clin Oncol. 2005 Aug 20;23(24):5474-‐83.
71
32. Lissitchkov T, Arnaudov G, Peytchev D, Merkle K. Phase-‐I/II study to evaluate dose limiting toxicity, maximum tolerated dose, and tolerability of bendamustine HCl in pre-‐treated patients with B-‐chronic lymphocytic leukaemia (Binet stages B and C) requiring therapy. J Cancer Res Clin Oncol. 2006 Feb;132(2):99-‐104. 33. Gordon MS, Margolin K, Talpaz M, Sledge GW, Jr., Holmgren E, Benjamin R, et al. Phase I safety and pharmacokinetic study of recombinant human anti-‐vascular endothelial growth factor in patients with advanced cancer. J Clin Oncol. 2001 Feb 1;19(3):843-‐50. 34. Margolin K, Gordon MS, Holmgren E, Gaudreault J, Novotny W, Fyfe G, et al. Phase Ib trial of intravenous recombinant humanized monoclonal antibody to vascular endothelial growth factor in combination with chemotherapy in patients with advanced cancer: pharmacologic and long-‐term safety data. J Clin Oncol. 2001 Feb 1;19(3):851-‐6. 35. Orlowski RZ, Stinchcombe TE, Mitchell BS, Shea TC, Baldwin AS, Stahl S, et al. Phase I trial of the proteasome inhibitor PS-‐341 in patients with refractory hematologic malignancies. J Clin Oncol. 2002 Nov 15;20(22):4420-‐7. 36. Cortes J, Kantarjian HM, Baccarani M, Brummendorf TH, Liu D, Ossenkoppele G, et al. A Phase 1/2 Study of SKI-‐606, a Dual Inhibitor of Src and Abl Kinases, in Adult Patients with Philadelphia Chromosome Positive (Ph+) Chronic Myelogenous Leukemia (CML) or Acute Lymphocytic Leukemia (ALL) Relapsed, Refractory or Intolerant of Imatinib. ASH Annual Meeting Abstracts. 2006 November 16, 2006;108(11):168-‐. 37. Younes A, Bartlett NL, Leonard JP, Kennedy DA, Lynch CM, Sievers EL, et al. Brentuximab vedotin (SGN-‐35) for relapsed CD30-‐positive lymphomas. N Engl J Med. 2010 Nov 4;363(19):1812-‐21. 38. Mita AC, Denis LJ, Rowinsky EK, Debono JS, Goetz AD, Ochoa L, et al. Phase I and pharmacokinetic study of XRP6258 (RPR 116258A), a novel taxane, administered as a 1-‐hour infusion every 3 weeks in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2009 Jan 15;15(2):723-‐30. 39. Mackean M, Planting A, Twelves C, Schellens J, Allman D, Osterwalder B, et al. Phase I and pharmacologic study of intermittent twice-‐daily oral therapy with capecitabine in patients with advanced and/or metastatic cancer. J Clin Oncol. 1998 Sep;16(9):2977-‐85. 40. Pronk LC, Vasey P, Sparreboom A, Reigner B, Planting AS, Gordon RJ, et al. A phase I and pharmacokinetic study of the combination of capecitabine and docetaxel in patients with advanced solid tumours. Br J Cancer. 2000 Jul;83(1):22-‐9. 41. O'Connor OA, Stewart AK, Vallone M, Molineaux CJ, Kunkel LA, Gerecitano JF, et al. A phase 1 dose escalation study of the safety and pharmacokinetics of the novel proteasome inhibitor carfilzomib (PR-‐171) in patients with hematologic malignancies. Clin Cancer Res. 2009 Nov 15;15(22):7085-‐91. 42. Baselga J, Pfister D, Cooper MR, Cohen R, Burtness B, Bos M, et al. Phase I studies of anti-‐epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin. J Clin Oncol. 2000 Feb;18(4):904-‐14. 43. Robert F, Ezekiel MP, Spencer SA, Meredith RF, Bonner JA, Khazaeli MB, et al. Phase I study of anti-‐-‐epidermal growth factor receptor antibody cetuximab in
72
combination with radiation therapy in patients with advanced head and neck cancer. J Clin Oncol. 2001 Jul 1;19(13):3234-‐43. 44. Kwak EL, Camidge DR, Clark J, Shapiro GI, Maki RG, Ratain MJ, et al. Clinical activity observed in a phase I dose escalation trial of an oral c-‐met and ALK inhibitor, PF-‐02341066. ASCO Meeting Abstracts. 2009 June 8, 2009;27(15S):3509. 45. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, Donato N, Nicoll J, Paquette R, et al. Dasatinib in imatinib-‐resistant Philadelphia chromosome-‐positive leukemias. N Engl J Med. 2006 Jun 15;354(24):2531-‐41. 46. Extra JM, Rousseau F, Bruno R, Clavel M, Le Bail N, Marty M. Phase I and pharmacokinetic study of Taxotere (RP 56976; NSC 628503) given as a short intravenous infusion. Cancer Res. 1993 Mar 1;53(5):1037-‐42. 47. Millward MJ, Zalcberg J, Bishop JF, Webster LK, Zimet A, Rischin D, et al. Phase I trial of docetaxel and cisplatin in previously untreated patients with advanced non-‐small-‐cell lung cancer. J Clin Oncol. 1997 Feb;15(2):750-‐8. 48. Colevas AD, Busse PM, Norris CM, Fried M, Tishler RB, Poulin M, et al. Induction chemotherapy with docetaxel, cisplatin, fluorouracil, and leucovorin for squamous cell carcinoma of the head and neck: a phase I/II trial. J Clin Oncol. 1998 Apr;16(4):1331-‐9. 49. Uziely B, Jeffers S, Isacson R, Kutsch K, Wei-‐Tsao D, Yehoshua Z, et al. Liposomal doxorubicin: antitumor activity and unique toxicities during two complementary phase I studies. J Clin Oncol. 1995 Jul;13(7):1777-‐85. 50. Scher HI, Beer TM, Higano CS, Anand A, Taplin ME, Efstathiou E, et al. Antitumour activity of MDV3100 in castration-‐resistant prostate cancer: a phase 1-‐2 study. Lancet. 2010 Apr 24;375(9724):1437-‐46. 51. Goel S, Mita AC, Mita M, Rowinsky EK, Chu QS, Wong N, et al. A phase I study of eribulin mesylate (E7389), a mechanistically novel inhibitor of microtubule dynamics, in patients with advanced solid malignancies. Clin Cancer Res. 2009 Jun 15;15(12):4207-‐12. 52. Hidalgo M, Siu LL, Nemunaitis J, Rizzo J, Hammond LA, Takimoto C, et al. Phase I and pharmacologic study of OSI-‐774, an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced solid malignancies. J Clin Oncol. 2001 Jul 1;19(13):3267-‐79. 53. O'Donnell A, Faivre S, Burris HA, 3rd, Rea D, Papadimitrakopoulou V, Shand N, et al. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the oral mammalian target of rapamycin inhibitor everolimus in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol. 2008 Apr 1;26(10):1588-‐95. 54. Evans TR, Di Salle E, Ornati G, Lassus M, Benedetti MS, Pianezzola E, et al. Phase I and endocrine study of exemestane (FCE 24304), a new aromatase inhibitor, in postmenopausal women. Cancer Res. 1992 Nov 1;52(21):5933-‐9. 55. Casper ES, Mittelman A, Kelson D, Young CW. Phase I clinical trial of fludarabine phosphate (F-‐ara-‐AMP). Cancer Chemother Pharmacol. 1985;15(3):233-‐5. 56. Howell A, DeFriend DJ, Robertson JF, Blamey RW, Anderson L, Anderson E, et al. Pharmacokinetics, pharmacological and anti-‐tumour effects of the specific anti-‐oestrogen ICI 182780 in women with advanced breast cancer. Br J Cancer. 1996 Jul;74(2):300-‐8.
73
57. Baselga J, Rischin D, Ranson M, Calvert H, Raymond E, Kieback DG, et al. Phase I safety, pharmacokinetic, and pharmacodynamic trial of ZD1839, a selective oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with five selected solid tumor types. J Clin Oncol. 2002 Nov 1;20(21):4292-‐302. 58. Abbruzzese JL, Grunewald R, Weeks EA, Gravel D, Adams T, Nowak B, et al. A phase I clinical, plasma, and cellular pharmacology study of gemcitabine. J Clin Oncol. 1991 Mar;9(3):491-‐8. 59. Sievers EL, Appelbaum FR, Spielberger RT, Forman SJ, Flowers D, Smith FO, et al. Selective ablation of acute myeloid leukemia using antibody-‐targeted chemotherapy: a phase I study of an anti-‐CD33 calicheamicin immunoconjugate. Blood. 1999 Jun 1;93(11):3678-‐84. 60. Witzig TE, White CA, Wiseman GA, Gordon LI, Emmanouilides C, Raubitschek A, et al. Phase I/II trial of IDEC-‐Y2B8 radioimmunotherapy for treatment of relapsed or refractory CD20(+) B-‐cell non-‐Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 1999 Dec;17(12):3793-‐803. 61. Hayat M, Hurteloup P, Parmentier C, Carde P, Pico JO, Schlumberger M, et al. Phase I trial of Idarubicin (4-‐demethoxydaunorubicin) in adult acute leukemia. Invest New Drugs. 1984;2(4):375-‐9. 62. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, Peng B, Buchdunger E, Ford JM, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-‐ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2001 Apr 5;344(14):1031-‐7. 63. van Oosterom AT, Judson I, Verweij J, Stroobants S, Donato di Paola E, Dimitrijevic S, et al. Safety and efficacy of imatinib (STI571) in metastatic gastrointestinal stromal tumours: a phase I study. Lancet. 2001 Oct 27;358(9291):1421-‐3. 64. Sanderson K, Scotland R, Lee P, Liu D, Groshen S, Snively J, et al. Autoimmunity in a phase I trial of a fully human anti-‐cytotoxic T-‐lymphocyte antigen-‐4 monoclonal antibody with multiple melanoma peptides and Montanide ISA 51 for patients with resected stages III and IV melanoma. J Clin Oncol. 2005 Feb 1;23(4):741-‐50. 65. Abigerges D, Chabot GG, Armand JP, Herait P, Gouyette A, Gandia D. Phase I and pharmacologic studies of the camptothecin analog irinotecan administered every 3 weeks in cancer patients. J Clin Oncol. 1995 Jan;13(1):210-‐21. 66. Rothenberg ML, Kuhn JG, Burris HA, 3rd, Nelson J, Eckardt JR, Tristan-‐Morales M, et al. Phase I and pharmacokinetic trial of weekly CPT-‐11. J Clin Oncol. 1993 Nov;11(11):2194-‐204. 67. Saltz LB, Kanowitz J, Kemeny NE, Schaaf L, Spriggs D, Staton BA, et al. Phase I clinical and pharmacokinetic study of irinotecan, fluorouracil, and leucovorin in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol. 1996 Nov;14(11):2959-‐67. 68. Mani S, McDaid H, Hamilton A, Hochster H, Cohen MB, Khabelle D, et al. Phase I clinical and pharmacokinetic study of BMS-‐247550, a novel derivative of epothilone B, in solid tumors. Clin Cancer Res. 2004 Feb 15;10(4):1289-‐98. 69. Bunnell C, Vahdat L, Schwartzberg L, Gralow J, Klimovsky J, Poulart V, et al. Phase I/II study of ixabepilone plus capecitabine in anthracycline-‐pretreated/resistant and taxane-‐resistant metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer. 2008 Jun;8(3):234-‐41.
74
70. Chu QS, Schwartz G, de Bono J, Smith DA, Koch KM, Versola MJ, et al. Phase I and pharmacokinetic study of lapatinib in combination with capecitabine in patients with advanced solid malignancies. J Clin Oncol. 2007 Aug 20;25(24):3753-‐8. 71. Chu QS, Cianfrocca ME, Goldstein LJ, Gale M, Murray N, Loftiss J, et al. A phase I and pharmacokinetic study of lapatinib in combination with letrozole in patients with advanced cancer. Clin Cancer Res. 2008 Jul 15;14(14):4484-‐90. 72. Richardson PG, Schlossman RL, Weller E, Hideshima T, Mitsiades C, Davies F, et al. Immunomodulatory drug CC-‐5013 overcomes drug resistance and is well tolerated in patients with relapsed multiple myeloma. Blood. 2002 Nov 1;100(9):3063-‐7. 73. Iveson TJ, Smith IE, Ahern J, Smithers DA, Trunet PF, Dowsett M. Phase I study of the oral nonsteroidal aromatase inhibitor CGS 20267 in postmenopausal patients with advanced breast cancer. Cancer Res. 1993 Jan 15;53(2):266-‐70. 74. Kurtzberg J, Ernst TJ, Keating MJ, Gandhi V, Hodge JP, Kisor DF, et al. Phase I study of 506U78 administered on a consecutive 5-‐day schedule in children and adults with refractory hematologic malignancies. J Clin Oncol. 2005 May 20;23(15):3396-‐403. 75. Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, Bhalla K, O'Brien S, Wassmann B, et al. Nilotinib in imatinib-‐resistant CML and Philadelphia chromosome-‐positive ALL. N Engl J Med. 2006 Jun 15;354(24):2542-‐51. 76. Coiffier B, Lepretre S, Pedersen LM, Gadeberg O, Fredriksen H, van Oers MH, et al. Safety and efficacy of ofatumumab, a fully human monoclonal anti-‐CD20 antibody, in patients with relapsed or refractory B-‐cell chronic lymphocytic leukemia: a phase 1-‐2 study. Blood. 2008 Feb 1;111(3):1094-‐100. 77. Schiller JH, Storer B, Tutsch K, Arzoomanian R, Alberti D, Feierabend C, et al. Phase I trial of 3-‐hour infusion of paclitaxel with or without granulocyte colony-‐stimulating factor in patients with advanced cancer. J Clin Oncol. 1994 Feb;12(2):241-‐8. 78. Rowinsky EK, Gilbert MR, McGuire WP, Noe DA, Grochow LB, Forastiere AA, et al. Sequences of taxol and cisplatin: a phase I and pharmacologic study. J Clin Oncol. 1991 Sep;9(9):1692-‐703. 79. Weiner LM, Belldegrun AS, Crawford J, Tolcher AW, Lockbaum P, Arends RH, et al. Dose and schedule study of panitumumab monotherapy in patients with advanced solid malignancies. Clin Cancer Res. 2008 Jan 15;14(2):502-‐8. 80. Hurwitz HI, Dowlati A, Saini S, Savage S, Suttle AB, Gibson DM, et al. Phase I trial of pazopanib in patients with advanced cancer. Clin Cancer Res. 2009 Jun 15;15(12):4220-‐7. 81. Bukowski R, Ernstoff MS, Gore ME, Nemunaitis JJ, Amato R, Gupta SK, et al. Pegylated interferon alfa-‐2b treatment for patients with solid tumors: a phase I/II study. J Clin Oncol. 2002 Sep 15;20(18):3841-‐9. 82. Rinaldi DA, Kuhn JG, Burris HA, Dorr FA, Rodriguez G, Eckhardt SG, et al. A phase I evaluation of multitargeted antifolate (MTA, LY231514), administered every 21 days, utilizing the modified continual reassessment method for dose escalation. Cancer Chemother Pharmacol. 1999;44(5):372-‐80.
75
83. Thodtmann R, Depenbrock H, Dumez H, Blatter J, Johnson RD, van Oosterom A, et al. Clinical and pharmacokinetic phase I study of multitargeted antifolate (LY231514) in combination with cisplatin. J Clin Oncol. 1999 Oct;17(10):3009-‐16. 84. O'Connor OA, Horwitz S, Hamlin P, Portlock C, Moskowitz CH, Sarasohn D, et al. Phase II-‐I-‐II study of two different doses and schedules of pralatrexate, a high-‐affinity substrate for the reduced folate carrier, in patients with relapsed or refractory lymphoma reveals marked activity in T-‐cell malignancies. J Clin Oncol. 2009 Sep 10;27(26):4357-‐64. 85. Mross K, Frost A, Steinbild S, Hedbom S, Buchert M, Fasol U, et al. A phase I dose-‐escalation study of regorafenib (BAY 73-‐4506), an inhibitor of oncogenic, angiogenic, and stromal kinases, in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2012 May 1;18(9):2658-‐67. 86. Maloney DG, Grillo-‐Lopez AJ, Bodkin DJ, White CA, Liles TM, Royston I, et al. IDEC-‐C2B8: results of a phase I multiple-‐dose trial in patients with relapsed non-‐Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 1997 Oct;15(10):3266-‐74. 87. Marshall JL, Rizvi N, Kauh J, Dahut W, Figuera M, Kang MH, et al. A phase I trial of depsipeptide (FR901228) in patients with advanced cancer. J Exp Ther Oncol. 2002 Nov-‐Dec;2(6):325-‐32. 88. Verstovsek S, Kantarjian H, Mesa RA, Pardanani AD, Cortes-‐Franco J, Thomas DA, et al. Safety and efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis. N Engl J Med. 2010 Sep 16;363(12):1117-‐27. 89. Burch PA, Breen JK, Buckner JC, Gastineau DA, Kaur JA, Laus RL, et al. Priming tissue-‐specific cellular immunity in a phase I trial of autologous dendritic cells for prostate cancer. Clin Cancer Res. 2000 Jun;6(6):2175-‐82. 90. Strumberg D, Richly H, Hilger RA, Schleucher N, Korfee S, Tewes M, et al. Phase I clinical and pharmacokinetic study of the Novel Raf kinase and vascular endothelial growth factor receptor inhibitor BAY 43-‐9006 in patients with advanced refractory solid tumors. J Clin Oncol. 2005 Feb 10;23(5):965-‐72. 91. Faivre S, Delbaldo C, Vera K, Robert C, Lozahic S, Lassau N, et al. Safety, pharmacokinetic, and antitumor activity of SU11248, a novel oral multitarget tyrosine kinase inhibitor, in patients with cancer. J Clin Oncol. 2006 Jan 1;24(1):25-‐35. 92. Brock CS, Newlands ES, Wedge SR, Bower M, Evans H, Colquhoun I, et al. Phase I trial of temozolomide using an extended continuous oral schedule. Cancer Res. 1998 Oct 1;58(19):4363-‐7. 93. Newlands ES, Blackledge GR, Slack JA, Rustin GJ, Smith DB, Stuart NS, et al. Phase I trial of temozolomide (CCRG 81045: M&B 39831: NSC 362856). Br J Cancer. 1992 Feb;65(2):287-‐91. 94. Raymond E, Alexandre J, Faivre S, Vera K, Materman E, Boni J, et al. Safety and pharmacokinetics of escalated doses of weekly intravenous infusion of CCI-‐779, a novel mTOR inhibitor, in patients with cancer. J Clin Oncol. 2004 Jun 15;22(12):2336-‐47. 95. Rowinsky EK, Grochow LB, Hendricks CB, Ettinger DS, Forastiere AA, Hurowitz LA, et al. Phase I and pharmacologic study of topotecan: a novel topoisomerase I inhibitor. J Clin Oncol. 1992 Apr;10(4):647-‐56.
76
96. Gerrits CJ, Burris H, Schellens JH, Planting AS, van den Burg ME, Rodriguez GI, et al. Five days of oral topotecan (Hycamtin), a phase I and pharmacological study in adult patients with solid tumours. Eur J Cancer. 1998 Jun;34(7):1030-‐5. 97. Miller AA, Hargis JB, Lilenbaum RC, Fields SZ, Rosner GL, Schilsky RL. Phase I study of topotecan and cisplatin in patients with advanced solid tumors: a cancer and leukemia group B study. J Clin Oncol. 1994 Dec;12(12):2743-‐50. 98. Kaminski MS, Zasadny KR, Francis IR, Fenner MC, Ross CW, Milik AW, et al. Iodine-‐131-‐anti-‐B1 radioimmunotherapy for B-‐cell lymphoma. J Clin Oncol. 1996 Jul;14(7):1974-‐81. 99. Holden SN, Eckhardt SG, Basser R, de Boer R, Rischin D, Green M, et al. Clinical evaluation of ZD6474, an orally active inhibitor of VEGF and EGF receptor signaling, in patients with solid, malignant tumors. Ann Oncol. 2005 Aug;16(8):1391-‐7. 100. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, Ribas A, McArthur GA, Sosman JA, et al. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 26;363(9):809-‐19. 101. Mathe G, Reizenstein P. Phase I pharmacologic study of a new Vinca alkaloid: navelbine. Cancer Lett. 1985 Jul;27(3):285-‐93. 102. Berthaud P, Le Chevalier T, Ruffie P, Baldeyrou P, Arriagada R, Besson F, et al. Phase I-‐II study of vinorelbine (Navelbine) plus cisplatin in advanced non-‐small cell lung cancer. Eur J Cancer. 1992;28A(11):1863-‐5. 103. LoRusso PM, Rudin CM, Reddy JC, Tibes R, Weiss GJ, Borad MJ, et al. Phase I trial of hedgehog pathway inhibitor vismodegib (GDC-‐0449) in patients with refractory, locally advanced or metastatic solid tumors. Clin Cancer Res. 2011 Apr 15;17(8):2502-‐11. 104. Kelly WK, O'Connor OA, Krug LM, Chiao JH, Heaney M, Curley T, et al. Phase I study of an oral histone deacetylase inhibitor, suberoylanilide hydroxamic acid, in patients with advanced cancer. J Clin Oncol. 2005 Jun 10;23(17):3923-‐31. 105. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, Fizazi K, North S, Chu L, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2011 May 26;364(21):1995-‐2005. 106. Gradishar WJ, Tjulandin S, Davidson N, Shaw H, Desai N, Bhar P, et al. Phase III trial of nanoparticle albumin-‐bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-‐based paclitaxel in women with breast cancer. J Clin Oncol. 2005 Nov 1;23(31):7794-‐803. 107. Socinski MA, Bondarenko I, Karaseva NA, Makhson AM, Vynnychenko I, Okamoto I, et al. Weekly nab-‐paclitaxel in combination with carboplatin versus solvent-‐based paclitaxel plus carboplatin as first-‐line therapy in patients with advanced non-‐small-‐cell lung cancer: final results of a phase III trial. J Clin Oncol. 2012 Jun 10;30(17):2055-‐62. 108. Baum M, Budzar AU, Cuzick J, Forbes J, Houghton JH, Klijn JG, et al. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial. Lancet. 2002 Jun 22;359(9324):2131-‐9. 109. Rini BI, Escudier B, Tomczak P, Kaprin A, Szczylik C, Hutson TE, et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet. 2011 Dec 3;378(9807):1931-‐9.
77
110. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, Liberati A, Loscertales J, Herbrecht R, et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2009 Sep 10;27(26):4378-‐84. 111. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M, et al. Sorafenib in advanced clear-‐cell renal-‐cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 Jan 11;356(2):125-‐34. 112. Friedman HS, Prados MD, Wen PY, Mikkelsen T, Schiff D, Abrey LE, et al. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol. 2009 Oct 1;27(28):4733-‐40. 113. Sandler A, Gray R, Perry MC, Brahmer J, Schiller JH, Dowlati A, et al. Paclitaxel-‐carboplatin alone or with bevacizumab for non-‐small-‐cell lung cancer. N Engl J Med. 2006 Dec 14;355(24):2542-‐50. 114. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, Singhal S, Jagannath S, Irwin D, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med. 2003 Jun 26;348(26):2609-‐17. 115. Cortes JE, Kantarjian HM, Brummendorf TH, Kim DW, Turkina AG, Shen ZX, et al. Safety and efficacy of bosutinib (SKI-‐606) in chronic phase Philadelphia chromosome-‐positive chronic myeloid leukemia patients with resistance or intolerance to imatinib. Blood. 2011 Oct 27;118(17):4567-‐76. 116. Younes A, Gopal AK, Smith SE, Ansell SM, Rosenblatt JD, Savage KJ, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2012 Jun 20;30(18):2183-‐9. 117. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, Hansen S, Machiels JP, Kocak I, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-‐resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-‐label trial. Lancet. 2010 Oct 2;376(9747):1147-‐54. 118. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, Abt M, Burris H, 3rd, Carrato A, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med. 2005 Jun 30;352(26):2696-‐704. 119. Blum JL, Jones SE, Buzdar AU, LoRusso PM, Kuter I, Vogel C, et al. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-‐refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1999 Feb;17(2):485-‐93. 120. O'Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S, Moiseyenko V, Ayoub JP, Cervantes G, et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-‐pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol. 2002 Jun 15;20(12):2812-‐23. 121. Siegel DS, Martin T, Wang M, Vij R, Jakubowiak AJ, Lonial S, et al. A phase 2 study of single-‐agent carfilzomib (PX-‐171-‐003-‐A1) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Blood. 2012 Oct 4;120(14):2817-‐25. 122. Jonker DJ, O'Callaghan CJ, Karapetis CS, Zalcberg JR, Tu D, Au HJ, et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. N Engl J Med. 2007 Nov 15;357(20):2040-‐8. 123. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Azarnia N, Shin DM, Cohen RB, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-‐cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2006 Feb 9;354(6):567-‐78.
78
124. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, Shaw AT, Solomon B, Maki RG, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-‐small-‐cell lung cancer. N Engl J Med. 2010 Oct 28;363(18):1693-‐703. 125. Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, Cortes J, Shah S, Ayala M, et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-‐phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010 Jun 17;362(24):2260-‐70. 126. Fossella FV, DeVore R, Kerr RN, Crawford J, Natale RR, Dunphy F, et al. Randomized phase III trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-‐small-‐cell lung cancer previously treated with platinum-‐containing chemotherapy regimens. The TAX 320 Non-‐Small Cell Lung Cancer Study Group. J Clin Oncol. 2000 Jun;18(12):2354-‐62. 127. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004 Oct 7;351(15):1502-‐12. 128. Nabholtz JM, Senn HJ, Bezwoda WR, Melnychuk D, Deschenes L, Douma J, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus mitomycin plus vinblastine in patients with metastatic breast cancer progressing despite previous anthracycline-‐containing chemotherapy. 304 Study Group. J Clin Oncol. 1999 May;17(5):1413-‐24. 129. Fossella F, Pereira JR, von Pawel J, Pluzanska A, Gorbounova V, Kaukel E, et al. Randomized, multinational, phase III study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for advanced non-‐small-‐cell lung cancer: the TAX 326 study group. J Clin Oncol. 2003 Aug 15;21(16):3016-‐24. 130. Posner MR, Hershock DM, Blajman CR, Mickiewicz E, Winquist E, Gorbounova V, et al. Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer. N Engl J Med. 2007 Oct 25;357(17):1705-‐15. 131. Gordon AN, Fleagle JT, Guthrie D, Parkin DE, Gore ME, Lacave AJ. Recurrent epithelial ovarian carcinoma: a randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan. J Clin Oncol. 2001 Jul 15;19(14):3312-‐22. 132. Scher HI, Fizazi K, Saad F, Taplin ME, Sternberg CN, Miller K, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med. 2012 Sep 27;367(13):1187-‐97. 133. Cortes J, O'Shaughnessy J, Loesch D, Blum JL, Vahdat LT, Petrakova K, et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-‐label randomised study. Lancet. 2011 Mar 12;377(9769):914-‐23. 134. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, Tan EH, Hirsh V, Thongprasert S, et al. Erlotinib in previously treated non-‐small-‐cell lung cancer. N Engl J Med. 2005 Jul 14;353(2):123-‐32. 135. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, Hutson TE, Porta C, Bracarda S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-‐blind, randomised, placebo-‐controlled phase III trial. Lancet. 2008 Aug 9;372(9637):449-‐56. 136. Yao JC, Shah MH, Ito T, Bohas CL, Wolin EM, Van Cutsem E, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011 Feb 10;364(6):514-‐23. 137. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, Paridaens R, Jassem J, Delozier T, et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in
79
postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med. 2004 Mar 11;350(11):1081-‐92. 138. Keating MJ, Kantarjian H, Talpaz M, Redman J, Koller C, Barlogie B, et al. Fludarabine: a new agent with major activity against chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1989 Jul;74(1):19-‐25. 139. Osborne CK, Pippen J, Jones SE, Parker LM, Ellis M, Come S, et al. Double-‐blind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: results of a North American trial. J Clin Oncol. 2002 Aug 15;20(16):3386-‐95. 140. Kris MG, Natale RB, Herbst RS, Lynch TJ, Jr., Prager D, Belani CP, et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-‐small cell lung cancer: a randomized trial. JAMA. 2003 Oct 22;290(16):2149-‐58. 141. Burris HA, 3rd, Moore MJ, Andersen J, Green MR, Rothenberg ML, Modiano MR, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-‐line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol. 1997 Jun;15(6):2403-‐13. 142. Sievers EL, Larson RA, Stadtmauer EA, Estey E, Lowenberg B, Dombret H, et al. Efficacy and safety of gemtuzumab ozogamicin in patients with CD33-‐positive acute myeloid leukemia in first relapse. J Clin Oncol. 2001 Jul 1;19(13):3244-‐54. 143. Witzig TE, Gordon LI, Cabanillas F, Czuczman MS, Emmanouilides C, Joyce R, et al. Randomized controlled trial of yttrium-‐90-‐labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-‐grade, follicular, or transformed B-‐cell non-‐Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2002 May 15;20(10):2453-‐63. 144. Vogler WR, Velez-‐Garcia E, Weiner RS, Flaum MA, Bartolucci AA, Omura GA, et al. A phase III trial comparing idarubicin and daunorubicin in combination with cytarabine in acute myelogenous leukemia: a Southeastern Cancer Study Group Study. J Clin Oncol. 1992 Jul;10(7):1103-‐11. 145. O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, Gathmann I, Baccarani M, Cervantes F, et al. Imatinib compared with interferon and low-‐dose cytarabine for newly diagnosed chronic-‐phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003 Mar 13;348(11):994-‐1004. 146. Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, LeCesne A, Reichardt P, Blay JY, et al. Progression-‐free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-‐dose imatinib: randomised trial. Lancet. 2004 Sep 25-‐Oct 1;364(9440):1127-‐34. 147. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-‐23. 148. Cunningham D, Pyrhonen S, James RD, Punt CJ, Hickish TF, Heikkila R, et al. Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet. 1998 Oct 31;352(9138):1413-‐8.
80
149. Rothenberg ML, Cox JV, DeVore RF, Hainsworth JD, Pazdur R, Rivkin SE, et al. A multicenter, phase II trial of weekly irinotecan (CPT-‐11) in patients with previously treated colorectal carcinoma. Cancer. 1999 Feb 15;85(4):786-‐95. 150. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, Rosen LS, Fehrenbacher L, Moore MJ, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group. N Engl J Med. 2000 Sep 28;343(13):905-‐14. 151. Perez EA, Lerzo G, Pivot X, Thomas E, Vahdat L, Bosserman L, et al. Efficacy and safety of ixabepilone (BMS-‐247550) in a phase II study of patients with advanced breast cancer resistant to an anthracycline, a taxane, and capecitabine. J Clin Oncol. 2007 Aug 10;25(23):3407-‐14. 152. Thomas ES, Gomez HL, Li RK, Chung HC, Fein LE, Chan VF, et al. Ixabepilone plus capecitabine for metastatic breast cancer progressing after anthracycline and taxane treatment. J Clin Oncol. 2007 Nov 20;25(33):5210-‐7. 153. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, Chan S, Romieu CG, Pienkowski T, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-‐positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2006 Dec 28;355(26):2733-‐43. 154. Johnston S, Pippen J, Jr., Pivot X, Lichinitser M, Sadeghi S, Dieras V, et al. Lapatinib combined with letrozole versus letrozole and placebo as first-‐line therapy for postmenopausal hormone receptor-‐positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2009 Nov 20;27(33):5538-‐46. 155. Weber DM, Chen C, Niesvizky R, Wang M, Belch A, Stadtmauer EA, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med. 2007 Nov 22;357(21):2133-‐42. 156. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, Perez-‐Carrion R, Boni C, Monnier A, et al. Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-‐line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women: analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol. 2003 Jun 1;21(11):2101-‐9. 157. DeAngelo DJ, Yu D, Johnson JL, Coutre SE, Stone RM, Stopeck AT, et al. Nelarabine induces complete remissions in adults with relapsed or refractory T-‐lineage acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma: Cancer and Leukemia Group B study 19801. Blood. 2007 Jun 15;109(12):5136-‐42. 158. Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, le Coutre P, Etienne G, Lobo C, et al. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010 Jun 17;362(24):2251-‐9. 159. Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J, Stilgenbauer S, Williams CD, Hellmann A, et al. Ofatumumab as single-‐agent CD20 immunotherapy in fludarabine-‐refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010 Apr 1;28(10):1749-‐55. 160. Nabholtz JM, Gelmon K, Bontenbal M, Spielmann M, Catimel G, Conte P, et al. Multicenter, randomized comparative study of two doses of paclitaxel in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1996 Jun;14(6):1858-‐67. 161. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, Kucera PR, Partridge EE, Look KY, et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med. 1996 Jan 4;334(1):1-‐6. 162. Bonomi P, Kim K, Fairclough D, Cella D, Kugler J, Rowinsky E, et al. Comparison of survival and quality of life in advanced non-‐small-‐cell lung cancer
81
patients treated with two dose levels of paclitaxel combined with cisplatin versus etoposide with cisplatin: results of an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol. 2000 Feb;18(3):623-‐31. 163. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, Humblet Y, Hendlisz A, Neyns B, et al. Open-‐label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-‐refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2007 May 1;25(13):1658-‐64. 164. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, Szczylik C, Lee E, Wagstaff J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2010 Feb 20;28(6):1061-‐8. 165. Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, Testori A, Kruit WH, Marsden J, et al. Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-‐2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial. Lancet. 2008 Jul 12;372(9633):117-‐26. 166. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, Kim JH, Krzakowski M, Laack E, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-‐small-‐cell lung cancer: a randomised, double-‐blind, phase 3 study. Lancet. 2009 Oct 24;374(9699):1432-‐40. 167. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, Biesma B, Vansteenkiste J, Manegold C, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-‐naive patients with advanced-‐stage non-‐small-‐cell lung cancer. J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3543-‐51. 168. Malik SM, Liu K, Qiang X, Sridhara R, Tang S, McGuinn WD, Jr., et al. Folotyn (pralatrexate injection) for the treatment of patients with relapsed or refractory peripheral T-‐cell lymphoma: U.S. Food and Drug Administration drug approval summary. Clin Cancer Res. 2010 Oct 15;16(20):4921-‐7. 169. Van Cutsem E, Sobrero AF, Siena S, Falcone A, Ychou M, Humblet Y, et al. Phase III CORRECT trial of regorafenib in metastatic colorectal cancer (mCRC). ASCO Meeting Abstracts. 2012 May 30, 2012;30(15_suppl):3502. 170. Salles G, Seymour JF, Offner F, Lopez-‐Guillermo A, Belada D, Xerri L, et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet. 2011 Jan 1;377(9759):42-‐51. 171. Coiffier B, Pro B, Prince HM, Foss F, Sokol L, Greenwood M, et al. Results from a pivotal, open-‐label, phase II study of romidepsin in relapsed or refractory peripheral T-‐cell lymphoma after prior systemic therapy. J Clin Oncol. 2012 Feb 20;30(6):631-‐6. 172. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, Levy RS, Gupta V, DiPersio JF, et al. A double-‐blind, placebo-‐controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Engl J Med. 2012 Mar 1;366(9):799-‐807. 173. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, Berger ER, Small EJ, Penson DF, et al. Sipuleucel-‐T immunotherapy for castration-‐resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2010 Jul 29;363(5):411-‐22. 174. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4):378-‐90.
82
175. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Rixe O, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-‐cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 Jan 11;356(2):115-‐24. 176. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, Blackstein ME, Shah MH, Verweij J, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet. 2006 Oct 14;368(9544):1329-‐38. 177. Raymond E, Dahan L, Raoul JL, Bang YJ, Borbath I, Lombard-‐Bohas C, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011 Feb 10;364(6):501-‐13. 178. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):987-‐96. 179. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, Dutcher J, Figlin R, Kapoor A, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-‐cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 May 31;356(22):2271-‐81. 180. von Pawel J, Schiller JH, Shepherd FA, Fields SZ, Kleisbauer JP, Chrysson NG, et al. Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-‐cell lung cancer. J Clin Oncol. 1999 Feb;17(2):658-‐67. 181. ten Bokkel Huinink W, Gore M, Carmichael J, Gordon A, Malfetano J, Hudson I, et al. Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol. 1997 Jun;15(6):2183-‐93. 182. O'Brien ME, Ciuleanu TE, Tsekov H, Shparyk Y, Cucevia B, Juhasz G, et al. Phase III trial comparing supportive care alone with supportive care with oral topotecan in patients with relapsed small-‐cell lung cancer. J Clin Oncol. 2006 Dec 1;24(34):5441-‐7. 183. Long HJ, 3rd, Bundy BN, Grendys EC, Jr., Benda JA, McMeekin DS, Sorosky J, et al. Randomized phase III trial of cisplatin with or without topotecan in carcinoma of the uterine cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2005 Jul 20;23(21):4626-‐33. 184. Vose JM, Wahl RL, Saleh M, Rohatiner AZ, Knox SJ, Radford JA, et al. Multicenter phase II study of iodine-‐131 tositumomab for chemotherapy-‐relapsed/refractory low-‐grade and transformed low-‐grade B-‐cell non-‐Hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol. 2000 Mar;18(6):1316-‐23. 185. Wells SA, Jr., Robinson BG, Gagel RF, Dralle H, Fagin JA, Santoro M, et al. Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-‐blind phase III trial. J Clin Oncol. 2012 Jan 10;30(2):134-‐41. 186. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. 2011 Jun 30;364(26):2507-‐16. 187. Crawford J, O'Rourke M, Schiller JH, Spiridonidis CH, Yanovich S, Ozer H, et al. Randomized trial of vinorelbine compared with fluorouracil plus leucovorin in patients with stage IV non-‐small-‐cell lung cancer. J Clin Oncol. 1996 Oct;14(10):2774-‐84. 188. Wozniak AJ, Crowley JJ, Balcerzak SP, Weiss GR, Spiridonidis CH, Baker LH, et al. Randomized trial comparing cisplatin with cisplatin plus vinorelbine in the
83
treatment of advanced non-‐small-‐cell lung cancer: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol. 1998 Jul;16(7):2459-‐65. 189. Sekulic A, Migden MR, Oro AE, Dirix L, Lewis KD, Hainsworth JD, et al. Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal-‐cell carcinoma. N Engl J Med. 2012 Jun 7;366(23):2171-‐9. 190. Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM, Pacheco TR, Foss FM, Parker S, et al. Phase IIb multicenter trial of vorinostat in patients with persistent, progressive, or treatment refractory cutaneous T-‐cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007 Jul 20;25(21):3109-‐15. 191. Elisei R, Schlumberger MJ, Muller SP, Schoffski P, Brose MS, Shah MH, et al. Cabozantinib in Progressive Medullary Thyroid Cancer. J Clin Oncol. 2013 Sep 3. 192. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, Jouary T, Gutzmer R, Millward M, et al. Dabrafenib in BRAF-‐mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-‐label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012 Jul 28;380(9839):358-‐65. 193. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, Vergnenegre A, Massuti B, Felip E, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-‐line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-‐positive non-‐small-‐cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-‐label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012 Mar;13(3):239-‐46. 194. Cameron D, Casey M, Press M, Lindquist D, Pienkowski T, Romieu CG, et al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and biomarker analyses. Breast Cancer Res Treat. 2008 Dec;112(3):533-‐43. 195. Schwartzberg LS, Franco SX, Florance A, O'Rourke L, Maltzman J, Johnston S. Lapatinib plus letrozole as first-‐line therapy for HER-‐2+ hormone receptor-‐positive metastatic breast cancer. Oncologist. 2010;15(2):122-‐9. 196. Baselga J, Cortes J, Kim SB, Im SA, Hegg R, Im YH, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012 Jan 12;366(2):109-‐19. 197. Demetri GD, Reichardt P, Kang YK, Blay JY, Rutkowski P, Gelderblom H, et al. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-‐controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013 Jan 26;381(9863):295-‐302. 198. Harrison C, Kiladjian JJ, Al-‐Ali HK, Gisslinger H, Waltzman R, Stalbovskaya V, et al. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. N Engl J Med. 2012 Mar 1;366(9):787-‐98. 199. Flaherty KT, Robert C, Hersey P, Nathan P, Garbe C, Milhem M, et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-‐mutated melanoma. N Engl J Med. 2012 Jul 12;367(2):107-‐14. 200. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-‐positive advanced gastric or gastro-‐oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-‐label, randomised controlled trial. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-‐97.
84
201. Verma S, Miles D, Gianni L, Krop IE, Welslau M, Baselga J, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-‐positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367(19):1783-‐91. 202. Keating MJ, Flinn I, Jain V, Binet JL, Hillmen P, Byrd J, et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-‐1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood. 2002 May 15;99(10):3554-‐61. 203. Pro B, Advani R, Brice P, Bartlett NL, Rosenblatt JD, Illidge T, et al. Brentuximab vedotin (SGN-‐35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-‐cell lymphoma: results of a phase II study. J Clin Oncol. 2012 Jun 20;30(18):2190-‐6. 204. Kim D-‐W, Ahn M-‐J, Shi Y, De Pas TM, Yang P-‐C, Riely GJ, et al. Results of a global phase II study with crizotinib in advanced ALK-‐positive non-‐small cell lung cancer (NSCLC). ASCO Meeting Abstracts. 2012 May 30, 2012;30(15_suppl):7533. 205. Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL, Iafrate AJ, Varella-‐Garcia M, Fox SB, et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-‐positive non-‐small-‐cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol. 2012 Oct;13(10):1011-‐9. 206. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M, Lipton JH, Apperley JF, Druker BJ, et al. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-‐phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood. 2007 Mar 15;109(6):2303-‐9. 207. Cortes J, Rousselot P, Kim DW, Ritchie E, Hamerschlak N, Coutre S, et al. Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-‐resistant or -‐intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood. 2007 Apr 15;109(8):3207-‐13. 208. Krueger DA, Care MM, Holland K, Agricola K, Tudor C, Mangeshkar P, et al. Everolimus for subependymal giant-‐cell astrocytomas in tuberous sclerosis. N Engl J Med. 2010 Nov 4;363(19):1801-‐11. 209. Wiseman GA, Gordon LI, Multani PS, Witzig TE, Spies S, Bartlett NL, et al. Ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy for patients with relapsed or refractory non-‐Hodgkin lymphoma and mild thrombocytopenia: a phase II multicenter trial. Blood. 2002 Jun 15;99(12):4336-‐42. 210. Witzig TE, Flinn IW, Gordon LI, Emmanouilides C, Czuczman MS, Saleh MN, et al. Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with rituximab-‐refractory follicular non-‐Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2002 Aug 1;20(15):3262-‐9. 211. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, Guilhot F, Schiffer C, Gambacorti-‐Passerini C, et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med. 2002 Feb 28;346(9):645-‐52. 212. Talpaz M, Silver RT, Druker BJ, Goldman JM, Gambacorti-‐Passerini C, Guilhot F, et al. Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: results of a phase 2 study. Blood. 2002 Mar 15;99(6):1928-‐37. 213. Sawyers CL, Hochhaus A, Feldman E, Goldman JM, Miller CB, Ottmann OG, et al. Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis: results of a phase II study. Blood. 2002 May 15;99(10):3530-‐9.
85
214. Blanke CD, Demetri GD, von Mehren M, Heinrich MC, Eisenberg B, Fletcher JA, et al. Long-‐term results from a randomized phase II trial of standard-‐ versus higher-‐dose imatinib mesylate for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT. J Clin Oncol. 2008 Feb 1;26(4):620-‐5. 215. Heinrich MC, Joensuu H, Demetri GD, Corless CL, Apperley J, Fletcher JA, et al. Phase II, open-‐label study evaluating the activity of imatinib in treating life-‐threatening malignancies known to be associated with imatinib-‐sensitive tyrosine kinases. Clin Cancer Res. 2008 May 1;14(9):2717-‐25. 216. Kantarjian HM, Giles F, Gattermann N, Bhalla K, Alimena G, Palandri F, et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-‐ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-‐positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood. 2007 Nov 15;110(10):3540-‐6. 217. le Coutre P, Ottmann OG, Giles F, Kim DW, Cortes J, Gattermann N, et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-‐ABL tyrosine kinase inhibitor, is active in patients with imatinib-‐resistant or -‐intolerant accelerated-‐phase chronic myelogenous leukemia. Blood. 2008 Feb 15;111(4):1834-‐9. 218. Cortes JE, Kim D-‐W, Pinilla-‐Ibarz J, Paquette R, le Coutre PD, Chuah C, et al. PACE: A pivotal phase II trial of ponatinib in patients with CML and Ph+ALL resistant or intolerant to dasatinib or nilotinib, or with the T315I mutation. ASCO Meeting Abstracts. 2012 May 30, 2012;30(15_suppl):6503. 219. Davies AJ, Rohatiner AZ, Howell S, Britton KE, Owens SE, Micallef IN, et al. Tositumomab and iodine I 131 tositumomab for recurrent indolent and transformed B-‐cell non-‐Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2004 Apr 15;22(8):1469-‐79. 220. Motzer RJ, Escudier B, Tomczak P, Hutson TE, Michaelson MD, Negrier S, et al. Axitinib versus sorafenib as second-‐line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 May;14(6):552-‐62. 221. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Meropol NJ, Novotny WF, Lieberman G, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2003 Jan 1;21(1):60-‐5. 222. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004 Jun 3;350(23):2335-‐42. 223. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, Ravaud A, Bracarda S, Szczylik C, et al. Bevacizumab plus interferon alfa-‐2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-‐blind phase III trial. Lancet. 2007 Dec 22;370(9605):2103-‐11. 224. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, Remenar E, Kawecki A, Rottey S, et al. Platinum-‐based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med. 2008 Sep 11;359(11):1116-‐27. 225. Kantarjian H, Issa JP, Rosenfeld CS, Bennett JM, Albitar M, DiPersio J, et al. Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes: results of a phase III randomized study. Cancer. 2006 Apr 15;106(8):1794-‐803. 226. Orlowski RZ, Nagler A, Sonneveld P, Blade J, Hajek R, Spencer A, et al. Randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin plus bortezomib
86
compared with bortezomib alone in relapsed or refractory multiple myeloma: combination therapy improves time to progression. J Clin Oncol. 2007 Sep 1;25(25):3892-‐901. 227. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, Figer A, Hecht JR, Gallinger S, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol. 2007 May 20;25(15):1960-‐6. 228. Baselga J, Campone M, Piccart M, Burris HA, 3rd, Rugo HS, Sahmoud T, et al. Everolimus in postmenopausal hormone-‐receptor-‐positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Feb 9;366(6):520-‐9. 229. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, Prince HM, Harousseau JL, Dmoszynska A, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2007 Nov 22;357(21):2123-‐32. 230. Rothenberg ML, Oza AM, Bigelow RH, Berlin JD, Marshall JL, Ramanathan RK, et al. Superiority of oxaliplatin and fluorouracil-‐leucovorin compared with either therapy alone in patients with progressive colorectal cancer after irinotecan and fluorouracil-‐leucovorin: interim results of a phase III trial. J Clin Oncol. 2003 Jun 1;21(11):2059-‐69. 231. van der Graaf WT, Blay JY, Chawla SP, Kim DW, Bui-‐Nguyen B, Casali PG, et al. Pazopanib for metastatic soft-‐tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double-‐blind, placebo-‐controlled phase 3 trial. Lancet. 2012 May 19;379(9829):1879-‐86. 232. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, Denham C, Kaukel E, Ruffie P, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol. 2003 Jul 15;21(14):2636-‐44. 233. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, Pereira JR, De Marinis F, von Pawel J, et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-‐small-‐cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol. 2004 May 1;22(9):1589-‐97. 234. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, Siena S, Falcone A, Ychou M, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-‐controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013 Jan 26;381(9863):303-‐12. 235. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Oudard S, et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2009 Aug 1;27(22):3584-‐90. 236. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, Prenen H, Prausova J, Macarulla T, et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-‐based regimen. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499-‐506. 237. Soignet SL, Frankel SR, Douer D, Tallman MS, Kantarjian H, Calleja E, et al. United States multicenter study of arsenic trioxide in relapsed acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol. 2001 Sep 15;19(18):3852-‐60.
87
238. Friedberg JW, Cohen P, Chen L, Robinson KS, Forero-‐Torres A, La Casce AS, et al. Bendamustine in patients with rituximab-‐refractory indolent and transformed non-‐Hodgkin's lymphoma: results from a phase II multicenter, single-‐agent study. J Clin Oncol. 2008 Jan 10;26(2):204-‐10. 239. Raizer JJ, Grimm S, Chamberlain MC, Nicholas MK, Chandler JP, Muro K, et al. A phase 2 trial of single-‐agent bevacizumab given in an every-‐3-‐week schedule for patients with recurrent high-‐grade gliomas. Cancer. 2010 Nov 15;116(22):5297-‐305. 240. Fisher RI, Bernstein SH, Kahl BS, Djulbegovic B, Robertson MJ, de Vos S, et al. Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol. 2006 Oct 20;24(30):4867-‐74. 241. Saltz LB, Meropol NJ, Loehrer PJ, Sr., Needle MN, Kopit J, Mayer RJ. Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth factor receptor. J Clin Oncol. 2004 Apr 1;22(7):1201-‐8. 242. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, Khayat D, Bleiberg H, Santoro A, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-‐refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004 Jul 22;351(4):337-‐45. 243. Vermorken JB, Trigo J, Hitt R, Koralewski P, Diaz-‐Rubio E, Rolland F, et al. Open-‐label, uncontrolled, multicenter phase II study to evaluate the efficacy and toxicity of cetuximab as a single agent in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck who failed to respond to platinum-‐based therapy. J Clin Oncol. 2007 Jun 1;25(16):2171-‐7. 244. Thomas D, Henshaw R, Skubitz K, Chawla S, Staddon A, Blay JY, et al. Denosumab in patients with giant-‐cell tumour of bone: an open-‐label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2010 Mar;11(3):275-‐80. 245. Gordon AN, Granai CO, Rose PG, Hainsworth J, Lopez A, Weissman C, et al. Phase II study of liposomal doxorubicin in platinum-‐ and paclitaxel-‐refractory epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol. 2000 Sep;18(17):3093-‐100. 246. Goy A, Sinha R, Williams ME, Besisik SK, Drach J, Ramchandren R, et al. Phase II Multicenter Study of Single-‐Agent Lenalidomide in Subjects with Mantle Cell Lymphoma Who Relapsed or Progressed After or Were Refractory to Bortezomib: The MCL-‐001 "EMERGE" Study. ASH Annual Meeting Abstracts. 2012 December 6, 2012;120(21):905. 247. Cortes JE, Nicolini FE, Wetzler M, Lipton JH, Akard L, Craig A, et al. Subcutaneous omacetaxine mepesuccinate in patients with chronic-‐phase chronic myeloid leukemia previously treated with 2 or more tyrosine kinase inhibitors including imatinib. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013 Oct;13(5):584-‐91. 248. Ibrahim NK, Samuels B, Page R, Doval D, Patel KM, Rao SC, et al. Multicenter phase II trial of ABI-‐007, an albumin-‐bound paclitaxel, in women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2005 Sep 1;23(25):6019-‐26. 249. Siegel DSD, Richardson PGG, Vij R, Hofmeister CC, Baz RC, Jagannath S, et al. Long-‐term safety and efficacy of pomalidomide (POM) with or without low-‐dose dexamethasone (LoDEX) in relapsed and refractory multiple myeloma (RRMM) patients enrolled in the MM-‐002 phase II trial. ASCO Meeting Abstracts. 2013 June 17, 2013;31(15_suppl):8588.
88
250. O'Connor OA, Pro B, Pinter-‐Brown L, Bartlett N, Popplewell L, Coiffier B, et al. Pralatrexate in patients with relapsed or refractory peripheral T-‐cell lymphoma: results from the pivotal PROPEL study. J Clin Oncol. 2011 Mar 20;29(9):1182-‐9. 251. Whittaker SJ, Demierre MF, Kim EJ, Rook AH, Lerner A, Duvic M, et al. Final results from a multicenter, international, pivotal study of romidepsin in refractory cutaneous T-‐cell lymphoma. J Clin Oncol. 2010 Oct 10;28(29):4485-‐91. 252. Piekarz RL, Frye R, Turner M, Wright JJ, Allen SL, Kirschbaum MH, et al. Phase II multi-‐institutional trial of the histone deacetylase inhibitor romidepsin as monotherapy for patients with cutaneous T-‐cell lymphoma. J Clin Oncol. 2009 Nov 10;27(32):5410-‐7. 253. Motzer RJ, Michaelson MD, Redman BG, Hudes GR, Wilding G, Figlin RA, et al. Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-‐derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2006 Jan 1;24(1):16-‐24. 254. Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, Curti BD, George DJ, Hudes GR, et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA. 2006 Jun 7;295(21):2516-‐24. 255. Yung WK, Prados MD, Yaya-‐Tur R, Rosenfeld SS, Brada M, Friedman HS, et al. Multicenter phase II trial of temozolomide in patients with anaplastic astrocytoma or anaplastic oligoastrocytoma at first relapse. Temodal Brain Tumor Group. J Clin Oncol. 1999 Sep;17(9):2762-‐71. 256. O'Brien S, Schiller G, Lister J, Damon L, Goldberg S, Aulitzky W, et al. High-‐dose vincristine sulfate liposome injection for advanced, relapsed, and refractory adult Philadelphia chromosome-‐negative acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2013 Feb 20;31(6):676-‐83. 257. Duvic M, Talpur R, Ni X, Zhang C, Hazarika P, Kelly C, et al. Phase 2 trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) for refractory cutaneous T-‐cell lymphoma (CTCL). Blood. 2007 Jan 1;109(1):31-‐9. 258. Adjei AA. What is the right dose? The elusive optimal biologic dose in phase I clinical trials. J Clin Oncol. 2006 Sep 1;24(25):4054-‐5. 259. Sleijfer S, Wiemer E. Dose selection in phase I studies: why we should always go for the top. J Clin Oncol. 2008 Apr 1;26(10):1576-‐8. 260. Le Tourneau C, Stathis A, Vidal L, Moore MJ, Siu LL. Choice of starting dose for molecularly targeted agents evaluated in first-‐in-‐human phase I cancer clinical trials. J Clin Oncol. 2010 Mar 10;28(8):1401-‐7. 261. Parulekar WR, Eisenhauer EA. Phase I trial design for solid tumor studies of targeted, non-‐cytotoxic agents: theory and practice. J Natl Cancer Inst. 2004 Jul 7;96(13):990-‐7. 262. Niraula S, Seruga B, Ocana A, Shao T, Goldstein R, Tannock IF, et al. The price we pay for progress: a meta-‐analysis of harms of newly approved anticancer drugs. J Clin Oncol. 2012 Aug 20;30(24):3012-‐9. 263. Horstmann E, McCabe MS, Grochow L, Yamamoto S, Rubinstein L, Budd T, et al. Risks and benefits of phase 1 oncology trials, 1991 through 2002. N Engl J Med. 2005 Mar 3;352(9):895-‐904.
89
264. Roberts TG, Jr., Goulart BH, Squitieri L, Stallings SC, Halpern EF, Chabner BA, et al. Trends in the risks and benefits to patients with cancer participating in phase 1 clinical trials. JAMA. 2004 Nov 3;292(17):2130-‐40. 265. Olmos D, A'Hern R P, Marsoni S, Morales R, Gomez-‐Roca C, Verweij J, et al. Patient selection for oncology phase I trials: a multi-‐institutional study of prognostic factors. J Clin Oncol. 2012 Mar 20;30(9):996-‐1004. 266. Mukherjee SD, Coombes ME, Levine M, Cosby J, Kowaleski B, Arnold A. A qualitative study evaluating causality attribution for serious adverse events during early phase oncology clinical trials. Invest New Drugs. 2011 Oct;29(5):1013-‐20. 267. Tolcher AW, Takimoto CH, Rowinsky EK. The multifunctional, multi-‐institutional, and sometimes even global phase I study: a better life for phase I evaluations or just "living large"? J Clin Oncol. 2002 Nov 1;20(21):4276-‐8. 268. Tsimberidou AM, Braiteh F, Stewart DJ, Kurzrock R. Ultimate fate of oncology drugs approved by the us food and drug administration without a randomized Trial. J Clin Oncol. 2009 Dec 20;27(36):6243-‐50. 269. Michiels S, Piedbois P, Burdett S, Syz N, Stewart L, Pignon JP. Meta-‐analysis when only the median survival times are known: a comparison with individual patient data results. Int J Technol Assess Health Care. 2005 Winter;21(1):119-‐25. 270. Amir E, Seruga B, Martinez-‐Lopez J, Kwong R, Pandiella A, Tannock IF, et al. Oncogenic targets, magnitude of benefit, and market pricing of antineoplastic drugs. J Clin Oncol. 2011 Jun 20;29(18):2543-‐9. 271. Flaherty KT, Hennig M, Lee SJ, Ascierto PA, Dummer R, Eggermont AM, et al. Surrogate endpoints for overall survival in metastatic melanoma: a meta-‐analysis of randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2014 Mar;15(3):297-‐304. 272. National Cancer Institute. The Cancer Genome Atlas (online) http://cancergenome.nih.gov [cited 2014 April 25]. Available from: http://cancergenome.nih.gov. 273. Collisson EA, Cho RJ, Gray JW. What are we learning from the cancer genome? Nat Rev Clin Oncol. 2012 Nov;9(11):621-‐30. 274. Braiteh F, Kurzrock R. Uncommon tumors and exceptional therapies: paradox or paradigm? Mol Cancer Ther. 2007 Apr;6(4):1175-‐9. 275. Von Hoff DD, Stephenson JJ, Jr., Rosen P, Loesch DM, Borad MJ, Anthony S, et al. Pilot study using molecular profiling of patients' tumors to find potential targets and select treatments for their refractory cancers. J Clin Oncol. 2010 Nov 20;28(33):4877-‐83. 276. Tsimberidou AM, Iskander NG, Hong DS, Wheler JJ, Falchook GS, Fu S, et al. Personalized medicine in a phase I clinical trials program: the MD Anderson Cancer Center initiative. Clin Cancer Res. 2012 Nov 15;18(22):6373-‐83. 277. Henary H, Hong DS, Falchook GS, Tsimberidou A, George GC, Wen S, et al. Melanoma patients in a phase I clinic: molecular aberrations, targeted therapy and outcomes. Ann Oncol. 2013 Aug;24(8):2158-‐65. 278. Hollebecque A, Massard C, De Baere T, Auger N, Lacroix L, Koubi-‐Pick V, et al. Molecular screening for cancer treatment optimization (MOSCATO 01): A prospective molecular triage trial-‐-‐Interim results. ASCO Meeting Abstracts. 2013 June 17, 2013;31(15_suppl):2512.
90
279. Janku F, Berry DA, Gong J, Parsons HA, Stewart DJ, Kurzrock R. Outcomes of phase II clinical trials with single-‐agent therapies in advanced/metastatic non-‐small cell lung cancer published between 2000 and 2009. Clin Cancer Res. 2012 Nov 15;18(22):6356-‐63. 280. Kopetz S, Desai J, Chan E, Hecht JR, O'Dwyer PJ, Lee RJ, et al. PLX4032 in metastatic colorectal cancer patients with mutant BRAF tumors. ASCO Meeting Abstracts. 2010 June 14, 2010;28(15_suppl):3534.
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