DELINEAMENTOS EXPERIMENTAIS –
PESQUISA CLÍNICA E LABORATORIAL
Cassiano Kuchenbecker Rösing
.
ODONTOLOGIA É UMA CIÊNCIA!
• O cientista tem autoridade!
• “Se existe uma classe especializada em pensar
de maneira correta (os cientistas), os outros
indivíduos são liberados da obrigação de pensar
e podem simplesmente fazer aquilo que os
cientistas dizem.” (Alves, 1996)
NOVO PARADIGMA
“Medicina Baseada em Evidências”
epidemiologia clínica
bioestatística
informática
NOVA FORMA DE PENSAR A CIÊNCIA
jornalismo, economia, informática, psicologia...
ANTIGO PARADIGMA
• Experiências clínicas individuais como
construção do conhecimento.
• Mecanismos básicos da fisiopatologia das
doenças, perícia, treinamento e senso comum
como guias suficientes para a prática clínica.
ANTIGO PARADIGMA
• Esta é a forma como eu sempre fiz e deu
certo...
• Foi assim que eu aprendi...
• Nas minhas mãos funciona...
• O Dr. Fulano, em um congresso, disse que
funciona e recomendou...
ODONTOLOGIA BASEADA
NA AUTORIDADE
ODONTOLOGIA BASEADA NA
MINHA EXPERIÊNCIA CLÍNICA
PRÁTICA CLÍNICA BASEADA NO
JULGAMENTO DA QUALIDADE
DO CONHECIMENTO EXISTENTE!
ODONTOLOGIA BASEADA
EM EVIDÊNCIAS
Uso consciente, explícito e prudente
da melhor evidência corrente para
tomar decisões clínicas sobre o
cuidado de pacientes individuais.
(Lawrence, 1998)
ODONTOLOGIA BASEADA EM EVIDÊNCIASMELHOR EVIDÊNCIA
DISPONÍVEL
PREFERÊNCIAS E CRENÇAS
DOS PACIENTES
HABILIDADES CLÍNICAS
DO PROFISSIONAL
Não é fácil ter uma prática
baseada em evidências!!!
• Questionar a prática do dia-a-dia
• Estar aberto para mudanças
• Em saúde não existem verdades absolutas
• Desenvolver raciocínio crítico
• Avaliar adequadamente as mudanças
POR QUE LER CRITICAMENTE?
• Posicionamento frente a condutas divergentes
– Condicionamento ácido da polpa
– Amálgama versus Resina Composta
– Estabelecimento de protocolos clínicos
• Novos produtos comercializados
– Decisão sobre o que utilizar
COMO LER CRITICAMENTE
• Princípios básicos de pesquisa
• Diferentes tipos de estudo e o grau de evidência
gerada por cada um deles
• Peculiaridades dos participantes dos estudos
• Cuidados na mensuração dos desfechos clínicos
• Estudos em animais e in vitro
...........................................................................................
TERMINOLOGIA
• IN VITRO – no laboratório
• IN VIVO – em seres vivos (Drosophilla, em
plantas, rato, macaco, humano
• IN SITU – no local
• EX-VIVO – feito no local, analisado no
laboratório
PRINCÍPIOS BÁSICOS EM PESQUISA
• RANDOMIZAÇÃO
– Sorteio – TODOS TÊM QUE TER A MESMA
CHANCE
– Aleatoriedade
– Distribuir igualmente as características (variáveis)
que podem influenciar nos desfechos
PRINCÍPIOS BÁSICOS EM PESQUISA
• RANDOMIZAÇÃO
– Randomização estratificada é um recurso a ser que facilita
pesquisas com n menor
blocos de fumantes, gênero, extensão de doença, tipo de
dente,
n não obrigatoriamente igual nos grupos
– Entrada consecutiva NÃO é randomização
– A forma de randomização DEVE ser escrita
cara-coroa, tabela de números aleatórios,
STROBE – CONSORT – COCHRANE
• RANDOMIZAÇÃO
• CEGAMENTO – evita tendenciosidade
Participantes não sabem a que grupo pertencem
Pesquisadores não sabem sobre os participantes
– Não-cego
– Cego
– Duplo-cego
– Triplo-cego
PRINCÍPIOS BÁSICOS EM PESQUISA
NÁO PODE SER CAOLHO
pirata
• RANDOMIZAÇÃO
• CEGAMENTO
- Nem sempre é possível cegar
fumante, manchamento por clorexidina,
material restaurador, presença de biofilme
ESTRATÉGIA: examinador desconhece
objetivos do estudo
PACIENTE NÃO PODE SER ENGANADO
PRINCÍPIOS BÁSICOS EM PESQUISA
• RANDOMIZAÇÃO
• CEGAMENTO
• CALIBRAÇÃO - Evitar a variabilidade do(s)
examinador(es) de um estudo
UM ÚNICO
EXAMINADORMAIS DE UM
EXAMINADOR
PRINCÍPIOS BÁSICOS EM PESQUISA
• RANDOMIZAÇÃO
• CEGAMENTO
• CALIBRAÇÃO
Pré-experimental
Trans-experimental
- NÃO É PROCEDIMENTO PARA
EXECUÇÃO DE PROCEDIMENTOS!
- SEMELHANÇA COM O ESTUDO
- APÓS APROVAÇÃO ÉTICA
PRINCÍPIOS BÁSICOS EM PESQUISA
REPRODUTIBILIDADE
NÃO É ETERNA
• RANDOMIZAÇÃO
• CEGAMENTO
• CALIBRAÇÃO
- DEVE SER INFORMADA NO
PROJETO E NO ARTIGO
- PERCENTUAL DE CONCORDÂNCIA
DESCONSIDERA O ACASO
- KAPPA
- COEFICIENTE DE CORRELAÇAO
INTRA-CLASSE
PRINCÍPIOS BÁSICOS EM PESQUISA
• RANDOMIZAÇÃO
• CEGAMENTO
• CALIBRAÇÃO
• CONTROLE DE VIÉSES
– Viés é um erro!!!
de Seleção: amostra
de Aferição: nas medidas realizadas
de Confusão: outros fatores envolvidos
Sobreviventes saudáveis
Memória
PRINCÍPIOS BÁSICOS EM PESQUISA
• RANDOMIZAÇÃO
• CEGAMENTO
• CALIBRAÇÃO
• CONTROLE DE VIÉSES
• GRUPOS DE COMPARAÇÃO
– CONTROLE POSITIVO – tratamento padrão
– CONTROLE NEGATIVO – placebo, ausência
de tratamento, cirurgia-sham
n pode ser diferente
Grupo referência
PRINCÍPIOS BÁSICOS EM PESQUISA
• RANDOMIZAÇÃO
• CEGAMENTO
• CALIBRAÇÃO
• CONTROLE DE VIÉSES
• GRUPOS DE COMPARAÇÃO
– DEFINIÇÃO DE PLACEBO – inócuo, em tudo
semelhante ao teste
– Ética: enquanto não se tem a evidência inequívoca, não
é ético não pesquisar
– REGRAS DE PARADA
– CODIFICAÇÃO DIFERENTE PARA EVITAR
ROMPIMENTO DO CEGAMENTO
PRINCÍPIOS BÁSICOS EM PESQUISA
• RANDOMIZAÇÃO
• CEGAMENTO
• CALIBRAÇÃO
• CONTROLE DE VIÉSES
• GRUPOS DE COMPARAÇÃO
• REPRESENTATIVIDADE DA AMOSTRA
– representar uma população
analisar semelhanças com a população
analisar não respondentes/evasão
PRINCÍPIOS BÁSICOS EM PESQUISA
• RANDOMIZAÇÃO
• CEGAMENTO
• CALIBRAÇÃO
• CONTROLE DE VIÉSES
• GRUPOS DE COMPARAÇÃO
• TAMANHO DA AMOSTRA
– cálculo de amostra (projeto)
– cálculo do poder (artigo)
É POSSÍVEL FAZER SEMPRE!
DEPENDE DA VARIABILIDADE E DA
PREVALÊNCIA/SIGNIFICÂNCIA CLÍNICA
PRINCÍPIOS BÁSICOS EM PESQUISA
PRINCÍPIOS BÁSICOS EM PESQUISA
RANDOMIZAÇÃO
CEGAMENTO
CALIBRAÇÃO
CONTROLE DE VIÉSES
GRUPOS DE COMPARAÇÃO
REPRESENTATIVIDADE E TAMANHO DA
AMOSTRA
QUALIDADE DOS ESTUDOS
DELINEAMENTOS
DE
ESTUDOS
TIPOS DE ESTUDO
• OBSERVACIONAIS
– Transversais (prevalência,
associação)
– Caso-controle (associação)
– Longitudinais – Coorte
(incidência, associação,
prognóstico)
Estudos Transversais
Exemplo
Estudo para avaliar a associação entre tabaco
(variável independente) e doença periodontal
(desfecho).
TRANSVERSAL
(Prevalência, Seccional, Corte transversal)
Definição
Estudo que determina a freqüência de ocorrência
de doença ou outros eventos em um grupo ou
população.
TRANSVERSAL
Finalidades
Determinar prevalências
Identificar fatores associados
Planejamento de serviços de saúde
Diagnósticos comunitários
TRANSVERSAL
“Pergunta”
Qual a prevalência da doença?
Quais os fatores associados à doença?
Há associação entre exposição e doença?
Expostos
Não expostos
Doentes
Não doentes
Masculino
Feminino
Com trauma
Sem trauma
Medidas de ocorrência
Prevalência
Qual a prevalência de doença nas populações A e B?
Saudável Doente
Pop. A Pop. B
Estudos Transversais
Doença
Com doença periodontal
Sem doença periodontal
Exposição
Fumantes
Não fumantes
População
Amostra
CAUSALIDADE
UMA DIFICULDADE NA ÁREA MÉDICA
Estudos transversais não são para isso
PLAUSIBILIDADE
AUMENTO DO NÚMERO DE
CATÁLOGOS TELEFÔNICOS
AUMENTO DE FRATURA DE CRISTA
ILÍACA
PLAUSIBILIDADE
AUMENTO DO NÚMERO DE CATÁLOGOS TELEFÔNICOS
URBANIZAÇÃO
AUMENTO DO NÚMERO DE CARROS
AUMENTO DO NÚMERO DE ACIDENTES
AUMENTO DO NÚMERO DE FRATURAS DE CRISTA ILÍACA
O PARADOXO SIMPSON (Baelum, 1998)
TABELA 1
10 chapéus pretos – 9 servem (90%)
20 chapéus cinza – 17 servem (85%)
TABELA 2
20 chapéus pretos – 3 servem (15%)
10 chapéus cinza – 1 serve (10%)
TABELA 3
30 chapéus pretos – 12 servem (40%)
30 chapéus cinza – 18 servem (60%)
Estudos de Coorte
Exemplo
Estudo para avaliar a associação entre tabaco
(variável independente) e câncer de pulmão
(desfecho).
Estudos de Coorte
População
(sem doença)
Amostra
TEMPO
Fumantes
Não fumantes
Exposição Doença
Com câncer de pulmão
Sem câncer de pulmão
..........
........... ..
. .
Análises dos estudos
Age 1970 1980 1990 2000
30
40
50
60
CASO-CONTROLE
Estudo que se baseia no DESFECHO para
selecionar casos e controles. NÃO É ENSAIO
CLÍNICO COM GRUPO TESTE E CONTROLE.
Indicado para situações raras
Associa as exposições com o desfecho
RELAÇÃO TEMPORAL
passado presente futuro
longitudinal
transversal
caso-controle
EPIDEMIOLOGIA COMO
INSTRUMENTO CLÍNICO
ESTABELECIMENTO
DE FATORES DE RISCO
FLUXOGRAMA PARA O ESTABELECIMENTO
DE FATORES DE RISCO
• Associação entre o fator e o desfecho em
estudo epidemiológico de qualidade
• Identificação do fator com o desfecho em
estudos longitudinais
• Associação deve ter uma plausibilidade
de acordo com o conhecimento vigente
Adaptado de Beck,1998 e Genco, 1996
FLUXOGRAMA PARA O ESTABELECIMENTO
DE FATORES DE RISCO
• Quando se controla o modelo para outros
fatores, esse permanece associado
• Deve existir uma relação dose-resposta
• Estudos em diferentes populações, com
metodologias diferenciadas e períodos de
tempo distintos confirmam os resultados
Adaptado de Beck,1998 e Genco, 1996
TIPOS DE ESTUDO
EXPERIMENTAIS
– Estudos in vitro
– Estudos em animais
– Ensaios clínicos
OS PRINCÍPIOS BÁSICOS DE PESQUISA
DEVEM SER CONSIDERADOS
INDEPENDENTE DO TIPO DE ESTUDO
ENSAIOS CLÍNICOS
• BRAÇO ÚNICO
• RANDOMIZADOS, QUASE-RANDOMIZADOS, NÃO RANDOMIZADOS
• COM GRUPO CONTROLE POSITIVO
• COM GRUPO CONTROLE NEGATIVO
• NÃO CEGO, CEGO, DUPLO-CEGO, TRIPLO-CEGO
QUAL O MELHOR
DELINEAMENTO?
O MAIS BEM FEITO
DELINEAMENTO EM
PARALELO
• n maior
• Variabilidade inter-individual
recomendável
amostra
DELINEAMENTO CRUZADO
• n menor
• Minimiza variabilidade inter-individual
amostra
DELINEAMENTO DE BOCA
DIVIDIDA
• n menor
• Minimiza variáveis inter-individuais
– Quadrantes
– Arcadas
– Dentes
– Fêmurs
– Espaços no dorso do animal
ESTATÍSTICA DEPENDENTE
Grau de evidência gerada
TIPO DE ESTUDO Gerar
hipótese
Testar
hipótese
grau
Relatos ou séries
de casosX -
+
Transversais X
Caso-controle X
Longitudinais X
Ensaios clínicos X
HIERARQUIA DA EVIDÊNCIA
• OPINIÃO DE ESPECIALISTAS
• RELATO DE CASOS
• SÉRIE DE CASOS
• ESTUDOS TRANSVERSAIS
• ESTUDOS DE CASO-CONTROLE
• ESTUDOS LONGITUDINAIS
• ENSAIOS CLÍNICOS SEM GRUPO CONTROLE
• ENSAIOS CLÍNICOS NÃO RANDOMIZADOS COM GRUPO CONTROLE
• ENSAIOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS COM GRUPO CONTROLE
• REVISÕES SISTEMÁTICAS
• REVISÕES SISTEMÁTICAS COM META-ANÁLISE
TOMADA DE DECISÕES CLÍNICAS
• ESTUDOS IN VITRO
- princípios a serem estudados
- difícil aplicação direta
- Sistemas Adesivos, Cimentos Endodônticos
• ESTUDOS EM ANIMAIS
- etapa na criação do conhecimento
- etiopatogenia das doenças cárie e periodontal
- “Man is not a giant rat!” (Allmon, 1993)
Modelo Experimental Animal
Importância
A utilização de animais nos trabalhos
experimentais de pesquisa científica tem sido de
fundamental importância, não só pelos avanços que
permite o conhecimento dos mecanismos dos
processos vitais, mas também no aperfeiçoamento dos
métodos de prevenção, diagnóstico e tratamento de
doenças.
Modelo Experimental Animal
Por que usamos animais?
Qualquer discussão a respeito do papel dos
modelos animais em pesquisas biomédicas se inicia com
algumas colocações básicas. A primeira, que é o principal
objetivo dessas pesquisas, é entendermos a nós próprios
seres humanos e dessa forma gerar benefícios tanto para
a qualidade de vida como para a prevenção e tratamento
de doenças. A segunda é que nós estamos nos estágios
iniciais de uma revolução genética que está acelerando o
andamento das descobertas. Para que a revolução
genética forneça os avanços esperados para se progredir
na condição humana é necessário a existência de
animais experimentais adequados.
Modelo Experimental Animal
Modelo ideal
Existem três condições essenciais para que se tenha
um modelo animal bem sucedido do ser humano. A
primeira é a conservação evolutiva; o modelo deve ter
sistemas genéticos e fisiológicos e um metabolismo
que verdadeiramente se pareçam com as condições
humanas. Segundo, ele deve ser um sistema
tecnicamente conhecido e bem entendido, permitindo
facilmente experimentos poderosos e diversificados. E,
finalmente, ele deve ser praticamente exeqüível, barato
e de fácil transporte de um laboratório para outro.
Modelos Animais mais Utilizados na Odontologia
PESQUISA IN VITRO E EM
ANIMAIS DEMANDA MESMOS
PRINCÍPIOS
• PECULIARIDADES
n
cálculo amostral
cegamento, randomização, etc.
MEV
repetição dos experimentos (?)
NEM TUDO QUE FUNCIONA NO
LABORATÓRIO OU EM ANIMAIS
IRÁ FUNCIONAR EM HUMANOS!!!
TOMADA DE DECISÕES CLÍNICAS
ASPECTOS FUNDAMENTAIS
• ESTATÍSTICA ADEQUADA
• ANALISES MODERNAS (intenção de
tratar, modelos multi-variados, etc)
• ANÁLISE DE NÃO-
RESPONDENTES/EVASÃO
• TUDO BEM DETERMINADO DESDE O
PROJETO
ASPECTOS FUNDAMENTAIS
• MONITORAMENTO DE EFEITOS
ADVERSOS
• PUBLICAR OS RESULTADOS “QUE
DÃO E QUE NÃO DÃO CERTO”
• RECONHECER O
PAPEL/RESPONSABILIDADE DO
PESQUISADOR
OU A MELHOR EVIDÊNCIA
DISPONÍVEL?!
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