DM ARTURO ZEPEDA AGUILAR
UMSNH
E. Postabsortivo
75% no dependiente de insulina
HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA
25% tejidos dependientes de insulina
Captación basal: 2 mg/kg/minLiberación 2 mg/kg/min
Simultanea, coordinada los siguientes procesos:
• Secreción apropiada de insulina
• Captación adecuada de glucosa
• Supresión adecuada de producción hepática de glucosa
Glucemia Insulina
Hiperglucemia Hiperinsulinemia
HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA
Suprimir la
producción
Tejidos asplácnico
s y periféricos
Captación adecuada de glucosa
*defectos de la cB, musculo o hígado,
causa IG o DMII
INSULINA• Encargada de conservar los nutrientes
ingeridos• Lo hace almacenando energía en 3 sitios
primordialmente:
• Hígado• Musculo
• Tejido adiposo
INSULINA efectos parácrinos
Insulina
Glucagon
Somatostatina
Insulina Glucagon
Glucosa
Tipo y cantidad de hormona dependen de la relación carbohidratos/proteínas
+ carbohidratos menor la liberación de glucagon
Hígado : efectos anabólicos, promueve glucogénesis, aumenta síntesis triglicéridos, colesterol y VLDL, inhibe glocogenólisis y gluconeogenesis.
Musculo: promueve síntesis proteica, síntesis de glucógeno, aumenta transporte de glucosa.
Tejido adiposo: promueve almacén de triglicéridos, induce la lipoproteinlipasa, inhibe la lipolisis celular.
INSULINA efectos endócrinos
Fisiopatología DM 2Forma más frecuente.
Edad de incidencia 40 y 60 añosDiabéticos tipo 2 obesos 80% (grasa abdominal)Marcador bioquímico es la hiperglucemia
Secreción de
insulina
defectuosa
Resistencia periférica
de la hormona
DM 2
Factores predisponentes
Genéticos: claro componente hereditario, mas común en familiares de sujeto afectado, en gemelos monocigotos 80%,
Ambientales: obesidad, inactividad física, embarazo y edad avanzada.
Obesidad• Gran mayoría cursa con obesidad
antes de DM 2• Tej. Adiposo abdominal riesgo para
RI.• Resistencia a la insulina antecede
por años IG y DM 2Se ha llegado a suponer que:
Fenómeno primario.
Resistencia a la insulina
AÑOS
Glucemia Insulina Normal <140 mg/dl
Glucemia Hiperinsulinemia
Intolerancia a la glucosa
Hiperinsulinemia
Glucemia
140 y menor de 199 mg/dl
Resistencia a la insulina
<140 mg/dl
• El grado y duración de RI que se requieren, para que se sobre pase, depende de la capacidad innata de las células beta de adaptarse.
Hiperinsulinemia
Glucemia
Años
DM2
No se conoce la secuencia exacta de la falla secreción de insulina.
Alteración en su liberación pulsátilDefectos en la 1ª fase de secreciónInsensibilidad de lo receptores a la glucosa (C.S.)
40-50 U/día.
Respuesta secretoria
Hasta que se pierde 75% capacidad funcional de las células beta
Insulina Insulina Glucemia en
ayuno
TRATAMIENTO DE DMEDUCACIÓN
P-NUTRICIONA
L
EJERCIO
INSULINA
HIPOGLUCEMIANTES
SESIBILIZADRES
Metas:
• Glucemia mas próxima a lo normal.• Niveles óptimos de lípidos séricos• Control de peso adecuado para la edad• Prevenir las complicaciones agudas y crónicas
NUTRICIONAL
Arroz blanco, pan blanco, papas, pasta,
dulces
Productos lácteos1-2/día
Pescado, pollo, huevos 0-2/día
Nueces, legumbres, Frutas, 1-3/día
Aceites vegetales y granos integrales. diariamente
El total de las calorías se distribuye:
20% desayuno
20-30% comida
20-30% cena
Edad y actividad física Kcal/kg (peso ideal)
0-10 años 1000 el primer año + 100/año
Jóvenes 11-20 añosMujeresVarones actividad física nula moderada intensa
30-3550-80304050
Adultos < 55 años activos sedentarios > 55 años obesos sedentarios
302820
Embarazadas Primer trimestreSegundo trimestreTercer trimestre
28-3236-3836-38
Requerimientos calóricos
• Mejora la sensibilidad a la insulina
• Aumenta la captación y utilización de glucosa(por aumento de: incremento de GLUT-4,
glucógeno sintetasa, oxidación ácidos grasos y lipoprotein lipasa)
Ejercicio
Han cambiado dramáticamente en los últimos años, los que están es uso son:
• Sulfonilureas • Meglitidinas• Biguanidas• Tiazolidinedionas • inhibidores de alfa-glucósidasasa• insulina
TX FARMACOLÓGICO
Sulfonilureas (SU) y MeglitinidasUso desde los años 40s, 40% DM2 las usan.Efectos a nivel pancreático y extrapancreático
(pacientes con reserva de células beta funcionales)
Mecanismo de acción es la estimulación directa de la liberación de insulina.
Secretagogos de la insulina
Mecanismo de acciónSU
RECEPTORCANALES K
DEPENDIENESATP SE CIERRAN
PERMEABILIDADAL K
--
++
DEPOLARIZA
ABREN LOSCANALES DE CA
CAP. CALMODULINA
EXOCITOSIS
INSULINA
1 2
3
45
6
• Otro efecto pancreático antagonismo del glucagón
• También modifican la glucemia por efectos extrapancreáticos:
• Aumenta afinidad de la insulina-receptor incrementando su acción y disminuyendo extracción hepática de la glucosa
• Las SU difieren mucho unas de otras.
• Se dividen en 1ª y 2ª generación (3ª)• Cuando se llega a concentraciones máximas y
no hay respuesta hipoglucemiante es indicación de agotamiento de las reservas pancreáticas.
• Poco probable que intercambio de SU tenga beneficio terapéutico
• No hay razón del empleo concomitante de 2 SU
farmacocinética
1) Edad < 40 años2) Duración de DM 2 < 5 años3) Peso corporal entre 110 y 160% del ideal4) Sin tratamiento previo con insulina o control
satisfactorio con menos de 40 U/día5) Glucosa en ayuno = o < 180 mg/dl
LOS RESULTADOS ESPERADOS EN LA TERAPIA SON:REDUCCION DE 60-70 mg/dl EN LA GPA Y DE 1-2 % EN LA
HbA1c
Criterios de selección SU
FALLA PRIMARIA al hipoglucemiante es cuando nunca hubo respuesta y se debe principalmente falta del apego dieta o que se trata de DM1.
FALLA SECUNDARIA es la elevación de la glucemia después de haberse controlado por 1 mes (resultado de infecciones, hipertiroidismo, enfermedades agudas quirúrgicas)
Nombre D/día No D Dmx Ta (hrs) Ma Er(%)
Tolbutamida 500-300 2-3 3g 6-12 + 100
Cloropropamida 100-500 1 500mg 24-72 + 100
Glibenclamida 2.5-20 1-2 20mg 16-24 +/- 50
Glipizida 2.5-40 12 40mg 12-16 - 85
Glicazida 80-320 1-2 320mg 10-20 - 60-70
Glimepirida 1-8 1 8mg 24 + 60
Características de las SU
UKPDS demostró que después de 6 años, mas del 50 % de los diabéticos tratados únicamente con dieta tenían síntomas o glucemias en ayuno >270 mg/dl; 20% tratados únicamente con SU ya requerían ser tratados con metformina y el 10% necesitaban insulina.
• Todas tienen mismo receptor en las células con efectos similares, pero las de larga duración
son peligrosas en ancianos o con alimentación pobre (hipoglucemia)
• Diabéticos con IR se recomienda las de excreción renal (tolbutamida y glipizida)
• Se inicia con la dosis mínima útil y se incrementa 1-2 semanas hasta control optimo
Estrategias para el TX con SU
• Al lograrse la normoglucemia con dosis bajas, se puede retirar gradualmente si la glucemia es normal.
• Un mal control de la glucemia con una dieta adecuada sugiere la combinación con otro agente o insulina
• Fisiológicamente las SU no son recomendables ya que acelera la producción pancreática (reservas funcional), comienzan a ser desplazadas por la metformina y las tiazoniledionas.
• Los efectos adversos son muy raros. Pero si hay ganancia de peso (7%) lo cual se minimiza si se usa con metformin.Hipoglucemia
• estimulan la secreción de insulina pero no son por que se unen a sitios diferentes.
• Absorción oral es rápida, la V. Plasmática <1Hrs. Su acción es de 4Hrs.
• Se toma 15 min antes de cada alimento• 1-6 mg/día • Incidencia de hipoglucemia es baja
Meglitinidas Rapaglinida y nateglinida
SU
• Derivados guanidina• Están en el mercado desde lo 50s • Por su seguridad y eficacia utilizado por
millones de enfermos en mas de 90 países alrededor del mundo
• Mono terapia con Metformina en sujetos DM2 no controlados adecuadamente con dieta reduce la GPA en 20% y la HbA1c en 2 %
Biguanidas
Mecanismo de acción• Disminución de la producción hepática de glucosa• Aumento en la captación de glucosa, mediada por
insulina en el musculo• Disminución de la absorción gastrointestinal de glucosa• Aumento de la utilización de glucosa por área esplácnica• Activación de receptores de insulina y transportadores de
GLUT-4• Inhibición de lipólisis en tejido adiposo
Estrategias terapéuticas• Pacientes con DM2 que no se controlan con la
dieta y ejercicio (obesos)• Cundo existe dislipidemia y en combinación
con
• Presentación: 500mg, 850mg y 1g
SU Insulina Tiazoniledionas
Inicio de la terapia
500 mg en la cena
Después de 4 a 7 días se aumentan a otros 500 mg
(de ser necesario)
Hasta alcanzar niveles deseados
Dosis máxima 2000-2500 mg/día
Ejemplo: paciente de52 años de edad con glucemia en ayuno de 130 mg/dl, se le prescribe metformina antes de la cena 500 mg/día, glucemia en ayuno de 115mg/dl después de 5 días, se agregan 500 mg (1000) Glucemia en ayuno 95, se mantiene la dosis.
Inhibidores de la alfa glucosidadasa
a g
luco
sidasa
s
Disacáridos monosacáridos
Inhi-a glucosidasas
• Glucoamilasa• Sacarasa• maltasa
Disminución en la digestión sacarosa, cereales, maltosa y CHO complejos.
Al prolongarse esta absorción, la glucosa postprandial cae paulatinamente y la glucemia se mantiene por mas tiempo
Indicaciones • Con alimentos y dentro de los primeros 15 min. Para
efectividad máxima.• No hipoglucemia ni modifican el peso.
• Iniciar 25 mg cena, después de una semana incremetarla a 25mg/12hrs, si los efectos colaterales son mínimos dar 25mg/comida principal, después 4ª semana se incremente a 50mg/8hrs, hasta lograr efectos deseados o haber llegados la dosis máxima útil 100mg/8hrs.
• Están indicadas como terapia primaria en hipoglucemia leve y moderada postprandial y en combinación con y Insulina
• Efectos colaterales: sensación de plenitud,
flatulencia y ocasionalmente diarrea.
SU
Nuevos hipoglucemiantes, mecanismo fundamental es disminuir la resistencia a la insulina periférica. El primero fue troglitazona
1999 la rosiglitazona, el mas nuevo pioglitazona.
Tiazolidinedionas
Tiazolidinedionas
Núcleo
Receptores de la proliferación de
peroxisomas(PPARa, PPARy y
PPARd)
PPARyIncrementa la transcripción para la expresión de GLUT 4
Indicaciones • Resultados 3-6 semana después de iniciado
tratamiento.• El Avandia tiene una presentación de 4mg con
lo que se inicia y después de 12 semanas se incrementa a 8mg (si es necesario)
• En DM 2 y RI, en combinación con: SU o Insulina o bien mono terapia solo cuando la dieta o el ejercicio sean inadecuados.
Muy útiles en la prevención de la progresión de la RI, IGT y DM2
Drogas GPA (mg/dl) HbA1C(%)
SU + Metformina 64 1.7
SU + Ascarbosa 25 0.9
SU +Rosiglitazona 38-56 0.9-1.8
Rapaglinida+Metformina 39 1.4
Acarbosa+ Metformina 10 0.8
Rosiglitazona+Metformina
41 1.2
Rosiglitazona+Insulina 35-49 0.8-1-4
Metformina+Insulina noct.
60-80 1.7-2.5
SU+insulina noct.
60-80 0.5-1.8
Acarbosa+insulina 0-16 0.4-0.5
Disminución esperada
• La glucemia PP < 150mg/dl se controla con dieta y ejercicio (alto% desapego a estas medidas)
• Ante una hiperglucemia severa y sintomática(>300mg/dl) es recomendable inicio con insulina hasta lograr control apropiado y después control con hipoglucemiantes orales.
GPA<150mg/dl
Dieta y ejercicio.MetforminaAscarbosa Rosiglitazona GPP>200mg/dl DM 2
Dieta y ejercicio
monoterapiaRIMetformina
tiazonilediona
Deficiencia de insulinaSulfonilureaRepaglinida
Combinación de agentes oralesSU+repaglinida+ascarbosa, metformina o rosiglitazona
Metformina+ ascarbosa o rosiglitazona
Síntomas marcadosGPA >270mg/dl Insulina
Insulina N al acostarse +
metformin o SU
Insulina• La secreción de insulina disminuye según el
tiempo de DM• Los fármacos pierden efectividad
paulatinamente (reserva pancreática)• Respuesta al periodo post prandium es pobre
o nula.• Hipoglicemiantes son ineficaces y es necesario
sustituir la hormona.
Clasificación • Origen: bovina, porcina y humana.
• Por su periodo de acción: rápida (R) intermedia (N) y lenta (L)
• La secuencia de aminoácidos de la bovina y la porcina difieren de la humana, estimulan anticuerpos y reacciones secundarios.
Presentación • Se distribuye en frascos de 10ml con 100U por
cada mililitro o cartuchos de 3ml, los frascos deben mantenerse en refrigeración y los cartuchos una ves puncionados se pueden usar hasta por 3 meses.
Insulina rápida, regular o cristalina (R)
• Cuando se administra IV actúa inmediatamente
• Por vía SC empieza actividad 30-60 min, acción mas prolongada (condiciones fisiológicas) pico 4-6 hrs y duración 8hrs.
• Por lo que no impide hiperglucemia postprandial inmediata y actúa por mas tiempo que el deseado. HIPOGLUCEMIA.
Indicaciones insulina (R)
• Finalidad es evitar las hiperglucemias en el postprandio o bien controlarla lo mas rápido posible cuando esta elevada.
Insulina intermedia(N) y lenta (L)
• Son muy semejantes, la N actúa mas temprano y efecto es de menor duración
• Cuando se mezcla la R y N reduce las inyecciones/día y controla mejor la glucemia antes, durante y después de alimentos.
• Cuando se mezcla la R y L causa retardo en el pico de acción (1-2hrs)
• Cuando se administran SC antes de la cena se manifiestan en la GA
• Cuando hay se mezcla N y R o L y R antes del desayuno se agrega dosis R en la comida para evitar hiperglucemia
• .
D A C C
R R
N/L
Análogos de la insulina
• Se cuenta con lo de acción corta: insulina lispro (humalog®) o la aspart (Novo Rapid®)
son muy parecidos a la R, depúes de aplicación SC su acción a los 15 mins, pico 30-80mins y duración 4-5 hrs.
• Muy parecido a la fase rápida fisiológica por lo que es el tx de muchos diabéticos.
• Glargina (Lantus ®) es un análogo de larga duración, después de inyectado se libera en pequeñas concentraciones de forma continua por 24 hrs.
• Solo 1 ves al día, mejor control glucémico y menor riesgo de hipoglucemia.
• Se administra por vía SC, no se mezcla ni diluye con otra insulina.
Esquemas de aplicación de Insulina
• Régimen de 1 inyección/día: puede ser insulina N o N-R, no es recomendable ya que no controla la glucemia postprandial ni la normoglucemia en ayuno y es común la hipoglucemia nocturna. (únicamente valido en DM1 “fase de luna de miel”)
• Régimen de dos inyecciones al día: el mas utilizado en DM1.
• Multiplica la dosis (0.5-1U/kg ) = 60U (se divide en tercios) 20U 20U 20U
• Régimen de dos inyecciones al día: el mas utilizado en DM1.
Paciente de 60Kg (0.5-1U/kg) = 60 U se dividen en tercios:
2/3 se aplican antes del desayuno y 1/3 antes de la cena
40U 20U
Se vuelven a vivir en tercios las 40U
=tercios de 13.3
2/3 son de insulina N y 1/3 de R
Se divide en mitades20U
=10U
Se da una mitad de insulina R y otra de N
Insulinoterapia en DM2
• Una ves que las monoterapias y mezclas de hipoglucemiantes no surgieron efecto.
• Si el descontrol es moderado GPA 140-200 mg/dl el esquema recomendable es:
una dosis de insulina intermedia (0.3-0.4U/kg/día) si no se logra el objetivo puede ser que necesite 1 o mas U/kg/día.
• Si el descontrol es mas importante GPA >220mg/dl, se intenta la combinación de N y R con una dosis fluctuante entre 0.5-1.2 U/kg/día
• En ocasiones se necesitan > 1.5U/kg para superar la RI y se regresa a la dosis sugerida.
• En un descontrol muy severo GPA 250-300 mg/dl, sin respuesta adecuada de la insulina endógena a los alimentos y que no se normalice en el postprandial por mas de 5 hrs. Puede hacernos pensar en un gran déficit insulínico que es difícil de diferenciar de DM1 y se tratara como esta.
Complicaciones crónicas de DM
• Complicaciones vasculares 4ª causa de muerte
• Diabetes Chronic Complications Trial (DCCT) identifico 5 factores de riesgo:
1. Grado de hiperglucemia2. Duración de la DM3. Edad4. Sexo masculino5. obesidad
Macro y microvascular
Enfermedad macrovascular
• 80% causa de muerte en diabéticos (Arterioesclerosis; dismetabolismo endotelial)
• Estado de relajación• Inhibe actividad trombótica
• Paquetería • Limita crecimiento musculo
liso vascular
• Desequilibrio vasodilatacion-vasoconstriccion
• Pro-antitromboticas• Promotores e inhibidores de
la proliferación de la intima
Disfunción asintomática del endotelio, alteraciones en los lípidos, eritrocitos y sistema de coagulación: ACV e IAM
• la enfermedad de grandes vasos afecta principalmente, arterias de los miembros inferiores, coronarias y cerebrales.
• Claudicación intermitente, isquemia cardiaca, trombosis cerebral.
Enfermedad microvascular
• Comprende, retinopatía, nefropatía y neuropatía.
• RD, aumenta tiempo de evolución de DM (90% después de 25 a 30 años) afecta a la gran mayoría de los diabéticos tipo 1 y a 60% de los tipo 2, principal causa de ceguera en algunos países desarrollados (edades de 20-74 años)
Fondo de ojo normal.
RD no proliferativa y proliferativa•Estadio mas temprano y es el resultado de la permeabilidad vascular y se clasifica en 4 estadios.
•Los capilares muestran engrosamiento, presencia de microaneurismas y hemorragias puntiformes, edema de macula y exudados duros.
•El edema de la macula (causa mas frecuente de ceguera, es secundario a la ruptura de la barrera hematorretiniana.
RD proliferativa•Isquemia de la retina estimula la formacion de nuevos vasos fragiles que dejan escapar proteinas sericas de manera profusa.
•Neovascularizacion en zonas perifericas y en la superficie de la papila
•Los vasos neoformados sangran facilmente hacia el humor vitreo y en el espacio prerretiniano forman una imagen como de telaraña o flotadores o bien moscas volantes
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