Curva dose-resposta
Hormese
Expressão quantitativa da toxicidade: Dose-resposta
OBJECTIVOS
• Perceber a relação quantitativa entre a exposição a uma substância tóxica e o efeito induzido.
• Compreender quais os tipos de curvas dose-resposta
• Interpretar curvas dose-resposta
• Perceber o conceito de dose limiar
• Perceber o conceito de hormese
Pode a radioactividade ser benéfica?
http://www.hoteluso.com/c/hoteis/luso
Curvas dose-resposta
Modelo linear
Modelo com limiar
Modelo com hormese
Risco fantasma
Scott, B.R. et al. Dose-Response, 7:104–131, 2009
Forma da relação dose-resposta com limiar
Dosagem Resposta(mg/kg) (%)0,01 10,1 21 94 2911 5029 7150 84100 95200 981000 100
0
10
2030
40
50
60
7080
90
100
0 200 400 600 800 1000
Dosagem (mg/kg)
% R
espo
sta
0
1020
30
4050
60
70
8090
100
0,001 0,1 10 1000
Dosagem (mg/kg)
% R
espo
sta
Dosagem= dose em relação ao peso do animal
Premissas na obtenção da relação dose-resposta
1. A resposta está relacionada causalmente com o composto. 2. A magnitude da resposta está relacionada com a dose.
a) Existe um local alvo molecular com o qual o composto químico interage para produzir a resposta
b) A resposta e a sua magnitude é função da concentração do composto no local de actuação
c) A concentração no local de actuação está relacionada com a dose
3. Existe um método de medição que permite quantificar o efeito
0
10
2030
40
50
60
7080
90
100
0 200 400 600 800 1000
0
1020
30
4050
60
70
8090
100
0,001 0,1 10 1000
Dosagem (mg/kg)
% R
esp
ost
a
A resposta é função da concentração do composto no local de actuação
R + x (Rx)
R= receptor x = composto efector (fármaco, tóxico, nutriente, etc.)(Rx) = complexo receptor-composto efector; k1 e k2 são as constantes de velocidade para a formação e dissociação do complexo
Então temos que:
Kt = cte de dissociação do complexo
Se Rtotal=R + (Rx), então
T1
2 Kk
k
R
R
x
x
x
xx
tR
R
2k
1 k
A resposta é função da concentração do composto no local de actuação
Se a resposta ao efeito (y) é proporcional à concentração de (Rx), então:
y=k3(Rx)
A resposta máxima (Max) ocorre quando todos os receptores estão
ocupados:
Max= k3 Rtotal
Então:
totalR
RMax
xy
0
10
2030
40
50
60
7080
90
100
0 200 400 600 800 1000
Dosagem (mg/kg)
% R
esp
ost
a
0
1020
30
4050
60
70
8090
100
0,001 0,1 10 1000
1/
Max Max
xx
xy
Medição das relações dose-resposta
• a resposta de um indivíduo a diversas doses de um químico
– Esta resposta é gradual (graded) porque é medida numa escala contínua para um largo intervalo de doses.
• a distribuição de respostas a doses diferentes numa população de indivíduos.
– Este tipo de tratamento é necessário quando o ponto final medido é um efeito do tipo tudo ou nada (Quantal).
Curvas dose-resposta graduais (graded)
Os gráficos de curvas dose-resposta graduais:
• Mostram a relação dose-resposta para sujeitos testes individuais
• Descrevem a actividade toxicológica (ou farmacológica) básica de um dado composto: afinidade a receptores, potência, eficácia e variabilidade.
• Os gráficos de curvas dose-resposta quantitativas também ilustram a interacção entre diversos compostos.
Curvas dose-resposta graduais Potência, eficácia, declive e variabilidade
Utilidade das curvas dose-resposta graduais
Utilidade das curvas dose-resposta graduais
Interacções entre xenobióticos
Curvas dose-resposta quantais (“Tudo ou nada”)
Curvas de distribuição de frequência de resposta
(Hipersensíveis) (Resistentes)
Curvas dose-resposta quantais Curvas cumulativas de distribuição de frequência de resposta
Forma da curva dose-respostaDose limiar
• NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) = Nível de efeito adverso não observado. Dose mais alta experimental onde não se observa efeito adverso
• LOAEL (Lowest Adverse Observed Effect Level) = Nível mínimo de efeito adverso observado. Dose mais baixa experimental onde se observa efeito adverso
Forma da curva dose-respostaModelo com limiar ou modelo linear?
Modelo de Hill: Extensão do modelo de Michaelis-Menten
1/
Max Max
xx
xy
1/
Max
xy
Modelo de HillSe > 1 a resposta é positivaSe < 1 a resposta é negativa
1/
Min-MaxMin
x
y Se o efeito na ausência de dose for não nulo
Modelo de Michaelis-Menten
Hormese como a soma de duas curvas dose
respostaSe Max = 1 e Min=0
0e0com
1/
1
1/
1
negpos
negposnegpos
xxy
Beckon W.N. et al. Environ. Sci. Technol. 2008, 42, 1308–1314
Hormese: curva geral
0e0,
1/
1/
Min-MaxMax-Min
Max hormhorm
hormhorm
x
xy
Beckon W.N. et al. Environ. Sci. Technol. 2008, 42, 1308–1314
Hormese: ajustes
Beckon W.N. et al. Environ. Sci. Technol. 2008, 42, 1308–1314
Hormese: curva típica
E. J. Calabrese, Hormesis: Why it is Important to Toxicology and Toxicologists, Environ. Toxicol. Chem. 27 (2008) 1451-1474.
Tipos de Hormese
Hormese estimulada directamente
Hormese estimulada por sobrecompensação
E. J. Calabrese, L. A. Baldwin, Defining Hormesis, Hum. Exp. Toxicol. 21 (2002) 91-97.
Hormese estimulada por sobrecompensação
Efeitos citotóxicos da cloropromazina (anti-
psicótico)
Efeitos do H2O2 no tempo de vida pós-mitótico
Andres et al Vet Hum Toxicol. 1999 Oct;41(5):273-8.
Mesquita et al P Natl Acad Sci USA 107 (2010) 15123-15128.
Poluentes
Radiação
Radiação
Antibióticos
Miller WS, Green CA, Kitchen H. Nature. 1945;155:210-211
Anti-cancerígenos
Anti-cancerígenos
Anti-cancerígenos
Crescimento de células do cancro da próstata
Carcinogénicos
Cancro da próstata
Oxidantes
Comunicação de junções GAP em células BPNi
Proliferação em leveduras
Efeitos do H2O2 no tempo de vida pós-mitótico
Exposição à radioactividade
Radão
Hormese do radão
Thompson RE Dose-Response, 9:59–75, 2011
Amostra200 individuos com cancro do
pulmão 397 individuos sem cancro do pulmão
Hormese do radão
Thompson RE Dose-Response, 9:59–75, 2011
Amostra200 individuos com cancro do
pulmão 397 individuos sem cancro do pulmão
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