ESTUDO DA LIBERAO CONTROLADA DE NOVOS DERIVADOS DO COPOLMERO PMMA-g-PEG4000 INCORPORADOS COM O FRMACO
ERITROMICINA
M. L. S. Azevedo*, V. M. R. dos Santos e K. M. Novack,2, G. A. Souza. 1 Departamento de Qumica, Instituto de Cincias Exatas e Biolgicas,
Universidade Federal de Ouro Preto-UFOP, Ouro Preto MG,
2- REDEMAT, Ouro Preto-MG
RESUMO
Os polmeros sintticos vm sendo muito estudados em diversas reas do
conhecimento, uma delas a farmacutica. O frmaco, quando incorporado matriz
do PMMA-g-PEG 4000, pode produzir menos efeitos colaterais. Neste estudo foi
usado o frmaco eritromicina, um antimicrobiano que atua diretamente na sntese
proteica bacteriana. Foram realizadas reaes de modificao no copolmero, sendo
essas de acetilao, halogenao, esterificao e etilao. Posterior a isso, o
frmaco foi incorporado ao copolmero. Todas as amostras foram caracterizadas por
espectroscopia na regio do infravermelho (FTIR), microscopia eletrnica de
varredura (MEV) e espectroscopia na regio do ultravioleta para a anlise da
liberao controlada. Para cada amostra foi preparada uma soluo com 25mL de
tampo de pH 8,2 (similar ao do intestino). A cada 15 minutos uma alquota foi
avaliada por espectroscopia no ultravioleta, comeando pelo tempo de 0 (zero)
minuto, at 240 minutos.
Palavras-chave: Polmero, Eritromicina, Liberao controlada.
INTRODUO
O poli(metacrilato de metila) (PMMA), representado na figura 1, um polmero
termoplstico, transparente e incolor. Alm disso, ele possui timas propriedades
ticas, alta resistncia, leve e fcil de moldar, o que o torna amplamente utilizado
para diversos fins. Outro ponto importante o fato de ser considerado um material
no txico e no irritante. um polmero amorfo, o que permite no espectro
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eletromagntico uma alta transparncia (acima de 90% de transmitncia) na faixa do
visvel. Est inserido entre os polmeros farmacologicamente ativos, ou seja, pode
agir tanto como medicamento quanto ser usado como veculo para outros frmacos.
O processo de polimerizao do PMMA acontece por poliadio, produzindo um
polmero linear e solvel em vrios solventes orgnicos, como o clorofrmio,
diclorometano e acetona. (1)
O polietilenoglicol (PEG), representado na figura 2, um polmero hidrossolvel, e
assim consegue aumentar a hidrofilia nas estruturas em que se fixa. Ele tambm
considerado um polmero farmacologicamente ativo, podendo assim agir como
medicamento ou como veculo para outros frmacos, aumentando a meia vida do
mesmo. Alm disso, ele pode ser usado para aumentar a solubilidade de compostos
fracamente solveis. Sua estrutura qumica simples, no inica, tem tima
solubilidade e quimicamente inerte. (1)
O copolmero do presente estudo rene caractersticas de ambos polmeros
utilizados para produzi-lo. Ele transparente, resistente, tem boa solubilidade em
solventes orgnicos e no toxico, caractersticas j descritas para o PMMA e PEG.
Devido a tais propriedades, o copolmero se torna tecnicamente vivel para ser
utilizado como veculo no Sistema de Liberao de Frmacos (SLF).
O sistema de liberao de frmacos tem como objetivo melhorar a teraputica do
tratamento do paciente tanto no quesito da adeso quanto para melhorar a
biodisponibilidade do frmaco no organismo. Esse sistema se torna extremamente
til para frmacos que causam efeitos colaterais de irritao local como efeito
adverso. (2)
Figura 1: Estrutura molecular do poli(metacrilato de metila).
Figura 2: Estrutura molecular do polietilenoglicol (PEG)
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O frmaco utilizado neste estudo o Estolato de Eritromicina (Fig. 3). Segundo a
Farmacopeia Brasileira o estolato de eritromicina um p branco e cristalino,
praticamente insolvel em gua, solvel em etanol, acetona e clorofrmio. Ele
pertence classe dos macroldeos, sendo assim um antimicrobiano. Seu
mecanismo de ao se d afim de inibir a multiplicao bacteriana, atuando
diretamente na sntese proteica das mesmas. (3,4)
As reaes adversas mais pronunciadas deste frmaco so as gastrointestinais
como clica abdominal e mal-estar (3). Com isso, torna-se de grande importncia a
realizao de estudos de sistemas de liberao controlada para esse frmaco.
METODOLOGIA (6)
Figura 3: Estrutura molecular do frmaco Estolato de Eritromicina.
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1. SNTESE DO COPOLMERO PMMA-G-PEG4000
Em um balo de fundo redondo de 25,00mL foram adicionados cerca de 5,00
gramas de polietilenoglicol 4000 (PEG4000) e dissolvidos em 12,5mL de
diclorometano. Adicionou-se, posteriormente, 0,35mL de metacrilato de metila
(MMA) e 6,25x10-3 gramas de perxido de benzola. Esse sistema reagiu por seis
horas em banho de leo a 80C, sob refluxo e agitao magntica. O contedo foi
transferido para um bquer de 50,00mL e o diclorometano foi evaporado na estufa a
40C.
2. SNTESE DO COPOLMERO ACETILADO: PMMA-G-PEG4000 ACET
Em um balo de fundo redondo foram adicionados 2,00g do copolmero PMMA-
g-PEG4000 e o mesmo foi solubilizado em 10,00mL de diclorometano. Em outro
bquer preparou-se uma soluo de 5,00mL de anidrido actico em 5,00mL de cido
actico, que foi adicionado ao balo contendo o copolmero. A mistura reacional foi
aquecida em um sistema de refluxo em banho-maria por 30 minutos. Ao trmino da
reao, a mistura foi vertida em um bquer com 100,00mL de gua gelada. O
copolmero modificado solidificou e o mesmo foi separado por filtrao simples. A
fase orgnica foi recolhida e, aps a evaporao do solvente, foi obtido um slido
seco em forma de filme.
3. SNTESE DO COPOLMERO HALOGENADO: PMMA-G-PEG4000 HAL
Em um balo de fundo redondo foi adicionado 1,00g do copolmero e o mesmo
solubilizado em 10mL de diclorometano. Foram adicionados 0,50mL de HCl
mistura. O sistema foi aquecido em sistema de refluxo e banho-maria por 40
minutos. Em seguida a mistura foi vertida em um funil de separao para que a fase
orgnica pudesse ser separada da aquosa. Aps a separao de fases foram
adicionados 5,00mL de NaHCO3 5%. A fase orgnica foi recolhida e o solvente
evaporou em estufa a 40C, obtendo um produto slido.
4. SNTESE DO COPOLMERO ESTERIFICADO: PMMA-G-PEG4000 EST
Em um balo de fundo redondo 2,00g do copolmero foram solubilizados em
10,00mL de diclorometano. Em um bquer foi preparada uma mistura com 0,10mL
de cido sulfrico concentrado e 7,00mL de cido actico. Essa mistura foi
adicionada ao balo contendo o copolmero solubilizado, que foi colocado em um
sistema de refluxo e banho-maria a 40C por 65 minutos. Depois de esfriar o
contedo do balo foi transferido para um funil de separao e foram adicionados
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10,00mL de gua. A fase orgnica foi recolhida e colocada na estufa para secar a
40C.
5. SNTESE DO COPOLMERO ETILADO: PMMA-G-PEG4000 ETI
Em um balo de fundo redondo foram adicionados 1,00g do copolmero,
10,00mL de hidrxido de sdio dissolvido em igual volume de gua destilada e
10,00mL de diclorometano. O balo foi aquecido em banho de leo com agitao
magntica e refluxo por 45 minutos. Foram adicionados 2,40mL de iodeto de etila e
a mistura reacional foi mantida sob refluxo e na temperatura de 40C por 4 horas.
Ao final da reao a mistura foi transferida para um funil de separao e foram
adicionados 10,00mL de gua, 20,00mL de diclorometano e 10,00mL de NaCl
saturado para a separao de fases. A fase orgnica foi coletada e seca com
MgSO4 anidro, filtrada e o solvente evaporado em estufa.
6. INCORPORAO DE ERITROMICINA AOS COPOLMEROS
Para o processo de incorporao, esquematizado na Figura 5, foram
preparadas duas fases, aquosa e orgnica.
Fase aquosa: em uma chapa aquecedora, colocou-se um bquer de
100,00mL contendo aproximadamente 40,00mL de gua e quando esta atingiu a
temperatura de aproximadamente 70C, adicionou-se lentamente 0,12 gramas de
polivinil lcool (PVA), sob agitao, at completa dissoluo.
Fase orgnica: em outra chapa aquecedora, colocou-se aproximadamente
6,00mL de diclorometano em um bquer de 25,00mL. Quando o solvente alcanou a
temperatura de aproximadamente 30C, foram adicionados 0,3 gramas do
copolmero e 0,10 gramas de eritromicina. Esse sistema foi mantido sob agitao at
completa dissoluo.
Aps o preparo das duas fases, a fase aquosa foi vertida sobre a fase
orgnica. A mistura foi submetida agitao magntica, por quatro horas a uma
temperatura de 35C, sob refluxo. Em seguida, o produto foi levado estufa a 40C
para evaporao. Aps a secagem foi obtido um slido com caracterstica de filme
plstico com massa mdia de 2,07g de cor branca.
Aps a incorporao foi realizado um teste de solubilidade com os produtos obtidos.
Os produtos se mostraram solveis em clorofrmio, diclorometano e parcialmente
em etanol.
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7. SOLUO TAMPO
O mtodo de liberao usado na literatura emprega a soluo-tampo de
fosfato de potssio 0,1M; pH 8,0; para o Estolato de Eritromicina. Com isso, utilizou-
se uma soluo-tampo constituda de fosfato dissdico (Na2HPO4) e fosfato
monossdico (NaH2PO4), pH 7,6, medido experimentalmente, com o qual obtiveram-
se curvas padro e curvas de liberao mais satisfatrias.
8. LIBERAO CONTROLADA
A concentrao escolhida para o ensaio de liberao controlada foi de 0,048
mg/mL, uma vez que era um ponto intermedirio da curva padro que foi realizada
anteriormente. Dessa forma, pesou-se 0,0012g (1,2 mg) de cada copolmero
incorporado para preparao da soluo com 25,00 mL de tampo. A cada 15
minutos uma alquota da soluo foi avaliada no espectrofotmetro, comeando pelo
tempo de 0 (zero) hora. Dessa forma, as solues de cada copolmero foram
preparadas separadamente. Os comprimentos de onda utilizados foram 199nm e
200nm, pois experimentalmente durante a varredura da absorbncia foi observado
que o pico de absorbncia oscilava entre esses dois comprimentos de onda. A
liberao controlada foi feita por 4 horas para se ter uma curva de liberao com um
perfil melhor de avaliao.
RESULTADOS E DISCUSSO
1. MICROSCOPIA ELETRNICA DE VARREDURA (MEV)
1.1. FRMACO ERITROMICINA
A fotomicrografia do frmaco puro demonstra o padro particulado da
eritromicina, com formao de pequenos cristais de formato irregular.
Figura 4: Eletromicrografias do frmaco puro Eritromicina.
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Figura 6: Eletromicrografias do PMMA-g-PEG 4000 ACET INCORP.
Figura 5: Eletromicrografias do PMMA-g-PEG 4000 ETI INCORP.
1.2. PMMA-G-PEG 4000 ETI INCORP
As fotomicrografias do copolmero PMMA-g-PEG 4000 ETI INCORP
demostram a formao de microesferas na amostra, tanto isoladas quanto na
superfcie slida. Trata-se de um indicativo de que houve a incorporao do frmaco
no polmero.
1.3. PMMA-G-PEG 4000 ACET INCORP
As fotomicrografias do copolmero PMMA-g-PEG 4000 ACET INCORP
demostram a formao de esboos de microesferas isoladas na amostra, mas a
superfcie slida apresenta-se irregular, sem formas esfricas, indicando que a
incorporao no foi satisfatria.
1.4. PMMA-G-PEG 4000 HAL INCORP
As fotomicrografias do copolmero PMMA-g-PEG 4000 HAL INCORP no
demostram a formao de microesferas isoladas. A superfcie da amostra apresenta
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Figura 8: Eletromicrografias do PMMA-g-PEG 4000 EST INCORP.
rugosidades arredondadas que indicam que a incorporao foi insatisfatria. Pelas
imagens foi possvel perceber pouca interao do frmaco com o copolmero.
1.5 . PMMA-G-PEG 4000 EST INCORP
As fotomicrografias do copolmero PMMA-g-PEG 4000 EST INCORP no
trazem nenhum indcio de que houve incorporao do frmaco. As partculas
isoladas no apresentam formato arredondado e a superfcie do slido no possui
esboos de esferas. Percebe-se pouca interao do frmaco com o copolmero.
2. ESPECTROSCOPIA NA REGIO DO INFRAVERMELHO
Figura 7: Eletromicrografiasdo PMMA-g-PEG 4000 HAL INCORP.
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Os espectros das amostras obtidos por FTIR so mostrados nas figuras 11 e 12. A
eritromicina foi caracterizada por duas bandas de absoro na regio compreendida
entre 1700cm1 e 1735cm1 que so referentes a deformao do grupo cetona
presente na molcula. Nessa mesma regio encontra-se a banda de deformao da
carbonila do grupo ster, sendo assim difcil de diferenciar as duas. Outra banda
caracterstica a presente em 1100cm1 referente deformao do grupo ster.
J no espectro de infravermelho dos copolmeros modificados e incorporados
(figura 12) possvel visualizar bandas referentes ao copolmero de origem, como
Figura 9: Espectro de Infravermelho da Eritromicina.
Figura 12: Espectros de Infravermelho dos copolmeros incorporados
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uma banda larga em 3450cm1 caracterstica de O-H, em 2800cm1 referente a C-H
alifticos, um par de bandas em 1200cm1 e 1150cm1 referentes a ster que est
presente tanto no copolmero quanto no frmaco. Alm disso, no espectro do
copolmero halogenado h uma banda em 1400cm1 que caracterstica de
halognio caracterizando, portanto, a modificao da cadeia polimrica. A banda
caracterstica da eritromicina no foi to intensa, mas est presente em 1730cm1
referente carbonila de cetona presente em sua estrutura.
LIBERAO CONTROLADA
Com base na anlise das curvas de liberao apresentadas na figura 13,
feitas no comprimento de onda 200nm, observa-se que o copolmero PMMA-g-PEG
EST INCORP possui maior liberao inicial, oscilando a concentrao
posteriormente e, aps 150 minutos de liberao, apresenta manuteno crescente
da concentrao.
O copolmero PMMA-g-PEG ETI INCORP, assim como o PMMA-g-PEG
ACET INCORP no apresenta um padro de liberao controlada do frmaco, uma
vez a concentrao do frmaco foi crescente ao longo de toda a liberao. Ou seja,
no apresentou um estgio de concentrao constante do frmaco. Portanto, estes
copolmeros devem ser liberados durante um tempo maior para observar seus
comportamentos.
Os copolmeros PMMA-g-PEG HAL INCORP e PMMA-g-PEG ACET INCORP
apresentaram um padro de liberao controlada, uma vez que h uma manuteno
da concentrao do frmaco a partir dos 50 minutos at o fim da liberao, embora
em uma concentrao menor em relao aos copolmeros PMMA-g-PEG ETI
Figura 13: Curvas de liberao controlada dos copolmeros modificados e incorporados
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INCORP e PMMA-g-PEG EST INCORP. O copolmero PMMA-g-PEG HAL INCORP
apresenta maior liberao inicial quando comparado ao copolmero PMMA-g-PEG
ACET INCORP.
CONCLUSO
O copolmero PMMA-g-PEG ETI INCORP apresenta o melhor resultado no que diz
respeito incorporao do frmaco. Suas fotomicrografias apresentam numerosas
esferas que confirmam esse comportamento. Entretanto, seu padro de liberao
no atende, dentro do limite temporal estabelecido de 240 minutos, liberao
controlada. Apesar de as amostras analisadas por MEV no apresentarem
microesferas visveis, os copolmeros Halogenado e Esterificado obtiveram
resultados satisfatrios no ensaio de liberao controlada. Tal comportamento pode
ser devido a uma interao maior entre o copolmero etilado e o frmaco,
dificultando assim que a molcula da eritromicina seja liberada para o meio. So
necessrios outros estudos comprobatrios da eficcia do sistema com os
copolmeros para definir qual seria a melhor modificao a ser usada com esse
frmaco.
AGRADECIMENTOS
CNPq, REDEMAT, FAPEMIG, UFOP.
REFERNCIAS
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Mdica.
STUDY OF CONTROLLED RELEASE OF NEW PMMA-g-PEG4000 COPOLYMER DERIVATIVES INCORPORATED WITH THE ERITROMYCIN DRUG
ABSTRACT
Synthetic polymers have been extensively studied in several areas of knowledge,
one of which is the pharmaceutical. The drug when incorporated into the PMMA-g-
PEG 4000 matrix can produce fewer side effects. The drug used in this study was
erithromycin, an antimicrobial that acts directly on bacterial protein synthesis.
Modification reactions were performed on the copolymer, these being acetylation,
halogenation, esterification and ethylation. Subsequently, the copolymer was
incorporated into the drug. All the amsotras were characterized by infrared
spectroscopy (FTIR), scanning electron microscopy (SEM) and spectrophotometer
analysis in the ultraviolet region. For the controlled release analysis a
spectrophotometer was used in the ultraviolet region. For each sample a solution
was prepared with 25 ml of pH 8.2 buffer (similar to that of the intestine). Every 15
minutes an aliquot was evaluated by ultraviolet spectroscopy, starting from 0 (zero)
minute, up to 240 minutes.
Keywords: Polymer, Erithromycin, Controlled release.
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1. SNTESE DO COPOLMERO PMMA-G-PEG40002. SNTESE DO COPOLMERO ACETILADO: PMMA-G-PEG4000 ACET3. SNTESE DO COPOLMERO HALOGENADO: PMMA-G-PEG4000 HAL4. SNTESE DO COPOLMERO ESTERIFICADO: PMMA-G-PEG4000 EST5. SNTESE DO COPOLMERO ETILADO: PMMA-G-PEG4000 ETI6. INCORPORAO DE ERITROMICINA AOS COPOLMEROS7. SOLUO TAMPO8. LIBERAO CONTROLADA1. MICROSCOPIA ELETRNICA DE VARREDURA (MEV)1.1. FRMACO ERITROMICINA2. ESPECTROSCOPIA NA REGIO DO INFRAVERMELHO
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