FATORES PROGNÓSTICOS EM CÂNCER GÁSTRICO: CORRELAÇÃO COM VARIÁVEIS CLÍNICO-PATOLÓGICAS, TERAPÊUTICA E

SOBREVIDA

WILSON LUIZ DA COSTA JUNIOR

Tese apresentada à Fundação Antônio Prudente para a obtenção do título de Doutor em Ciências Área de Concentração: Oncologia

Orientadora: Dra. Maria Dirlei Ferreira de Souza Begnami

São Paulo 2016

FICHA CATALOGRÁFICA Preparada pela Biblioteca da Fundação Antônio Prudente

Costa Júnior, Wilson Luiz da Fatores prognósticos em câncer gástrico: correlação com variáveis clínico-patológicas, terapêutica e sobrevida / Wilson Luiz da Costa Júnior – São Paulo, 2016. 81p. Tese (Doutorado)-Fundação Antônio Prudente. Curso de Pós-Graduação em Ciências - Área de concentração: Oncologia. Orientadora: Maria Dirlei Ferreira de Souza Begnami Descritores: 1. PROGNÓSTICO. 2. GASTRECTOMIA. 3. NEOPLASIAS GÁSTRICAS/terapia. 4. ANÁLISE DE SOBREVIDA.

DEDICATÓRIA

Aos meus filhos Eduardo e Pedro, por terem me ensinado que

pequenos momentos podem nos trazer as maiores alegrias. Que esse

trabalho lhes seja um exemplo de que na vida o esforço vale a pena e é o

que nos leva ao sucesso duradouro.

À minha esposa Fernanda e à minha mãe, por sempre me

apoiarem, mesmo que nem sempre recebendo em troca a atenção e o

carinho que merecem.

Ao meu pai, por ter me ensinado os valores que hoje guiam toda a

minha vida profissional.

À Dra. Maria Dirlei, minha querida orientadora e amiga, que desde o

Mestrado me transmitiu conhecimento e confiança, os quais espero retribuir

com muitos projetos futuros.

AGRADECIMENTOS

Ao Dr. Felipe José Fernández Coimbra, pela amizade e por seu

papel como um chefe justo e empreendedor. A valorização dada à pesquisa

dentro do grupo traz uma motivação contínua e cada vez mais intensa.

Aos Drs. Héber Salvador de Castro Ribeiro e Alessandro Landskron Diniz, por terem me propiciado uma maravilhosa oportunidade

profissional sete anos atrás e por toda a amizade e conhecimento que me

proporcionaram desde então.

Aos Drs. André Luís de Godoy, Igor Correia de Farias e Antônio Moris Cury Filho, novos colegas de trabalho nos últimos anos que com

muita satisfação chamo de amigos.

Às Enfermeiras Carolina Parucce Franco e Narimã Marques, pelo

enorme auxílio que nos prestaram na coleta do banco de dados. Sem a

qualidade do trabalho de vocês, tudo seria muito mais difícil.

A todos os colegas do A.C.Camargo Cancer Center e da ABCG (Associação Brasileira de Câncer Gástrico), por compartilharem comigo o

entusiasmo no estudo desta neoplasia.

À Sra. Suely Francisco, pela ajuda na formatação final da tese.

Às Sras. Ana Maria Kurinari, Luciana Costa Pitombeira Castelano e Vanuza Barros Rodrigues de Oliveira, pelas orientações durante todo o

período das pós-graduação.

NOTA

O formato deste documento inclui uma introdução sobre o tema da

dissertação, seguida de seus objetivos. Os resultados, parte dos objetivos

originais desta tese, estão apresentados na forma de dois artigos científicos

já publicados no mesmo periódico indexado. Os resumos a seguir são

destes dois artigos, enquanto que outras seções deste documento versam

sobre o conteúdo a partir do qual foi elaborada este tese de doutorado.

RESUMO

Costa Jr WL, Coimbra FJF, Ribeiro HSC, Diniz AL, de Godoy AL, de Farias

IC, et al. Total gastrectomy for gastric cancer: an analysis of postoperative

and long-term outcomes through time: results of 413 consecutive cases in a

single cancer center. Ann Surg Oncol 2015; 22:750-7.

Introdução: O câncer gástrico localizado nos terços superior e médio é

habitualmente tratado com uma gastrectomia total, embora em muitos casos

às custas de morbidade e mortalidade mais elevadas. O objetivo deste

estudo foi descrever os resultados de morbimortalidade e sobrevivência em

gastrectomia total em um centro único. Métodos: Este estudo retrospectivo

incluiu pacientes com adenocarcinoma gástrico tratados com uma

gastrectomia total em um centro oncológico brasileiro, entre janeiro de 1988

e dezembro de 2011. Dados clínicos, cirúrgicos e anatomopatológicos foram

analisados ao longo do tempo e três intervalos de 8 anos foram

estabelecidos. Fatores prognósticos de sobrevida foram avaliados apenas

entre os pacientes tratados com intuito curativo. Resultados: O estudo

incluiu 413 indivíduos. A maior parte era do sexo masculino e sua idade

mediana foi de 59 anos. A maioria dos pacientes teve perda de peso e foram

classificados como ASA 2. Ressecção curativa foi realizada em 336 doentes

paliativa em 77. A morbidade global foi de 37,3% a mortalidade em 60 dias

6,5%. Análise temporal da casuística identificou tumores mais avançados

nos primeiros 8 anos, além de diferenças na extensão do tratamento

cirúrgico, como uma linfadenectomia mais limitada realizada com maior

frequência. Além disso, observou-se uma queda significativa na mortalidade,

de 13% para 4%. Com um seguimento mediano de 74 meses entre os

pacientes vivos, a sobrevida mediana foi de 56 meses e a sobrevida global

em 5 anos 49,2%. Perda de peso, linfadenectomia, tamanho do tumor,

estádios T e N foram fatores prognósticos em análise multivariada.

Conclusões: A gastrectomia total é tratamento seguro e factível em mãos

experientes. Avanços na técnica cirúrgica e nos cuidados perioperatórios

tem melhorado os resultados ao longo do tempo.

Coimbra FJF, da Costa Jr WL, Ribeiro HSC, Diniz AL, de Godoy AL, de Farias IC, et al. Noncurative resection for gastric cancer patients. Who could benefit? Determining prognostic factors for patient selection. Ann Surg Oncol 2016; 23:1212-9. Introdução: Ressecções são recomendadas há tempos para pacientes com câncer gástrico incurável. No entanto, altas taxas de morbidade e esquemas mais eficientes de quimioterapia tem demandado uma melhor seleção de pacientes para a cirurgia. O objetivo deste estudo foi analisar os resultados de pacientes com câncer gástrico tratados com uma ressecção não curativa em um único centro oncológico. Métodos: Os prontuários médicos de pacientes tratados com uma ressecção não curativa entre janeiro de 1998 e dezembro de 2012 foram analisados. Indivíduos que tinham doença metastática (M1) foram incluídos, além daqueles que não apresentavam doença metastática mas que receberam uma ressecção R2. Fatores prognósticos de morbidade, mortalidade e sobrevida foram analisados. Resultados: No período, 192 pacientes foram ressecados, 159 com doença metastática previamente diagnosticada e os outros 33 recebendo uma ressecção com doença residual macroscópica (R2). Uma gastrectomia subtotal foi realizada em 117 pacientes e uma total em 75, com uma linfadenectomia mais limitada em 70% dos casos. Ressecção multivisceral foi necessária em 42 indivíduos (21,9%). A morbidade global foi de 26,6% e a mortalidade em 60 dias de 6,8%. Esplenectomia foi o único fator independente relacionado a maior morbidade. A sobrevida mediana foi de 10 meses, e idade, ressecção distal e quimioterapia foram fatores prognósticos de sobrevida. Um escore prognóstico obtido destes fatores identificou uma sobrevida mediana de 20 meses entre os pacientes com estas características. Conclusão: Cirurgia não curativa pode ser considerada em casos selecionados de pacientes com câncer gástrico, desde que associada a baixa morbidade e permita a realização de quimioterapia.

SUMMARY

Costa Jr WL, Coimbra FJF, Ribeiro HSC, Diniz AL, de Godoy AL, de Farias

IC, et al. Total gastrectomy for gastric cancer: an analysis of postoperative

and long-term outcomes through time: results of 413 consecutive cases in a

single cancer center. Ann Surg Oncol 2015; 22:750-7.

Background: Advanced gastric cancer in the upper or middle third of the

stomach is routinely treated with a total gastrectomy, albeit in some cases

with higher morbidity and mortality. The aim of this study was to describe the

morbimortality and survival results in total gastrectomy in a single center.

Methods: This retrospective study included patients with gastric

adenocarcinoma treated with a total gastrectomy at a single Brazilian cancer

center between January 1988 and December 2011. Clinical, surgical and

pathology information were analyzed through time, with three 8-year intervals

being established. Prognostic factors for survival were evaluated only among

the patients treated with curative intent. Results: The study comprised 413

individuals. Most were male and their median age was 59 years. The majority

of patients had weight loss and was classified as ASA 2. A curative resection

was performed in 336 subjects and a palliative one in 77. Overall morbidity

was 37.3% and 60-day mortality 6.5%. Temporal analysis identified more

advanced tumors in the first 8-year period along with differences in the

surgical procedure, with more limited lymph node dissections. Also, a

significant decrease in mortality was observed, from 13% to 4%. With median

follow-up of 74 months among living patients, median survival was 56

months and 5-year overall survival 49.2%. Weight loss, lymphadenectomy,

tumor size, T and N stages remained were prognostic factors in multivariate

analysis. Conclusion: Total gastrectomy is a safe and feasible treatment in

experienced hands. Advances in surgical technique and perioperative care

have improved outcomes through time.

Coimbra FJF, da Costa Jr WL, Ribeiro HSC, Diniz AL, de Godoy AL, de

Farias IC, et al. Noncurative resection for gastric cancer patients. Who could

benefit? Determining prognostic factors for patient selection. Ann Surg Oncol 2016; 23:1212-9.

BACKGROUND: Resections have long been recommended for patients with

incurable gastric cancer. However, high morbidity rates and more efficient

chemotherapy regimens have demanded more accurate patient selection.

The aim of this study was to analyze the results of gastric cancer patients

treated with noncurative resection in a single cancer center. METHODS:

Medical charts of patients treated with a noncurative resection between

January 1988 and December 2012 were analyzed. Individuals who had M1

disease were included, along with those with no metastasis but who had an

R2 resection. Morbidity, mortality and survival prognostic factors were

analyzed. RESULTS: In the period, 192 patients were resected, 159 with

previously diagnosed metastatic disease and the other 33 having ressection

with macroscopic residual disease (33 R2). A distal gastrectomy was

performed in 117 patients and a total resection in 75, with a more limited

lymph node dissection in 70% of cases. A multivisceral resection was

deemed necessary in 42 individuals (21.9%). Overall morbidity was 26.6%

and 60-day mortality was 6.8%. Splenectomy was the only independent

prognostic factor for higher morbidity. Median survival was 10 months and

younger age, distal resection and chemotherapy were independent

prognostic factors for survival. A prognostic score obtained from these

factors identified a 20-month median survival in patients with these favorable

characteristics. CONCLUSION: Noncurative surgery may be considered in

selected gastric cancer patients, as long as it has low morbidity and allows

the realization of chemotherapy.

ÍNDICE

1 INTRODUÇÃO ...................................................................................... 1 1.1 Epidemiologia e Fatores de Risco ......................................................... 1

1.2 Patologia ................................................................................................ 3

1.3 Câncer Gástrico no Oriente e no Ocidente ........................................... 4

1.4 Tratamento Cirúrgico do Câncer Gástrico ............................................. 6

1.5 A Controvérsia sobre a Extensão da Linfadenectomia .......................... 9

1.6 Recidiva e Tratamento Multimodal do Câncer Gástrico ........................ 12

1.6.1 Quimioterapia Associada à Cirurgia Curativa ........................................ 14

1.6.2 Controvérsias Relacionadas ao Tratamento Multidisciplinar do

Câncer Gástrico ..................................................................................... 17

1.7 Papel dos Fatores Prognósticos de Sobrevida ...................................... 19

1.8 Justificativa ............................................................................................ 24

2 OBJETIVOS .......................................................................................... 26

3 ARTIGOS .............................................................................................. 27 3.1 Artigo 1: Total gastrectomy for gastric cancer: an analysis of

postoperative and long-term outcomes through time: results of 413

consecutive cases in a single Cancer Center ........................................ 27

3.2 Artigo 2: Noncurative resection for gastric cancer patients: who could

benefit? Determining prognostic factors for patient selection ................ 36

4 DISCUSSÃO ......................................................................................... 46 4.1 Coorte Retrospectiva de Pacientes submetidos a Gastrectomias

Totais ..................................................................................................... 46

4.2 Coorte Retrospectiva de Pacientes Submetidos a uma Ressecção

Gástrica não Curativa ............................................................................ 52

4.3 Individualização Terapêutica no Tratamento do Câncer Gástrico ......... 61

5 CONCLUSÔES ..................................................................................... 64

6 REFERÊNCIAS BIBLIOGRAFICAS ..................................................... 66

ANEXO Anexo 1 Carta de aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa-CEP

1

1 INTRODUÇÃO

A prática clínica baseada em evidência e a disponibilização crescente

de conteúdo em rede tornam a análise crítica e a interpretação dos dados

disponíveis os principais elementos para a adequada evolução na

abordagem dos pacientes, especialmente naqueles com doença oncológica.

A base para essa análise é o conhecimento profundo da patologia a ser

estudada, desde seus aspectos epidemiológicos, sua adequada

caracterização clínica e o domínio das particularidades relacionadas ao seu

tratamento.

O foco dessa discussão é o tratamento do câncer gástrico à luz das

evidências disponíveis. Para uma melhor compreensão dos achados

descritos e das propostas executadas, cumpre a revisão dos mais relevantes

aspectos relacionados à neoplasia, ainda bastante importante na realidade

atual.

1.1 EPIDEMIOLOGIA E FATORES DE RISCO

A International Agency for Research on Cancer-IARC em 2012

estimou mais de 14 milhões de casos de novos de câncer e mais de 8

milhões de óbitos por neoplasia no mundo. A estimativa para o

adenocarcinoma gástrico era de cerca de 950 mil casos novos e 720 mil

óbitos pela neoplasia. Esses dados o situam como o quinto tumor maligno

2

mais frequente no mundo, após mama, próstata, pulmão e cólon, e a terceira

causa de óbito por neoplasia, abaixo do câncer de pulmão e do

hepatocarcinoma. Cerca de dois terços dos diagnósticos ocorrem em países

em desenvolvimento e pelo menos metade na Ásia Oriental. Em relação à

distribuição entre os gêneros, também se nota uma predominância do sexo

masculino na proporção de 2:1. A análise temporal de sua incidência e

mortalidade nos últimos 40 anos demonstra uma redução progressiva em

ambas, tanto em países desenvolvidos quanto nos em desenvolvimento

(IARC 2012).

No Brasil, também se nota uma discreta diminuição na incidência

desta neoplasia, dado que a estimativa do Ministério da Saúde / Instituto

Nacional de Câncer para 2014 foi de pouco mais de 20000 casos novos

(Ministério da Saúde 2014), número ligeiramente menor do que o estimado

nos dados de 2007 (Ministério da Saúde 2007). Essa queda progressiva em

diferentes localidades se deve provavelmente à melhora no controle dos

fatores de risco ambientais relacionados à neoplasia, como conservação dos

alimentos em refrigeração, acesso da população a saneamento básico e

melhora do padrão alimentar, com ingestão mais frequente de legumes,

frutas e verduras e restrição de sal e alimentos em conserva (Ministério da

Saúde 2014).

3

1.2 PATOLOGIA

Diferentes classificações procuram caracterizar os tipos histológicos

do adenocarcinoma gástrico, sendo as duas mais utilizadas a classificação

de Lauren (LAUREN 1965) e a da World Health Organization-WHO

(FENOGLIO-PREISER et al. 2000), sendo a primeira mais frequentemente

utilizada. Há três tipos histológicos de Lauren descritos: o tipo intestinal, o

difuso e o misto, que apresenta componentes dos dois primeiros.

As lesões do tipo intestinal caracterizam-se pela formação de

glândulas com diferentes graus de diferenciação, com ou sem produção

extracelular de mucina. A maior parte destes tumores segue o mecanismo

de carcinogênese descrito por CORREA (1988), que se caracteriza pela

sequencia: gastrite atrófica metaplasia intestinal displasia de baixo

grau displasia de alto grau adenocarcinoma. Dentro desse mecanismo,

a progressão dos diferentes graus de displasia pode seguir um padrão

diferente, dado que um número significativo de pequenas lesões com

displasia de baixo grau pode regredir; da mesma forma, lesões com

displasia de alto grau podem permanecer estáveis e não progredir para um

adenocarcinoma (YAKIREVICH e RESNICK 2013). A maioria dos fatores de

risco ambientais, especialmente infecção pelo H. pylori (GOLOGAN et al.

2005) e dieta rica em sal e alimentos condimentados e pobre em frutas,

verduras e legumes, relacionam-se ao adenocarcinoma intestinal. Embora

não haja dados epidemiológicos consistentes, a redução da incidência do

4

câncer gástrico nas últimas décadas provavelmente está relacionada ao

controle destas lesões.

Os tumores do tipo difuso de Lauren caracterizam-se pela perda de

adesão celular do epitélio, com a presença de células pouco coesas sem a

formação de glândulas. É bastante frequente a presença de células em anel

de sinete, caracterizadas por núcleos periféricos e mucina intracelular. Sua

carcinogênese tem um mecanismo menos conhecido, provavelmente

relacionado também ao H. pylori e a outros fatores genéticos. As lesões

precursoras parecem se originar de displasia de glândulas oxínticas e

carcinoma de células em anel de sinete in situ (GHANDUR-MNAYMNEH et

al. 1988). Os tumores do tipo difuso tendem a acometer pacientes mais

jovens, distribuem-se de maneira mais uniforme entre os gêneros e

comumente apresentam disseminação de células tumorais na camada

submucosa do estômago além da lesão ulcerada propriamente dita,

podendo inclusive se manifestar com uma infiltração difusa que caracteriza a

linite plástica (MAEHARA et al. 1992).

1.3 CÂNCER GÁSTRICO NO ORIENTE E NO OCIDENTE

Diversos estudos ocidentais caracterizam o câncer gástrico como

uma doença cujo tratamento curativo está associado a uma sobrevida

mediana de cerca de 2 anos, com uma taxa de recidiva de até 65% e

sobrevida em 5 anos que não ultrapassa 30%, ao contrário dos resultados

orientais, em que ela atinge mais de 60% com tratamento curativo (DICKEN

5

et al. 2005). Estes números derivam principalmente de grandes séries

históricas americanas, como a de WANEBO et al. (1993), com mais de

18000 pacientes e em que a sobrevida daqueles com tumores no estádio

clínico I ficou em torno de 50%, resultado bastante inferior ao observado em

séries históricas orientais, em que indivíduos com lesões nos estádios I e II

tiveram sobrevida de 89,5% e 70,8%, respectivamente (NIO et al. 1993).

Parte desta diferença pode ser explicada à maior incidência de tumores

proximais no Ocidente e ao diagnóstico precoce mais frequente nos serviços

japoneses (NOGUCHI et al. 2000).

Esta comparação, no entanto, fornece resultados bem diferentes se

avaliados serviços de referência em que o tratamento cirúrgico segue o

padrão técnico adotado no Oriente. Os números de sobrevida por

estadiamento se aproximam entre séries americanas, europeias e da

Oceania em comparação às asiáticas neste caso (BOLLSCHWEILER et al.

1993; THOMSON et al. 2014). O elemento mais importante desta

padronização técnica é a linfadenectomia. Numa comparação entre duas

grandes casuísticas americanas e coreanas, a sobrevida livre de doença dos

asiáticos se mostrou superior, o que provavelmente é explicado pelo fato de

que em 73% dos pacientes da casuística coreana mais de 30 linfonodos

foram dissecados, o que só ocorreu em 29% dos casos americanos

(STRONG et al. 2010). No entanto, a comparação da mesma população

ocidental com uma casuística também asiática, porém chinesa, na qual em

43% dos pacientes sequer 15 linfonodos foram dissecados, o resultado

favoreceu os indivíduos operados nos Estados Unidos (STRONG et al.

6

2015), o que reforça a superioridade do componente técnico do tratamento

em detrimento da região do globo em que ele foi adotado.

Uma melhor compreensão dos diversos elementos do tratamento

cirúrgico padronizado do câncer gástrico torna-se necessária, com especial

ênfase à dissecção linfonodal.

1.4 TRATAMENTO CIRÚRGICO DO CÂNCER GÁSTRICO

Diversos centros de referência ocidentais seguem os princípios do

tratamento cirúrgico do câncer gástrico recomendados pela Japanese

Gastric Cancer Association-JGCA. A priori, cumpre destacar que as

propostas terapêuticos variam de acordo com a profundidade de invasão da

parede do órgão pela neoplasia. Seguindo-se este critério, os tumores de

estômago se dividem em precoces e avançados. As lesões precoces são

aquelas com invasão de mucosa ou submucosa, independente do status

linfonodal. Seu tratamento pode ser feito por ressecção endoscópica,

preferencialmente pelo método de dissecção submucosa endoscópica

(ESD), apenas naqueles casos em que ela se encontra restrita à mucosa, é

menor que 2,0cm e não apresenta ulceração. Admite-se a indicação

estendida para ressecção endoscópica, neste caso obrigatoriamente por

ESD, em lesões bem diferenciadas que acometem a mucosa e que tem

mais de 2,0cm ou ulceração, ou ainda nos casos de invasão até a camada

submucosa e até 3,0cm. Rotineiramente, a indicação estendida fica restrita a

pacientes com prejuízo de suas condições clínicas que impeça o tratamento

7

cirúrgico. A ressecção cirúrgica é tratamento padrão em todas as demais

lesões (Japanese Gastric Cancer Association 2011).

No que tange à extensão da ressecção, a gastrectomia pode ser total

ou subtotal de acordo com a possibilidade de obtenção de margens

proximais. Recomenda-se que esta margem seja no mínimo de 2,0cm para

lesões precoces, de 3,0cm para as vegetantes e de 5,0cm para os tumores

ulcerados e/ou infiltrativos, independentemente do tipo histológico. Quando

tais margens não puderem ser obtidas, a indicação absoluta passa a ser a

gastrectomia total (Japanese Gastric Cancer Association 2011).

Componente vital do tratamento cirúrgico é a linfadenectomia,

classificada em D1, D1+ e D2, a depender do estadiamento da lesão e da

extensão da ressecção. As ressecções D1 e D1+ são mais limitadas e

restritas a tumores mais precoces, obrigatoriamente sem comprometimento

linfonodal detectado nos exames pré-operatórios de estadiamento.

Pacientes em más condições clínicas também podem ser candidatos a uma

dissecção mais econômica. A linfadenectomia D1 está indicada em

indivíduos cujas lesões se apresentam com comprometimento de mucosa,

mas que não preenchem os critérios para ressecção endoscópica, e

naquelas com invasão de submucosa, menores que 1,5cm e bem

diferenciadas. A dissecção D1+ se reserva às demais lesões que acometem

a submucosa e a D2 em todas as outras.

O outro critério que diferencia o tipo de linfadenectomia é a extensão

da gastrectomia. Em uma ressecção total, uma linfadenectomia D1 envolve

a dissecção dos linfonodos paracárdicos, da pequena e grande curvatura

8

gástrica e os da artéria gástrica esquerda, enquanto que uma D1+

corresponde a esta dissecção mais os linfonodos da artéria hepática

comum, tronco celíaco e território proximal da artéria esplênica. Por fim, a

linfadenectomia D2 engloba todas estas cadeias linfonodais mais as do

ligamento hepatoduodenal anteriormente, do território distal da artéria

esplênica e do hilo esplênico. Em uma gastrectomia subtotal, os linfonodos

paracárdicos esquerdos, os distais da artéria esplênica e os do hilo

esplênico não são dissecados e os do leito proximal da artéria esplênica

caracterizam uma dissecção D2 e não D1+.

Fazem ainda parte da ressecção gástrica radical a bursectomia e a

omentectomia. A primeira se refere à ressecção do folheto anterior do

mesocólon em bloco com o omento maior e cápsula pancreática, o que

facilita sobremaneira a ligadura na origem dos pedículos vasculares dos

vasos gastroepiplóicos direito e esquerdo. A recomendação da JGCA é de

bursectomia completa apenas nas lesões de parede posterior que invadem a

serosa gástrica. A publicação recente de dois estudos randomizados

japoneses corrobora esta recomendação. O maior deles, com 254 pacientes,

porém com um sistema de alocação de grupos associado a um viés de

seleção, demonstrou não haver diferença significativa de sobrevida com a

adição da bursectomia, demonstrando um HR de 0,82, mas com intervalo de

confiança variando entre 0,37 e 1,74 (KOCHI et al. 2014). O outro estudo

teve 210 indivíduos e foi idealizado para identificar não-inferioridade,

também não demonstrando resultados favorecendo a bursectomia. No

entanto, análise de subgrupo da casuística associou-a à melhor sobrevida

9

em pacientes com comprometimento de serosa, o que é elemento que

corrobora a proposta da JGCA (HIRAO et al. 2015).

Quanto à omentectomia, sua ressecção completa é advogada pela

JGCA nas lesões que ultrapassam a camada muscular da parede gástrica.

Nas mais superficiais, ela pode ser interrompida a 2cm da arcada dos vasos

gastroepiplóicos, o que facilita sua realização especialmente em cirurgia

minimamente invasiva (Japanese Gastric Cancer Association 2011). A

melhor evidência que favorece uma dissecção mais limitada do omento

provém de uma série japonesa com 330 pacientes com casos pareados que

não demonstrou ganho de sobrevida livre de doença com a ressecção mais

ampla (HASEGAWA et al. 2013).

Estas são as recomendações mais atualizadas acerca do tratamento

cirúrgico do câncer gástrico, adotadas em todo o Oriente e em diversos

centros de referência ocidentais. Persistiu, no entanto, durante algum tempo

a discussão no Ocidente sobre a extensão do tratamento cirúrgico,

especialmente no que tange à realização de linfadenectomia D1 ou D2 para

tumores não precoces.

1.5 A CONTROVÉRSIA SOBRE A EXTENSÃO DA

LINFADENECTOMIA

Na Europa e nos Estados Unidos, discutiu-se e em alguns centros

ainda se questiona se a linfadenectomia D2 melhoraria o prognóstico de

pacientes com câncer gástrico. A principal razão para esta controvérsia

10

encontra-se nos resultados de dois estudos randomizados europeus que

falharam em demonstrar ganho de sobrevida com a realização de

linfadenectomia D2 em relação à dissecção D1 (CUSCHIERI et al. 1999;

BONENKAMP et al. 1999). O primeiro deles foi o “British Trial”, com 400

pacientes e que demonstrou uma sobrevida global de 35% e 33% para os

tratados com linfadenectomia D1 e D2, respectivamente (CUSCHIERI et al.

1999). Já o estudo holandês, o “Dutch Trial” , realizado com 711 pacientes e

que contou com a supervisão de cirurgiões japoneses na padronização da

dissecção D2, mostrou resultados numericamente superiores, com

sobrevida em 5 anos de 47% no grupo D2 e 45% para o D1, porém

novamente sem diferença estatística entre as linfadenectomias

(BONENKAMP et al. 1999).

A interpretação destes achados deve levar em conta diversas

particularidades observadas em ambos os estudos. A primeira delas é a

elevada mortalidade pós-operatória identificada entre os pacientes do grupo

D2, que foi de 13% no estudo inglês e de 10% no holandês, bastante

superior à observada em centros de referência americanos que realizam

costumeiramente esta dissecção, entre 1% e 3% (MARTIN et al. 2002;

AJANI e MANSFIELD et al. 2004). Este índice está provavelmente

relacionado ao grande número de pacientes submetidos a ressecções

ampliadas com pancreatectomia corpo-caudal e/ou esplenectomia, de 56%

na série britânica e de 40% na holandesa, o que se deveu ao fato de que na

época se advogavam estes procedimentos como parte da linfadenectomia

D2. O papel das ressecções ampliadas no aumento de morbimortalidade

11

após gastrectomia, com piora inclusive dos resultados de sobrevida já foi

demonstrado por MARTIN et al. (2002) e confirmado recentemente em uma

grande série americana com mais de 2500 pacientes, que demonstrou

mortalidade ainda hoje próxima de 10% nestes casos (PAPENFUSS et al.

2014). Na própria casuística do “Dutch Trial”, uma de suas atualizações

demonstrou um ganho de sobrevida nos pacientes submetidos à dissecção

D2 sem pancreatectomia ou esplenectomia (56% vs. 47% em 5 anos)

(HARTGRINK et al. 2009).

Outro fator a ser considerado nestes estudos refere-se ao seu caráter

multicêntrico e à dificuldade de recrutamento, com um consequente baixo

volume cirúrgico por instituição, o que já se demonstrou estar relacionado a

piores resultados de sobrevida (ALTINI et al. 2015). No estudo britânico,

com 32 cirurgiões participantes, o recrutamento demorou 7 anos, o que

levou a uma média inferior a 2 gastrectomias por cirurgião por ano; de

maneira semelhante, na série holandesa, participaram 80 instituições, o que

constitui uma média inferior a 3 gastrectomias por centro por ano. Apenas a

título de comparação, no estudo randomizado japonês JCOG 2008, que

investigou a extensão da linfadenectomia, os pacientes a serem incluídos

deveriam ser operados por um cirurgião com pelo menos 80 gastrectomias

prévias, ou tratados em uma instituição em que se realizava um mínimo de

100 gastrectomias por ano (SASAKO et al. 2008).

A resolução desta controvérsia se iniciou com mais uma contribuição

do Oriente para o tratamento do câncer gástrico. Veio de Taiwan o primeiro

estudo randomizado que demonstrou ganho de sobrevida com a realização

12

de linfadenectomia mais estendida, que incluiu 211 pacientes tratados em

uma única instituição pelo mesmo grupo de três cirurgiões. Neste estudo,

indivíduos que foram submetidos a uma dissecção D2/D3 tiveram sobrevida

significativamente melhor (59,5%) em relação àqueles em que uma D1 foi

realizada (53,6%) (WU et al. 2006). A mais recente atualização do “Dutch

Trial” proporcionou nova interpretação da evidência que, espera-se,

determine uma resolução desta controvérsia. Após 15 de anos de

seguimento, observou-se que realmente não houve ganho de sobrevida

global com a realização de linfadenectomia D2 , mas sim uma redução

significativa na ocorrência de recidiva locorregional e nos óbitos por

neoplasia com a dissecção linfonodal mais extensa (SONGUN et al. 2010).

1.6 RECIDIVA E TRATAMENTO MULTIMODAL DO CÂNCER

GÁSTRICO

O tratamento cirúrgico padronizado aqui descrito é indubitavelmente o

principal elemento terapêutico contra o adenocarcinoma de estômago. No

entanto, mesmo com cirurgia radical, a recidiva do câncer gástrico irá

ocorrer em pelo menos 30% dos casos tratados. Estadiamento, localização

da neoplasia e extensão da linfadenectomia influenciam este número. Em

série mono-institucional coreana, de 2328 pacientes tratados com intuito

curativo entre 1987 e 1995, 652 evoluíram com recidiva (28%). Neste grupo

de indivíduos, em que a linfadenectomia D2 é padrão, o primeiro sítio de

recidiva foi o peritônio em 33,9%, seguido pela recorrência hematogênica

13

em 26,2% e a loco-regional em apenas 19,3%. O estudo de fatores

prognósticos para cada padrão de recidiva permitiu individualizar diferentes

grupos de pacientes: os mais jovens, com tumores do tipo difuso e

submetidos à gastrectomia total evoluíram com recorrência peritoneal; os

mais idosos com tumores maiores evoluíram com metástases

hematogênicas; por fim, indivíduos idosos com lesões maiores, proximais e

do tipo difuso estiveram mais propensos a apresentar recidiva locorregional

(YOO et al. 2000). Em outra grande série retrospectiva americana, em que

1172 pacientes foram tratados com intuito curativo entre 1985 e 2000, a

recidiva foi detectada em 496 indivíduos (42,3%). Nesta população com 44%

de tumores de transição esofagogástrica e mediana de 22 linfonodos

dissecados, a recorrência locorregional foi mais frequente e ocorreu em 199

pacientes, seguida pela hematogênica, em 188. Também nesta série foi feito

estudo de fatores associados aos diferentes padrões de recidiva, com a

peritoneal ocorrendo em pacientes com tumores do tipo difuso e a

hematogência nos do tipo intestinal, além de novamente a locorregional ter

sido relacionada às lesões de localização proximal (D’ANGELICA et al.

2004).

A sobrevida atingida com o tratamento cirúrgico preconizado e os

índices de recidiva enfatizam a necessidade da adoção de esquemas de

tratamento multimodal que possam propiciar melhores resultados

oncológicos aos pacientes portadores de câncer gástrico. Outro fator a ser

considerado é que estes esquemas devem possuir toxicidade aceitável, visto

que indivíduos em pós-operatório de uma gastrectomia evoluem com algum

14

grau de comprometimento do estado nutricional, com perda de peso

mediana de 15% do peso corporal em média nas gastrectomias totais (BAE

et al. 1998), o que é mais um fator limitante em sua tolerância ao tratamento.

1.6.1 Quimioterapia Associada à Cirurgia Curativa

A principal modalidade de tratamento multidisciplinar associada à

cirurgia do câncer gástrico é a quimioterapia. Dois grandes estudos

randomizados orientais já demonstraram um ganho significativo de

sobrevida global com a adição da quimioterapia adjuvante após ressecção

com intuito curativo e linfadenectomia D2 padronizada. O primeiro destes

estudos foi o Adjuvant Chemotherapy Trial of TS-1 for Gastric Cancer

(ACTS-GC), que investigou o uso adjuvante de S-1, uma fluoropirimidina

oral, em 1059 pacientes, por 1 ano. Este estudo foi interrompido após

análise interina, em que já se observou um ganho de sobrevida global em 3

anos de 10% (80,1% vs. 70,1%) (SAKURAMOTO et al. 2007). Posterior

atualização da casuística confirmou o ganho de 10% em 5 anos e mostrou

ainda um ganho de 12% em sobrevida livre de doença no grupo tratado em

relação ao controle, com redução de risco de óbito em torno de 35% (HR de

0,66 para sobrevida global e 0,65 para livre de doença (SASAKO et al.

2011)). Estudo com achados semelhantes foi o CLASSIC Trial, realizado em

três países (Coréia, China e Taiwan), que contou com 1035 pacientes e que

investigou o uso de Oxaliplatina e Capecitabina adjuvantes por 8 ciclos.

Também interrompido após análise interina, este estudo demonstrou um

ganho de sobrevida livre de doença de 15% em 3 anos (BANG et al. 2012).

15

Sua atualização recentemente publicada confirmou este resultado e mostrou

ainda uma sobrevida global 9% melhor no grupo do tratamento adjuvante

(NOH et al. 2014).

Melhor prognóstico com a quimioterapia adjuvante também já foi

observado no Ocidente, como em uma recente meta-análise de 1924

pacientes. O ganho, no entanto, foi discreto, de apenas 6% (Global

Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research International Collaboration -

GASTRIC GROUP et al. 2010). Na última década, entretanto, o grande foco

das pesquisas de tratamento multidisciplinar no Ocidente tem sido a

quimioterapia neoadjuvante, definida como aquela realizada previamente à

cirurgia em pacientes candidatos a tratamento curativo com tumores

ressecáveis.

O primeiro grande estudo a investigar esta modalidade de tratamento

multimodal do câncer gástrico foi o “Magic Trial”, estudo randomizado

multicêntrico europeu publicado em 2006, o qual identificou significativo

ganho de sobrevida global e livre de doença com quimioterapia pré e pós-

operatória. O esquema proposto foi de três ciclos de quimioterapia

(Epirrubicina, Cisplatina e 5-Fluoracil), seguidos de cirurgia e mais três ciclos

no pós-operatório. Críticas em relação ao estudo incluem a limitação do

estadiamento pré-operatório, em que muitos pacientes foram avaliados

apenas com Radiografia de tórax e Ultrassonografia de abdome, além da

realização de linfadenectomia D2 em apenas 41% dos casos. Benefícios

relacionados ao tratamento neoadjuvante foram observados, como um

aumento no número de ressecções sem doença residual (R0) e de

16

“downstaging” tumoral, caracterizado por um maior número de tumores

menos avançados no grupo de indivíduos tratados (CUNNINGHAM et al.

2006). Resultados bastante semelhantes em relação à sobrevida,

ressecções R0 e “downstaging” foram confirmados em estudo randomizado

francês, desta vez, porém com apenas duas drogas fazendo parte do

esquema de quimioterapia peri-operatória. Limitações similares foram

observadas, porém com um fator extra a tornar sua análise mais

controversa, que foi a presença de tumores de esôfago distal e transição

esofagogástrica em cerca de 70% da amostra (YCHOU et al. 2011). Por fim,

o European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)

40594 foi o terceiro “trial” europeu a investigar a quimioterapia pré-

operatória, porém desta vez com apenas dois ciclos de tratamento

neoadjuvante, sem complementação pós-operatória. Embora tenha se

observado uma redução nos óbitos por neoplasia no grupo do tratamento

multimodal, o resultado foi negativo, o que provavelmente se relacionou à

perda do poder estatístico do estudo por dificuldades de recrutamento e à

amostra obtida inferior ao planejado (SCHUMACHER et al. 2010).

A despeito de todos estes achados, aquela que parece ser a principal

característica a favorecer o tratamento neoadjuvante é a maior tolerância

apresentada pelos pacientes em relação a esta modalidade e sua

toxicidade. Tanto no estudo britânico quanto no francês, cerca de 90% dos

pacientes que iniciaram a quimioterapia pré-operatória completaram todo o

tratamento proposto, porém menos de 50% deles conseguiram tolerar os

demais ciclos pós-operatórios. Esta dificuldade de adesão está

17

provavelmente relacionada à perda de performance status dos pacientes em

pós-operatório de gastrectomia associada à toxicidade inerente à terapia.

Mesmo nos estudos orientais, houve uma parcela significativa dos indivíduos

com toxicidade limitante, com 65,8% dos pacientes completando um ano de

tratamento com a dose inicial proposta de S-1 (SAKURAMOTO et al. 2007)

e 67% da população do estudo coreano tolerando os oito ciclos de

quimioterapia propostos (BANG et al. 2012).

1.6.2 Controvérsias Relacionadas ao Tratamento Multidisciplinar do

Câncer Gástrico

A evidência disponível na literatura para a adição de quimioterapia ao

tratamento cirúrgico do câncer gástrico, seja ela neoadjuvante ou adjuvante

é sólida e suficiente para que esta modalidade de tratamento multidisciplinar

seja adotada rotineiramente. Restam ainda algumas dúvidas acerca desta

terapêutica, especialmente no que tange à adição de radioterapia.

O primeiro esquema de tratamento multimodal associado a um ganho

de sobrevida em estudo randomizado investigou a associação de

quimioterapia e radioterapia adjuvantes, em pacientes ressecados com

margens livres (MACDONALD et al. 2001). Nele, demonstrou-se um ganho

de 13% de sobrevida global no grupo do tratamento adjuvante. No entanto,

a qualidade do tratamento cirúrgico foi sua grande limitação, dado que dos

556 indivíduos avaliados, em 54% uma linfadenectomia inferior à D1 foi

realizada e apenas 10% foram tratados com uma dissecção D2. Análise

deste subgrupo não demonstrou resultado melhor com a radio e

18

quimioterapia, o que levou alguns autores orientais a considerar este

tratamento adjuvante adequado apenas para indivíduos tratados com uma

linfadenectomia incompleta (SANO 2008). A toxicidade associada também

não foi desprezível, uma vez que apenas 64% dos pacientes completaram o

esquema proposto (MACDONALD et al. 2001), uma porcentagem muito

inferior à observada em estudos de tratamento adjuvante de outras

neoplasias. Grande quantidade de efeitos colaterais graus III e IV

hematológicos (54% dos pacientes) e gastrointestinais (33%) foi reportada.

Em nossa instituição, o papel deste esquema em pacientes submetidos à

cirurgia radical, com linfadenectomia D2, não esteve associado a um ganho

significativo de sobrevida. Sua toxicidade também foi importante, com 50%

de efeitos gastrointestinais e 21% hematológicos GIII. Um número maior de

indivíduos (82%) completou o tratamento (COSTA JR 2009). Mais

recentemente, um grande estudo coreano uni-institucional com 458

pacientes tratados exclusivamente com linfadenectomia D2 identificou que

pacientes submetidos a quimioterapia e radioterapia adjuvantes tiveram

sobrevida semelhante ao grupo controle tratado apenas com quimioterapia

adjuvante. A análise de subgrupo desta casuística demonstrou um ganho

significativo em pacientes cujos tumores apresentavam comprometimento

linfonodal (N+). Este achado não é conclusivo, pois a randomização não foi

estratificada por este subgrupo, o que demanda na verdade o desenho de

um novo estudo, desta vez apenas com tumores N+ (LEE et al. 2011).

Outra modalidade que se discute é a quimioterapia intraperitoneal,

com ou sem hipertermia, em caráter adjuvante. A principal evidência que se

19

utiliza para esta discussão provém de um estudo randomizado japonês da

década de 90 com 141 pacientes que demonstrou que a adição de

quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) ao final do procedimento

cirúrgico curativo associou-se a um resultado superior em sobrevida global e

também a uma redução significativa dos óbitos relacionados à recidiva

peritoneal (FUJIMOTO et al. 1999). Este resultado foi confirmado em duas

meta-análises posteriores, ambas demonstrando ganho de sobrevida global

com o tratamento em pacientes sem doença peritoneal, embora em uma

delas com aumento de morbidade pós-operatória (YAN et al. 2007;

COCCOLINI et al. 2014).

1.7 PAPEL DOS FATORES PROGNÓSTICOS DE SOBREVIDA

Os perfis de toxicidade associados aos estudos que pesquisam

modalidades de tratamento multimodal, a própria morbidade pós-operatória

de uma ressecção gástrica ou de um tumor da transição esofagogástrica e o

objetivo final de se individualizar ao máximo o tratamento oncológico levam

à necessidade de se pesquisar fatores prognósticos. Os objetivos finais

passam a ser identificar grupos de pacientes com tendência a uma evolução

pós-operatória mais ou menos favorável, e principalmente aplicar diferentes

propostas terapêuticas de acordo com estes fatores.

Os principais fatores prognósticos relacionados ao câncer gástrico

são a profundidade de invasão da parede do estômago (T), o

comprometimento linfonodal (N) e a presença de doença metastática (M),

20

que são classificados no estadiamento TNM 7ª edição da American Joint

Committee on Cancer/União Internacional Contra o Câncer (AJCC/UICC)

(SOBIN et al. 2012). Estes fatores já são utilizados na prática clínica na

diferenciação da proposta terapêutica, à medida que indivíduos com tumores

mais iniciais, com infiltração até a camada muscular e sem metástases

linfonodais são tratados com cirurgia exclusiva, aqueles com lesões mais

profundas ou que tenham ainda comprometimento linfonodal são candidatos

à associação de quimioterapia, realizada no esquema de tratamento peri-

operatório em nosso serviço atualmente, e cirurgia e, por fim, pacientes com

doença metastática ao diagnóstico são candidatos a tratamento sistêmico de

princípio. Particularidades dentro do estadiamento, no entanto, também são

relevantes como fatores prognósticos.

Uma delas diz respeito à categorização da extensão da doença

linfonodal, que leva em conta apenas o número de linfonodos positivos (N1 –

1 a 2 linfonodos; N2 – 3 a 6 linfonodos; N3a – 7 a 15 linfonodos e N3b –

mais de 15 linfonodos), com a recomendação de que se obtenham pelo

menos 15 linfonodos na peça cirúrgica. Além da extensão da dissecção

linfonodal nos resultados oncológicos, já descrita anteriormente (WU et al.

2006; SONGUN et al. 2010), o número de linfonodos dissecados também

tem seu papel. Numa grande série alemã com 1654 pacientes, indivíduos

que apresentavam neoplasia no estádio II e tiveram mais de 25 linfonodos

dissecados tiveram sobrevida significativamente melhor, com aumento de

risco para mortalidade pela neoplasia de 80% entre os tratados com

dissecção menos extensa (SIEWERT et al. 1998). Em dois grandes estudos

21

americanos de base populacional, respectivamente com 3814 e 1317

pacientes, o aumento no número de linfonodos dissecados foi relacionado a

taxas de sobrevida progressivamente maiores para cada um dos estádios T

e N, sempre com intervalos a cada 10 linfonodos, até um ponto de corte de

40, tanto para lesões mais iniciais (SMITH et al. 2005) quanto para outras

com doença linfonodal mais extensa (SCHWARTZ et al. 2007).

Outro fator prognóstico bastante destacado em diversas publicações

recentes e que tem relação tanto com o comprometimento linfonodal quanto

com a extensão da dissecção é a razão linfonodal, que representa o

quociente entre o número de linfonodos positivos e o de dissecados. Em um

grande estudo multi-institucional italiano, ela foi responsável pelo

estabelecimento de subgrupos de pacientes com diferentes prognósticos

dentro de um mesmo estádio N1 e N2, tanto nos indivíduos tratados com

linfadenectomia D1 quanto naqueles em que foi realizada dissecção D2

(MARCHET et al. 2007). Esses achados associados aos de outras

publicações (CHEONG et al. 2006; SAITO et al. 2008; SUN et al. 2009) já

levaram autores orientais a propor a incorporação da razão linfonodal ao

estadiamento N do TNM (KIM e YANG 2009). Em nossa casuística com 165

pacientes, a interação entre o estádio N e a razão linfonodal foi fator

prognóstico independente de sobrevida global e livre de doença e

estabeleceu subgrupos de pacientes com tumores N1 (1 a 6 linfonodos

positivos na 6ª edição do TNM) com diferente prognóstico de acordo com a

razão obtida (pacientes com quociente entre 1% e 9% tiveram sobrevida

melhor do que aqueles com 10% ou mais) (COIMBRA et al. 2011).

22

A identificação destes e de outros fatores prognósticos clínicos e

patológicos faz ainda com que diferentes grupos de doentes sejam

caracterizados. Pacientes jovens, por exemplo, tem tumores com

distribuição semelhante entre os sexos e com predomínio do tipo histológico

difuso, com resultados conflitantes em relação à sobrevida, ao contrário de

pacientes mais idosos, em que há predomínio do sexo masculino na relação

2:1 e uma maior frequência de lesões do tipo intestinal de Lauren (THEUER

et al. 1998; LAI et al. 2008). Lesões mais proximais parecem estar

associadas a um pior prognóstico em relação às distais (PARK et al. 2010) e

ressecções estendidas com pancreatectomia e/ou esplenectomia também

levam a uma sobrevida inferior (MARTIN et al. 2002; WEITZ et al. 2004).

Outros achados anatomopatológicos, como tipo histológico de Lauren

(KOMURO et al. 2009; BAIOCCHI et al. 2010), presença de invasão

vascular linfática (HYUNG et al. 2002; BURKHARD et al. 2005) e invasão

perineural (DURAKER et al. 2003; SCARTOZZI et al. 2006) já foram

associados à piora de sobrevida de pacientes com câncer gástrico. Em

estudo prévio com pacientes tratados em nosso serviço entre 1998 e 2006 a

realização de ressecção ampliada e a presença de invasão perineural foram

fatores independentes responsáveis por pior intervalo livre de doença

(COIMBRA et al. 2011).

Aos fatores prognósticos clínicos e patológicos já identificados,

associou-se a pesquisa de marcadores moleculares que possam influenciar

no diagnóstico e tratamento da neoplasia, além de ajudar no

estabelecimento de grupos de pacientes com maior chance de resposta ao

23

tratamento quimioterápico. O marcador que melhor exemplifica este cenário

atualmente é o HER-2 (Receptor 2 de Fator de Crescimento Epidérmico

Humano), cuja expressão levou à modificação de conduta no tratamento

sistêmico de pacientes com doença metastática. Em um estudo

randomizado, o “ToGA” Trial, com 594 indivíduos com câncer gástrico

metastático e expressão do receptor HER2 detectada por imuno-

histoquímica, a associação de Trastuzumab, um anticorpo monoclonal com

atuação alvo sobre HER-2, e quimioterapia à base de Cisplatina e 5-

Fluoracil, levou a um ganho significativo de sobrevida global, sem diferenças

no perfil de toxicidade (BANG et al. 2010). A expressão deste marcador

juntamente com seu semelhante HER-3 também esteve associada a um

estadiamento mais avançado e pior sobrevida em casuística de nossa

instituição (BEGNAMI et al. 2011).

O papel de diversos outros marcadores genéticos e moleculares tanto

no que tange à possibilidade de tratamento sistêmico quanto à própria

evolução oncológica é estudado há pelo menos duas décadas, com diversos

resultados incluindo moléculas que atuam como fatores de crescimento

(VEGF, EGFR, TGF-alfa, c-met), fatores reguladores do ciclo celular

(ciclinas, p27, p53), moléculas de adesão (caderinas e cateninas) e

metaloproteinases da matriz extracelular (YASUI et al. 2005).

Em recente revisão, foi feito um resumos dos marcadores já testados

em estudos clínicos, como o FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor),

EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), MET (Hepatocyte Growth Factor

Receptor), marcadores de angiogênese e marcadores da via PI3K

24

(fosfatidilinositol-3-quinase) – mTOR, todos com resultados ainda não

conclusivos ou até mesmo demonstrando pior prognóstico com seu uso.

Diversos outros marcadores demonstram relação com estadiamento mais

avançado ou até mesmo com sobrevida, porém ainda se apresentam em

fase de desenvolvimento, sem aplicação clínica ou mesmo investigações em

populações maiores e heterogêneas. (ELMOVA et al. 2015)

A pesquisa associando fatores clínicos e patológicos e marcadores

moleculares representa uma das estratégias mais promissoras na tentativa

de se individualizar o tratamento do câncer gástrico e selecionar grupos de

pacientes que sejam candidatos ideais para estratégias terapêuticas

multidisciplinares. Uma das estratégias para aprimorar o significado clínico

de estudos retrospectivos consiste em usar amostras maiores de pacientes

submetidos a um tratamento relativamente homogêneo, preferencialmente

em uma única instituição. Dessa maneira, torna-se possível a elaboração de

escores prognósticos clínico-patológicos (COSTA JR et al. 2012) e de

nomogramas com risco para recidiva e óbito por neoplasia em diferentes

populações (KATTAN et al. 2003; STRONG et al. 2010).

1.8 JUSTIFICATIVA

Há na literatura um grande número de estudos que investigam o

papel de fatores prognósticos clínicos, patológicos e moleculares no

tratamento do câncer gástrico. Faltam, no entanto, estudos com um maior

número de pacientes originários de casuísticas de uma única instituição e

25

que associem estes fatores com o objetivo de individualizar as diferentes

opções terapêuticas para grupos homogêneos de pacientes. A influência

desta junção de fatores na sobrevida de pacientes tratados com câncer

gástrico e na resposta a esquemas de tratamento multimodal é outro

elemento ainda não descrito na literatura.

26

2 OBJETIVOS

1 Determinar a influência de fatores clínicos, cirúrgicos e patológicos,

além dos diferentes esquemas de tratamento multimodal na sobrevida

global e livre de doença em pacientes submetidos a tratamento

cirúrgico curativo por adenocarcinoma gástrico e da transição

esofagogástrica;

2 Estabelecer grupos com características clínicas, patológicas e

moleculares que tenham evolução semelhante, propiciando a

elaboração de escores prognósticos;

3 Individualizar o tratamento desta neoplasia e selecionar pacientes que

se beneficiem das diferentes modalidades de tratamento multimodal

disponíveis.

27

3 ARTIGOS

3.1 ARTIGO 1

Total gastrectomy for gastric cancer: an analysis of postoperative and long-

term outcomes through time: results of 413 consecutive cases in a single

Cancer Center

Trabalho publicado na revista: Annals of Surgical Oncology. Fator de

Impacto: 3.93 doi: 10.1245/s10434-014-4212-6

28

29

30

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33

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3.2 ARTIGO 2

Noncurative resection for gastric cancer patients: who could benefit?

Trabalho publicado na revista: Annals of Surgical Oncology. Fator de Impacto: 3.93

doi: 10.1245/s10434-015-4945-x - ISSN 1068-9265

37

38

39

40

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46

4 DISCUSSÃO

A prática médica baseada em evidência implica que as medidas de

diagnóstico e terapêutico devem se basear em dados científicos sólidos e

que as decisões sejam baseadas na melhor evidência disponível

(PORTNEY e WATKINS 2009a). Ao se avaliar a qualidade da evidência,

coortes retrospectivas são ainda inferiores a ensaios clínicos randomizados

e a estudos observacionais prospectivos (PORTNEY e WATKINS 2009b).

No entanto, quando bem controladas para os possíveis vieses, quando

realizadas com amostras maiores e menos heterogêneas e com dados

clínicos adequadamente colhidos, estas séries retrospectivas podem

formular hipóteses e prover informações determinantes para a prática clínica

diária. Pode-se considerar que os dois estudos publicados a partir da

casuística colhida de pacientes com câncer gástrico na instituição e

constantes nesta dissertação atingiram em maior ou menor proporção estes

objetivos.

4.1 COORTE RETROSPECTIVA DE PACIENTES SUBMETIDOS A

GASTRECTOMIAS TOTAIS

Na série de 413 indivíduos tratados com gastrectomia total, a

comparação entre os diferentes períodos em que o tratamento foi realizado

retrata indubitavelmente a melhora do manejo pré, intra e pós-operatório,

47

além de um progressivo incremento nas ferramentas de cuidado

multidisciplinar, embora estas sejam de mensuração nem sempre óbvia, ao

contrário, por exemplo, da técnica de reconstrução da anastomose

esofagojejunal, cuja modificação coincidiu com a melhora nos indicadores de

morbidade pós-operatória de curto prazo. De maneira complementar, esta

análise refletiu ainda uma significativa mudança no perfil de pacientes

atendidos na instituição, inicialmente portadores de doença mais avançada e

com maior prejuízo do estado nutricional e atualmente diagnosticados mais

precocemente e sem perda significativa de performance clínica, o que

também ajuda a explicar a melhora progressiva dos resultados.

Um dado que ilustra bem o papel de uma abordagem padronizada ao

longo do tempo é a relação entre o volume cirúrgico da instituição e a

mortalidade. Em um grande estudo americano com mais de 30.000

pacientes submetidos a uma gastrectomia, identificou-se um número de 21

gastrectomias como sendo o valor de corte para caracterizar centros com

grande volume, cuja mortalidade foi de 8%, versus 12% naqueles de menor

volume (BIRKMEYER 2002). Achado semelhante foi identificado

recentemente em uma coorte britânica com mais de 12.000 gastrectomias.

Embora não tenha sido estabelecido um valor de corte, concluiu-se que

cada caso adicional de gastrectomia por câncer gástrico reduziu a

mortalidade em 30 dias em 7,2% (MAMIDANNA et al. 2016). O aumento

progressivo do volume anual de gastrectomias totais em nossa instituição ao

longo dos 24 anos da casuística provavelmente é mais um elemento que

explica a queda progressiva da mortalidade no período. Esta ferramenta

48

pode auxiliar no risco de óbito pós-operatório em pacientes a serem tratados

com gastrectomias totais em diferentes instituições.

A morbidade e mortalidade observadas entre os 413 pacientes são

semelhantes às de grandes séries ocidentais (PAPENFUSS et al. 2014;

BARLETT et al. 2014) e pouco inferiores a uma casuística oriental que

investigou fatores preditivos de morbidade e mortalidade em câncer gástrico

(WATANABE et al. 2014). Um dos elementos que justifica esta diferença é o

padrão antropométrico da população em nossa série, cujo Índice de massa

corpórea (IMC) mediano foi de 23,7 kg/m2, com um aumento de 2 kg/m2

entre o início da casuística e o último triênio, enquanto que em muitas

casuísticas orientais indivíduos com índice acima de 23 kg/m2 são

considerados como portadores de IMC elevado (KIM et al. 2006). O volume

cirúrgico e a padronização terapêutica, porém, continuam sendo os

elementos mais importantes na melhora dos resultados de curto prazo, à

medida que os dados de grandes centros japoneses e coreanos, em que se

realizam até 1.000 gastrectomias por ano, são aqueles com melhores

resultados (SCHMIDT e YOON 2013).

Dentre os fatores prognósticos que predisseram melhor sobrevida em

longo prazo, os estádios T e N mais precoces permaneceram como fatores

independentes, o que é rotina em nossas diferentes casuísticas ao longo do

tempo (COIMBRA et al. 2011; COSTA JR et al. 2012) e são os mais

importantes determinantes de sobrevida segundo o estadiamento TNM

(SOBIN et al. 2012). Os demais elementos identificados demandam análises

particulares, dentre as quais a mais simples envolve a extensão da

49

linfadenectomia. Embora os melhores resultados de sobrevida em pacientes

tratados com intuito curativo nos quais a linfadenectomia D2 foi realizada

possam ser justificados pelos números superiores com essa dissecção

linfonodal (WU et al. 2006; SONGUN et al. 2010), em nossa casuística os

dados devem ser interpretados de outra forma. Como a dissecção D2 é

recomendada para todos os pacientes em nosso serviço, aqueles que são

submetidos a uma linfadenectomia mais limitada o são porque tem piores

condições clínicas e necessitam de um procedimento cirúrgico de menor

extensão e tempo, o que já é um fator de piora de sobrevida global per se. A

avaliação do intervalo livre de doença neste grupo de pacientes

provavelmente ajudaria a identificar se uma dissecção linfonodal limitada

também influenciou na ocorrência de recidiva. Optou-se pela não realização

desta análise porque a casuística engloba um período muito grande de

tempo e em alguns casos mais antigos os meios para se detectar a recidiva

eram mais limitados.

Pacientes com lesões maiores que 5,0 cm tiveram pior prognóstico e

o tamanho persistiu como fator independente de pior sobrevida em nossa

casuística. A despeito das limitações associadas à categorização do

tamanho, e a diferentes intervalos adotados em outras séries na literatura,

há evidência de que lesões maiores apresentam também maior

profundidade de invasão na parede gástrica e maior risco de doença

linfonodal, o que já justificaria uma evolução mais pobre nesses casos. No

entanto, em grande casuística chinesa recente de mais de 2000 pacientes, o

tamanho foi fator prognóstico em pacientes do mesmo estadiamento II e III,

50

além de permanecer como fator independente em análise multivariada (GUO

2013). Outras séries também relacionaram a dimensão da lesão primária a

uma maior acurácia no estadiamento TNM (LU et al. 2013) e à predição do

número de linfonodos comprometidos ainda no estadiamento pré-operatório

(HUANG et al. 2014). Em nossa série, em que lesões eram proximais ou de

corpo gástrico, elas tenderam a ser maiores, provavelmente por uma

demora na ocorrência de manifestações clínicas em comparação com

lesões distais, que são mais associadas a sintomas obstrutivos, o que levou

à necessidade de ressecções mais amplas de lesões proximais, o que pode

ter limitado um controle local mais adequado, especialmente nos primeiros

anos da série.

O último fator que influenciou a sobrevida nesta série foi a perda de

peso maior que 10%. Pacientes com perda de peso significativa por

neoplasias esofagogástricas já apresentam um risco aumentado de

morbidade e mortalidade pós-operatórias, além de terem piores resultados

de sobrevida de longo prazo (MARIETTE et al. 2012). Ademais, indivíduos

tendem ainda a apresentar perda de peso significativa no pós-operatório de

gastrectomias totais (BAE et al. 1998), o que representa uma dificuldade

adicional para a recuperação destes pacientes e também para a realização

de esquemas de tratamento adjuvantes. Embora este tenha sido um fator

prognóstico de pacientes tratados com intuito curativo em nosso estudo,

muitos desses indivíduos não tinham boa condição clínica geral e em

diversas situações não tiveram acesso a estratégias atuais que objetivam a

51

melhora das condições imunológicas e nutricionais nos pacientes candidatos

a cirurgia.

Sabe-se que a interpretação de achados de estudos retrospectivos

objetiva na maioria das vezes a formulação de hipóteses a serem

investigadas em caráter prospectivo. Ainda assim, em grandes séries como

esta, especialmente no Ocidente, em que o câncer gástrico não é tão

incidente como nos países asiáticos e em que o tratamento não é tão

centralizado, a abordagem relativamente homogênea permite algumas

observações. A principal delas é que a cirurgia é segura e que seus

resultados melhoraram ao longo do tempo com a padronização técnica intra-

operatória e do suporte pré e pós-operatório. Os bons resultados de

morbimortalidade e de sobrevida e o fato de estes serem comparáveis aos

observados em grandes centros ocidentais e orientais corrobora a

importância de instituição e volume cirúrgico para o tratamento oncológico

otimizado.

A principal limitação relacionada aos achados de nosso estudo se

relaciona a seu caráter retrospectivo e ao longo período da casuística.

Mesmo em ambientes semelhantes, com a mesma equipe de profissionais

sendo responsável pelo cuidado de pacientes, o tempo representa uma

variável de confusão significativa, à medida que o cuidado e o tratamento de

uma neoplasia se modificam em múltiplos pequenos fatores em três

décadas. A interpretação dos fatores prognósticos que influenciaram

morbimortalidade e também sobrevida neste período deve ser feita levando-

se sempre em conta que outras variáveis relacionadas ao paciente e a seu

52

tratamento podem não ter sido identificadas. De qualquer modo, o rigor na

melhor escolha da evidência científica deve sempre levar em conta a

impossibilidade de se realizar estudos com ambientes totalmente

controlados, o que faz com que os dados constantes nesta grande série

retrospectiva sejam um instrumento auxiliar na compreensão dos fatores que

podem levar à otimização dos resultados de indivíduos tratados com uma

gastrectomia total.

4.2 COORTE RETROSPECTIVA DE PACIENTES SUBMETIDOS A

UMA RESSECÇÃO GÁSTRICA NÃO CURATIVA

A investigação do tratamento do câncer gástrico inclui ao mesmo

tempo grandes estudos que englobam pacientes com tumores em diferentes

estádios clínicos e investigam, por exemplo, a extensão da linfadenectomia

a ser realizada (BONENKAMP et al. 1999; CUSCHIERI et al. 1999; WU et al.

2006) ou o papel de diferentes estratégias terapêuticas multidisciplinares

(MACDONALD et al. 2001; CUNNINGHAM et al. 2006; BANG et al. 2012), e

outros estudos menores com uma amostra mais restrita de pacientes, sejam

aqueles de um estádio semelhante, como os que investigam indivíduos com

tumores precoces ou com lesões já metastáticas, ou ainda estudos com uma

única modalidade de tratamento. A pesquisa com populações menores,

mais homogêneas, permite a identificação de fatores prognósticos que não

serão afetados pelo estadiamento da neoplasia, o que em última análise

representa elemento complementar na individualização do tratamento do

53

tumor. Um exemplo dessa linha de pesquisa é um estudo recente alemão

em que a partir de dados de 410 pacientes tratados com quimioterapia

neoadjuvante, foi elaborado um escore prognóstico de sobrevida e resposta

ao tratamento, o qual conteve apenas variáveis clínico-patológicas de fácil

identificação e avaliação pré-operatória (localização do tumor, tipo

histológico de Lauren, grau histológico) (LORENZEN 2012).

Em nossa casuística, a elaboração de um escore para selecionar

pacientes que pudessem ser melhor candidatos a uma gastrectomia não-

curativa seguiu metodologia semelhante à descrita neste estudo e também

em outro do mesmo grupo que incluiu apenas casos de tumores de esôfago

distal e transição esofagogástrica (LANGER et al. 2014). A opção foi de

utilizar os coeficientes de “Hazard ratio” dos fatores prognósticos

independentes obtidos na análise multivariada, estabelecer grupos pela

soma dos mesmos e avaliar se estes grupos apresentavam resultados

diferentes entre si. Desta maneira, observamos que pacientes com menos

de 70 anos, submetidos a uma ressecção subtotal e que receberam

quimioterapia no pós-operatória tiveram uma sobrevida bastante superior à

observada em séries de quimioterapia exclusiva de pacientes com doença

metastática (CUNNINGHAM et al. 2008). Da mesma forma, indivíduos

maiores de 70 anos, tratados com gastrectomia total e que não receberam

quimioterapia tiveram resultados significativamente piores.

Algumas questões pertinentes foram avaliadas durante a elaboração

do estudo e devem ser lembrados ao se analisarem seus resultados. Uma

delas diz respeito às ressecções paliativas, definidas como aquelas

54

realizadas primariamente para controlar sintomas ou melhorar a qualidade

de vida dos pacientes (MINER et al. 2002). Em uma grande série

retrospectiva americana, com 307 indivíduos com neoplasia gástrica no

estádio clínico IV, observou-se que aqueles submetidos ao tratamento

cirúrgico para controle de sintomas como objetivo primário tiveram sobrevida

significativamente pior em relação aos demais (13,5 meses versus 8,3

meses, P <0,001) (MINER et al. 2004). Essa diferenciação não foi feita em

nossa casuística basicamente porque durante muito tempo a cirurgia era

indicada rotineiramente para todos os pacientes com câncer gástrico

metastático em que a ressecção parecia factível pelos exames de

estadiamento; nesse cenário, isolar os casos em que a indicação primária se

relacionou aos sintomas nos pareceu de pouca confiabilidade.

Outra questão relevante foi a caracterização das ressecções não

curativas. Embora seja relativamente claro que as indicadas em pacientes

com doença metastática não passível de tratamento curativo e aquelas com

doença residual macroscópica não tenham intuito curativo, o mesmo não é

tão claro em relação àquelas em que houve doença residual microscópica,

seja com margem comprometida no exame anatomopatológico ou com

citologia positiva. O achado de comprometimento de margem microscópica

está associado a um prognóstico semelhante ao de doença metastática em

pacientes com tumores não muito avançados, porém deixa de ter papel nos

casos de lesões metastáticas ou localmente avançadas (RAZIEE et al. 2012;

POSTLEWAIT e MAITHEL 2015). Em relação à citologia oncótica positiva,

alguns estudos já demonstraram que indivíduos com este achado

55

apresentam evolução semelhante àqueles com doença metastática em

outros sítios (BENTREM et al. 2007; LEAKE et al. 2012). No entanto, em um

momento no qual vários pacientes são tratados com quimioterapia

neoadjuvante, pacientes cuja citologia torna-se negativa após este

tratamento demonstraram resultados promissores de sobrevida em estudos

preliminares (LORENZEN et al. 2010). Estudos que investigaram a adição

de quimioterapia intraperitoneal nestes casos também forneceram dados

superiores aos observados em indivíduos com doença metastática

(KURAMOTO et al. 2009; IMANO et al. 2011). Em nossa casuística, numa

análise preliminar, diante dos resultados semelhantes na literatura dos

indivíduos com doença residual microscópica ou citologia positiva, optou-se

por incluir este grupo na relação de ressecções não-curativas. No entanto,

após discussões complementares, inclusive em revisão para a publicação,

optou-se pela exclusão destes casos. O racional para esta decisão

embasou-se no fato de que o principal objetivo do estudo era identificar

grupos de pacientes não candidatos a uma cirurgia curativa que pudessem

se beneficiar de uma ressecção gástrica em uma avaliação prévia ao

tratamento, o que não ocorreria entre indivíduos cuja doença microscópica

residual só fosse identificada no pós-operatório. Nestes casos, a ressecção

seria realizada com intuito curativo a princípio.

É consenso na literatura que pacientes não candidatos a tratamento

curativo e em boas condições clínicas devam receber quimioterapia, que

consiste de um modo geral em alguma associação de uma platina com uma

fluoropirimidina, esquemas já descritos em múltiplos estudos e relacionados

56

a um ganho de sobrevida em comparação à sua não realização (WAGNER

et al. 2010; PARK e CHUN 2013). A controvérsia que ainda persiste é se há

benefício em se adicionar um tratamento cirúrgico no planejamento

terapêutico destes pacientes. Em termos de resultados oncológicos, a se

pesar o viés de seleção, diversos estudos já demonstraram que, dentro do

universo de possíveis tratamentos cirúrgicos, a ressecção é superior às

derivações e procedimentos semelhantes (MAHAR et al. 2012). O principal

argumento historicamente utilizado contra a indicação de gastrectomia no

cenário não curativo era a morbidade associada ao procedimento, que

levava a uma mortalidade em torno de 20% em séries mais antigas

(HALLISSEY et al. 1988). Uma melhor seleção de pacientes associada a

evolução nos cuidados peri-operatórios levou à obtenção de resultados de

morbidade bastante aceitáveis para este cenário, entre 25% e 30% em

populações ocidentais de acordo com dados coletados em uma recente

meta-análise (LASITHIOTAKIS et al. 2014). Em nossa população, a taxa de

complicações foi de 26%, bastante semelhante inclusive a dados

previamente publicados envolvendo indivíduos tratados com intuito curativo

em nosso centro e em outras instituições nacionais (ZILBERSTEIN et al.

2004; COSTA JR et al. 2012). A incidência das complicações mais

frequentes, pneumonia e abscesso intracavitário, além do papel das

ressecções multiviscerais, na casuística representadas principalmente por

esplenectomias, como fator independente associado a maior morbidade pós-

operatória, espelham os resultados observados em recente estudo

americano com mais de 2500 pacientes (PAPENFUSS et al. 2014). Este

57

padrão de morbimortalidade em ressecções não curativas semelhante a de

indivíduos tratados com intuito curativo representa certamente um viés de

seleção, com pacientes metastáticos em melhores condições sendo os

candidatos a ressecção. Este é no entanto, o principal foco dos estudos de

ressecções não curativas, exatamente o de selecionar um grupo de

pacientes que possa se beneficiar de um tratamento mais radical. E é

também com esta seleção que se chegou aos resultados atuais de

mortalidade, entre 5% e 6% em um estudo multicêntrico europeu (KULIG et

al. 2012), número também semelhante à observada em nossa série, em que

os óbitos pós-operatórios em até 60 dias ocorreram em 6,8% dos indivíduos

ressecados.

A possibilidade de realização de quimioterapia foi fator prognóstico de

maior sobrevida em diversos estudos retrospectivos de pacientes

submetidos a gastrectomia não curativa (SAIDI et al. 2006; LIN et al. 2008;

CHANG et al. 2012). O elemento a se considerar, no entanto, é que a

ressecção gástrica já foi associada a uma redução de tolerância de

quimioterapia pós-operatória no cenário curativo (CUNNINGHAM et al. 2006;

SAKURAMOTO et al. 2007; BANG et al. 2012). De fato, em recente revisão

sistemática incluindo apenas indivíduos submetidos a ressecções não

curativas, o número de pacientes que sequer conseguiu iniciar quimioterapia

após a cirurgia variou entre 30% e 60% (LASITHIOTAKIS et al. 2014).

Recentemente, foram apresentados os resultados finais do estudo

randomizado “REGATTA Trial”, realizado em vários centros japoneses e

coreanos, o qual comparou quimioterapia exclusiva versus gastrectomia não

58

curativa seguida de quimioterapia em indivíduos que apresentavam um

único sítio metastático em fígado, peritônio ou linfonodos retroperitoneais.

Neste estudo, interrompido após análise interina, não houve qualquer

diferença entre os grupos, um argumento significativo contrário à indicação

cirúrgica no cenário não curativo. A análise de subgrupos trouxe, no entanto,

um achado determinante: indivíduos submetidos a gastrectomias subtotais

tiveram resultados superiores à do braço de quimioterapia exclusiva e um

ganho significativo de sobrevida, enquanto que aqueles em que se realizou

gastrectomia total tiveram os piores resultados (FUJITANI et al. 2008).

O papel da extensão da ressecção gástrica no prognóstico de

pacientes metastáticos já foi demonstrado em estudos retrospectivos. Numa

revisão sistemática de 2012, em 4 de 6 séries com gastrectomias totais, a

sobrevida mediana foi de até 9 meses (MAHAR et al. 2012), inferior à

observada com tratamento sistêmico exclusivo (CUNNINGHAM et al. 2008).

Em uma série japonesa publicada em 2012 com 233 pacientes, aqueles

tratados com gastrectomia total tiveram maior morbidade pós-operatória,

pior tolerância à quimioterapia pós-operatória (22% dos indivíduos

receberam pelo menos 4 meses de quimioterapia, versus 65% no grupo

tratado com gastrectomia distal) e pior sobrevida, inclusive em comparação

com o grupo tratado com quimioterapia apenas, sem ressecção. À

semelhança de nossa casuística, em análise multivariada, a realização de

gastrectomia subtotal e de quimioterapia pós-operatória permaneceram

como fatores independentes associados a melhor sobrevida global (NAKA et

al. 2012).

59

O outro fator relacionado a um pior prognóstico de maneira

independente foi a idade dos pacientes no momento da cirurgia, utilizando-

se o valor de corte de 70 anos, já descrito em grandes séries orientais e

ocidentais (KIM et al. 2005; NIENHUESER et al. 2015). A literatura

demonstra que pacientes idosos com doença metastática podem ter algum

benefício com a ressecção (HARTGRINK 2002), porém seus resultados de

sobrevida são inferiores em relação aos de indivíduos mais jovens (HE et al.

2013). Mesmo com outros valores de corte, como 50 anos, a idade mais

avançada também foi fator relacionado a pior sobrevida (DITTMAR et al.

2012). Em casuísticas que englobam pacientes de vários estadiamentos,

normalmente a idade não permanece como preditor de sobrevida. No

entanto, ao se avaliar apenas aqueles com doença metastática, já com

algum grau de comprometimento em sua performance clínica, a idade

avançada, associada às respectivas comorbidades, parece ser um fator que

limita a tolerância dos mesmos à quimioterapia, o que tem efeito significativo

sobre sua sobrevida. Isso se mostrou especialmente claro nos indivíduos

nos quais foi realizada uma gastrectomia total, em nossa série.

Um aspecto importante identificado em outros estudos que não teve

papel significativo em nossa casuística foi o padrão e o volume da doença

metastática. Resultados controversos em relação ao papel prognóstico do

sítio da doença metastática são observados na literatura, com alguns

estudos demonstrando sobrevida inferior em indivíduos com diagnóstico de

doença peritoneal metastática de início (YANG et al. 2011) ou após recidiva

(YOO et al. 2000), enquanto outros não demonstram esta diferença,

60

inclusive relatando o achado de que a presença de doença metastática

visceral esteve associado a uma pior sobrevida em relação ao achado de

doença peritoneal (MARIETTE et al. 2013). Em relação ao volume de

doença metastática, os achados são bem mais conclusivos. Em uma série

francesa que incluiu 677 indivíduos ressecados sem intuito curativo, a

ressecção esteve associada a sobrevida melhor em indivíduos com um sítio

de metástase visceral, sem doença peritoneal (MARIETTE et al. 2013). A

presença de um único sítio de doença também se mostrou fator prognóstico

em um estudo chinês de 253 pacientes (LI et al. 2010) e entre os 285

indivíduos com doença metastática no estudo randomizado holandês de

linfadenectomia D1 versus D2 (HARTGRINK et al. 2002). Esta relação pode

ser explicada pelo fato de que pacientes com doença disseminada tendem a

se apresentar com piores condições clínicas, toleram menos quimioterapia e

evoluem com pior sobrevida. O fato de o número de sítios de metástases

não ter influenciado o prognóstico em nossa série pode se dever à limitação

de informações colhidas em prontuário, em que talvez não tenham sido

relatados todos os sítios, ou mesmo por ferramentas imprecisas de

estadiamento, inclusive no intra-operatório, diante do longo período da

casuística.

61

4.3 INDIVIDUALIZAÇÃO TERAPÊUTICA NO TRATAMENTO DO

CÂNCER GÁSTRICO

O estudo publicado de pacientes submetidos a gastrectomia total

representa a investigação de fatores prognósticos em uma parte da

população de pacientes com câncer gástrico cuja localização do tumor

demanda esta ressecção. Sua relevância se deu pelo fato de ser uma das

maiores séries uni-institucionais ocidentais. Já a série de gastrectomias não

curativas propicia uma análise cujo objetivo é individualizar grupos de

pacientes que possam se beneficiar de uma conduta que não é

universalmente aceita e que certamente será deletéria para muitos

indivíduos. Esta individualização é objetivo de muitas linhas de pesquisa

atuais.

Uma das mais importantes dentre elas é a que busca identificar

pacientes que se beneficiariam de modalidades de tratamento

multidisciplinar, mais especificamente da quimioterapia neoadjuvante. Este

esquema terapêutico é cada vez mais aplicado em indivíduos com câncer

gástrico nos estádios II e III e tende a se consolidar cada vez mais, ao se

observarem os excelentes resultados de sobrevida dos pacientes cujo

anatomopatológico demonstra sinais de “downstaging tumoral” (MANSOUR

et al. 2007). A localização da lesão parece exercer influência importante

neste efeito, com o estadiamento pós-quimioterapia em tumores proximais

estando relacionado a um prognóstico semelhante ao de indivíduos com o

estadiamento correspondente e tratados com cirurgia de princípio (DAVIES

62

et al. 2014). Outro fator que influencia a resposta à quimioterapia pré-

operatória parece ser o tipo histológico de Lauren. Em uma série francesa

com 235 pacientes, aqueles com tumores do tipo difuso e células em anel de

sinete tiveram menores taxas de resposta patológica e pior prognóstico.

Ainda assim, os que responderam tiveram benefício com o tratamento

(HEGER et al. 2014). A junção destes fatores, mais o grau histológico

permitiu a elaboração do escore prognóstico de sobrevida e predição de

resposta à quimioterapia já citado (LORENZEN et al. 2012).

O próximo desafio a ser incorporado nas linhas de pesquisa consiste

em associar a expressão genética de diversas proteínas da carcinogênese

detectadas por imunohistoquímica ou outras técnicas de sequenciamento do

DNA ou do RNA tumoral a estas características clínicas. Diversos

marcadores moleculares pesquisados por técnicas de imunohistoquímica já

demonstraram algum papel no prognóstico de pacientes com

adenocarcinoma gástrico, porém à exceção do HER2 (BANG et al. 2010),

sem aplicação clínica ou sem efeito prognóstico independente de outras

variáveis clínicas significativas (ELMOVA et al. 2015). De maneira

semelhante, no que tange à técnica de sequenciamento do DNA, já se

detectou uma assinatura genética que caracterizaria uma maior taxa de

resposta à quimioterapia (TAN et al. 2011). Recentemente, uma

classificação molecular de quatro diferentes tipos de neoplasia gástrica foi

proposta, com etiologia e localização distintas. Talvez pelo número de

pacientes e heterogeneidade de populações não se observou diferença de

63

sobrevida entre estes grupos (Cancer Genome Atlas Research Network

2014).

Essa individualização incluindo mais variáveis anatomopatológicas e

moleculares na determinação da conduta se dará certamente através de

estudos controlados prospectivos, mas muitas hipóteses podem ser

formuladas em séries retrospectivas com populações com características

comuns como as dos dois estudos publicados de nossa casuística. O banco

de dados atual, já com mais de 1300 pacientes cujos dados estão sendo

coletados prospectivamente, permitirá que se mantenha uma linha de

pesquisa com populações de um mesmo estadiamento ou com tumores de

características biológicas semelhantes.

64

5 CONCLUSÕES

Em pacientes candidatos a uma gastrectomia total:

• A gastrectomia total com intuito curativo é um procedimento seguro

em centros de referencia. O papel da padronização técnica, do

melhor cuidado peri-operatório e do maior volume cirúrgico foram

demonstrados com a melhora progressiva dos resultados com o

tempo;

• Pacientes em melhores condições clínicas, que tiveram perda de

peso menor 10%, tiveram melhor sobrevida após uma gastrectomia

total curativa;

• A linfadenectomia D2 foi fator prognóstico isolado de ganho de

sobrevida entre estes indivíduos;

• Pacientes cujos tumores eram maiores que 5cm, que infiltravam pelo

menos o tecido conjuntivo subseroso, ou que tinham mais de 6

linfonodos comprometidos tiveram pior prognóstico.

Em relação aos indivíduos com doença metastática ou submetidos a

uma ressecção com doença macroscópica residual:

• A gastrectomia não curativa apresentou resultados semelhantes aos

observados com tratamento sistêmico exclusivo na literatura;

• Adequada seleção de pacientes propiciou resultados de morbidade e

mortalidade semelhantes aos de séries em que a cirurgia foi curativa;

65

• Ressecções ampliadas, na casuística representadas em sua quase

totalidade por esplenectomias, estiveram associadas a uma maior

morbidade. Representam conduta de exceção nesse cenário;

• Idade menor que 70 anos, gastrectomia subtotal e realização de

quimioterapia pós-operatória foram fatores associados a uma ganho

de vida nessa população;

• A sobrevida ruim observada em indivíduos idosos, tratados com uma

gastrectomia total ou que não fizeram quimioterapia pós-operatória

em nossa avaliação contra-indica a ressecção para estes pacientes.

66

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Anexo 1 - Carta de aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa-CEP