FATORES PROGNSTICOS EM CNCER GSTRICO: CORRELAO COM VARIVEIS CLNICO-PATOLGICAS, TERAPUTICA E

SOBREVIDA

WILSON LUIZ DA COSTA JUNIOR

Tese apresentada Fundao Antnio Prudente para a obteno do ttulo de Doutor em Cincias rea de Concentrao: Oncologia

Orientadora: Dra. Maria Dirlei Ferreira de Souza Begnami

So Paulo 2016

FICHA CATALOGRFICA Preparada pela Biblioteca da Fundao Antnio Prudente

Costa Jnior, Wilson Luiz da Fatores prognsticos em cncer gstrico: correlao com variveis clnico-patolgicas, teraputica e sobrevida / Wilson Luiz da Costa Jnior So Paulo, 2016. 81p. Tese (Doutorado)-Fundao Antnio Prudente. Curso de Ps-Graduao em Cincias - rea de concentrao: Oncologia. Orientadora: Maria Dirlei Ferreira de Souza Begnami Descritores: 1. PROGNSTICO. 2. GASTRECTOMIA. 3. NEOPLASIAS GSTRICAS/terapia. 4. ANLISE DE SOBREVIDA.

DEDICATRIA

Aos meus filhos Eduardo e Pedro, por terem me ensinado que pequenos momentos podem nos trazer as maiores alegrias. Que esse

trabalho lhes seja um exemplo de que na vida o esforo vale a pena e o

que nos leva ao sucesso duradouro.

minha esposa Fernanda e minha me, por sempre me apoiarem, mesmo que nem sempre recebendo em troca a ateno e o

carinho que merecem.

Ao meu pai, por ter me ensinado os valores que hoje guiam toda a minha vida profissional.

Dra. Maria Dirlei, minha querida orientadora e amiga, que desde o Mestrado me transmitiu conhecimento e confiana, os quais espero retribuir

com muitos projetos futuros.

AGRADECIMENTOS

Ao Dr. Felipe Jos Fernndez Coimbra, pela amizade e por seu papel como um chefe justo e empreendedor. A valorizao dada pesquisa

dentro do grupo traz uma motivao contnua e cada vez mais intensa.

Aos Drs. Hber Salvador de Castro Ribeiro e Alessandro Landskron Diniz, por terem me propiciado uma maravilhosa oportunidade profissional sete anos atrs e por toda a amizade e conhecimento que me

proporcionaram desde ento.

Aos Drs. Andr Lus de Godoy, Igor Correia de Farias e Antnio Moris Cury Filho, novos colegas de trabalho nos ltimos anos que com muita satisfao chamo de amigos.

s Enfermeiras Carolina Parucce Franco e Narim Marques, pelo enorme auxlio que nos prestaram na coleta do banco de dados. Sem a

qualidade do trabalho de vocs, tudo seria muito mais difcil.

A todos os colegas do A.C.Camargo Cancer Center e da ABCG (Associao Brasileira de Cncer Gstrico), por compartilharem comigo o entusiasmo no estudo desta neoplasia.

Sra. Suely Francisco, pela ajuda na formatao final da tese. s Sras. Ana Maria Kurinari, Luciana Costa Pitombeira Castelano e Vanuza Barros Rodrigues de Oliveira, pelas orientaes durante todo o perodo das ps-graduao.

NOTA

O formato deste documento inclui uma introduo sobre o tema da

dissertao, seguida de seus objetivos. Os resultados, parte dos objetivos

originais desta tese, esto apresentados na forma de dois artigos cientficos

j publicados no mesmo peridico indexado. Os resumos a seguir so

destes dois artigos, enquanto que outras sees deste documento versam

sobre o contedo a partir do qual foi elaborada este tese de doutorado.

RESUMO

Costa Jr WL, Coimbra FJF, Ribeiro HSC, Diniz AL, de Godoy AL, de Farias

IC, et al. Total gastrectomy for gastric cancer: an analysis of postoperative

and long-term outcomes through time: results of 413 consecutive cases in a

single cancer center. Ann Surg Oncol 2015; 22:750-7.

Introduo: O cncer gstrico localizado nos teros superior e mdio

habitualmente tratado com uma gastrectomia total, embora em muitos casos

s custas de morbidade e mortalidade mais elevadas. O objetivo deste

estudo foi descrever os resultados de morbimortalidade e sobrevivncia em

gastrectomia total em um centro nico. Mtodos: Este estudo retrospectivo

incluiu pacientes com adenocarcinoma gstrico tratados com uma

gastrectomia total em um centro oncolgico brasileiro, entre janeiro de 1988

e dezembro de 2011. Dados clnicos, cirrgicos e anatomopatolgicos foram

analisados ao longo do tempo e trs intervalos de 8 anos foram

estabelecidos. Fatores prognsticos de sobrevida foram avaliados apenas

entre os pacientes tratados com intuito curativo. Resultados: O estudo

incluiu 413 indivduos. A maior parte era do sexo masculino e sua idade

mediana foi de 59 anos. A maioria dos pacientes teve perda de peso e foram

classificados como ASA 2. Resseco curativa foi realizada em 336 doentes

paliativa em 77. A morbidade global foi de 37,3% a mortalidade em 60 dias

6,5%. Anlise temporal da casustica identificou tumores mais avanados

nos primeiros 8 anos, alm de diferenas na extenso do tratamento

cirrgico, como uma linfadenectomia mais limitada realizada com maior

frequncia. Alm disso, observou-se uma queda significativa na mortalidade,

de 13% para 4%. Com um seguimento mediano de 74 meses entre os

pacientes vivos, a sobrevida mediana foi de 56 meses e a sobrevida global

em 5 anos 49,2%. Perda de peso, linfadenectomia, tamanho do tumor,

estdios T e N foram fatores prognsticos em anlise multivariada.

Concluses: A gastrectomia total tratamento seguro e factvel em mos

experientes. Avanos na tcnica cirrgica e nos cuidados perioperatrios

tem melhorado os resultados ao longo do tempo.

Coimbra FJF, da Costa Jr WL, Ribeiro HSC, Diniz AL, de Godoy AL, de Farias IC, et al. Noncurative resection for gastric cancer patients. Who could benefit? Determining prognostic factors for patient selection. Ann Surg Oncol 2016; 23:1212-9. Introduo: Resseces so recomendadas h tempos para pacientes com cncer gstrico incurvel. No entanto, altas taxas de morbidade e esquemas mais eficientes de quimioterapia tem demandado uma melhor seleo de pacientes para a cirurgia. O objetivo deste estudo foi analisar os resultados de pacientes com cncer gstrico tratados com uma resseco no curativa em um nico centro oncolgico. Mtodos: Os pronturios mdicos de pacientes tratados com uma resseco no curativa entre janeiro de 1998 e dezembro de 2012 foram analisados. Indivduos que tinham doena metasttica (M1) foram includos, alm daqueles que no apresentavam doena metasttica mas que receberam uma resseco R2. Fatores prognsticos de morbidade, mortalidade e sobrevida foram analisados. Resultados: No perodo, 192 pacientes foram ressecados, 159 com doena metasttica previamente diagnosticada e os outros 33 recebendo uma resseco com doena residual macroscpica (R2). Uma gastrectomia subtotal foi realizada em 117 pacientes e uma total em 75, com uma linfadenectomia mais limitada em 70% dos casos. Resseco multivisceral foi necessria em 42 indivduos (21,9%). A morbidade global foi de 26,6% e a mortalidade em 60 dias de 6,8%. Esplenectomia foi o nico fator independente relacionado a maior morbidade. A sobrevida mediana foi de 10 meses, e idade, resseco distal e quimioterapia foram fatores prognsticos de sobrevida. Um escore prognstico obtido destes fatores identificou uma sobrevida mediana de 20 meses entre os pacientes com estas caractersticas. Concluso: Cirurgia no curativa pode ser considerada em casos selecionados de pacientes com cncer gstrico, desde que associada a baixa morbidade e permita a realizao de quimioterapia.

SUMMARY

Costa Jr WL, Coimbra FJF, Ribeiro HSC, Diniz AL, de Godoy AL, de Farias

IC, et al. Total gastrectomy for gastric cancer: an analysis of postoperative

and long-term outcomes through time: results of 413 consecutive cases in a

single cancer center. Ann Surg Oncol 2015; 22:750-7.

Background: Advanced gastric cancer in the upper or middle third of the stomach is routinely treated with a total gastrectomy, albeit in some cases

with higher morbidity and mortality. The aim of this study was to describe the morbimortality and survival results in total gastrectomy in a single center.

Methods: This retrospective study included patients with gastric adenocarcinoma treated with a total gastrectomy at a single Brazilian cancer

center between January 1988 and December 2011. Clinical, surgical and

pathology information were analyzed through time, with three 8-year intervals

being established. Prognostic factors for survival were evaluated only among

the patients treated with curative intent. Results: The study comprised 413 individuals. Most were male and their median age was 59 years. The majority

of patients had weight loss and was classified as ASA 2. A curative resection

was performed in 336 subjects and a palliative one in 77. Overall morbidity

was 37.3% and 60-day mortality 6.5%. Temporal analysis identified more

advanced tumors in the first 8-year period along with differences in the

surgical procedure, with more limited lymph node dissections. Also, a

significant decrease in mortality was observed, from 13% to 4%. With median

follow-up of 74 months among living patients, median survival was 56

months and 5-year overall survival 49.2%. Weight loss, lymphadenectomy,

tumor size, T and N stages remained were prognostic factors in multivariate

analysis. Conclusion: Total gastrectomy is a safe and feasible treatment in experienced hands. Advances in surgical technique and perioperative care

have improved outcomes through time.

Coimbra FJF, da Costa Jr WL, Ribeiro HSC, Diniz AL, de Godoy AL, de

Farias IC, et al. Noncurative resection for gastric cancer patients. Who could

benefit? Determining prognostic factors for patient selection. Ann Surg Oncol 2016; 23:1212-9. BACKGROUND: Resections have long been recommended for patients with

incurable gastric cancer. However, high morbidity rates and more efficient

chemotherapy regimens have demanded more accurate patient selection.

The aim of this study was to analyze the results of gastric cancer patients

treated with noncurative resection in a single cancer center. METHODS:

Medical charts of patients treated with a noncurative resection between

January 1988 and December 2012 were analyzed. Individuals who had M1

disease were included, along with those with no metastasis but who had an

R2 resection. Morbidity, mortality and survival prognostic factors were

analyzed. RESULTS: In the period, 192 patients were resected, 159 with

previously diagnosed metastatic disease and the other 33 having ressection

with macroscopic residual disease (33 R2). A distal gastrectomy was

performed in 117 patients and a total resection in 75, with a more limited

lymph node dissection in 70% of cases. A multivisceral resection was

deemed necessary in 42 individuals (21.9%). Overall morbidity was 26.6%

and 60-day mortality was 6.8%. Splenectomy was the only independent

prognostic factor for higher morbidity. Median survival was 10 months and

younger age, distal resection and chemotherapy were independent

prognostic factors for survival. A prognostic score obtained from these

factors identified a 20-month median survival in patients with these favorable

characteristics. CONCLUSION: Noncurative surgery may be considered in

selected gastric cancer patients, as long as it has low morbidity and allows

the realization of chemotherapy.

NDICE

1 INTRODUO ...................................................................................... 1 1.1 Epidemiologia e Fatores de Risco ......................................................... 1

1.2 Patologia ................................................................................................ 3

1.3 Cncer Gstrico no Oriente e no Ocidente ........................................... 4

1.4 Tratamento Cirrgico do Cncer Gstrico ............................................. 6

1.5 A Controvrsia sobre a Extenso da Linfadenectomia .......................... 9

1.6 Recidiva e Tratamento Multimodal do Cncer Gstrico ........................ 12

1.6.1 Quimioterapia Associada Cirurgia Curativa ........................................ 14

1.6.2 Controvrsias Relacionadas ao Tratamento Multidisciplinar do

Cncer Gstrico ..................................................................................... 17

1.7 Papel dos Fatores Prognsticos de Sobrevida ...................................... 19

1.8 Justificativa ............................................................................................ 24

2 OBJETIVOS .......................................................................................... 26

3 ARTIGOS .............................................................................................. 27 3.1 Artigo 1: Total gastrectomy for gastric cancer: an analysis of

postoperative and long-term outcomes through time: results of 413

consecutive cases in a single Cancer Center ........................................ 27

3.2 Artigo 2: Noncurative resection for gastric cancer patients: who could

benefit? Determining prognostic factors for patient selection ................ 36

4 DISCUSSO ......................................................................................... 46 4.1 Coorte Retrospectiva de Pacientes submetidos a Gastrectomias

Totais ..................................................................................................... 46

4.2 Coorte Retrospectiva de Pacientes Submetidos a uma Resseco

Gstrica no Curativa ............................................................................ 52

4.3 Individualizao Teraputica no Tratamento do Cncer Gstrico ......... 61

5 CONCLUSES ..................................................................................... 64

6 REFERNCIAS BIBLIOGRAFICAS ..................................................... 66

ANEXO Anexo 1 Carta de aprovao do Comit de tica em Pesquisa-CEP

1

1 INTRODUO

A prtica clnica baseada em evidncia e a disponibilizao crescente

de contedo em rede tornam a anlise crtica e a interpretao dos dados

disponveis os principais elementos para a adequada evoluo na

abordagem dos pacientes, especialmente naqueles com doena oncolgica.

A base para essa anlise o conhecimento profundo da patologia a ser

estudada, desde seus aspectos epidemiolgicos, sua adequada

caracterizao clnica e o domnio das particularidades relacionadas ao seu

tratamento.

O foco dessa discusso o tratamento do cncer gstrico luz das

evidncias disponveis. Para uma melhor compreenso dos achados

descritos e das propostas executadas, cumpre a reviso dos mais relevantes

aspectos relacionados neoplasia, ainda bastante importante na realidade

atual.

1.1 EPIDEMIOLOGIA E FATORES DE RISCO

A International Agency for Research on Cancer-IARC em 2012

estimou mais de 14 milhes de casos de novos de cncer e mais de 8

milhes de bitos por neoplasia no mundo. A estimativa para o

adenocarcinoma gstrico era de cerca de 950 mil casos novos e 720 mil

bitos pela neoplasia. Esses dados o situam como o quinto tumor maligno

2

mais frequente no mundo, aps mama, prstata, pulmo e clon, e a terceira

causa de bito por neoplasia, abaixo do cncer de pulmo e do

hepatocarcinoma. Cerca de dois teros dos diagnsticos ocorrem em pases

em desenvolvimento e pelo menos metade na sia Oriental. Em relao

distribuio entre os gneros, tambm se nota uma predominncia do sexo

masculino na proporo de 2:1. A anlise temporal de sua incidncia e

mortalidade nos ltimos 40 anos demonstra uma reduo progressiva em

ambas, tanto em pases desenvolvidos quanto nos em desenvolvimento

(IARC 2012).

No Brasil, tambm se nota uma discreta diminuio na incidncia

desta neoplasia, dado que a estimativa do Ministrio da Sade / Instituto

Nacional de Cncer para 2014 foi de pouco mais de 20000 casos novos

(Ministrio da Sade 2014), nmero ligeiramente menor do que o estimado

nos dados de 2007 (Ministrio da Sade 2007). Essa queda progressiva em

diferentes localidades se deve provavelmente melhora no controle dos

fatores de risco ambientais relacionados neoplasia, como conservao dos

alimentos em refrigerao, acesso da populao a saneamento bsico e

melhora do padro alimentar, com ingesto mais frequente de legumes,

frutas e verduras e restrio de sal e alimentos em conserva (Ministrio da

Sade 2014).

3

1.2 PATOLOGIA

Diferentes classificaes procuram caracterizar os tipos histolgicos

do adenocarcinoma gstrico, sendo as duas mais utilizadas a classificao

de Lauren (LAUREN 1965) e a da World Health Organization-WHO

(FENOGLIO-PREISER et al. 2000), sendo a primeira mais frequentemente

utilizada. H trs tipos histolgicos de Lauren descritos: o tipo intestinal, o

difuso e o misto, que apresenta componentes dos dois primeiros.

As leses do tipo intestinal caracterizam-se pela formao de

glndulas com diferentes graus de diferenciao, com ou sem produo

extracelular de mucina. A maior parte destes tumores segue o mecanismo

de carcinognese descrito por CORREA (1988), que se caracteriza pela

sequencia: gastrite atrfica metaplasia intestinal displasia de baixo

grau displasia de alto grau adenocarcinoma. Dentro desse mecanismo,

a progresso dos diferentes graus de displasia pode seguir um padro

diferente, dado que um nmero significativo de pequenas leses com

displasia de baixo grau pode regredir; da mesma forma, leses com

displasia de alto grau podem permanecer estveis e no progredir para um

adenocarcinoma (YAKIREVICH e RESNICK 2013). A maioria dos fatores de

risco ambientais, especialmente infeco pelo H. pylori (GOLOGAN et al.

2005) e dieta rica em sal e alimentos condimentados e pobre em frutas,

verduras e legumes, relacionam-se ao adenocarcinoma intestinal. Embora

no haja dados epidemiolgicos consistentes, a reduo da incidncia do

4

cncer gstrico nas ltimas dcadas provavelmente est relacionada ao

controle destas leses.

Os tumores do tipo difuso de Lauren caracterizam-se pela perda de

adeso celular do epitlio, com a presena de clulas pouco coesas sem a

formao de glndulas. bastante frequente a presena de clulas em anel

de sinete, caracterizadas por ncleos perifricos e mucina intracelular. Sua

carcinognese tem um mecanismo menos conhecido, provavelmente

relacionado tambm ao H. pylori e a outros fatores genticos. As leses

precursoras parecem se originar de displasia de glndulas oxnticas e

carcinoma de clulas em anel de sinete in situ (GHANDUR-MNAYMNEH et

al. 1988). Os tumores do tipo difuso tendem a acometer pacientes mais

jovens, distribuem-se de maneira mais uniforme entre os gneros e

comumente apresentam disseminao de clulas tumorais na camada

submucosa do estmago alm da leso ulcerada propriamente dita,

podendo inclusive se manifestar com uma infiltrao difusa que caracteriza a

linite plstica (MAEHARA et al. 1992).

1.3 CNCER GSTRICO NO ORIENTE E NO OCIDENTE

Diversos estudos ocidentais caracterizam o cncer gstrico como

uma doena cujo tratamento curativo est associado a uma sobrevida

mediana de cerca de 2 anos, com uma taxa de recidiva de at 65% e

sobrevida em 5 anos que no ultrapassa 30%, ao contrrio dos resultados

orientais, em que ela atinge mais de 60% com tratamento curativo (DICKEN

5

et al. 2005). Estes nmeros derivam principalmente de grandes sries

histricas americanas, como a de WANEBO et al. (1993), com mais de

18000 pacientes e em que a sobrevida daqueles com tumores no estdio

clnico I ficou em torno de 50%, resultado bastante inferior ao observado em

sries histricas orientais, em que indivduos com leses nos estdios I e II

tiveram sobrevida de 89,5% e 70,8%, respectivamente (NIO et al. 1993).

Parte desta diferena pode ser explicada maior incidncia de tumores

proximais no Ocidente e ao diagnstico precoce mais frequente nos servios

japoneses (NOGUCHI et al. 2000).

Esta comparao, no entanto, fornece resultados bem diferentes se

avaliados servios de referncia em que o tratamento cirrgico segue o

padro tcnico adotado no Oriente. Os nmeros de sobrevida por

estadiamento se aproximam entre sries americanas, europeias e da

Oceania em comparao s asiticas neste caso (BOLLSCHWEILER et al.

1993; THOMSON et al. 2014). O elemento mais importante desta

padronizao tcnica a linfadenectomia. Numa comparao entre duas

grandes casusticas americanas e coreanas, a sobrevida livre de doena dos

asiticos se mostrou superior, o que provavelmente explicado pelo fato de

que em 73% dos pacientes da casustica coreana mais de 30 linfonodos

foram dissecados, o que s ocorreu em 29% dos casos americanos

(STRONG et al. 2010). No entanto, a comparao da mesma populao

ocidental com uma casustica tambm asitica, porm chinesa, na qual em

43% dos pacientes sequer 15 linfonodos foram dissecados, o resultado

favoreceu os indivduos operados nos Estados Unidos (STRONG et al.

6

2015), o que refora a superioridade do componente tcnico do tratamento

em detrimento da regio do globo em que ele foi adotado.

Uma melhor compreenso dos diversos elementos do tratamento

cirrgico padronizado do cncer gstrico torna-se necessria, com especial

nfase disseco linfonodal.

1.4 TRATAMENTO CIRRGICO DO CNCER GSTRICO

Diversos centros de referncia ocidentais seguem os princpios do

tratamento cirrgico do cncer gstrico recomendados pela Japanese

Gastric Cancer Association-JGCA. A priori, cumpre destacar que as

propostas teraputicos variam de acordo com a profundidade de invaso da

parede do rgo pela neoplasia. Seguindo-se este critrio, os tumores de

estmago se dividem em precoces e avanados. As leses precoces so

aquelas com invaso de mucosa ou submucosa, independente do status

linfonodal. Seu tratamento pode ser feito por resseco endoscpica,

preferencialmente pelo mtodo de disseco submucosa endoscpica

(ESD), apenas naqueles casos em que ela se encontra restrita mucosa,

menor que 2,0cm e no apresenta ulcerao. Admite-se a indicao

estendida para resseco endoscpica, neste caso obrigatoriamente por

ESD, em leses bem diferenciadas que acometem a mucosa e que tem

mais de 2,0cm ou ulcerao, ou ainda nos casos de invaso at a camada

submucosa e at 3,0cm. Rotineiramente, a indicao estendida fica restrita a

pacientes com prejuzo de suas condies clnicas que impea o tratamento

7

cirrgico. A resseco cirrgica tratamento padro em todas as demais

leses (Japanese Gastric Cancer Association 2011).

No que tange extenso da resseco, a gastrectomia pode ser total

ou subtotal de acordo com a possibilidade de obteno de margens

proximais. Recomenda-se que esta margem seja no mnimo de 2,0cm para

leses precoces, de 3,0cm para as vegetantes e de 5,0cm para os tumores

ulcerados e/ou infiltrativos, independentemente do tipo histolgico. Quando

tais margens no puderem ser obtidas, a indicao absoluta passa a ser a

gastrectomia total (Japanese Gastric Cancer Association 2011).

Componente vital do tratamento cirrgico a linfadenectomia,

classificada em D1, D1+ e D2, a depender do estadiamento da leso e da

extenso da resseco. As resseces D1 e D1+ so mais limitadas e

restritas a tumores mais precoces, obrigatoriamente sem comprometimento

linfonodal detectado nos exames pr-operatrios de estadiamento.

Pacientes em ms condies clnicas tambm podem ser candidatos a uma

disseco mais econmica. A linfadenectomia D1 est indicada em

indivduos cujas leses se apresentam com comprometimento de mucosa,

mas que no preenchem os critrios para resseco endoscpica, e

naquelas com invaso de submucosa, menores que 1,5cm e bem

diferenciadas. A disseco D1+ se reserva s demais leses que acometem

a submucosa e a D2 em todas as outras.

O outro critrio que diferencia o tipo de linfadenectomia a extenso

da gastrectomia. Em uma resseco total, uma linfadenectomia D1 envolve

a disseco dos linfonodos paracrdicos, da pequena e grande curvatura

8

gstrica e os da artria gstrica esquerda, enquanto que uma D1+

corresponde a esta disseco mais os linfonodos da artria heptica

comum, tronco celaco e territrio proximal da artria esplnica. Por fim, a

linfadenectomia D2 engloba todas estas cadeias linfonodais mais as do

ligamento hepatoduodenal anteriormente, do territrio distal da artria

esplnica e do hilo esplnico. Em uma gastrectomia subtotal, os linfonodos

paracrdicos esquerdos, os distais da artria esplnica e os do hilo

esplnico no so dissecados e os do leito proximal da artria esplnica

caracterizam uma disseco D2 e no D1+.

Fazem ainda parte da resseco gstrica radical a bursectomia e a

omentectomia. A primeira se refere resseco do folheto anterior do

mesoclon em bloco com o omento maior e cpsula pancretica, o que

facilita sobremaneira a ligadura na origem dos pedculos vasculares dos

vasos gastroepiplicos direito e esquerdo. A recomendao da JGCA de

bursectomia completa apenas nas leses de parede posterior que invadem a

serosa gstrica. A publicao recente de dois estudos randomizados

japoneses corrobora esta recomendao. O maior deles, com 254 pacientes,

porm com um sistema de alocao de grupos associado a um vis de

seleo, demonstrou no haver diferena significativa de sobrevida com a

adio da bursectomia, demonstrando um HR de 0,82, mas com intervalo de

confiana variando entre 0,37 e 1,74 (KOCHI et al. 2014). O outro estudo

teve 210 indivduos e foi idealizado para identificar no-inferioridade,

tambm no demonstrando resultados favorecendo a bursectomia. No

entanto, anlise de subgrupo da casustica associou-a melhor sobrevida

9

em pacientes com comprometimento de serosa, o que elemento que

corrobora a proposta da JGCA (HIRAO et al. 2015).

Quanto omentectomia, sua resseco completa advogada pela

JGCA nas leses que ultrapassam a camada muscular da parede gstrica.

Nas mais superficiais, ela pode ser interrompida a 2cm da arcada dos vasos

gastroepiplicos, o que facilita sua realizao especialmente em cirurgia

minimamente invasiva (Japanese Gastric Cancer Association 2011). A

melhor evidncia que favorece uma disseco mais limitada do omento

provm de uma srie japonesa com 330 pacientes com casos pareados que

no demonstrou ganho de sobrevida livre de doena com a resseco mais

ampla (HASEGAWA et al. 2013).

Estas so as recomendaes mais atualizadas acerca do tratamento

cirrgico do cncer gstrico, adotadas em todo o Oriente e em diversos

centros de referncia ocidentais. Persistiu, no entanto, durante algum tempo

a discusso no Ocidente sobre a extenso do tratamento cirrgico,

especialmente no que tange realizao de linfadenectomia D1 ou D2 para

tumores no precoces.

1.5 A CONTROVRSIA SOBRE A EXTENSO DA

LINFADENECTOMIA

Na Europa e nos Estados Unidos, discutiu-se e em alguns centros

ainda se questiona se a linfadenectomia D2 melhoraria o prognstico de

pacientes com cncer gstrico. A principal razo para esta controvrsia

10

encontra-se nos resultados de dois estudos randomizados europeus que

falharam em demonstrar ganho de sobrevida com a realizao de

linfadenectomia D2 em relao disseco D1 (CUSCHIERI et al. 1999;

BONENKAMP et al. 1999). O primeiro deles foi o British Trial, com 400

pacientes e que demonstrou uma sobrevida global de 35% e 33% para os

tratados com linfadenectomia D1 e D2, respectivamente (CUSCHIERI et al.

1999). J o estudo holands, o Dutch Trial , realizado com 711 pacientes e

que contou com a superviso de cirurgies japoneses na padronizao da

disseco D2, mostrou resultados numericamente superiores, com

sobrevida em 5 anos de 47% no grupo D2 e 45% para o D1, porm

novamente sem diferena estatstica entre as linfadenectomias

(BONENKAMP et al. 1999).

A interpretao destes achados deve levar em conta diversas

particularidades observadas em ambos os estudos. A primeira delas a

elevada mortalidade ps-operatria identificada entre os pacientes do grupo

D2, que foi de 13% no estudo ingls e de 10% no holands, bastante

superior observada em centros de referncia americanos que realizam

costumeiramente esta disseco, entre 1% e 3% (MARTIN et al. 2002;

AJANI e MANSFIELD et al. 2004). Este ndice est provavelmente

relacionado ao grande nmero de pacientes submetidos a resseces

ampliadas com pancreatectomia corpo-caudal e/ou esplenectomia, de 56%

na srie britnica e de 40% na holandesa, o que se deveu ao fato de que na

poca se advogavam estes procedimentos como parte da linfadenectomia

D2. O papel das resseces ampliadas no aumento de morbimortalidade

11

aps gastrectomia, com piora inclusive dos resultados de sobrevida j foi

demonstrado por MARTIN et al. (2002) e confirmado recentemente em uma

grande srie americana com mais de 2500 pacientes, que demonstrou

mortalidade ainda hoje prxima de 10% nestes casos (PAPENFUSS et al.

2014). Na prpria casustica do Dutch Trial, uma de suas atualizaes

demonstrou um ganho de sobrevida nos pacientes submetidos disseco

D2 sem pancreatectomia ou esplenectomia (56% vs. 47% em 5 anos)

(HARTGRINK et al. 2009).

Outro fator a ser considerado nestes estudos refere-se ao seu carter

multicntrico e dificuldade de recrutamento, com um consequente baixo

volume cirrgico por instituio, o que j se demonstrou estar relacionado a

piores resultados de sobrevida (ALTINI et al. 2015). No estudo britnico,

com 32 cirurgies participantes, o recrutamento demorou 7 anos, o que

levou a uma mdia inferior a 2 gastrectomias por cirurgio por ano; de

maneira semelhante, na srie holandesa, participaram 80 instituies, o que

constitui uma mdia inferior a 3 gastrectomias por centro por ano. Apenas a

ttulo de comparao, no estudo randomizado japons JCOG 2008, que

investigou a extenso da linfadenectomia, os pacientes a serem includos

deveriam ser operados por um cirurgio com pelo menos 80 gastrectomias

prvias, ou tratados em uma instituio em que se realizava um mnimo de

100 gastrectomias por ano (SASAKO et al. 2008).

A resoluo desta controvrsia se iniciou com mais uma contribuio

do Oriente para o tratamento do cncer gstrico. Veio de Taiwan o primeiro

estudo randomizado que demonstrou ganho de sobrevida com a realizao

12

de linfadenectomia mais estendida, que incluiu 211 pacientes tratados em

uma nica instituio pelo mesmo grupo de trs cirurgies. Neste estudo,

indivduos que foram submetidos a uma disseco D2/D3 tiveram sobrevida

significativamente melhor (59,5%) em relao queles em que uma D1 foi

realizada (53,6%) (WU et al. 2006). A mais recente atualizao do Dutch

Trial proporcionou nova interpretao da evidncia que, espera-se,

determine uma resoluo desta controvrsia. Aps 15 de anos de

seguimento, observou-se que realmente no houve ganho de sobrevida

global com a realizao de linfadenectomia D2 , mas sim uma reduo

significativa na ocorrncia de recidiva locorregional e nos bitos por

neoplasia com a disseco linfonodal mais extensa (SONGUN et al. 2010).

1.6 RECIDIVA E TRATAMENTO MULTIMODAL DO CNCER

GSTRICO

O tratamento cirrgico padronizado aqui descrito indubitavelmente o

principal elemento teraputico contra o adenocarcinoma de estmago. No

entanto, mesmo com cirurgia radical, a recidiva do cncer gstrico ir

ocorrer em pelo menos 30% dos casos tratados. Estadiamento, localizao

da neoplasia e extenso da linfadenectomia influenciam este nmero. Em

srie mono-institucional coreana, de 2328 pacientes tratados com intuito

curativo entre 1987 e 1995, 652 evoluram com recidiva (28%). Neste grupo

de indivduos, em que a linfadenectomia D2 padro, o primeiro stio de

recidiva foi o peritnio em 33,9%, seguido pela recorrncia hematognica

13

em 26,2% e a loco-regional em apenas 19,3%. O estudo de fatores

prognsticos para cada padro de recidiva permitiu individualizar diferentes

grupos de pacientes: os mais jovens, com tumores do tipo difuso e

submetidos gastrectomia total evoluram com recorrncia peritoneal; os

mais idosos com tumores maiores evoluram com metstases

hematognicas; por fim, indivduos idosos com leses maiores, proximais e

do tipo difuso estiveram mais propensos a apresentar recidiva locorregional

(YOO et al. 2000). Em outra grande srie retrospectiva americana, em que

1172 pacientes foram tratados com intuito curativo entre 1985 e 2000, a

recidiva foi detectada em 496 indivduos (42,3%). Nesta populao com 44%

de tumores de transio esofagogstrica e mediana de 22 linfonodos

dissecados, a recorrncia locorregional foi mais frequente e ocorreu em 199

pacientes, seguida pela hematognica, em 188. Tambm nesta srie foi feito

estudo de fatores associados aos diferentes padres de recidiva, com a

peritoneal ocorrendo em pacientes com tumores do tipo difuso e a

hematogncia nos do tipo intestinal, alm de novamente a locorregional ter

sido relacionada s leses de localizao proximal (DANGELICA et al.

2004).

A sobrevida atingida com o tratamento cirrgico preconizado e os

ndices de recidiva enfatizam a necessidade da adoo de esquemas de

tratamento multimodal que possam propiciar melhores resultados

oncolgicos aos pacientes portadores de cncer gstrico. Outro fator a ser

considerado que estes esquemas devem possuir toxicidade aceitvel, visto

que indivduos em ps-operatrio de uma gastrectomia evoluem com algum

14

grau de comprometimento do estado nutricional, com perda de peso

mediana de 15% do peso corporal em mdia nas gastrectomias totais (BAE

et al. 1998), o que mais um fator limitante em sua tolerncia ao tratamento.

1.6.1 Quimioterapia Associada Cirurgia Curativa

A principal modalidade de tratamento multidisciplinar associada

cirurgia do cncer gstrico a quimioterapia. Dois grandes estudos

randomizados orientais j demonstraram um ganho significativo de

sobrevida global com a adio da quimioterapia adjuvante aps resseco

com intuito curativo e linfadenectomia D2 padronizada. O primeiro destes

estudos foi o Adjuvant Chemotherapy Trial of TS-1 for Gastric Cancer

(ACTS-GC), que investigou o uso adjuvante de S-1, uma fluoropirimidina

oral, em 1059 pacientes, por 1 ano. Este estudo foi interrompido aps

anlise interina, em que j se observou um ganho de sobrevida global em 3

anos de 10% (80,1% vs. 70,1%) (SAKURAMOTO et al. 2007). Posterior

atualizao da casustica confirmou o ganho de 10% em 5 anos e mostrou

ainda um ganho de 12% em sobrevida livre de doena no grupo tratado em

relao ao controle, com reduo de risco de bito em torno de 35% (HR de

0,66 para sobrevida global e 0,65 para livre de doena (SASAKO et al.

2011)). Estudo com achados semelhantes foi o CLASSIC Trial, realizado em

trs pases (Coria, China e Taiwan), que contou com 1035 pacientes e que

investigou o uso de Oxaliplatina e Capecitabina adjuvantes por 8 ciclos.

Tambm interrompido aps anlise interina, este estudo demonstrou um

ganho de sobrevida livre de doena de 15% em 3 anos (BANG et al. 2012).

15

Sua atualizao recentemente publicada confirmou este resultado e mostrou

ainda uma sobrevida global 9% melhor no grupo do tratamento adjuvante

(NOH et al. 2014).

Melhor prognstico com a quimioterapia adjuvante tambm j foi

observado no Ocidente, como em uma recente meta-anlise de 1924

pacientes. O ganho, no entanto, foi discreto, de apenas 6% (Global

Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research International Collaboration -

GASTRIC GROUP et al. 2010). Na ltima dcada, entretanto, o grande foco

das pesquisas de tratamento multidisciplinar no Ocidente tem sido a

quimioterapia neoadjuvante, definida como aquela realizada previamente

cirurgia em pacientes candidatos a tratamento curativo com tumores

ressecveis.

O primeiro grande estudo a investigar esta modalidade de tratamento

multimodal do cncer gstrico foi o Magic Trial, estudo randomizado

multicntrico europeu publicado em 2006, o qual identificou significativo

ganho de sobrevida global e livre de doena com quimioterapia pr e ps-

operatria. O esquema proposto foi de trs ciclos de quimioterapia

(Epirrubicina, Cisplatina e 5-Fluoracil), seguidos de cirurgia e mais trs ciclos

no ps-operatrio. Crticas em relao ao estudo incluem a limitao do

estadiamento pr-operatrio, em que muitos pacientes foram avaliados

apenas com Radiografia de trax e Ultrassonografia de abdome, alm da

realizao de linfadenectomia D2 em apenas 41% dos casos. Benefcios

relacionados ao tratamento neoadjuvante foram observados, como um

aumento no nmero de resseces sem doena residual (R0) e de

16

downstaging tumoral, caracterizado por um maior nmero de tumores

menos avanados no grupo de indivduos tratados (CUNNINGHAM et al.

2006). Resultados bastante semelhantes em relao sobrevida,

resseces R0 e downstaging foram confirmados em estudo randomizado

francs, desta vez, porm com apenas duas drogas fazendo parte do

esquema de quimioterapia peri-operatria. Limitaes similares foram

observadas, porm com um fator extra a tornar sua anlise mais

controversa, que foi a presena de tumores de esfago distal e transio

esofagogstrica em cerca de 70% da amostra (YCHOU et al. 2011). Por fim,

o European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)

40594 foi o terceiro trial europeu a investigar a quimioterapia pr-

operatria, porm desta vez com apenas dois ciclos de tratamento

neoadjuvante, sem complementao ps-operatria. Embora tenha se

observado uma reduo nos bitos por neoplasia no grupo do tratamento

multimodal, o resultado foi negativo, o que provavelmente se relacionou

perda do poder estatstico do estudo por dificuldades de recrutamento e

amostra obtida inferior ao planejado (SCHUMACHER et al. 2010).

A despeito de todos estes achados, aquela que parece ser a principal

caracterstica a favorecer o tratamento neoadjuvante a maior tolerncia

apresentada pelos pacientes em relao a esta modalidade e sua

toxicidade. Tanto no estudo britnico quanto no francs, cerca de 90% dos

pacientes que iniciaram a quimioterapia pr-operatria completaram todo o

tratamento proposto, porm menos de 50% deles conseguiram tolerar os

demais ciclos ps-operatrios. Esta dificuldade de adeso est

17

provavelmente relacionada perda de performance status dos pacientes em

ps-operatrio de gastrectomia associada toxicidade inerente terapia.

Mesmo nos estudos orientais, houve uma parcela significativa dos indivduos

com toxicidade limitante, com 65,8% dos pacientes completando um ano de

tratamento com a dose inicial proposta de S-1 (SAKURAMOTO et al. 2007)

e 67% da populao do estudo coreano tolerando os oito ciclos de

quimioterapia propostos (BANG et al. 2012).

1.6.2 Controvrsias Relacionadas ao Tratamento Multidisciplinar do

Cncer Gstrico

A evidncia disponvel na literatura para a adio de quimioterapia ao

tratamento cirrgico do cncer gstrico, seja ela neoadjuvante ou adjuvante

slida e suficiente para que esta modalidade de tratamento multidisciplinar

seja adotada rotineiramente. Restam ainda algumas dvidas acerca desta

teraputica, especialmente no que tange adio de radioterapia.

O primeiro esquema de tratamento multimodal associado a um ganho

de sobrevida em estudo randomizado investigou a associao de

quimioterapia e radioterapia adjuvantes, em pacientes ressecados com

margens livres (MACDONALD et al. 2001). Nele, demonstrou-se um ganho

de 13% de sobrevida global no grupo do tratamento adjuvante. No entanto,

a qualidade do tratamento cirrgico foi sua grande limitao, dado que dos

556 indivduos avaliados, em 54% uma linfadenectomia inferior D1 foi

realizada e apenas 10% foram tratados com uma disseco D2. Anlise

deste subgrupo no demonstrou resultado melhor com a radio e

18

quimioterapia, o que levou alguns autores orientais a considerar este

tratamento adjuvante adequado apenas para indivduos tratados com uma

linfadenectomia incompleta (SANO 2008). A toxicidade associada tambm

no foi desprezvel, uma vez que apenas 64% dos pacientes completaram o

esquema proposto (MACDONALD et al. 2001), uma porcentagem muito

inferior observada em estudos de tratamento adjuvante de outras

neoplasias. Grande quantidade de efeitos colaterais graus III e IV

hematolgicos (54% dos pacientes) e gastrointestinais (33%) foi reportada.

Em nossa instituio, o papel deste esquema em pacientes submetidos

cirurgia radical, com linfadenectomia D2, no esteve associado a um ganho

significativo de sobrevida. Sua toxicidade tambm foi importante, com 50%

de efeitos gastrointestinais e 21% hematolgicos GIII. Um nmero maior de

indivduos (82%) completou o tratamento (COSTA JR 2009). Mais

recentemente, um grande estudo coreano uni-institucional com 458

pacientes tratados exclusivamente com linfadenectomia D2 identificou que

pacientes submetidos a quimioterapia e radioterapia adjuvantes tiveram

sobrevida semelhante ao grupo controle tratado apenas com quimioterapia

adjuvante. A anlise de subgrupo desta casustica demonstrou um ganho

significativo em pacientes cujos tumores apresentavam comprometimento

linfonodal (N+). Este achado no conclusivo, pois a randomizao no foi

estratificada por este subgrupo, o que demanda na verdade o desenho de

um novo estudo, desta vez apenas com tumores N+ (LEE et al. 2011).

Outra modalidade que se discute a quimioterapia intraperitoneal,

com ou sem hipertermia, em carter adjuvante. A principal evidncia que se

19

utiliza para esta discusso provm de um estudo randomizado japons da

dcada de 90 com 141 pacientes que demonstrou que a adio de

quimioterapia intraperitoneal hipertrmica (HIPEC) ao final do procedimento

cirrgico curativo associou-se a um resultado superior em sobrevida global e

tambm a uma reduo significativa dos bitos relacionados recidiva

peritoneal (FUJIMOTO et al. 1999). Este resultado foi confirmado em duas

meta-anlises posteriores, ambas demonstrando ganho de sobrevida global

com o tratamento em pacientes sem doena peritoneal, embora em uma

delas com aumento de morbidade ps-operatria (YAN et al. 2007;

COCCOLINI et al. 2014).

1.7 PAPEL DOS FATORES PROGNSTICOS DE SOBREVIDA

Os perfis de toxicidade associados aos estudos que pesquisam

modalidades de tratamento multimodal, a prpria morbidade ps-operatria

de uma resseco gstrica ou de um tumor da transio esofagogstrica e o

objetivo final de se individualizar ao mximo o tratamento oncolgico levam

necessidade de se pesquisar fatores prognsticos. Os objetivos finais

passam a ser identificar grupos de pacientes com tendncia a uma evoluo

ps-operatria mais ou menos favorvel, e principalmente aplicar diferentes

propostas teraputicas de acordo com estes fatores.

Os principais fatores prognsticos relacionados ao cncer gstrico

so a profundidade de invaso da parede do estmago (T), o

comprometimento linfonodal (N) e a presena de doena metasttica (M),

20

que so classificados no estadiamento TNM 7 edio da American Joint

Committee on Cancer/Unio Internacional Contra o Cncer (AJCC/UICC)

(SOBIN et al. 2012). Estes fatores j so utilizados na prtica clnica na

diferenciao da proposta teraputica, medida que indivduos com tumores

mais iniciais, com infiltrao at a camada muscular e sem metstases

linfonodais so tratados com cirurgia exclusiva, aqueles com leses mais

profundas ou que tenham ainda comprometimento linfonodal so candidatos

associao de quimioterapia, realizada no esquema de tratamento peri-

operatrio em nosso servio atualmente, e cirurgia e, por fim, pacientes com

doena metasttica ao diagnstico so candidatos a tratamento sistmico de

princpio. Particularidades dentro do estadiamento, no entanto, tambm so

relevantes como fatores prognsticos.

Uma delas diz respeito categorizao da extenso da doena

linfonodal, que leva em conta apenas o nmero de linfonodos positivos (N1

1 a 2 linfonodos; N2 3 a 6 linfonodos; N3a 7 a 15 linfonodos e N3b

mais de 15 linfonodos), com a recomendao de que se obtenham pelo

menos 15 linfonodos na pea cirrgica. Alm da extenso da disseco

linfonodal nos resultados oncolgicos, j descrita anteriormente (WU et al.

2006; SONGUN et al. 2010), o nmero de linfonodos dissecados tambm

tem seu papel. Numa grande srie alem com 1654 pacientes, indivduos

que apresentavam neoplasia no estdio II e tiveram mais de 25 linfonodos

dissecados tiveram sobrevida significativamente melhor, com aumento de

risco para mortalidade pela neoplasia de 80% entre os tratados com

disseco menos extensa (SIEWERT et al. 1998). Em dois grandes estudos

21

americanos de base populacional, respectivamente com 3814 e 1317

pacientes, o aumento no nmero de linfonodos dissecados foi relacionado a

taxas de sobrevida progressivamente maiores para cada um dos estdios T

e N, sempre com intervalos a cada 10 linfonodos, at um ponto de corte de

40, tanto para leses mais iniciais (SMITH et al. 2005) quanto para outras

com doena linfonodal mais extensa (SCHWARTZ et al. 2007).

Outro fator prognstico bastante destacado em diversas publicaes

recentes e que tem relao tanto com o comprometimento linfonodal quanto

com a extenso da disseco a razo linfonodal, que representa o

quociente entre o nmero de linfonodos positivos e o de dissecados. Em um

grande estudo multi-institucional italiano, ela foi responsvel pelo

estabelecimento de subgrupos de pacientes com diferentes prognsticos

dentro de um mesmo estdio N1 e N2, tanto nos indivduos tratados com

linfadenectomia D1 quanto naqueles em que foi realizada disseco D2

(MARCHET et al. 2007). Esses achados associados aos de outras

publicaes (CHEONG et al. 2006; SAITO et al. 2008; SUN et al. 2009) j

levaram autores orientais a propor a incorporao da razo linfonodal ao

estadiamento N do TNM (KIM e YANG 2009). Em nossa casustica com 165

pacientes, a interao entre o estdio N e a razo linfonodal foi fator

prognstico independente de sobrevida global e livre de doena e

estabeleceu subgrupos de pacientes com tumores N1 (1 a 6 linfonodos

positivos na 6 edio do TNM) com diferente prognstico de acordo com a

razo obtida (pacientes com quociente entre 1% e 9% tiveram sobrevida

melhor do que aqueles com 10% ou mais) (COIMBRA et al. 2011).

22

A identificao destes e de outros fatores prognsticos clnicos e

patolgicos faz ainda com que diferentes grupos de doentes sejam

caracterizados. Pacientes jovens, por exemplo, tem tumores com

distribuio semelhante entre os sexos e com predomnio do tipo histolgico

difuso, com resultados conflitantes em relao sobrevida, ao contrrio de

pacientes mais idosos, em que h predomnio do sexo masculino na relao

2:1 e uma maior frequncia de leses do tipo intestinal de Lauren (THEUER

et al. 1998; LAI et al. 2008). Leses mais proximais parecem estar

associadas a um pior prognstico em relao s distais (PARK et al. 2010) e

resseces estendidas com pancreatectomia e/ou esplenectomia tambm

levam a uma sobrevida inferior (MARTIN et al. 2002; WEITZ et al. 2004).

Outros achados anatomopatolgicos, como tipo histolgico de Lauren

(KOMURO et al. 2009; BAIOCCHI et al. 2010), presena de invaso

vascular linftica (HYUNG et al. 2002; BURKHARD et al. 2005) e invaso

perineural (DURAKER et al. 2003; SCARTOZZI et al. 2006) j foram

associados piora de sobrevida de pacientes com cncer gstrico. Em

estudo prvio com pacientes tratados em nosso servio entre 1998 e 2006 a

realizao de resseco ampliada e a presena de invaso perineural foram

fatores independentes responsveis por pior intervalo livre de doena

(COIMBRA et al. 2011).

Aos fatores prognsticos clnicos e patolgicos j identificados,

associou-se a pesquisa de marcadores moleculares que possam influenciar

no diagnstico e tratamento da neoplasia, alm de ajudar no

estabelecimento de grupos de pacientes com maior chance de resposta ao

23

tratamento quimioterpico. O marcador que melhor exemplifica este cenrio

atualmente o HER-2 (Receptor 2 de Fator de Crescimento Epidrmico

Humano), cuja expresso levou modificao de conduta no tratamento

sistmico de pacientes com doena metasttica. Em um estudo

randomizado, o ToGA Trial, com 594 indivduos com cncer gstrico

metasttico e expresso do receptor HER2 detectada por imuno-

histoqumica, a associao de Trastuzumab, um anticorpo monoclonal com

atuao alvo sobre HER-2, e quimioterapia base de Cisplatina e 5-

Fluoracil, levou a um ganho significativo de sobrevida global, sem diferenas

no perfil de toxicidade (BANG et al. 2010). A expresso deste marcador

juntamente com seu semelhante HER-3 tambm esteve associada a um

estadiamento mais avanado e pior sobrevida em casustica de nossa

instituio (BEGNAMI et al. 2011).

O papel de diversos outros marcadores genticos e moleculares tanto

no que tange possibilidade de tratamento sistmico quanto prpria

evoluo oncolgica estudado h pelo menos duas dcadas, com diversos

resultados incluindo molculas que atuam como fatores de crescimento

(VEGF, EGFR, TGF-alfa, c-met), fatores reguladores do ciclo celular

(ciclinas, p27, p53), molculas de adeso (caderinas e cateninas) e

metaloproteinases da matriz extracelular (YASUI et al. 2005).

Em recente reviso, foi feito um resumos dos marcadores j testados

em estudos clnicos, como o FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor),

EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), MET (Hepatocyte Growth Factor

Receptor), marcadores de angiognese e marcadores da via PI3K

24

(fosfatidilinositol-3-quinase) mTOR, todos com resultados ainda no

conclusivos ou at mesmo demonstrando pior prognstico com seu uso.

Diversos outros marcadores demonstram relao com estadiamento mais

avanado ou at mesmo com sobrevida, porm ainda se apresentam em

fase de desenvolvimento, sem aplicao clnica ou mesmo investigaes em

populaes maiores e heterogneas. (ELMOVA et al. 2015)

A pesquisa associando fatores clnicos e patolgicos e marcadores

moleculares representa uma das estratgias mais promissoras na tentativa

de se individualizar o tratamento do cncer gstrico e selecionar grupos de

pacientes que sejam candidatos ideais para estratgias teraputicas

multidisciplinares. Uma das estratgias para aprimorar o significado clnico

de estudos retrospectivos consiste em usar amostras maiores de pacientes

submetidos a um tratamento relativamente homogneo, preferencialmente

em uma nica instituio. Dessa maneira, torna-se possvel a elaborao de

escores prognsticos clnico-patolgicos (COSTA JR et al. 2012) e de

nomogramas com risco para recidiva e bito por neoplasia em diferentes

populaes (KATTAN et al. 2003; STRONG et al. 2010).

1.8 JUSTIFICATIVA

H na literatura um grande nmero de estudos que investigam o

papel de fatores prognsticos clnicos, patolgicos e moleculares no

tratamento do cncer gstrico. Faltam, no entanto, estudos com um maior

nmero de pacientes originrios de casusticas de uma nica instituio e

25

que associem estes fatores com o objetivo de individualizar as diferentes

opes teraputicas para grupos homogneos de pacientes. A influncia

desta juno de fatores na sobrevida de pacientes tratados com cncer

gstrico e na resposta a esquemas de tratamento multimodal outro

elemento ainda no descrito na literatura.

26

2 OBJETIVOS

1 Determinar a influncia de fatores clnicos, cirrgicos e patolgicos,

alm dos diferentes esquemas de tratamento multimodal na sobrevida

global e livre de doena em pacientes submetidos a tratamento

cirrgico curativo por adenocarcinoma gstrico e da transio

esofagogstrica;

2 Estabelecer grupos com caractersticas clnicas, patolgicas e

moleculares que tenham evoluo semelhante, propiciando a

elaborao de escores prognsticos;

3 Individualizar o tratamento desta neoplasia e selecionar pacientes que

se beneficiem das diferentes modalidades de tratamento multimodal

disponveis.

27

3 ARTIGOS

3.1 ARTIGO 1

Total gastrectomy for gastric cancer: an analysis of postoperative and long-

term outcomes through time: results of 413 consecutive cases in a single

Cancer Center

Trabalho publicado na revista: Annals of Surgical Oncology. Fator de

Impacto: 3.93 doi: 10.1245/s10434-014-4212-6

28

29

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3.2 ARTIGO 2

Noncurative resection for gastric cancer patients: who could benefit?

Trabalho publicado na revista: Annals of Surgical Oncology. Fator de Impacto: 3.93

doi: 10.1245/s10434-015-4945-x - ISSN 1068-9265

37

38

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46

4 DISCUSSO

A prtica mdica baseada em evidncia implica que as medidas de

diagnstico e teraputico devem se basear em dados cientficos slidos e

que as decises sejam baseadas na melhor evidncia disponvel

(PORTNEY e WATKINS 2009a). Ao se avaliar a qualidade da evidncia,

coortes retrospectivas so ainda inferiores a ensaios clnicos randomizados

e a estudos observacionais prospectivos (PORTNEY e WATKINS 2009b).

No entanto, quando bem controladas para os possveis vieses, quando

realizadas com amostras maiores e menos heterogneas e com dados

clnicos adequadamente colhidos, estas sries retrospectivas podem

formular hipteses e prover informaes determinantes para a prtica clnica

diria. Pode-se considerar que os dois estudos publicados a partir da

casustica colhida de pacientes com cncer gstrico na instituio e

constantes nesta dissertao atingiram em maior ou menor proporo estes

objetivos.

4.1 COORTE RETROSPECTIVA DE PACIENTES SUBMETIDOS A

GASTRECTOMIAS TOTAIS

Na srie de 413 indivduos tratados com gastrectomia total, a

comparao entre os diferentes perodos em que o tratamento foi realizado

retrata indubitavelmente a melhora do manejo pr, intra e ps-operatrio,

47

alm de um progressivo incremento nas ferramentas de cuidado

multidisciplinar, embora estas sejam de mensurao nem sempre bvia, ao

contrrio, por exemplo, da tcnica de reconstruo da anastomose

esofagojejunal, cuja modificao coincidiu com a melhora nos indicadores de

morbidade ps-operatria de curto prazo. De maneira complementar, esta

anlise refletiu ainda uma significativa mudana no perfil de pacientes

atendidos na instituio, inicialmente portadores de doena mais avanada e

com maior prejuzo do estado nutricional e atualmente diagnosticados mais

precocemente e sem perda significativa de performance clnica, o que

tambm ajuda a explicar a melhora progressiva dos resultados.

Um dado que ilustra bem o papel de uma abordagem padronizada ao

longo do tempo a relao entre o volume cirrgico da instituio e a

mortalidade. Em um grande estudo americano com mais de 30.000

pacientes submetidos a uma gastrectomia, identificou-se um nmero de 21

gastrectomias como sendo o valor de corte para caracterizar centros com

grande volume, cuja mortalidade foi de 8%, versus 12% naqueles de menor

volume (BIRKMEYER 2002). Achado semelhante foi identificado

recentemente em uma coorte britnica com mais de 12.000 gastrectomias.

Embora no tenha sido estabelecido um valor de corte, concluiu-se que

cada caso adicional de gastrectomia por cncer gstrico reduziu a

mortalidade em 30 dias em 7,2% (MAMIDANNA et al. 2016). O aumento

progressivo do volume anual de gastrectomias totais em nossa instituio ao

longo dos 24 anos da casustica provavelmente mais um elemento que

explica a queda progressiva da mortalidade no perodo. Esta ferramenta

48

pode auxiliar no risco de bito ps-operatrio em pacientes a serem tratados

com gastrectomias totais em diferentes instituies.

A morbidade e mortalidade observadas entre os 413 pacientes so

semelhantes s de grandes sries ocidentais (PAPENFUSS et al. 2014;

BARLETT et al. 2014) e pouco inferiores a uma casustica oriental que

investigou fatores preditivos de morbidade e mortalidade em cncer gstrico

(WATANABE et al. 2014). Um dos elementos que justifica esta diferena o

padro antropomtrico da populao em nossa srie, cujo ndice de massa

corprea (IMC) mediano foi de 23,7 kg/m2, com um aumento de 2 kg/m2

entre o incio da casustica e o ltimo trinio, enquanto que em muitas

casusticas orientais indivduos com ndice acima de 23 kg/m2 so

considerados como portadores de IMC elevado (KIM et al. 2006). O volume

cirrgico e a padronizao teraputica, porm, continuam sendo os

elementos mais importantes na melhora dos resultados de curto prazo,

medida que os dados de grandes centros japoneses e coreanos, em que se

realizam at 1.000 gastrectomias por ano, so aqueles com melhores

resultados (SCHMIDT e YOON 2013).

Dentre os fatores prognsticos que predisseram melhor sobrevida em

longo prazo, os estdios T e N mais precoces permaneceram como fatores

independentes, o que rotina em nossas diferentes casusticas ao longo do

tempo (COIMBRA et al. 2011; COSTA JR et al. 2012) e so os mais

importantes determinantes de sobrevida segundo o estadiamento TNM

(SOBIN et al. 2012). Os demais elementos identificados demandam anlises

particulares, dentre as quais a mais simples envolve a extenso da

49

linfadenectomia. Embora os melhores resultados de sobrevida em pacientes

tratados com intuito curativo nos quais a linfadenectomia D2 foi realizada

possam ser justificados pelos nmeros superiores com essa disseco

linfonodal (WU et al. 2006; SONGUN et al. 2010), em nossa casustica os

dados devem ser interpretados de outra forma. Como a disseco D2

recomendada para todos os pacientes em nosso servio, aqueles que so

submetidos a uma linfadenectomia mais limitada o so porque tem piores

condies clnicas e necessitam de um procedimento cirrgico de menor

extenso e tempo, o que j um fator de piora de sobrevida global per se. A

avaliao do intervalo livre de doena neste grupo de pacientes

provavelmente ajudaria a identificar se uma disseco linfonodal limitada

tambm influenciou na ocorrncia de recidiva. Optou-se pela no realizao

desta anlise porque a casustica engloba um perodo muito grande de

tempo e em alguns casos mais antigos os meios para se detectar a recidiva

eram mais limitados.

Pacientes com leses maiores que 5,0 cm tiveram pior prognstico e

o tamanho persistiu como fator independente de pior sobrevida em nossa

casustica. A despeito das limitaes associadas categorizao do

tamanho, e a diferentes intervalos adotados em outras sries na literatura,

h evidncia de que leses maiores apresentam tambm maior

profundidade de invaso na parede gstrica e maior risco de doena

linfonodal, o que j justificaria uma evoluo mais pobre nesses casos. No

entanto, em grande casustica chinesa recente de mais de 2000 pacientes, o

tamanho foi fator prognstico em pacientes do mesmo estadiamento II e III,

50

alm de permanecer como fator independente em anlise multivariada (GUO

2013). Outras sries tambm relacionaram a dimenso da leso primria a

uma maior acurcia no estadiamento TNM (LU et al. 2013) e predio do

nmero de linfonodos comprometidos ainda no estadiamento pr-operatrio

(HUANG et al. 2014). Em nossa srie, em que leses eram proximais ou de

corpo gstrico, elas tenderam a ser maiores, provavelmente por uma

demora na ocorrncia de manifestaes clnicas em comparao com

leses distais, que so mais associadas a sintomas obstrutivos, o que levou

necessidade de resseces mais amplas de leses proximais, o que pode

ter limitado um controle local mais adequado, especialmente nos primeiros

anos da srie.

O ltimo fator que influenciou a sobrevida nesta srie foi a perda de

peso maior que 10%. Pacientes com perda de peso significativa por

neoplasias esofagogstricas j apresentam um risco aumentado de

morbidade e mortalidade ps-operatrias, alm de terem piores resultados

de sobrevida de longo prazo (MARIETTE et al. 2012). Ademais, indivduos

tendem ainda a apresentar perda de peso significativa no ps-operatrio de

gastrectomias totais (BAE et al. 1998), o que representa uma dificuldade

adicional para a recuperao destes pacientes e tambm para a realizao

de esquemas de tratamento adjuvantes. Embora este tenha sido um fator

prognstico de pacientes tratados com intuito curativo em nosso estudo,

muitos desses indivduos no tinham boa condio clnica geral e em

diversas situaes no tiveram acesso a estratgias atuais que objetivam a

51

melhora das condies imunolgicas e nutricionais nos pacientes candidatos

a cirurgia.

Sabe-se que a interpretao de achados de estudos retrospectivos

objetiva na maioria das vezes a formulao de hipteses a serem

investigadas em carter prospectivo. Ainda assim, em grandes sries como

esta, especialmente no Ocidente, em que o cncer gstrico no to

incidente como nos pases asiticos e em que o tratamento no to

centralizado, a abordagem relativamente homognea permite algumas

observaes. A principal delas que a cirurgia segura e que seus

resultados melhoraram ao longo do tempo com a padronizao tcnica intra-

operatria e do suporte pr e ps-operatrio. Os bons resultados de

morbimortalidade e de sobrevida e o fato de estes serem comparveis aos

observados em grandes centros ocidentais e orientais corrobora a

importncia de instituio e volume cirrgico para o tratamento oncolgico

otimizado.

A principal limitao relacionada aos achados de nosso estudo se

relaciona a seu carter retrospectivo e ao longo perodo da casustica.

Mesmo em ambientes semelhantes, com a mesma equipe de profissionais

sendo responsvel pelo cuidado de pacientes, o tempo representa uma

varivel de confuso significativa, medida que o cuidado e o tratamento de

uma neoplasia se modificam em mltiplos pequenos fatores em trs

dcadas. A interpretao dos fatores prognsticos que influenciaram

morbimortalidade e tambm sobrevida neste perodo deve ser feita levando-

se sempre em conta que outras variveis relacionadas ao paciente e a seu

52

tratamento podem no ter sido identificadas. De qualquer modo, o rigor na

melhor escolha da evidncia cientfica deve sempre levar em conta a

impossibilidade de se realizar estudos com ambientes totalmente

controlados, o que faz com que os dados constantes nesta grande srie

retrospectiva sejam um instrumento auxiliar na compreenso dos fatores que

podem levar otimizao dos resultados de indivduos tratados com uma

gastrectomia total.

4.2 COORTE RETROSPECTIVA DE PACIENTES SUBMETIDOS A

UMA RESSECO GSTRICA NO CURATIVA

A investigao do tratamento do cncer gstrico inclui ao mesmo

tempo grandes estudos que englobam pacientes com tumores em diferentes

estdios clnicos e investigam, por exemplo, a extenso da linfadenectomia

a ser realizada (BONENKAMP et al. 1999; CUSCHIERI et al. 1999; WU et al.

2006) ou o papel de diferentes estratgias teraputicas multidisciplinares

(MACDONALD et al. 2001; CUNNINGHAM et al. 2006; BANG et al. 2012), e

outros estudos menores com uma amostra mais restrita de pacientes, sejam

aqueles de um estdio semelhante, como os que investigam indivduos com

tumores precoces ou com leses j metastticas, ou ainda estudos com uma

nica modalidade de tratamento. A pesquisa com populaes menores,

mais homogneas, permite a identificao de fatores prognsticos que no

sero afetados pelo estadiamento da neoplasia, o que em ltima anlise

representa elemento complementar na individualizao do tratamento do

53

tumor. Um exemplo dessa linha de pesquisa um estudo recente alemo

em que a partir de dados de 410 pacientes tratados com quimioterapia

neoadjuvante, foi elaborado um escore prognstico de sobrevida e resposta

ao tratamento, o qual conteve apenas variveis clnico-patolgicas de fcil

identificao e avaliao pr-operatria (localizao do tumor, tipo

histolgico de Lauren, grau histolgico) (LORENZEN 2012).

Em nossa casustica, a elaborao de um escore para selecionar

pacientes que pudessem ser melhor candidatos a uma gastrectomia no-

curativa seguiu metodologia semelhante descrita neste estudo e tambm

em outro do mesmo grupo que incluiu apenas casos de tumores de esfago

distal e transio esofagogstrica (LANGER et al. 2014). A opo foi de

utilizar os coeficientes de Hazard ratio dos fatores prognsticos

independentes obtidos na anlise multivariada, estabelecer grupos pela

soma dos mesmos e avaliar se estes grupos apresentavam resultados

diferentes entre si. Desta maneira, observamos que pacientes com menos

de 70 anos, submetidos a uma resseco subtotal e que receberam

quimioterapia no ps-operatria tiveram uma sobrevida bastante superior

observada em sries de quimioterapia exclusiva de pacientes com doena

metasttica (CUNNINGHAM et al. 2008). Da mesma forma, indivduos

maiores de 70 anos, tratados com gastrectomia total e que no receberam

quimioterapia tiveram resultados significativamente piores.

Algumas questes pertinentes foram avaliadas durante a elaborao

do estudo e devem ser lembrados ao se analisarem seus resultados. Uma

delas diz respeito s resseces paliativas, definidas como aquelas

54

realizadas primariamente para controlar sintomas ou melhorar a qualidade

de vida dos pacientes (MINER et al. 2002). Em uma grande srie

retrospectiva americana, com 307 indivduos com neoplasia gstrica no

estdio clnico IV, observou-se que aqueles submetidos ao tratamento

cirrgico para controle de sintomas como objetivo primrio tiveram sobrevida

significativamente pior em relao aos demais (13,5 meses versus 8,3

meses, P

55

apresentam evoluo semelhante queles com doena metasttica em

outros stios (BENTREM et al. 2007; LEAKE et al. 2012). No entanto, em um

momento no qual vrios pacientes so tratados com quimioterapia

neoadjuvante, pacientes cuja citologia torna-se negativa aps este

tratamento demonstraram resultados promissores de sobrevida em estudos

preliminares (LORENZEN et al. 2010). Estudos que investigaram a adio

de quimioterapia intraperitoneal nestes casos tambm forneceram dados

superiores aos observados em indivduos com doena metasttica

(KURAMOTO et al. 2009; IMANO et al. 2011). Em nossa casustica, numa

anlise preliminar, diante dos resultados semelhantes na literatura dos

indivduos com doena residual microscpica ou citologia positiva, optou-se

por incluir este grupo na relao de resseces no-curativas. No entanto,

aps discusses complementares, inclusive em reviso para a publicao,

optou-se pela excluso destes casos. O racional para esta deciso

embasou-se no fato de que o principal objetivo do estudo era identificar

grupos de pacientes no candidatos a uma cirurgia curativa que pudessem

se beneficiar de uma resseco gstrica em uma avaliao prvia ao

tratamento, o que no ocorreria entre indivduos cuja doena microscpica

residual s fosse identificada no ps-operatrio. Nestes casos, a resseco

seria realizada com intuito curativo a princpio.

consenso na literatura que pacientes no candidatos a tratamento

curativo e em boas condies clnicas devam receber quimioterapia, que

consiste de um modo geral em alguma associao de uma platina com uma

fluoropirimidina, esquemas j descritos em mltiplos estudos e relacionados

56

a um ganho de sobrevida em comparao sua no realizao (WAGNER

et al. 2010; PARK e CHUN 2013). A controvrsia que ainda persiste se h

benefcio em se adicionar um tratamento cirrgico no planejamento

teraputico destes pacientes. Em termos de resultados oncolgicos, a se

pesar o vis de seleo, diversos estudos j demonstraram que, dentro do

universo de possveis tratamentos cirrgicos, a resseco superior s

derivaes e procedimentos semelhantes (MAHAR et al. 2012). O principal

argumento historicamente utilizado contra a indicao de gastrectomia no

cenrio no curativo era a morbidade associada ao procedimento, que

levava a uma mortalidade em torno de 20% em sries mais antigas

(HALLISSEY et al. 1988). Uma melhor seleo de pacientes associada a

evoluo nos cuidados peri-operatrios levou obteno de resultados de

morbidade bastante aceitveis para este cenrio, entre 25% e 30% em

populaes ocidentais de acordo com dados coletados em uma recente

meta-anlise (LASITHIOTAKIS et al. 2014). Em nossa populao, a taxa de

complicaes foi de 26%, bastante semelhante inclusive a dados

previamente publicados envolvendo indivduos tratados com intuito curativo

em nosso centro e em outras instituies nacionais (ZILBERSTEIN et al.

2004; COSTA JR et al. 2012). A incidncia das complicaes mais

frequentes, pneumonia e abscesso intracavitrio, alm do papel das

resseces multiviscerais, na casustica representadas principalmente por

esplenectomias, como fator independente associado a maior morbidade ps-

operatria, espelham os resultados observados em recente estudo

americano com mais de 2500 pacientes (PAPENFUSS et al. 2014). Este

57

padro de morbimortalidade em resseces no curativas semelhante a de

indivduos tratados com intuito curativo representa certamente um vis de

seleo, com pacientes metastticos em melhores condies sendo os

candidatos a resseco. Este no entanto, o principal foco dos estudos de

resseces no curativas, exatamente o de selecionar um grupo de

pacientes que possa se beneficiar de um tratamento mais radical. E

tambm com esta seleo que se chegou aos resultados atuais de

mortalidade, entre 5% e 6% em um estudo multicntrico europeu (KULIG et

al. 2012), nmero tambm semelhante observada em nossa srie, em que

os bitos ps-operatrios em at 60 dias ocorreram em 6,8% dos indivduos

ressecados.

A possibilidade de realizao de quimioterapia foi fator prognstico de

maior sobrevida em diversos estudos retrospectivos de pacientes

submetidos a gastrectomia no curativa (SAIDI et al. 2006; LIN et al. 2008;

CHANG et al. 2012). O elemento a se considerar, no entanto, que a

resseco gstrica j foi associada a uma reduo de tolerncia de

quimioterapia ps-operatria no cenrio curativo (CUNNINGHAM et al. 2006;

SAKURAMOTO et al. 2007; BANG et al. 2012). De fato, em recente reviso

sistemtica incluindo apenas indivduos submetidos a resseces no

curativas, o nmero de pacientes que sequer conseguiu iniciar quimioterapia

aps a cirurgia variou entre 30% e 60% (LASITHIOTAKIS et al. 2014).

Recentemente, foram apresentados os resultados finais do estudo

randomizado REGATTA Trial, realizado em vrios centros japoneses e

coreanos, o qual comparou quimioterapia exclusiva versus gastrectomia no

58

curativa seguida de quimioterapia em indivduos que apresentavam um

nico stio metasttico em fgado, peritnio ou linfonodos retroperitoneais.

Neste estudo, interrompido aps anlise interina, no houve qualquer

diferena entre os grupos, um argumento significativo contrrio indicao

cirrgica no cenrio no curativo. A anlise de subgrupos trouxe, no entanto,

um achado determinante: indivduos submetidos a gastrectomias subtotais

tiveram resultados superiores do brao de quimioterapia exclusiva e um

ganho significativo de sobrevida, enquanto que aqueles em que se realizou

gastrectomia total tiveram os piores resultados (FUJITANI et al. 2008).

O papel da extenso da resseco gstrica no prognstico de

pacientes metastticos j foi demonstrado em estudos retrospectivos. Numa

reviso sistemtica de 2012, em 4 de 6 sries com gastrectomias totais, a

sobrevida mediana foi de at 9 meses (MAHAR et al. 2012), inferior

observada com tratamento sistmico exclusivo (CUNNINGHAM et al. 2008).

Em uma srie japonesa publicada em 2012 com 233 pacientes, aqueles

tratados com gastrectomia total tiveram maior morbidade ps-operatria,

pior tolerncia quimioterapia ps-operatria (22% dos indivduos

receberam pelo menos 4 meses de quimioterapia, versus 65% no grupo

tratado com gastrectomia distal) e pior sobrevida, inclusive em comparao

com o grupo tratado com quimioterapia apenas, sem resseco.

semelhana de nossa casustica, em anlise multivariada, a realizao de

gastrectomia subtotal e de quimioterapia ps-operatria permaneceram

como fatores independentes associados a melhor sobrevida global (NAKA et

al. 2012).

59

O outro fator relacionado a um pior prognstico de maneira

independente foi a idade dos pacientes no momento da cirurgia, utilizando-

se o valor de corte de 70 anos, j descrito em grandes sries orientais e

ocidentais (KIM et al. 2005; NIENHUESER et al. 2015). A literatura

demonstra que pacientes idosos com doena metasttica podem ter algum

benefcio com a resseco (HARTGRINK 2002), porm seus resultados de

sobrevida so inferiores em relao aos de indivduos mais jovens (HE et al.

2013). Mesmo com outros valores de corte, como 50 anos, a idade mais

avanada tambm foi fator relacionado a pior sobrevida (DITTMAR et al.

2012). Em casusticas que englobam pacientes de vrios estadiamentos,

normalmente a idade no permanece como preditor de sobrevida. No

entanto, ao se avaliar apenas aqueles com doena metasttica, j com

algum grau de comprometimento em sua performance clnica, a idade

avanada, associada s respectivas comorbidades, parece ser um fator que

limita a tolerncia dos mesmos quimioterapia, o que tem efeito significativo

sobre sua sobrevida. Isso se mostrou especialmente claro nos indivduos

nos quais foi realizada uma gastrectomia total, em nossa srie.

Um aspecto importante identificado em outros estudos que no teve

papel significativo em nossa casustica foi o padro e o volume da doena

metasttica. Resultados controversos em relao ao papel prognstico do

stio da doena metasttica so observados na literatura, com alguns

estudos demonstrando sobrevida inferior em indivduos com diagnstico de

doena peritoneal metasttica de incio (YANG et al. 2011) ou aps recidiva

(YOO et al. 2000), enquanto outros no demonstram esta diferena,

60

inclusive relatando o achado de que a presena de doena metasttica

visceral esteve associado a uma pior sobrevida em relao ao achado de

doena peritoneal (MARIETTE et al. 2013). Em relao ao volume de

doena metasttica, os achados so bem mais conclusivos. Em uma srie

francesa que incluiu 677 indivduos ressecados sem intuito curativo, a

resseco esteve associada a sobrevida melhor em indivduos com um stio

de metstase visceral, sem doena peritoneal (MARIETTE et al. 2013). A

presena de um nico stio de doena tambm se mostrou fator prognstico

em um estudo chins de 253 pacientes (LI et al. 2010) e entre os 285

indivduos com doena metasttica no estudo randomizado holands de

linfadenectomia D1 versus D2 (HARTGRINK et al. 2002). Esta relao pode

ser explicada pelo fato de que pacientes com doena disseminada tendem a

se apresentar com piores condies clnicas, toleram menos quimioterapia e

evoluem com pior sobrevida. O fato de o nmero de stios de metstases

no ter influenciado o prognstico em nossa srie pode se dever limitao

de informaes colhidas em pronturio, em que talvez no tenham sido

relatados todos os stios, ou mesmo por ferramentas imprecisas de

estadiamento, inclusive no intra-operatrio, diante do longo perodo da

casustica.

61

4.3 INDIVIDUALIZAO TERAPUTICA NO TRATAMENTO DO

CNCER GSTRICO

O estudo publicado de pacientes submetidos a gastrectomia total

representa a investigao de fatores prognsticos em uma parte da

populao de pacientes com cncer gstrico cuja localizao do tumor

demanda esta resseco. Sua relevncia se deu pelo fato de ser uma das

maiores sries uni-institucionais ocidentais. J a srie de gastrectomias no

curativas propicia uma anlise cujo objetivo individualizar grupos de

pacientes que possam se beneficiar de uma conduta que no

universalmente aceita e que certamente ser deletria para muitos

indivduos. Esta individualizao objetivo de muitas linhas de pesquisa

atuais.

Uma das mais importantes dentre elas a que busca identificar

pacientes que se beneficiariam de modalidades de tratamento

multidisciplinar, mais especificamente da quimioterapia neoadjuvante. Este

esquema teraputico cada vez mais aplicado em indivduos com cncer

gstrico nos estdios II e III e tende a se consolidar cada vez mais, ao se

observarem os excelentes resultados de sobrevida dos pacientes cujo

anatomopatolgico demonstra sinais de downstaging tumoral (MANSOUR

et al. 2007). A localizao da leso parece exercer influncia importante

neste efeito, com o estadiamento ps-quimioterapia em tumores proximais

estando relacionado a um prognstico semelhante ao de indivduos com o

estadiamento correspondente e tratados com cirurgia de princpio (DAVIES

62

et al. 2014). Outro fator que influencia a resposta quimioterapia pr-

operatria parece ser o tipo histolgico de Lauren. Em uma srie francesa

com 235 pacientes, aqueles com tumores do tipo difuso e clulas em anel de

sinete tiveram menores taxas de resposta patolgica e pior prognstico.

Ainda assim, os que responderam tiveram benefcio com o tratamento

(HEGER et al. 2014). A juno destes fatores, mais o grau histolgico

permitiu a elaborao do escore prognstico de sobrevida e predio de

resposta quimioterapia j citado (LORENZEN et al. 2012).

O prximo desafio a ser incorporado nas linhas de pesquisa consiste

em associar a expresso gentica de diversas protenas da carcinognese

detectadas por imunohistoqumica ou outras tcnicas de sequenciamento do

DNA ou do RNA tumoral a estas caractersticas clnicas. Diversos

marcadores moleculares pesquisados por tcnicas de imunohistoqumica j

demonstraram algum papel no prognstico de pacientes com

adenocarcinoma gstrico, porm exceo do HER2 (BANG et al. 2010),

sem aplicao clnica ou sem efeito prognstico independente de outras

variveis clnicas significativas (ELMOVA et al. 2015). De maneira

semelhante, no que tange tcnica de sequenciamento do DNA, j se

detectou uma assinatura gentica que caracterizaria uma maior taxa de

resposta quimioterapia (TAN et al. 2011). Recentemente, uma

classificao molecular de quatro diferentes tipos de neoplasia gstrica foi

proposta, com etiologia e localizao distintas. Talvez pelo nmero de

pacientes e heterogeneidade de populaes no se observou diferena de

63

sobrevida entre estes grupos (Cancer Genome Atlas Research Network

2014).

Essa individualizao incluindo mais variveis anatomopatolgicas e

moleculares na determinao da conduta se dar certamente atravs de

estudos controlados prospectivos, mas muitas hipteses podem ser

formuladas em sries retrospectivas com populaes com caractersticas

comuns como as dos dois estudos publicados de nossa casustica. O banco

de dados atual, j com mais de 1300 pacientes cujos dados esto sendo

coletados prospectivamente, permitir que se mantenha uma linha de

pesquisa com populaes de um mesmo estadiamento ou com tumores de

caractersticas biolgicas semelhantes.

64

5 CONCLUSES

Em pacientes candidatos a uma gastrectomia total:

A gastrectomia total com intuito curativo um procedimento seguro

em centros de referencia. O papel da padronizao tcnica, do

melhor cuidado peri-operatrio e do maior volume cirrgico foram

demonstrados com a melhora progressiva dos resultados com o

tempo;

Pacientes em melhores condies clnicas, que tiveram perda de

peso menor 10%, tiveram melhor sobrevida aps uma gastrectomia

total curativa;

A linfadenectomia D2 foi fator prognstico isolado de ganho de

sobrevida entre estes indivduos;

Pacientes cujos tumores eram maiores que 5cm, que infiltravam pelo

menos o tecido conjuntivo subseroso, ou que tinham mais de 6

linfonodos comprometidos tiveram pior prognstico.

Em relao aos indivduos com doena metasttica ou submetidos a

uma resseco com doena macroscpica residual:

A gastrectomia no curativa apresentou resultados semelhantes aos

observados com tratamento sistmico exclusivo na literatura;

Adequada seleo de pacientes propiciou resultados de morbidade e

mortalidade semelhantes aos de sries em que a cirurgia foi curativa;

65

Resseces ampliadas, na casustica representadas em sua quase

totalidade por esplenectomias, estiveram associadas a uma maior

morbidade. Representam conduta de exceo nesse cenrio;

Idade menor que 70 anos, gastrectomia subtotal e realizao de

quimioterapia ps-operatria foram fatores associados a uma ganho

de vida nessa populao;

A sobrevida ruim observada em indivduos idosos, tratados com uma

gastrectomia total ou que no fizeram quimioterapia ps-operatria

em nossa avaliao contra-indica a resseco para estes pacientes.

66

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