Garantia e controlo da qualidade na validação de processo
de fabrico de Pó para Suspensão Oral Extemporânea
Miusa Marfina Paulo Caila Coelho
Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em
Engenharia Farmacêutica
Orientadores:
Eng. Ricardo Jorge Milheiro Dias Tavares Grilo
Prof. Dra. Maria Matilde Soares Duarte Marques
Júri:
Presidente Prof. Dr. José Monteiro Cardoso de Menezes
Orientador: Eng. Ricardo Jorge Milheiro Dias Tavares Grilo
Vogal: Dra. Maria Teresa Malta Teixeira Santos
Novembro 2015
ii
Agradecimentos
À Deus, pela força e coragem para correr sem nunca parar e fazer dos obstáculos degraus na minha
escalada para o sucesso...
Ao meu marido pelo amor, carinho e paciência na conquista das minhas ambições.
Aos meu pai, irmãos e sogros pelo apoio incondicional.
À Atral S.A. por esta oportunidade que ampliou os meus conhecimentos.
À Dra. Margarida da GQ do Atral pela paciência, atenção e transmissão de conhecimentos.
Ao meu orientador Professor Paulo Salústio pela atenção e apoio.
Ao Professor José Menezes pela transmissão de conhecimentos e pela oportunidade de realizar este
mestrado.
Ao meu orientador Engenheiro Ricardo pelo suporte.
À Dra. Teresa e o Dr. Marques da Costa (Direção Técnica) do Atral pela atenção.
Aos colaboradores do CQ do Atral: Eng. Fernanda, Dr. José Manuel, Bruna, Ana Rita, Catarina
grande, Catarina Pequena, Carla, Ana Bela, Ana Maria, Marisa, Helena, Nuno, Clara, Ana Paula,
Bertina, Cláudia, Francisco, Hasti, João, Marina, Rosaria, Rosário pela atenção e partilha de
conhecimentos.
Aos colaboradores da GQ do Atral: Dra. Helena, Eng. Fernando, Dra Iva, Nádia, Sofia, Carla, Maria
da Luz e Sónia Solange pela atenção.
Aos colaboradores da UC do Atral: Dona Lídia, Helena, Sr Alcides, Teresa, Valter pela atenção e
partilha de conhecimentos.
À todos vocês o meu mais sincero obrigado...
iii
Resumo
O presente trabalho, "Garantia e controlo da qualidade na validação do processo de fabrico
do Pó para Suspensão Oral Extemporânea", teve como objetivo proporcionar competência e
autonomia necessárias para a elaboração e análise teórica/prática de documentos de Validação do
Processo de Fabrico na Indústria Farmacêutica. O Processo de Validação foi realizado na Unidade de
Produção das cefalosporinas dos Laboratórios Atral S.A, conforme as exigências das Boas Praticas
de Fabrico <> current Good Manufacturing Practices.
A proposta apresentada é um estudo de validação do processo de fabrico prospetiva onde é
descrita a legislação do sector, as bases de uma validação, as etapas do processo de fabrico, os
equipamentos e as condições analíticas em que ocorreu o processo, os resultados obtidos e a
conclusão. Foi realizado o controlo ambiental das instalações e equipamentos para que não
houvesse influência negativa destes no processo de fabrico, de forma a garantir os requisitos de
qualidade, segurança e eficácia do medicamento. Também foram efetuados testes analíticos durante
as várias etapas do processo de fabrico (ex: mistura, enchimento) e no produto acabado. Os
resultados destes testes analíticos foram positivos e situaram-se dentro dos limites de especificação.
Os rendimentos da preparação e do enchimento tiveram baixas perdas de materiais, demonstrando
que este processo de fabrico, validado, é robusto e exequível, sendo capaz de produzir
medicamentos de qualidade. Assim, perante os resultados obtidos pode concluir-se que o processo
em causa apresenta condições para ser transporto para uma escala industrial com o objetivo de
comercialização do produto resultante.
Palavras-chave: Validação do processo de fabrico, Suspensão Oral Extemporânea, Garantia da
qualidade, Substância Ativa, Indústria Farmacêutica.
iv
Abstract
The present work, "assurance and quality control in validating the manufacturing process
Powder for Oral Suspension Extemporaneous", aimed to provide expertise and necessary autonomy
for the development and theoretical analysis / practice Validation documents Manufacturing Process
Industry pharmaceutical. The validation process was conducted in Cephalosporin Production Unit
Labs Atral SA, as per the requirements of Good Manufacturing Practices for <> current Good
Manufacturing Practices.
The proposal is a study of a prospective manufacturing process validation where sectoral
legislation is described, the foundations of a validation, the steps of the manufacturing process,
equipment and analytical conditions of occurrence of the process, the results and the conclusion. It
was conducted environmental monitoring of facilities and equipment so that there were no negative
influence of these in the manufacturing process, to ensure the quality requirements, safety and
efficacy of the drug. Analytical tests were also performed during various stages of the manufacturing
process (eg mixing, filling) and the finished product. The analytical results of these tests were positive
and were within specification limits. The yields of the preparation and the filler have low loss materials,
demonstrating that this manufacturing process, validated, is robust and practicable, being able to
produce quality medicines. Thus, after the results can be concluded that the process in question is in a
position to be transport to an industrial scale with the aim of marketing the resulting product.
Keywords: Manufacturing Process Validation, extemporaneous oral suspension, Quality Assurance,
Pharmaceutical Ingredient, Pharmaceutical Industry.
v
Índice
Agradecimentos .................................................................................................................................... ii
Resumo.................................................................................................................................................. iii
Abstract ................................................................................................................................................. iv
Índice de tabelas ................................................................................................................................. viii
Índice de Figuras .................................................................................................................................. ix
Índice de equações ............................................................................................................................... x
Lista de Abreviaturas ........................................................................................................................... xi
1 Introdução ..................................................................................................................................... 12
1.1 Laboratórios Atral S.A. ....................................................................................................... 12
1.2 A indústria Farmacêutica .................................................................................................... 13
1.2.1 Entidades reguladoras da Indústria Farmacêutica ............................................................ 13
1.3 Legislação na Indústria Farmacêutica .............................................................................. 14
1.3.1 Autorização de introdução no mercado ............................................................................. 14
1.3.2 Conservação de amostras do produto acabado ............................................................... 15
1.3.3 Sistema de documentação ................................................................................................ 15
1.3.4 Tratamento de dados ........................................................................................................ 15
1.3.5 Autoinspeções ................................................................................................................... 16
1.3.6 Auditorias realizadas pela autoridade reguladora nacional .............................................. 16
1.4 Normas e diretrizes para a produção de Formas Farmacêuticas .................................. 16
1.4.1 Instalações ......................................................................................................................... 17
1.4.2 Equipamentos .................................................................................................................... 18
1.4.3 Produção ........................................................................................................................... 18
1.5 Princípios que regem um adequado processo de Validação de uma linha de produção
de especialidades farmacêuticas .................................................................................................. 20
1.5.1 Definição de Validação de Processo de Fabrico ............................................................... 20
1.5.2 Segundo a EMA................................................................................................................. 20
1.5.3 Segundo o FDA ................................................................................................................. 21
1.5.4 Tipos de Validação do Processo de Fabrico ..................................................................... 21
1.5.5 Responsabilidades dos departamentos envolvidos no processo de validação ................ 22
1.5.6 Regras e pré requisitos do Processo de Validação de Fabrico ........................................ 23
vi
1.5.7 Documentação indispensável para o processo de validação ........................................... 23
1.5.8 Importância da Validação do Processo de Fabrico ........................................................... 24
1.5.9 Vantagens da execução da Validação do Processo de Fabrico ....................................... 25
1.5.10 Estrutura de um Protocolo/Relatório de validação de fabrico ....................................... 25
1.6 Tecnologia Analítica de Processo na Indústria Farmacêutica ....................................... 26
1.6.1 Ferramentas da PAT ......................................................................................................... 26
1.6.2 Vantagens da Tecnologia Analítica de Processo .............................................................. 26
1.7 Tamisação e mistura no processo produtivo ................................................................... 27
1.7.1 Tamisação ......................................................................................................................... 27
1.7.2 Mistura ............................................................................................................................... 28
1.8 Suspensões.......................................................................................................................... 28
1.9 Características do medicamento ....................................................................................... 29
1.9.1 Propriedades físico-químicas ............................................................................................ 29
1.9.2 Indicações terapêuticas ..................................................................................................... 29
1.10 Considerações iniciais sobre o trabalho realizado ......................................................... 29
1.10.1 Enquadramento do trabalho realizado .......................................................................... 29
1.10.2 Seleção do processo de validação ................................................................................ 30
1.10.3 Objetivos realizados ...................................................................................................... 30
2 Parte Experimental ....................................................................................................................... 31
2.1 Materiais e Métodos ............................................................................................................ 31
2.1.1 Etapas do processo produtivo da Suspensão Oral Extemporânea .................................. 31
2.1.2 Fluxograma do processo de fabrico da Suspensão Oral Extemporânea.......................... 34
2.1.3 Procedimento de fabrico .................................................................................................... 35
2.1.4 Etapas e parâmetros críticos do processo de fabrico ....................................................... 36
2.1.5 Principais equipamentos usados para realização dos testes analíticos ........................... 38
2.1.6 Matérias-Primas................................................................................................................. 39
2.1.7 Reagentes ......................................................................................................................... 40
2.1.8 Testes efetuados no controlo durante a produção ............................................................ 41
2.1.9 Testes de Validação .......................................................................................................... 43
3 Resultados e Discussão .............................................................................................................. 54
3.1 Resultados do controlo dos parâmetros críticos no processo de fabrico da SA A..... 54
vii
3.2 Resultados do CDP(<>IPC) ................................................................................................. 55
3.3 Resultados da avaliação da qualidade da mistura .......................................................... 58
3.3.1 Resultados do Ensaio de doseamento da SA A ............................................................... 58
3.3.2 Resultados do Ensaio de doseamento do Benzoato de Sódio ......................................... 60
3.4 Resultados da avaliação da qualidade da operação de enchimento ............................. 62
3.4.1 Resultados do início do enchimento.................................................................................. 62
3.4.2 Resultados do meio do enchimento .................................................................................. 63
3.4.3 Fim do enchimento ............................................................................................................ 64
3.5 Resultados da avaliação do produto acabado ................................................................. 64
3.6 Resultados dos rendimentos do processo de fabrico .................................................... 67
3.7 Capacidade do Processo .................................................................................................... 67
4 Conclusão ..................................................................................................................................... 69
5 Bibliografia .................................................................................................................................... 70
6 Anexos .......................................................................................................................................... 73
6.1 Anexo 1 - Pesagens efetuadas no CDP ............................................................................. 73
6.2 Anexo 2 - Folha de cálculo modelo para determinar os resultados dos doseamentos
da SA A ............................................................................................................................................. 77
6.3 Anexo 3 - Folha de cálculo modelo para determinar os resultados dos doseamentos
do Benzoato de Sódio ..................................................................................................................... 78
6.4 Anexo 4 - Humidade ............................................................................................................ 79
6.5 Anexo 5 - Temperatura ........................................................................................................ 80
6.6 Anexo 6 - Massas ................................................................................................................ 81
6.7 Anexo 7 - Tratamento de todas as etapas do processo .................................................. 83
viii
Índice de tabelas
Tabela I - Etapas e parâmetros críticos no processo de fabrico da SA A, pó para Suspensão
Oral Extemporânea .............................................................................................................................. 37
Tabela II - Matérias-primas necessárias para a produção da Suspensão Oral Extemporânea ... 40
Tabela III - Reagentes usados para a realização dos testes analíticos ......................................... 41
Tabela IV - Testes analíticos efetuados no controle durante a produção ..................................... 42
Tabela V - Testes analíticos para avaliação da qualidade da operação de mistura (VP01) ........ 48
Tabela VI - Testes analíticos para avaliação da operação de enchimento .................................... 50
Tabela VII - Testes analíticos para avaliação da qualidade do produto acabado......................... 52
Tabela VIII - Resultados do controlo dos parâmetros críticos que influenciam o processo ...... 55
Tabela IX - Resultados dos testes de Controlo Durante a Produção dos lotes ............................ 56
Tabela X - Resultados dos Parâmetros críticos que influenciam a operação de enchimento .... 56
Tabela XI - Controlo das Massas médias durante a operação de enchimento ............................. 57
Tabela XII - Quantificação da SA A e Aspeto na operação de mistura .......................................... 59
Tabela XIII - Quantificação do Benzoato de Sódio e Aspeto na operação de mistura ................. 61
Tabela XIV - Resultados dos testes analíticos realizados no início da operação de enchimento
............................................................................................................................................................... 63
Tabela XV - Resultados dos testes analíticos realizados a meio da operação de enchimento .. 63
Tabela XVI - Resultados dos testes analíticos realizados no fim da operação de enchimento .. 64
Tabela XVII - Resultados dos testes analíticos efetuados para avaliação do produto acabado 66
Tabela XVIII - Rendimento da produção da Suspensão Oral Extemporânea ................................ 67
Tabela XIX - Resultados da Capacidade de Processo de fabrico .................................................. 68
Tabela XX - Pesos individuais registados durante a etapa de enchimento .................................. 73
Tabela XXI - Resultados da Humidade .............................................................................................. 79
Tabela XXII - Resultados da Temperatura ......................................................................................... 80
Tabela XXIII - Massas para a avaliação da operação de enchimento ............................................ 81
Tabela XXIV - Uniformidade de Massa da operação de enchimento ............................................. 83
Tabela XXV - Uniformidade de Massa do início da operação de enchimento .............................. 83
Tabela XXVI - Uniformidade de Massa a meio da operação de enchimento ................................. 83
Tabela XXVII - Uniformidade de Massa no fim da operação de enchimento ................................ 83
ix
Índice de Figuras
Figura 1 - Câmara de Pesagem do setor FSO3 ................................................................................ 32
Figura 2 - Base vibratória do Tamisador ........................................................................................... 32
Figura 3 - Misturador Bicónico .......................................................................................................... 33
Figura 4 - Sequência de operações unitárias do processo de fabrico .......................................... 34
Figura 5 - Equipamentos para Cromatografia Líquida de Alta Resolução .................................... 38
Figura 6 - Balança analítica com impressora integrada .................................................................. 39
Figura 7 - Titulador de Karl Fischer ................................................................................................... 39
Figura 8 - Pontos do misturador para colheita das amostras ........................................................ 44
Figura 9 - Cartas de controlo das massas da Suspensão Oral Extemporânea durante o
enchimento dos três lotes .................................................................................................................. 58
Figura 10 - Cartas de controlo do doseamento da SA A para os três lotes .................................. 60
Figura 11 - Cartas de controlo do doseamento do benzoato de sódio para os três lotes .......... 62
Figura 12 - Folha de cálculo modelo para determinar os resultados dos doseamentos da SA A
............................................................................................................................................................... 77
Figura 13 - Folha de cálculo modelo para determinar os resultados dos doseamentos do
Benzoato de Sódio .............................................................................................................................. 78
x
Índice de equações
Equação 1 ............................................................................................................................................. 40
Equação 2 ............................................................................................................................................. 42
Equação 3 ............................................................................................................................................. 42
Equação 4 ............................................................................................................................................. 47
Equação 5 ............................................................................................................................................. 47
Equação 6 ............................................................................................................................................. 47
Equação 7 ............................................................................................................................................. 47
Equação 8 ............................................................................................................................................. 48
Equação 9 ............................................................................................................................................. 48
Equação 10 ........................................................................................................................................... 49
Equação 11 ........................................................................................................................................... 49
Equação 12 ........................................................................................................................................... 54
Equação 13 ........................................................................................................................................... 54
Equação 14 ........................................................................................................................................... 54
Equação 15 ........................................................................................................................................... 68
Equação 16 ........................................................................................................................................... 68
xi
Lista de Abreviaturas
AIM - Autorização de Introdução no Mercado
BPF - Boas Práticas de Fabrico <> cGMPʹs
CDP - Controlo Durante o Processo <> IPC
cGMPʹs - current Good Manufacturing Practices <> BFB
Cp - Capacidade do processo
DCQ - Departamento de Controlo de qualidade
DGQ - Departamento de Garantia da Qualidade
DP - Departamento de Produção
EMA - European Medicines Agency
FDA - Food and Drug Administration
FF - Formas Farmacêuticas
FS03 - Sector de produção de Formas Farmacêutica Sólidas Orais 3
HPLC - High performance liquid chromatography <> Cromatografia Líquida de Alta Resolução
INFARMED, I.P. - Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, I. P
IPC - In Process Control <> CDP
PAT - Process Analitycal Technology <> Tecnologia Analítica de Processo
RL - Registo de Lote
SA - Substância Ativa
SA A - Substância Ativa A
UC - Unidade de produção de Cefalosporinas
VP01,02,03 - Teste de Validação de Processo 01,02,03
VPF - Validação do Processo de Fabrico
12
1 Introdução
Esta dissertação sob o tema, " Garantia e controlo da qualidade na validação de processo de
fabrico de Pó para Suspensão Oral Extemporânea", foi elaborada para obtenção do grau de mestre
no âmbito do Mestrado em Engenharia Farmacêutica (MEFARM), no qual durante seis meses,
realizei um estágio teórico e prático nos Laboratórios Atral, S.A., pertencente ao grupo farmacêutico
português AtralCipan.
1.1 Laboratórios Atral S.A.
Em 1947, a entidade Atral resumia-se a uma modesta farmácia sediada no bairro de
Alcântara em Lisboa. Um ano depois uma crise financeira grave leva o empregado, Sebastião Alves,
a ser chamado para a gestão do negócio. Em 1949, a vida da entidade Atral ganhou um novo fôlego,
que se expressou com a contratação de novos técnicos, o aumento do volume de faturação e o início
de um sólido movimento de exportação que abrangeu vários continentes [2].
Em 1958, o Food and Drug Administration (FDA) aprova as instalações fabris Atral e autoriza
a exportação para os EUA de quantidades importantes dos seus produtos. Em 1965, é concedida a
Autorização de Introdução no Mercado (AIM) aos produtos Cipan e, em 1962, executa-se os projetos
referentes as novas instalações fabris, do sector de especialidades farmacêuticas, que se encontram
vigentes até à atualidade [2].
Em 1965, implementam-se os Laboratórios Atral no Perú e, em 1981, é criada a PRINMON,
executando-se a transferência de tecnologia para Finlândia, Brasil, Espanha e Egipto (1983) [2].
Na década de 90, concretiza-se o projeto de transferência de tecnologia para a Índia com a
construção de uma unidade de Penicilina G. É no decurso desta década que Portugal se preparou
para as exigências do seculo XXI, que ficaram marcadas pela introdução da moeda única europeia e
pelo acesso ao último quadro de fundos comunitários, o Quadro de Referência Estratégico Nacional
(QREN). É nesta altura que a liberalização toma conta dos mercados e a globalização começa a
ganhar forma, com o aparecimento de países emergentes, dos quais se destaca a China e a India [2].
Em 2011, a exportação é feita principalmente para a Venezuela e o Perú e representa 25%
da faturação do Atral. É nesta altura que é desenvolvida uma tetraciclina inovadora. Em 2013, a
exportação passa a representar 35% da faturação anual, tendo sido o aumento verificado na mesma
resultado do relançamento da exportação para o Iraque e do estabelecimento de vários acordos de
distribuição para o Médio Oriente e América Latina [2].
Em 2014, são realizados acordos de parceria com Marrocos e Argélia. É neste período que
se relança as operações na América Central com especial evidência para a renovação dos contratos
com a Venezuela [2].
Atualmente os Laboratórios Atral, S.A. estão licenciados para desenvolver atividade fabril, no
domínio da Indústria Farmacêutica, produzindo as seguintes Formas Farmacêuticas (FF): estéreis
(por via assética e por esterilização terminal) - preparações líquidas de reduzido volume, semi-sólidas
13
e sólidas, contendo agentes ativos do grupo dos β-lactâmicos (penicilinas e cefalosporinas); não
estéreis - preparações líquidas, semi-sólidas e sólidas [3].
Todas as preparações são submetidas a controlo de qualidade microbiológico e físico-
químico [3].
1.2 A indústria Farmacêutica
A indústria farmacêutica da União Europeia, através das Boas Práticas de Fabrico
(BFP)<>current Good Manufacturing Practices (cGMPʹs), Directivas 2003/94/EC e 91/412/EEC,
mantém elevados padrões de garantia de qualidade no que diz respeito ao desenvolvimento, fabrico
e controlo de medicamentos. Uma AIM, assegura que todos os medicamentos são analisados por
uma autoridade competente, a fim de garantir a conformidade com requisitos de segurança,
qualidade e eficácia [1].
As Boas Práticas de Fabrico (BPF <> GMP) garantem que todos os produtos, aos quais foi
concedida a AIM europeia, são fabricados apenas por fabricantes autorizados, cujas atividades são
regularmente inspecionadas pelas autoridades competentes, usando princípios de gestão de risco da
qualidade [1].
Todos os fabricantes de produtos farmacêuticos da Comunidade Europeia necessitam de
autorizações de fabrico, quer os produtos sejam vendidos dentro ou fora da Comunidade [1].
1.2.1 Entidades reguladoras da Indústria Farmacêutica
As Agências Reguladoras são responsáveis pelo controlo de todas as atividades referentes
ao desenvolvimento, fabrico e comercialização de produtos farmacêuticos. Dado o facto deste
trabalho de Validação do Processo de Fabrico (VPF) ter sido realizado em Portugal, continente
Europeu, importa citar as Agências Reguladoras com jurisdição nacional e Europeia, INFARMED I.P.
e European Medicines Agency (EMA).
1.2.1.1 Autoridade reguladora em Portugal
O INFARMED I. P.- Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, I. P., regula e
supervisiona os sectores dos medicamentos, dispositivos médicos e produtos cosméticos e de
higiene corporal, segundo os mais elevados padrões de proteção da saúde pública. Garante,
também, o acesso dos profissionais da saúde e dos cidadãos aos medicamentos, dispositivos
médicos, produtos cosméticos e de higiene corporal, dotados de elevada qualidade [4].
Esta Entidade, como laboratório de referência, assegura, através de regulamentação jurídica,
a avaliação, fiscalização, vigilância e controlo da investigação, dos medicamentos, dispositivos
14
médicos e produtos cosméticos e de higiene corporal, bem como a sua produção, distribuição,
comercialização e utilização. Assim, qualquer fabricante ou exportador só poderá desenvolver,
produzir ou comercializar os seus medicamentos em Portugal com aprovação do INFARMED I.P [4].
1.2.1.2 Autoridade Reguladora na Europa
Agência Europeia de Medicamentos (AEM <> EMA) tem a função de promover a excelência
científica na avaliação e supervisão dos medicamentos na Europa, para o benefício da saúde pública
humana e veterinária.
A EMA é o órgão da União Europeia que é responsável pela coordenação dos recursos
científicos existentes, postos à disposição pelos Estados Membros para a avaliação, fiscalização e
farmacovigilância dos medicamentos [5].
A Agência fornece aos Estados Membros e às instituições da União Europeia os pareceres
científicos sobre qualquer questão relativa à avaliação da qualidade, segurança e eficácia dos
medicamentos para uso humano e veterinário, que estejam em conformidade com as suas
disposições legislativas. Qualquer fabricante ou exportador só poderá desenvolver, produzir ou
comercializar os seus medicamentos na União Europeia com aprovação da EMA [5].
1.3 Legislação na Indústria Farmacêutica
1.3.1 Autorização de introdução no mercado
Para que um medicamento seja colocado no mercado é necessário que o INFARMED, I.P.
conceda uma autorização para o efeito, a AIM, conforme já referido.
Assim, a comercialização de medicamentos no território nacional está sujeita a autorização do
órgão máximo do INFARMED, I.P [8].
A decisão para conceder a AIM a um medicamento deve assentar exclusivamente em
critérios científicos de qualidade, segurança e eficácia terapêutica do mesmo, com objetivo de
proteger a saúde pública, independentemente de quaisquer considerações de caráter económico ou
corporativo [8].
1.3.1.1 Validade da AIM
A AIM é válida por cinco anos. Após a primeira renovação, a autorização é válida por tempo
indeterminado, salvo se o INFARMED, I.P., por motivos justificados, relacionados com a
farmacovigilância, exigir a renovação por um período adicional de mais cinco anos [9].
15
1.3.2 Conservação de amostras do produto acabado
São conservadas amostras de todos os lotes de produto acabado até ao final do primeiro ano,
subsequente ao termo do prazo de validade do respetivo lote [10].
As amostras das matérias-primas utilizadas no processo de fabrico, com exceção dos
solventes, gases ou água, são conservadas até ao final do primeiro ano, subsequente ao termo do
prazo de validade do respetivo lote do produto acabado, o qual não pode, em qualquer caso, ser
inferior a dois anos, contados a partir do momento em que o produto é libertado para venda ou
distribuição [10].
Este prazo pode ser reduzido, designadamente se o período de estabilidade dessas matérias-
primas for inferior ao período citado. Todas as amostras são mantidas à disposição do INFARMED,
I.P., e demais autoridades competentes [10].
1.3.3 Sistema de documentação
O fabricante, ou seja os Laboratórios Atral, S.A., está obrigado por lei a criar e manter um
sistema de documentação que envolva todas as especificações, formulações, instruções de
processamento e embalagem, procedimentos e registos das várias operações de fabrico, executadas.
Os documentos devem ser claros, isentos de erros e estarem atualizados [11].
1.3.3.1 Certificação e conservação dos documentos
A documentação relativa a cada lote é conservada durante cinco anos, contados a partir da
atestação a que se refere o número anterior e, independentemente desse prazo, até ao termo do
prazo de um ano após a caducidade do lote [12].
1.3.4 Tratamento de dados
O fabricante valida previamente os sistemas eletrónicos, fotográficos ou qualquer forma não
escrita, de tratamento de dados, através da comprovação da adequação do armazenamento dos
dados, durante o período previsto de armazenamento [13].
Os dados armazenados nestes sistemas devem poder ser rapidamente disponibilizados em
formato legível a pedido das autoridades competentes [13].
Os dados armazenados eletronicamente são protegidos por métodos de segurança, tais
como a duplicação ou cópias de segurança e transferência para outro sistema de armazenamento, de
forma a evitar a sua perda ou danificação, devendo ainda ser mantidos registos de verificação [13].
16
1.3.5 Autoinspeções
Os Laboratórios Atral, S.A., na qualidade de fabricante, realiza autoinspeções para
supervisionar a implementação e a conformidade com os princípios das BPF. Caso necessário, aplica
as medidas corretivas apropriadas [14].
As questões relacionadas com pessoal, instalações, equipamento, documentação, produção,
controlo de qualidade, distribuição dos medicamentos, medidas relacionadas com o tratamento de
reclamações e retiradas do mercado, e auto-inspeção, devem ser examinadas periodicamente de
acordo com um programa pré-estabelecido, de modo a assegurar a respetiva conformidade com os
princípios de GQ [14].
As auto-inspeções devem ser realizadas de uma forma independente e detalhada, por uma
ou mais pessoas competentes, designadas pelos Laboratórios Atral, S.A. Também poderão ser úteis
auditorias levadas a cabo por especialistas externos [14].
Todas as auto-inspeções devem ser registadas. Os relatórios devem conter todas as
observações efetuadas, durante as inspeções e, quando aplicável, devem ser propostas medidas
corretivas. Também devem ser registadas indicações das ações que deverão ser empreendidas
subsequentemente [14].
1.3.6 Auditorias realizadas pela autoridade reguladora nacional
Para garantir que o fabrico dos medicamentos está a ser efetuado em conformidade com as
BFP (cGMPʹs), ou outras normativas exigidas pelo INFARMED, I.P. e a EMA, há necessidade de um
controlo e fiscalidade contínuo nas Indústrias Farmacêuticas que estão autorizadas no mercado. Por
esta razão, o INFARMED, I.P., realiza auditorias bianuais, necessárias para zelar pelo cumprimento
das disposições do decreto-lei n.º 20/2013 e demais legislação complementar [15].
Após as auditorias, se necessário são realizadas recomendações opcionais e obrigatórias
para a melhoria dos processos de fabrico. As recomendações obrigatórias possuem um prazo para
entrada em vigor na fábrica e devem ser notificadas ao INFARMED I.P., em tempo útil. Quando as
falhas encontradas, aquando das auditorias, são de maior gravidade, o Laboratório em causa poderá
receber penalizações que podem ir até ao encerramento de uma unidade de produção ou cassação
da AIM.
1.4 Normas e diretrizes para a produção de Formas Farmacêuticas
Em conformidade com as BPF, as instalações e os equipamentos dos Laboratórios Atral,
S.A., estão localizados, concebidos, construídos, adaptados e mantidos de acordo com as operações
que neles são realizadas. A respetiva disposição e conceção visa a minimização do risco de erros e,
além disso, deve permitir uma limpeza e manutenção eficazes, de modo a evitar a contaminação
17
cruzada, a acumulação de pó ou sujidade e, em geral, qualquer efeito adverso, que possa por em
causa a qualidade do produto [19].
1.4.1 Instalações
As instalações devem ser organizadas de modo a permitir que a produção tenha lugar em
zonas ligadas por uma ordem lógica, correspondente à sequência das operações e aos níveis de
limpeza exigidos [19].
A adequação do espaço de trabalho e de armazenagem em processo deve permitir o
posicionamento ordenado e lógico do equipamento e dos materiais, de modo a minimizar o risco de
confusão entre os diferentes medicamentos ou seus componentes, evitando assim a contaminação
cruzada e minimizando o risco de omissão ou aplicação incorreta de qualquer um dos passos de
fabrico ou controlo [19].
Nos casos em que as matérias-primas e os materiais de embalagem principais estejam
expostos ao ambiente, as superfícies interiores (paredes, pisos e tetos) devem estar em boas
condições, sem apresentarem fendas ou uniões abertas. É também imprescindível que não
alberguem matéria corpuscular, devendo, no entanto, permitir uma limpeza e, se necessário,
desinfeção fácil e eficaz [19].
As tubagens, a iluminação, a ventilação e os outros serviços, devem ser concebidos e
localizados, de modo a evitar a criação de reentrâncias que sejam difíceis de limpar. Devem, tanto
quanto possível, para fins de manutenção, ser acessíveis a partir de outras áreas fora das zonas de
fabrico [19].
As zonas de produção devem dispor de ventilação eficaz, com funções de controlo do ar
(incluindo temperatura e, quando necessário, humidade e filtragem), que sejam apropriadas tanto
para os produtos manuseados como para as operações nelas realizadas [19].
Por norma, a pesagem das matérias-primas deve ser realizada numa sala de pesagens
separada, concebida para essa finalidade [19].
Nos casos em que sejam geradas poeiras (por ex: durante as operações de amostragem,
pesagem, mistura, processamento e embalagem de produtos secos), devem ser tomadas medidas no
sentido de evitar a contaminação cruzada e facilitar a limpeza [19].
As instalações destinadas à embalagem de medicamentos devem ser concebidas e
organizadas de modo a evitar confusões ou a contaminação cruzada. Todas as zonas de produção
devem ser bem iluminadas [19].
1.4.1.1 Zonas de Controlo de Qualidade
Por norma, os laboratórios de controlo de qualidade devem estar separados das zonas de
produção. A observação desta condição é particularmente importante nos laboratórios de controlo de
18
produtos biológicos, microbiológicos e radioisótopos, os quais também devem estar separados uns
dos outros [19].
Todos estes laboratórios devem estar concebidos de forma adequada para as operações que
se realizam no seu interior. Devem dispor de espaço suficiente para evitar confusões e a
contaminação cruzada. Além disso, devem possuir um espaço de armazenagem adequado para
amostras e registos [19].
1.4.2 Equipamentos
O equipamento de produção deve ser concebido, localizado e mantido de acordo com a
finalidade a que se destina. As operações de reparação e manutenção não devem apresentar
quaisquer riscos para a qualidade dos produtos [19].
O equipamento de produção deve ser concebido de modo a permitir uma limpeza fácil e
exaustiva. Deve ser limpo e mantido seco em conformidade com os procedimentos pormenorizados,
escritos. O equipamento de lavagem e limpeza deve ser escolhido e usado de modo a não constituir
uma fonte de contaminação. Qualquer equipamento deve ser instalado de modo a prevenir qualquer
risco de erro ou contaminação [19].
Todos os equipamentos utilizados na produção não devem apresentar quaisquer perigos para
os produtos. As partes deste equipamento que entram em contacto com as matérias-primas não
podem ser reativas, aditivas ou absorventes, ao ponto de afetarem a qualidade das mesmas e, por
conseguinte, fazer perigar as suas eficácias e seguranças [19].
Além disso, deve estar disponível equipamento de calibração e medição com alcance e
precisão adequados para as operações de produção e controlo [19].
O equipamento de medição, pesagem, gravação e controlo deve ser calibrado e verificado a
intervalos definidos, utilizando métodos apropriados. Os registos destas verificações devem ser
guardados em arquivos de fácil acesso.
1.4.3 Produção
As operações de produção devem obedecer a procedimentos claramente definidos,
cumprindo os princípios das BPF, de modo a obter produtos com a qualidade exigida. Estes produtos
devem estar em conformidade com as AIMs [20].
A produção deve ser realizada e supervisionada por pessoas competentes. O manuseamento
de materiais e produtos, tais como a receção e quarentena, amostragem, armazenagem, rotulagem,
dosagem, processamento, acondicionamento e distribuição devem ser efetuados em conformidade
com procedimentos, ou instruções de fabrico e controlo, escritos. Sempre que necessário, devem ser
registados [20].
19
Os recipientes devem ser limpos, sempre que necessário, e rotulados com os dados
correspondentes aos produtos que contêm [20].
A deterioração das embalagens ou qualquer outro problema que possa afetar
desfavoravelmente a qualidade do material deve ser investigada, registada e reportada ao controlo de
qualidade [20].
Todas as matérias-primas e os produtos acabados devem ser armazenados nas condições
adequadas, prescritas pelo fabricante, e de um modo ordenado, a fim de permitir a separação dos
lotes e a respetiva rotação de stocks [20].
A verificação e conciliação das quantidades produzidas deve ser efetuada por forma a
garantir a inexistência de discrepâncias para além dos limites aceitáveis [20].
As operações realizadas com produtos diferentes não devem ser executadas em simultâneo
ou consecutivamente na mesma divisão, salvo se não houver risco de confusão ou de contaminação
cruzada [20].
Em todas as fases de processamento os produtos e as matérias-primas devem ser protegidos
de contaminações microbianas e outras ocorrências que possam perigar a qualidade dos mesmos.20
Devem ser tomadas precauções especiais ao trabalhar com matérias-primas e produtos a fim
de impedir a produção e disseminação de poeiras [20].
Os rótulos aplicados nos recipientes, equipamento ou instalações, devem ser claros,
inequívocos e no formato habitual da empresa. Além disso, é muitas vezes vantajoso adicionar à
redação dos rótulos cores indicativas do seu estado para a utilização (por ex: em quarentena,
aprovado, reprovado, limpo, etc.) [20].
Devem evitar-se, tanto quanto possível, os desvios das instruções ou procedimentos. Se
houver algum desvio, deve ser aprovado por escrito por uma pessoa competente [20].
O acesso às instalações de produção deve ser restrito ao pessoal autorizado [20].
1.4.3.1 Prevenção da contaminação cruzada na produção
Deve ser evitada a contaminação de uma matéria-prima ou de um produto por outros
materiais ou produtos. Este risco de contaminação cruzada acidental tem origem na libertação
descontrolada de poeiras, gases, vapores, aerossoles ou organismos de materiais em processamento
e também de resíduos existentes no equipamento e vestuário dos operadores. O significado deste
risco varia com o tipo de contaminante e com o produto contaminado [20].
A contaminação cruzada deve ser evitada por meio de medidas técnicas ou organizativas,
como, por exemplo [20]:
1. produção em áreas separadas (obrigatória para produtos como as penicilinas, vacinas vivas,
preparados bacteriológicos vivos e outros produtos biológicos), ou por campanha (separação
temporal), seguida de limpeza adequada;
2. existência de entradas pressurizadas e de extração do ar;
3. minimização do risco de contaminação provocada por recirculação ou reentrada de ar não
tratado ou deficientemente tratado;
20
4. manutenção de vestuário protetor em áreas onde são processados produtos com especial
risco de contaminação cruzada;
5. utilização de processos de limpeza e descontaminação de eficácia reconhecida, já que a
limpeza ineficaz do equipamento é uma fonte comum deste tipo de contaminação;
6. utilização de circuitos de produção fechados;
7. testes a resíduos e utilização de rótulos no equipamento com a designação estado limpo.
As medidas para impedir a contaminação cruzada devem ser verificadas e a sua eficácia
deve ser controlada periodicamente, em conformidade com os procedimentos previamente
estabelecidos [20].
1.4.3.2 Matérias-primas
A aquisição de matérias-primas é uma operação importante que deve envolver pessoal com
conhecimento específico e detalhado dos fornecedores [20].
As matérias-primas só devem ser adquiridas a fornecedores aprovados, referenciados na
especificação relevante e, sempre que possível, diretamente ao produtor. Recomenda-se que as
especificações estabelecidas pelo fabricante para as matérias-primas sejam discutidas com os
fornecedores. É benéfico para todos, que os aspetos da produção e controlo da matéria-prima em
questão, incluindo todos os requisitos de manuseamento, rotulagem e acondicionamento, bem como
as queixas e rejeições, sejam discutidos entre o fabricante e o fornecedor [20].
Deve haver procedimentos ou medidas adequadas para garantir a identidade do conteúdo de
cada embalagem de matérias-primas. Deve ser identificada a embalagem com conteúdo a granel, do
qual tenham sido retiradas amostras.
Devem ser usadas apenas matérias-primas introduzidas em circulação pelo DCQ e que
estejam dentro do período de armazenagem.
Os materiais, distribuídos para cada lote, devem ser mantidos em conjunto e claramente
rotulados em conformidade [20].
1.5 Princípios que regem um adequado processo de Validação de uma linha
de produção de especialidades farmacêuticas
1.5.1 Definição de Validação de Processo de Fabrico
1.5.2 Segundo a EMA
"Verificação ou evidência documentada de que o processo, funcionando dentro dos parâmetros
estabelecidos, se comporta de forma eficaz e reprodutível para produzir um medicamento que
satisfaz as especificações e características de qualidade preestabelecidas" (EMA, 2001) [16].
21
1.5.3 Segundo o FDA
"Recolha e avaliação de dados, desde a fase de conceção do processo à produção comercial, que
estabelece evidência científica de que um processo é capaz de produzir de forma constante e
uniforme um produto conforme as suas especificações e características de qualidade" (FDA, 2011)
[17].
1.5.4 Tipos de Validação do Processo de Fabrico
Atualmente, podemos conduzir a validação de acordo com três abordagens diferentes. Uma
delas baseia-se em dados históricos, enquanto as outras duas se baseiam em dados experimentais.
A primeira é conhecida como validação retrospetiva, enquanto as outras duas como validação
prospetiva (realizada antes do sistema entrar em funcionamento ou do produto entrar no mercado) e
a validação concomitante (realizada concomitantemente ao funcionamento do sistema) [31].
1.5.4.1 Validação retrospetiva
É uma abordagem que toma como base de dados, o histórico de produção de lotes
pregressos. Somente produtos fabricados por muito tempo na empresa podem ser validados por esta
metodologia. Deve basear-se no mínimo, nas informações de dez a trinta lotes consecutivos [31].
Considera-se serem as informações existentes na empresa, suficientes para se atender às
exigências legais e de registro. Deve observar-se a total qualificação de equipamentos e instalações
da empresa aquando da fabricação do primeiro lote, considerado neste intervalo.
1.5.4.2 Validação Prospetiva
É conduzida antes do início da inserção de um produto na linha de produção e
comercialização quer ele seja produto novo ou já tenha sido produzido e que tenha sofrido
modificações significativas no seu processo de fabricação, tais como, modificação de instalações ou
equipamentos, alteração do processo de fabricação, existência de matérias-primas críticas e
mudanças nas dimensões de lote. Pode ser considerada como a abordagem utilizada antes do
sistema entrar em funcionamento [31].
1.5.4.3 Validação Concorrente
É realizada durante a produção de rotina. Aplica-se a produtos já à venda no mercado, mas
que não possuam dados suficientes para suportar uma abordagem de validação retrospetiva.
22
Em circunstâncias excecionais, poderá ser aceitável não completar um programa de
validação antes do início da produção de rotina. A decisão de executar a validação concomitante tem
de ser justificada, documentada e aprovada por pessoal autorizado [31].
A Validação Concorrente foi a que se realizou nesta dissertação. A Suspensão Oral
Extemporânea (SOE) estudada é um produto produzido pelos Laboratórios Atral, S.A.
1.5.4.4 Revalidação
É a repetição de uma parte ou de toda a validação, baseado em mudanças ou alterações
significativas, que podem ocorrer nas características físicas da S.A ou dos excipientes, em etapas do
processo, em equipamentos, no local de fabricação, em especificações, em estabilidades,
reclamações, rejeições de lotes e desvios.
A revalidação de um processo garante que as alterações introduzidas, em conformidade com
os procedimentos de controlo de alterações, não afetam negativamente as características do
processo e a qualidade do produto [31].
1.5.5 Responsabilidades dos departamentos envolvidos no processo de
validação
Nesta VPF as atribuições de responsabilidades são feitas pelos chefes dos respetivos
departamentos, os quais fazem a gestão da atribuição de tarefas individuais, diária e semanalmente.
O Departamento de Produção (DP) é responsável pela execução dos procedimentos
descritos para o processo produtivo da S A A, pó para suspensão oral.
O Departamento de Manutenção (DM) é responsável pela garantia funcional e operacional
das instalações e dos equipamentos, faz verificações e calibrações, e põe em prática uma
manutenção preventiva.
O Departamento de Controlo de Qualidade (DCQ) é responsável pela recolha das amostras e
execução analítica dos testes de validação do processo.
O Departamento de Garantia da Qualidade (DGQ) é responsável pela supervisão e
aprovação dos testes.
A aprovação da validação é da responsabilidade da Comissão de Validação e Direção
Técnica.
23
1.5.6 Regras e pré requisitos do Processo de Validação de Fabrico
1. A VPF é efetuada em equipamentos com qualificações de desempenho (performance),
manutenção e calibrações que se encontram em conformidade com as BPF.
2. A VPF é efetuada em instalações qualificadas, com estrutura física e limpeza que se
encontram em conformidade com as BPF.
3. Os parâmetros operacionais descritos no fluxograma do processo estão devidamente
testados, no entanto, a comprovação da sua escolha não faz parte do âmbito desta validação.
As gamas de trabalho de todos os parâmetros ajustáveis estão definidas previamente para o
processo produtivo do SA A para SOE.
4. A Documentação engloba instruções técnicas de fabrico, de limpeza dos equipamentos e
registos de lote para o processo produtivo da SA A, pó para suspensão oral.
5. A formação obriga a que todos operadores envolvidos no processo tenham preparação prévia
nos procedimentos.
6. Métodos analíticos validados são os adequados às análises pretendidas. Os testes propostos
refletem a qualidade do produto.
7. Em todos registos de lote, protocolo/relatório de VPF, formulários, cadernos de laboratório
devem constar as assinaturas dos operadores que efetuam os ensaios e de quem os verifica,
bem como a data da sua realização.
1.5.6.1 Plano de Validação
A validação do processo de fabrico deve ser efetuada em pelo menos três lotes consecutivos.
A produção destes lotes ficará devidamente registada nos respetivos registos de lote (RL). Todos os
resultados dos testes de validação, obtidos nos três lotes, devem estar conforme os critérios de
aceitação das BPF, para a validação de processo ser considerada conforme.
1.5.7 Documentação indispensável para o processo de validação
Existem dois documentos essenciais para a execução deste processo e que correspondem
ao protocolo e relatório de VPF. Nesta dissertação eles são apresentados em separado, mas na
prática organizacional dos Laboratórios Atral, S.A., eles encontram-se integrados, constituindo um
documento único, denominado Protocolo/Relatório de VPF.
1.5.7.1 Documentação do Departamento de Produção
Registo de lote, com referência aos resultados obtidos pela monitorização das variáveis
controladas ao longo da produção, incluindo os testes Controlo Durante a Produção (CDP) <> In
Process Control (IPC) e o Controlo Ambiental.
24
Certificados de monitorização do controlo ambiental durantes as operações de tamisação,
mistura, enchimento e higienização das salas e equipamentos são produzidos.
1.5.7.2 Documentação do Departamento de Controlo de Qualidade
Boletins de análise correspondentes aos testes para homogeneidade das misturas.
Boletins de análise correspondentes aos testes do início, meio e fim do enchimento.
Cadernos de Laboratório.
Certificados de Análise do Produto Acabado.
Documento Único de Laboratório (DUL).
1.5.7.3 Documentação do Departamento de Garantia de Qualidade
Registo dos três lotes.
Protocolo de VPF.
Relatório de VPF.
Após a aprovação final da VPF, a fase seguinte é o arquivamento da documentação. Todos
os documentos acima referidos são arquivados em formato papel e digital.
1.5.8 Importância da Validação do Processo de Fabrico
Imprescindível para a vida do ser humano ao longo de sua história, o medicamento requer
cuidados específicos na sua preparação. As BPF (cGMPʹs) estabelecidas na União Europeia
(Diretivas 2003/94/EC e 91/412/EEC) direcionam a fabricação dos medicamentos para requisitos de
excelência na qualidade, eficácia e segurança.
Para estabelecer um alto padrão de qualidade na produção dos medicamentos, a validação
na Indústria Farmacêutica é usada como um mecanismo que assegura um processo é eficaz, que é
capaz de produzir de uma forma constante e consistente medicamentos, assegurando todas as
especificações farmacêuticas.
A validação constitui uma parte experimental, e fornece uma visão global e especifica dos
processos, sendo assim possível o controlo dos parâmetros críticos dos mesmos. Possibilita também
a deteção de erros e auxilia na resolução de problemas que podem surgir antes do início da produção
até à comercialização do produto acabado. Permite ainda fazer uma validação dos custos do
processo de fabrico de forma a torna-lo mais económico. Os estudos de validação devem reforçar as
BPF(<>cGMPs) e ser efetuados em conformidade com os procedimentos definidos.
25
1.5.9 Vantagens da execução da Validação do Processo de Fabrico
A VPF apresenta as seguintes vantagens para a Indústria Farmacêutica:
redução de perdas no processo;
menor incidência de desvios;
maior racionalização das atividades desenvolvidas;
redução dos níveis dos stocks de segurança;
criação de bases sólidas para o desenvolvimento de programas de formação.
1.5.10 Estrutura de um Protocolo/Relatório de validação de fabrico
Informações indispensáveis para o protocolo [18]:
capa (página inicial) - nesta página consta o título, o tipo de processo, nome do produto,
dosagem, forma farmacêutica, dimensão do lote, histórico de revisões, palavras-chave,
nomes, datas e assinaturas dos responsáveis envolvidos no processo;
objetivo;
introdução;
atribuição de responsabilidades;
equipamentos e instalações;
procedimentos - inspeção da instalação, verificação dos parâmetros envolvidos, calibração
dos instrumentos de controlo;
testes de validação;
descrição do processo produtivo e parâmetros críticos, desde a preparação de matérias-
primas até ao enchimento/fecho;
parâmetros a ser monitorizados durante o processo;
especificações e critérios de aceitação para todos os ensaios;
referências.
Após a conclusão do protocolo, deve existir um relatório com as seguintes
informações [18]:
dados analíticos dos registos de lote;
certificados de análise;
apresentação e análise dos resultados;
registos dos desvios;
conclusão e aprovação;
anexos.
26
1.6 Tecnologia Analítica de Processo na Indústria Farmacêutica
A Tecnologia Analítica de Processo <> Process Analytical Technology (PAT) é um sistema
que projeta, analisa e controla a fabricação através de medições em tempo real (ou seja, durante o
processamento) da qualidade e desempenho crítico dos atributos da matéria, dos materiais e
processos, com o objetivo de garantir a qualidade do produto acabado ao longo de todo o
processo. É importante saber que o termo analítico em PAT é visto de forma ampla para incluir a
análise de risco, realizada de forma integrada, química, física, microbiológica e matemática [32].
1.6.1 Ferramentas da PAT
Há várias ferramentas disponíveis que permitem o desenvolvimento científico, gerenciado
pelo risco na fabricação e garantia da qualidade. Estas ferramentas, quando utilizadas dentro de um
sistema, podem fornecer meios eficazes e eficientes para a aquisição de informações que facilitam
a compreensão de processos, desenvolvimento de estratégias para mitigação de riscos, alcance da
melhoria contínua e partilha de informações e conhecimento. As ferramentas PAT são usadas em
contínuo na produção industrial [32].
Estas ferramentas podem ser classificadas como:
ferramentas para aquisição de dados e análise multivariada;
analisadores modernos de processo ou ferramentas de processo para química
analítica;
ferramentas para processos de monitorização e controlo;
ferramentas para melhoria e gestão do conhecimento contínuo.
Uma combinação adequada de algumas ou todas estas ferramentas podem ser aplicadas a
uma operação farmacêutica unitária ou a um processo completo de fabricação, garantido a
qualidade contínua em tempo real.
O objetivo da PAT é a conceção e desenvolvimento de processos que possam garantir uma
qualidade constante predefinida ao longo de todo o processo de fabrico. Tais procedimentos têm
que ser consistentes com o princípio básico de qualidade do projeto, de forma a poderem reduzir os
riscos e as preocupações sobre a qualidade e regulamentação, melhorando assim a eficiência. Os
ganhos em termos de qualidade, segurança e/ou eficácia irão variar, dependendo do produto [32].
1.6.2 Vantagens da Tecnologia Analítica de Processo
As vantagens da PAT são as seguintes:
27
1. redução do tempo nos ciclos de produção, utilizando-a em/ou na linha de medições e
controlos;
2. evita desperdícios durante o processo de fabrico;
3. possibilita o controlo do processo em tempo real;
4. aumenta a automatização, melhorando a segurança do operador e reduzindo o erro humano
5. facilita o processamento contínuo, melhorando a eficiência e gerência da variabilidade;
6. utiliza equipamentos de pequena escala (elimina certos problemas de fabrico em grande
escala) e exige melhores instalações industriais;
7. melhora o consumo de energia, bem como o uso de materiais e aumenta a capacidade do
processo de fabrico.
Os Laboratórios Atral, S.A., não fazem uso das ferramentas PAT nos processos de fabrico.
Os processos são efetuados, recorrendo aos métodos mais tradicionais e a produção é feita em lotes.
Embora tenha muitas vantagens a médio e longo prazo para a Indústria Farmacêutica, a
implementação de um sistema PAT constitui um investimento financeiro avultado, que implica a
necessidade de recursos humanos qualificados e especializados, alterações dos processos,
modificação dos equipamentos e do funcionamento das unidades de produção.
1.7 Tamisação e mistura no processo produtivo
As operações farmacêuticas propriamente ditas são todas aquelas que se praticam com o
objetivo de transformar um fármaco numa FF. Se bem que nalguns casos se utilize uma única
operação, acontece, por vezes, que a obtenção de uma FF implica a execução de várias operações
previamente programadas [21].
1.7.1 Tamisação
A tamisação ou peneiração é um dos métodos mecânicos existentes que serve para separar
sólidos ou partes de uma substância sólida que apresente grãos com dimensões diferentes ou para
desfazer pequenos aglomerados de substâncias, fazendo-os passar por uma rede (tamis ou peneiro)
de determinada malha [22].
Os tecidos das malhas utilizados na tamisação atuam como uma verdadeira rede, apenas
deixando passar aquelas partículas cujas dimensões sejam, pelo menos, ligeiramente inferiores à
abertura das respetivas malhas e retendo, por outro lado, as de tamanho superior. Deste modo, é a
largura das malhas que condiciona a dimensão das partículas que atravessam a rede e, assim,
conhecida esta largura poder-se-á estabelecer o tamanho dos grânulos que passam através dela
[22].
A tamisação constitui o elemento indispensável para a calibração das partículas resultantes
da divisão de uma droga. Ela representa, por conseguinte, um dos mais importantes elos da cadeia
de operações que é necessário realizar para se obterem os pós, não sendo exagerado afirmar-se que
28
sem tamisação não seria possível a preparação de pós farmacêuticos. A tamisação é, portanto, a
operação que permite individualizar um pó por tamanho de partícula. Este deve ser um conjunto
bastante homogéneo de partículas com uma determinada distribuição granulométrica [23].
1.7.2 Mistura
Uma mistura consiste em envolver intrinsecamente os vários tipos de pós de forma a atingir a
homogeneidade, isto é, a distribuição uniforme da mistura. É crucial conhecer o tempo ótimo de
mistura para otimizar o processo e garantir a uniformidade dos componentes.
As variáveis que influenciam a homogeneidade da mistura são, entre outras o(a):
-tipo de misturador (desenho e dimensões);
-velocidade de rotação do equipamento;
-granulometria, densidade e morfologia dos sólidos;
-volume ocupado no misturador;
-distribuição dos sólidos durante a carga;
-tempo de mistura.
1.8 Suspensões
São sistemas heterogéneos constituídos por partículas sólidas insolúveis, distribuídas no seio
de uma fase líquida ou semi-sólida externa [24].
Em tecnologia farmacêutica o processo de preparação de suspensões torna-se vantajoso por
permitir [24]:
1. proteger a SA;
2. mascarar as características organoléticas desfavoráveis;
3. modificar a libertação do fármaco;
4. formular fármacos insolúveis numa forma farmacêutica líquida ou semi-sólida;
5. aumentar a superfície específica do sólido.
A avaliação da estabilidade física das suspensões é feita por comparação da quantidade de
sedimento, face à quantidade total de formulação, formado após ter decorrido um certo período de
tempo [24].
De modo a aumentar a estabilidade física das suspensões utilizam-se:
1. agentes suspensores viscosantes em quantidade adequada;
2. redução e aumento da uniformidade do tamanho das partículas;
3. adição de electrólitos que confere carga às partículas, favorecendo a sua repulsão;
4. adição de polímeros que, ao adsorverem à superfície da partícula, vão impedir a sua
aproximação e compactação.
29
1.9 Características do medicamento
1.9.1 Propriedades físico-químicas
Produto semi-sintético derivado de um produto de fermentação. Teor SA (anidra): 95,0% a
102,0%.
Aspeto: pó, branco ou quase branco, ligeiramente higroscópico.
Solubilidade: pouco solúvel na água, solúvel no metanol, ligeiramente solúvel no etanol
anidro, praticamente insolúvel no acetato de etilo.
Composição qualitativa e quantitativa: cada colher medida de suspensão reconstituída (5 ml)
contém 100 mg de SA A (sob a forma de SA A trihidratada).
O produto validado faz parte dos medicamentos anti-infecciosos e antibacterianos,
pertencente ao grupo farmacoterapêutico das cefalosporinas, subgrupo das cefalosporinas de terceira
geração. É um antibiótico, o que implica para a sua dispensa ao público em Farmácias de uma
prescrição médica, visto ser considerado um medicamento sujeito a receita médica (MSRM). Trata-se
de um medicamento genérico, sob a FF, correspondente à SOE e que é administrado por via oral.
1.9.2 Indicações terapêuticas
SA A, cefalosporina de 3ª geração, está indicada no tratamento de infeções graves ou
refratárias à terapêutica de 1ª linha, quando causadas por bactérias que são sensíveis ao mesmo. O
seu espectro de ação abrange microrganismos sensíveis, responsáveis pelas seguintes infeções:
ouvido (otite média aguda); trato respiratório superior (faringite, amigdalite, sinusite aguda); trato
respiratório inferior (bronquiectasia infetada, exacerbação aguda da bronquite crónica, pneumonia);
uretra (uretrite); colo do útero (cervicite gonocócica não complicada).
1.10 Considerações iniciais sobre o trabalho realizado
1.10.1 Enquadramento do trabalho realizado
O trabalho realizado durante o estágio centrou-se na VPF na Indústria Farmacêutica e foi
efetuado em três departamentos da empresa, os quais são descritos a seguir:
DCG – procedeu-se à elaboração documental de Protocolos e/ou Relatórios de VPF da FF;
DCQ – realização de testes analíticos;
DP – Unidade de Produção de Cefalosporinas (UC) - controlo do processo de amostragens.
30
1.10.2 Seleção do processo de validação
Durante o período de estágio houve a oportunidade de realizar vários protocolos e relatórios
de VPF da FF, tendo sido a maioria destes, por uma questão de logística ou de tempo, impossíveis
de acompanhar desde a conceção do protocolo até a aprovação do relatório.
Os Laboratórios Atral, S.A., possuem um plano de Qualificações/Validações de Processo,
onde consta o calendário das VPF. Este plano tem em conta as prioridades e necessidades da
empresa e é neste contexto em que as VPF são realizadas. O processo estudado, do qual resultou
esta dissertação, reporta-se ao completo processo de validação da SOE.
Por confidencialidade com os Laboratórios Atral, S.A., neste trabalho não será citado o nome
da SA, nem as dosagens ou o nome comercial do produto acabado, fazendo-se apenas referência ao
grupo farmacoterapêutico a que pertence e a FF na qual é veiculada. O medicamento validado será
denominado por Substância Ativa A (SA A).
1.10.3 Objetivos realizados
O processo de fabrico para a validação foi realizado em conformidade com as exigências das
BPF(cGMPs) e das Autoridades que regem o sector da Indústria Farmacêutica a nível Nacional e
Europeu.
Este trabalho teve como objetivo proporcionar as competências e autonomia necessárias que
permitam a elaboração e análise teórico/prática de documentos de VPF da FF na Indústria
Farmacêutica.
Relativamente ao objetivo, o mesmo foi atingido nas vertentes teórica e prática através do(a):
elaboração de protocolos e relatórios de VPF da FF;
realização de testes analíticos para VPF da FF;
controlo das amostragens durante a o processo de produção.
31
2 Parte Experimental
2.1 Materiais e Métodos
O processo de fabrico constitui a parte prática desta dissertação. Este processo foi realizado
nas instalações do setor de Produção de Formas Sólidas Orais (FS03) que pertence a Unidade de
produção das Cefalosporinas (UC). Os testes analíticos foram efetuados na UC do FSO3, nos
laboratórios de HPLC, de manufaturados do DCQ e de microbiologia.
Para este estudo de VPF foram produzidos três lotes consecutivos (X001, X002 e X003) de
SOE, cada um com dimensão de 6000 unidades. Os métodos usados para realização dos testes
analíticos estão conforme os descritos na Farmacopeia Europeia 7.0, Farmacopeia Portuguesa 9.2 e
nas BPF.
Para a garantia da qualidade da SOE, todos os métodos analíticos usados para o controlo de
qualidade (CQ) foram previamente validados. Todas as instalações e equipamentos envolvidos neste
processo possuem qualificação e manutenção preventiva atualizada.
Na zona de produção apenas é permitida a entrada de pessoas autorizadas. A permanência,
ainda que breve, na área fabril exige que se vista uma farda descartável com capuz, touca e proteção
descartável para pés. Este processo repete-se numa segunda sala onde se veste uma segunda farda
não descartável, touca e proteção descartável para pés, luvas, mascara de pós e auriculares
(depende das máquinas a operar).
2.1.1 Etapas do processo produtivo da Suspensão Oral Extemporânea
2.1.1.1 Preparação
Antes de começar a produção deve verificar-se a limpeza dos equipamentos, materiais de
apoio e salas. Para que possamos garantir um produto acabado de acordo com as especificações
das BPF (cGMPʹs), todas as etapas do processo de produção deverão ser rigorosamente
controladas, desde a pesagem das matérias-primas até à obtenção do produto acabado.
A manutenção e constante controlo dos níveis exigidos de limpeza nos equipamentos,
materiais de apoio e salas, são requisitos essenciais para evitar a contaminação do medicamento
quer entre produtos ou entre salas e materiais. As condições ambientais são verificadas de hora a
hora.
2.1.1.2 Pesagem
Todas as matérias-primas e as amostras, dos testes realizados para avaliação final da
mistura, são pesadas no interior de uma câmara de pesagem no DP, evitando assim a proliferação de
pós na sala.
32
A Câmara de Pesagem do FSO3 da UC (Figura 1) tem como principal função a pesagem da
SA e excipientes necessários para a produção dos lotes estudados. É composta por uma balança de
prato, assente no chão, com um registador de dados. Existe também uma bancada de apoio,
tomadas, fluxo laminar e lamelas para resguardo da zona.
Figura 1 - Câmara de Pesagem do setor FSO3
2.1.1.3 Tamisação
A Tamisação da S A A é feita através de um tamis de abertura de malha de 1000 malhas.cm-2
(0,18 mm) e as restantes matérias-primas por uma abertura de malha de 144 malhas.cm-2
(0,63 mm).
O Tamisador vibratório é composto por uma parte cilíndrica por onde é introduzido o pó, o
qual passa por uma rede, saindo por vácuo através do tubo de descarga.
Todas as partes deste equipamento são constituídas por aço inox 316L.
O equipamento correspondente à Figura 2 (Tamisador, marca Russel, modelo 303SG10M) foi
usado para fazer a tamisação da SA A e dos excipientes.
Figura 2 - Base vibratória do Tamisador
33
2.1.1.4 Mistura
Para proceder à operação de mistura deve transferir-se todas as matérias-primas tamisadas
para o misturador bicónico e misturar durante 30 minutos. Depois de alcançado o tempo ótimo de
mistura são efetuadas colheitas de amostras de acordo com o CDP(<>IPC). Os testes efetuados
sobre estas amostras são: identificação da SA A; teor de humidade; doseamento da SA A;
determinação da densidade aparente e batida.
A Figura 3 apresenta o misturador bicónico em aço inoxidável de 400 litros (austenítico AISI
304), com tampa amovível existente na parte superior (carregamento) e com sistema de válvula tipo
borboleta (descarregamento) na parte inferior.
Figura 3 - Misturador Bicónico
2.1.1.5 Enchimento
Para a etapa de enchimento deve verificar-se a limpeza dos equipamentos, materiais de
apoio e salas. Deve ainda verificar-se as condições ambientais (hora a hora), abastecer o depósito da
máquina de enchimento com a mistura anterior, acertar os parâmetros de massa e ajustar a operação
de fecho com as tampas Astra. Quando todos estes procedimentos tiverem cumpridos e todos os
parâmetros estiverem de acordo com as especificações, a operação de enchimento é iniciada. É
durante o processo de enchimento que se verifica as massas debitadas nos respetivos frascos (CDP
<> IPC).
O enchimento foi realizado numa linha manual de enchimento de suspensões, com a
capacidade 2000 frs/h.
34
2.1.2 Fluxograma do processo de fabrico da Suspensão Oral Extemporânea
Figura 4 - Sequência de operações unitárias do processo de fabrico
Legenda:
Preparação de condições físicas antes da produção
Operações unitárias do processo de fabrico
Testes analíticos de validação
Testes efetuados em CDP(<>IPC)
Goma xantano, Hipromelose 15,
Benzoato de sódio, Laurilsulfato de Sódio, Aspartame, Essência Laranja, Essência Tutti-Frutti,
Açúcar moído
Substância Ativa A
Pesagem de Matérias-primas
Tamisação
(144 Malhas.cm-2)
Mistura (30 min.)
VP01 – Aspeto, doseamento da SA A e do benzoato de sódio
Tamisação
(1000 Malhas.cm-2)
Enchimento
VP03 – Análise do produto acabado (Tabela VII)
VP02 – Aspeto, doseamento da SA A e do Benzoato de sódio, massa média e uniformidade de massa
CDP(<>IPC) – Identificação, humidade, doseamento,
densidade aparente e batida
CDP(<> IPC) verificação do peso
Produto acabado
Verificação dos Materiais, Equipamentos e Salas (limpeza e condições ambientais adequadas)
35
2.1.3 Procedimento de fabrico
1. Pesar as matérias-primas dentro de uma câmara de pesagem.
2. Tamisar a SA A trihidrato através de um tamis abertura de malha de 1000 malhas.cm-²
(0,18mm).
3. Tamisar todas as matérias-primas através de um tamis de abertura de malha de 144
malhas.cm-² (0,63mm), em quantidades proporcionais, relativamente às quantidades totais,
sempre em conjunto com pequenas quantidades de SA A e açúcar, até esgotar os mesmos.
4. Transferir todas as matérias-primas tamisadas para o misturador bicónico e misturar durante
30 minutos.
5. Com o auxílio de um prospector, retirar 2 x 36 g da mistura e colocar em frascos devidamente
rotulados.
6. Enviar as 2 amostras ao DCQ, juntamente com o pedido de análise (identificação SA A, teor
de humidade e doseamento da SA A).
7. Determinar sobre as amostras anteriores a densidade aparente e batida.
8. Depois da aprovação emitida pelo DCQ descarregar o conteúdo do misturador para sacos de
polietileno, os quais se encontram introduzidos em barricas identificadas.
9. Transferir o pó das barricas para a máquina de enchimento.
10. Abastecer o depósito da máquina de enchimento com a mistura.
11. Proceder ao acerto do peso de acordo com o peso teórico por frasco (36 g).
12. Proceder ao acerto de fecho com a tampa Astra, verificar o torque (Valor mínimo: 1,5 Nm).
13. Iniciar o enchimento.
14. Proceder à colocação da tampa.
15. No início do enchimento e de 2 em 2 horas pesar o conteúdo de 5 frascos unitariamente e
anotar o seu peso no registo de controlo durante o enchimento (6). Ajustar o peso de
enchimento sempre que os limites sejam atingidos. No caso dos limites de controlo serem
ultrapassados informe a responsável do sector, de modo que seja desencadeada uma
investigação.
16. De 15 em 15 minutos pese o conteúdo de 1 frasco e anotar o seu peso no registo de controlo
durante o enchimento.
17. De hora a hora retire 5 frascos para o contentor de amostra composta.
18. Acondicionar os frascos em contentores devidamente rotulados.
19. Anotar o número de frascos cheios no registo diário de enchimento.
20. No final do enchimento, retirar da amostra composta a quantidade de cento e vinte frascos
por lote, e envie ao DCQ, juntamente com o pedido de certificado de análise.
36
2.1.4 Etapas e parâmetros críticos do processo de fabrico
Para garantir a qualidade de excelência exigida para a SOE, é preciso prevenir ações que
possam influenciar negativamente esta qualidade. Neste sentido, realizou-se uma análise de risco,
selecionando os parâmetros críticos em todas etapas do processo, estabelecendo o seu nível
criticidade. Nesta validação, estes parâmetros foram devidamente monitorizados, demonstrando que
o processo varia, de uma maneira uniforme, dentro dos limites de controlo, conforme as
especificações.
Os parâmetros críticos foram selecionados e classificados pelo grau de risco que podem
oferecer ao processo. A prévia preparação dos materiais a usar evita perdas de tempo e imprevistos
na produção. A falta ou incorreta limpeza dos mesmos, dos equipamentos e das salas pode causar
contaminações cruzadas. A ausência do controlo ambiental (não cumprimento das especificações do
RL), nomeadamente a nível da temperatura e humidade das salas (quando o produto é exposto ao
ambiente) e da câmara de enchimento poderá alterar as propriedades físicas e/ou químicas das
matérias-primas. A calibração das balanças dá a garantia que estes equipamentos de medição estão
em condições de utilização, evitando pesagens incorretas, que podem alterar a proporção de cada
componente na composição da SOE. As malhas de tamis devem ser de 1000 malhas/cm2
para a SA
A e de 144 malhas/cm2 para as restantes matérias-primas, pois foram estas aberturas de malhas que
durante o desenvolvimento farmacêutico mostraram serem eficientes para a correta granulometria
dos pós para este processo.
Na operação de mistura as alterações na rotação e tempo de mistura pré-definidos de 28 rpm
e 30 minutos, respetivamente, podem influenciar a homogeneidade da mesma, sendo esta essencial
para garantir a proporcionalidade desejada das matérias-primas na SOE. A velocidade de enchimento
é manual e por este motivo deve ser regulada pelo operador(a). A incorreta regulação desta
velocidade pode causar perdas do produto durante a colocação dos mesmos nos frascos. O torque
no fecho das tampas dos frascos deve ser o pré-definido de ≥ 1,5Nm, pois é essencial que este fecho
impeça as interações do produto com o ambiente externo, garantindo assim a integridade da SOE.
Na Tabela 1 são apresentados os parâmetros críticos das etapas de preparação, pesagem,
tamisação e mistura. A escolha destes parâmetros é definida consoante a capacidade dos mesmos
em influenciar a qualidade final do produto. A monitorização e controlo são feitos manualmente. A
seleção dos materiais a serem usados no processo é efetuado conforme o RL e a verificação da
limpeza das salas, equipamentos e materiais é feita por inspeção visual dos mesmos. Finda esta
verificação são aplicados rótulos que confirmam a data e hora em que foram limpos. As balanças
devem apresentar a frequência de calibração atualizadas, em formulário próprio, com data e nome de
quem efetuou a calibração. As pesagens são duplamente verificadas. O controlo e monitorização da
temperatura e humidade das salas são efetuados por higrómetros e o controlo do ar é feito por
unidades de controlo de ar. O tempo e a velocidade de mistura são monitorizados e controlados de
forma automática. Os parâmetros críticos da etapa de enchimento do processo de fabrico, a
verificação dos materiais a serem usados é efetuada por inspeção visual dos mesmos e dos rótulos
de limpeza. A velocidade de enchimento é manualmente regulada pelo operador (a), a verificação das
37
massas é efetuada como controlo dos pesos durante o enchimento conforme os limites de controlo.
As balanças devem apresentar a frequência de calibração atualizadas em formulário próprio com data
e nome de quem efetuou a calibração para garantir que as matérias-primas têm o peso correto
conforme o RL. Os resultados dos parâmetros são apresentados mais adiante (Resultados e
Discussão).
Tabela I - Etapas e parâmetros críticos no processo de fabrico da SA A, pó para Suspensão Oral Extemporânea
Principais etapas do processo
Parâmetros Severidade na qualidade do produto final
Responsabilidade Critério de aceitação
Verificação de salas, material
de apoio e equipamentos
Preparação do material
B DP Visual
Limpeza M DP Visual e respetivos
rótulos
Controlo ambiental
M DP/
DM
Temperatura: ≤ 25 ºC
Humidade: ≤ 50%
Pesagem das matérias-
primas
SA A DP Peso certo:
Dupla verificação
Excipientes A DP Peso certo:
Dupla verificação
Calibração das balanças
M DGQ Erro admitido conforme procedimento interno
Tamisação Rede utilizada para tamizar
M DP
SA A:
1000 malhas / cm2
Matérias-primas restantes: 144 malhas /
cm2
Mistura
Tempo de mistura
A DP 30 minutos
Velocidade A DP 28 rpm
Enchimento
Verificação do material
A Produção Visual
Controlo ambiental da câmara de enchimento
A Produção/
Manutenção
Tratamento de ar: Conforme
Temperatura: ≤ 25 ºC
Humidade: ≤ 50%
Velocidade A Produção Manual
Verificação das massas
A Produção
Limites de controlo (± 5%) e
de ação (± 2%)
Calibração das balanças
M GQ Erro admitido no
procedimento interno
38
Classificação de Severidade (consequência da falha do parâmetro) na Tabela I
A - Alta: representa uma grande probabilidade de um resultado fora de especificação
M -Média: representa um resultado que pode ter impacto na qualidade do produto
B - Baixa: baixa probabilidade de o resultado afetar a qualidade do produto
2.1.5 Principais equipamentos usados para realização dos testes analíticos
O controlo de qualidade deste estudo foi feito com base em testes analíticos. Para a sua
concretização foram utilizados vários equipamentos, alguns dos quais são apresentados a seguir.
2.1.5.1 High Performance Liquid Chromatography
Serão apresentados de forma ilustrada, os equipamentos para quantificação da SA A,
Benzoato de Sódio e das Substâncias Aparentadas. O equipamento para Cromatografia Líquida de
Alta Resolução <> High Performance Liquid Chromatography (HPLC) apresentado na Figura 5A
(Merck Hitachi, modelo D-7000 LaChrom, software HMS) foi usado para identificação e quantificação
da SA A e quantificação das Substâncias Aparentadas. O principal critério para a seleção deste
equipamento assentou na existência de um forno, que é necessário para criar as condições analíticas
(temperatura de 40 ºC para a coluna) para quantificação da SA A e das Substâncias aparentadas.
O equipamento de HPLC apresentado na Figura 5B (Agilent, modelo 1100, software LC Open
LAB) foi usado para a quantificação do conservante Benzoato de Sódio. Este equipamento é
refrigerado, sendo esta característica determinante para a sua escolha, porque a temperatura para a
quantificação do conservante Benzoato de Sódio é de 5 ºC.
Figura 5 - Equipamentos para Cromatografia Líquida de Alta Resolução
A B
39
2.1.5.2 Balança analítica com impressora integrada
A Figura 6 apresenta uma das balanças analíticas com impressora integrada (Mettler Toledo),
usada no DCQ, para as pesagens dos testes de Uniformidade de Massa efetuados na etapa de
enchimento e no teste de uniformidade de massa do produto acabado.
Figura 6 - Balança analítica com impressora integrada
2.1.5.3 Titulador de Karl Fischer
A Figura 7 apresenta o titulador de karl Fischer (Metrohm), usado para a quantificação do teor
em água nos testes analíticos do CDP(<>IPC) e do produto acabado.
Figura 7 - Titulador de Karl Fischer
2.1.6 Matérias-Primas
Na Tabela II são apresentados as matérias-primas que compõem a SOE, a sua função [25] e
as respetivas quantidades (g e %). Estas quantidades foram calculadas para 6000 unidades de SOE
por lote, sendo que cada uma das SOEs pesa ± 36g. Assim, para a produção de um lote são
necessários 216 000g de matérias-primas, sendo em termos proporcionais a sacarose ou açúcar
moído a matéria-prima que exista em maior quantidade, representando 84,1% da formulação.
A SA é constituída por três moléculas de água e seis tipos de impurezas A, B,C, D, E e F.
Segundo a Farmacopeia Portuguesa 9.2 as três moléculas de água representam 9-12% e os seis
tipos de impurezas representam 3%.
40
O laboratório de matérias-primas dos Laboratórios Atral, S.A., realiza o teste da atividade da
SA para determinar a potência real da mesma e assim permitir determinar qual a quantidade exata da
mesma a ser utilizada na formulação.
Fórmula de cálculo da quantidade real de SA A
Equação 1
onde p.t.q é peso tal qual.
Tabela II - Matérias-primas necessárias para a produção da Suspensão Oral Extemporânea
Matérias-primas Função Quantidade (g) Quantidade/Percentagem
(%)
SA A Trihidrato SA 14400 6,67
Goma Xantano Agente suspensor e
estabilizante 1440 0,67
Hipromelose 15 (HPMC)
Agente suspensor e espessante
14400 6,67
Benzoato de Sódio
Conservante Antimicrobiano
720 0,33
Lauril sulfato de Sódio
Agente molhante (Tensioativo)
144 0,067
Aspartame Agente edulcorante 360 0,16
Essência de Laranja
Agente aromatizante 960 0,44
Essência Tutti-Frutti
Agente aromatizante 1920 0,89
Açúcar moído (Sacarose)
Agente ligante, espessante, viscosante
e edulcorante 181656 84,1
2.1.7 Reagentes
Os reagentes apresentados na Tabela III foram usados na realização de testes analíticos
descritos mais adiante.
41
Tabela III - Reagentes usados para a realização dos testes analíticos
Reagentes Massa Molecular Estado Lote Fabricante
Hidróxido de Tetrabutilamónio 40%
C16H37NO (l) BCBM3976V Fluka
Água purificada H2O (l) - -
Acetonitrilo HPLC CH3CN (l) 15A261018
14CO10933 WVR Chemicals
Metanol HPLC CH4O (l) 1350010 Fisher Sientific
Ácido fosfórico 85% H3PO4 (l) 1350923 Fisher Sientific
2.1.8 Testes efetuados no controlo durante a produção
Para garantir a qualidade do produto final (SOE) realizam-se controlos durante o processo,
com suporte nos testes CDP(<>IPC). Os testes são efetuados nos Laboratórios onde se encontra o
HPLC e os Manufaturados. Os métodos usados para os testes de densidade aparente e batida,
identificação e humidade encontram-se descritos na Farmacopeia Portuguesa 9.0. O método usado
para o teste de doseamento foi conforme o método de validação externa efetuada pelos Laboratórios
de Estudos Farmacêuticos [26].
Estes testes analíticos são realizados durante o processo de fabrico. Na etapa de mistura os
testes realizados são: densidade aparente e batida, identificação e doseamento da SA A e humidade.
Os testes realizados para a avaliação da qualidade durante o enchimento são: verificação do aspeto
do pó, controlo do aperto das tampas e controlo dos pesos. Nesta secção apenas é descrito o teste
de densidade, visto que outros devido a repetirem-se noutras etapas são descritos mais adiante.
Na Tabela IV são apresentados os testes analíticos para o CDP(<>IPC), as quantidades das
amostras, a frequência de realização e os critérios de aceitação ou limites de especificação.
Ensaio da densidade aparente e batida
Tamanho da amostra: 30 g de pó.
Equipamento e materiais: Aparelho de compactação, com capacidade de provocar 250 ± 15
pancadas por minuto a 3 ± 0,2 mm de altura; provetas de 250 ml; suporte da proveta com o seu
dispositivo de fixação [7].
Técnica
Na proveta seca introduzir, sem compactar, 30 g da amostra (registar o volume
correspondente) ou uma tomada de ensaio com um volume aparente de 50 ml (registar a massa
correspondente). Fixe a proveta no suporte, leia o volume aparente não compactado, com
aproximação de 1 ml. Submeta a 10, 500 e 1250 pancadas e leia os volumes aparentes
42
correspondentes V10, V500 e V1250, com aproximação de 1 ml. Se a diferença entre V500 e V1250 for
superior a 2 ml, efetuar outras 1250 pancadas [7].
As densidades aparente e batida são obtidas com as seguintes fórmulas:
Densidade aparente:
Equação 2
Densidade batida:
Equação 3
Tabela IV - Testes analíticos efetuados no controle durante a produção
Controlos Amostra Frequência Critério de aceitação
Qualidade da mistura
Densidade do pó:
Aparente
Batida
50 ml (cerca de 30g)
Final
Valor indicativo
Identificação
36 g
Positiva (tempo de retenção da SA A no cromatograma
da solução amostra, semelhante ao
cromatograma da solução padrão)
Humidade ≤ 2,0%
Doseamento da SA A
95,0-105,0%
(63,3-70,0 mg/g)
dpr ≤ 5%*
Valores individuais ± 10,0%
da média
Qualidade durante o enchimento
Verificação Todos os frascos
Durante o enchimento
Aspeto Conforme
Aperto das tampas (torque)
- Início ≥ 1,5 Nm
Massa
1 frasco
Início de cada dia
Períodos de 15 min 34,2-37,8 g (±5%)
5 frascos Início de cada dia
Períodos de 2h
43
2.1.9 Testes de Validação
Os testes de validação são efetuados nas principais etapas do processo para controlo da
qualidade da Mistura (VP01), qualidade do Enchimento (VP02) e qualidade do Produto Final (VP03).
São apenas realizados no Processo de Validação.
2.1.9.1 Testes analíticos para a avaliação da qualidade do produto durante a etapa de mistura
O controlo da qualidade na etapa da Mistura (VP01) é garantido pelos testes de aspeto,
doseamento da SA A e o doseamento do Benzoato de Sódio. O teste de aspeto confirma se as
características macroscópicas do pó se alteraram; o teste de doseamento garante se o teor de SA A
na preparação está conforme os limites de especificação ou critério de aceitação para o efeito
terapêutico desejado; o teste ou ensaio de doseamento para o Benzoato de Sódio garante se este
conservante está presente na preparação, em quantidade conforme os limites de especificação para
que possa evitar o crescimento microbiano.
Ensaio ou teste de descrição ou aspeto
Este ensaio é feito de forma visual. O objetivo deste ensaio é o controlo das características
macroscópicas do pó. A cor é branca ou quase branca e o pó deve exalar um aroma a laranja e Tutti-
Frutti.
Ensaio para a quantificação (doseamento) da SAA e do Benzoato de Sódio
Amostragem para os ensaios de doseamentos da SA A e do Benzoato de Sódio
A seleção de pontos específicos para amostragem no misturador, recaí sobre a criticidade
dos mesmos e da necessidade de garantir a homogeneidade da mistura até nos pontos mais difíceis
do misturador bicónico [27].
Materiais
Para a realização da amostragem utilizar um prospetor de janelas e tubos plásticos com
tampa. Estes devem ser rotulados com o nome do produto, lote, etapa do processo e ponto de
amostragem.
Técnica de amostragem:
Para a execução desta amostragem deve fazer-se o uso de material limpo e proteção
adequada (luvas, mascara de pós, touca e bata/farda).
44
Após o tempo final da mistura nas condições já descritas realiza-se a amostragem. Esta
operação é efetuada, introduzindo o prospetor de três câmaras na zona do ponto de amostragem
com as câmaras fechadas, quando corretamente posicionado, abrem-se as câmaras e o produto é
recolhido. De notar que é necessário o máximo de cuidado ao abrir a câmara. Este passo deve ser
feito apenas quando o prospetor estiver corretamente colocado. Depois da colheita e antes de se
retirar o prospetor fecham-se as câmaras. Sobre uma folha de papel coloca-se o pó abrindo a
câmara.
Recolher cerca de 1,5 g de pó de cada um dos dez pontos de amostragem do misturador
para um tubo identificado para o doseamento da SA A e recolher cerca de 3,75 g de pó de cada um
dos dez pontos de amostragem do misturador, correspondentes aos 10 locais (Figura 8) descritos na
legenda. Estas amostras são recolhidas para o interior de tubos com o auxílio de uma espátula e em
seguida fecha-se o tubo, sendo identificado para o doseamento do conservante Benzoato de sódio.
As amostras dos vários pontos de mistura são enviadas para o DCQ, juntamente com o
pedido de análise.
Figura 8 - Pontos do misturador para colheita das amostras
Legenda
1 – Lado esquerdo no canto superior, no topo
2 – No centro, no topo
3 – Em frente, no topo
4 – Atrás, no topo
5 – Lado direito no canto superior, no topo
6 – Lado esquerdo no canto inferior, em baixo
7 – No centro em baixo
8 – Em frente e em baixo
9 – Atrás e em baixo
10 – Lado direito no canto inferior, em baixo
45
Método de Doseamento da SA A
O método de doseamento usado nestes ensaios foi validado pelos Laboratórios de Estudos
Farmacêuticos que é uma entidade externa aos Laboratórios Atral, S.A. Esta técnica de quantificação
da SA A foi efetuada nos ensaios de doseamento do CDP(<>IPC), da avaliação da qualidade da
mistura, no processo de enchimento (início, meio e fim) e no produto acabado [26].
Tamanho da amostra: 1,5 g.
Equipamentos: HPLC (Merck), balanças analíticas (Mettler Toledo) com impressora integrada,
centrifugadoras, ultrassons, medidor de pH (Metrohm), sistema de purificação de água Milli-Q [26].
Materiais: balões volumétricos de 2000, 100 e 50 ml, espátulas, pipetas diferenciais de 10, 5 e
2 ml, copos de 2000, 50 e 10 ml, provetas de 1600, 500 e 50 ml e tubos de plástico para
centrifugadoras [26].
Reagentes: água purificada, solução de hidróxido tetrabutilamónio a 40%, acetonitrilo para
HPLC, metanol para HPLC, padrão da SA A e o ácido fosfórico 85% [26].
Condições analíticas [26]
Coluna: Merck Purospher Star RP 18e, 125 x 4 mm, 5 µm.
Temperatura do forno: 40 °C.
Solução A: adicionar 20,5 ml de hidróxido de tetrabutilamónio a 40% em 1000 ml de água
purificada; ajustar o pH a 6,5 com H3PO4 (ácido fosfórico) a 85%.
Fase móvel: solução A: acetonitrilo (75:25, v/v).
Débito: 1,0 ml/min.
Deteção: ultravioleta a λ=290 nm.
Injeção: 20 µl.
Tempo de corrida: 15 min.
Técnica
Preparação das soluções: da amostra total de 1,5 g, retirar 749 mg e transferir para um balão
volumétrico de 100 ml; adicionar 10ml de metanol e colocar nos ultrassons durante 5 min, à
temperatura ambiente; completar o volume do balão com fase móvel; colocar novamente nos
ultrassons durante 5 minutos; retirar uma alíquota e centrifugar a 4000 rpm, durante 5 minutos;. diluir
uma alíquota de 2 ml do sobrenadante num balão volumétrico de 25 ml e completar o volume com
fase móvel [26].
Preparação da solução padrão: num balão volumétrico de 50 ml dissolver 28 mg do padrão
da SA, em 10 ml de metanol; diluir com fase móvel até perfazer o volume referido [26].
Procedimento no HPLC: realizar seis injeções da solução padrão e duas injeções para cada
uma das dez amostras da mistura; gravar os cromatogramas [26].
46
Método de Doseamento do conservante Benzoato de Sódio
A técnica de quantificação do conservante benzoato e sódio foi efetuada nos ensaios de
doseamento da avaliação qualidade da mistura, no processo de enchimento (início, meio e fim) e no
produto acabado [30].
Tamanho da amostra: 3,75 g.
Equipamento: HPLC(Merck),, balanças analíticas (Mettler Toledo) com impressora integrada,
centrifugadoras, ultrassons, medidor de pH da marca Metrohm, sistema de purificação de água Milli-Q
[30].
Materiais: balões volumétricos de 2000, 100 e 50 ml, espátulas, pipetas diferenciais de 10, 5 e
2 ml, copos de 2000, 50 e 10ml, provetas de 1600, 500 e 50 ml e tubos de plástico para
centrifugadoras [30].
Reagentes: água purificada, solução de hidróxido tetrabutilamónio a 40%, acetonitrilo para
HPLC, metanol para HPLC, padrão de benzoato de sódio e ácido fosfórico 85% [30].
Condições analíticas [30].
Coluna: Merck Purospher Star RP 18e, 125 x 4 mm, 5 µm.
Temperatura de refrigeração: 5 °C.
Solução A: adicionar 20,5 ml de hidróxido de tetrabutilamónio a 40% em 1000 ml de água
purificada, ajustar o pH a 6,5 com o H3PO4 (ácido fosfórico) a 85%.
Fase móvel: solução A: acetonitrilo (75:25, v/v).
Debito: 1,0 ml/min.
Deteção: Ultravioleta a λ=254 nm.
Injeção: 20 µl.
Tempo de corrida: 20 min.
Técnica
Preparação das soluções: da amostra total de 3,75 g, retirar 1,873 mg e transferir para um
balão volumétrico de 250 ml; completar o volume do balão com fase móvel e colocar nos ultrassons
durante 5 min, à temperatura ambiente; retirar uma alíquota de 10ml e centrifugar a 4000 rpm,
durante 5 minutos; injetar no HPLC o sobrenadante desta solução [30].
Preparação da solução padrão: num balão volumétrico de 100 ml, dissolver 12,5 mg do
padrão de benzoato de sódio com fase móvel; perfazer o volume com o mesmo solvente [30].
Procedimento no HPLC: realizar seis injeções da solução padrão e duas injeções para cada
uma das dez amostras da mistura; gravar os cromatogramas [30].
47
Cálculos para determinação do teor de Substância Ativa A e do Benzoato de Sódio
As equações (2 a 7) abaixo descritas serviram de base para a determinação dos resultados
dos doseamentos, tanto da SA A, como do Benzoato de sódio, tendo como referência os padrões de
controlo das mesmas e os critérios de aceitação que foram limitados pelas especificações do produto.
Fórmula de cálculo da Concordância do Padrão de referência do Benzoato de Sódio
Equação 4
Fórmula de cálculo do peso médio
O peso média (mg) corresponde a média das amostras de cada lote estudado.
Equação 5
Fórmula de cálculo do teor da SA A e do benzoato de sódio em percentagem
Equação 6
onde,
Toma - tamanho da amostra do padrão;
A - Área Média;
A - Área.
Fórmula de cálculo do Padrão de Controlo
Equação 7
onde,
- Área Média;
Padrão - Área Média do Padrão.
48
Fórmula de cálculo do teor de SA A em mg/5ml
Equação 8
Fórmula de cálculo do teor do Benzoato de Sódio em mg/5ml
Equação 9
O modelo de folhas de cálculo do Excel, na qual foram inseridas as equações 2 a 7 para os
cálculos dos doseamentos da SA A e do Benzoato de Sódio de cada uma das amostras, encontram-
se no anexo 2, referente ao doseamento da SA A e no anexo 3, referente ao doseamento do
Benzoato de sódio.
Na Tabela V são apresentados os testes para avaliação da qualidade da operação de
mistura.
Tabela V - Testes analíticos para avaliação da qualidade da operação de mistura (VP01)
Descrição Amostras Ensaios efetuados Critérios de aceitação Equipamentos/
Métodos
Avaliação da
qualidade da mistura
10 colheitas
em pontos diferentes
do misturador
Aspeto Pó branco ou quase
branco Visual
Doseamento da:
SA A
Teor: 95,0-105,0% (63,3 – 70,0mg/g) dpr ≤ 5%*
Valores individuais
± 10,0% da média
HPLC
Doseamento:
Benzoato de sódio
Teor: 90,0-110,0% (2,9 – 3,7 mg/g) dpr ≤ 5%*
HPLC
*desvio padrão relativo (dpr<>rsd)
2.1.9.2 Testes analíticos para avaliação da qualidade da operação de enchimento
O controlo da qualidade na etapa de enchimento (VP02) da SOE é garantido por testes
efetuados no início, meio e fim desta operação. Estes testes são: aspeto, doseamento da SA A e do
benzoato de sódio, massa média e uniformidade de massa.
Os métodos analíticos para realização dos testes do aspeto da SOE e dos doseamentos da
SA A e do benzoato de sódio são os anteriormente descritos nos ensaios para a avaliação da
qualidade da Mistura (VP01). Nesta secção, apenas serão descritos os testes para uniformidade de
massa e massas médias.
49
Na Tabela VI são apresentados os critérios de aceitação para os ensaios efetuados durante a
operação de enchimento.
Uniformidade de massa
Tamanho da amostra na operação de enchimento: vinte frascos de SOE, retirados de um
conjunto de quarenta frascos de cada lote (início, meio e fim da operação de enchimento);
considerando os três lotes do processo, a amostra total é de 180 frascos (60 frascos por lote) [29].
Tamanho da amostra para o produto acabado: 10 frascos de SOE.
Equipamento e materiais: balança analítica (Mettler Toledo) com impressora integrada,
espátulas e copos para pesagens [29].
Técnica
Pesar individualmente o conteúdo de 20 unidades de frascos do início, meio e fim do
enchimento (60 frascos por lote), retiradas ao acaso do mesmo lote. Determinar a massa média; não
mais do que 2 das massas individuais poderão desviar-se da massa média encontrada em
percentagem superior à 10% e em nenhum caso poderá a diferença exceder os 20%.
Esta técnica é também usada para o cálculo da uniformidade de massa do produto acabado,
apenas, diferindo da anterior pelo tamanho da amostra que é de 10 frascos por cada lote. Três lotes
do produto acabado envolve uma amostra total de 30 frascos [29].
Fórmula de cálculo para determinação do desvio máximo na uniformidade de massa
Equação 10
Fórmula de cálculo para determinação do desvio mínimo na uniformidade de massa
Equação 11
onde representa a média.
As fórmulas acima descritas, usadas no ensaio da uniformidade de massa, serviram para
calcular a variação (%) das massas mínimas e máximas em relação a média, referentes ao início,
meio e fim do processo de enchimento (VP02) e do produto acabado (VP03).
50
Massa Média
O conteúdo dos mesmos 20 frascos, pesados individualmente para a uniformidade de massa,
retiradas ao acaso do mesmo lote, são usados para determinar a massa média (20 frascos do inicio
meio e fim do processo de enchimento, implica 60 frascos por cada lote) [29].
O cálculo das massas médias das etapas do início, meio e fim do processo de enchimento
para cada lote é realizado numa balança analítica. As massas médias são apresentadas na secção
resultados e representam a média das amostras de cada uma das fases (início, meio e fim) do
processo de enchimento [29].
Como o ensaio da massa média é realizado com os mesmos dados da uniformidade de
massa, são considerados os mesmos equipamentos e materiais para este ensaio.
Na Tabela VI são apresentados os testes para avaliação da operação de enchimento. As
amostras corresponderam a 40 frascos. Para os testes analíticos de aspeto, doseamentos da SA A e
do benzoato de sódio foram usados apenas 3 frascos, 1 do início, 1 do meio e outro do fim. Para a
uniformidade de massa e massa média foram usados 20 frascos.
Nesta fase aquando dos testes analíticos o lote já foi totalmente produzido. Por isso, há
necessidade de garantir que não irão faltar amostras para os testes, pois estas amostras são
irrecuperáveis, Por este motivo, colhem-se 40 frascos de amostras, dos quais só se utilizam 23
frascos efetivamente.
Tabela VI - Testes analíticos para avaliação da operação de enchimento
Descrição Amostras Ensaios efetuados Critérios de aceitação
Equipamentos/Métodos
Avaliação do
processo de
enchimento
40 frascos no início, meio e
fim do enchimento
Aspeto Pó branco ou quase branco
Visual
Doseamento da
SA A
Teor: 95,0-105,0% (63,3-70,0 mg/g)
dpr ≤ 5%*
HPLC
Doseamento do Benzoato de sódio
90,0-110,0% (2,9 – 3,7 mg/g)
dpr ≤ 5%*
HPLC
Massa Média 34,2-37,8 g Balança
Uniformidade de massa
Massa média
± 5 % Balança, Calculadora
2.1.9.3 Testes analíticos para a avaliação do produto final
O controlo da qualidade no produto final (VP03) é garantido por testes efetuados sobre a
SOE. Os testes são: descrição visual ou aspeto; identificação da SA A; pH da suspensão
reconstituída; teor em água (Humidade); ressuspendibilidade; volume disponível após a
51
reconstituição; uniformidade de massa; doseamento da SA A e do benzoato de sódio; substâncias
Aparentadas; contaminação microbiana.
Alguns dos testes analíticos são repetidos em diferentes etapas do Processo de Fabrico e,
por isso, algumas técnicas usadas em testes analíticos para o produto acabado já foram descritas
anteriormente. O aspeto, doseamento da SA A e do Benzoato de Sódio estão descritos nos testes
analíticos para a avaliação da qualidade da mistura (VP01) e a uniformidade de massa está descrita
nos testes analíticos para a avaliação do enchimento (VP02).
Medição do pH da suspensão reconstituída
A técnica para a medição do pH foi efetuada para os testes analíticos do produto acabado.
Tamanho da amostra: três frascos por lote.
Equipamento e materiais: medidor de pH (Metrohm), copos volumétricos.
Técnica: movimentar o frasco até o pó ficar solto; adicionar um pouco de água, fechar e
agitar; completar com água até à marca existente no rótulo para obter a suspensão; depois da sua
reconstituição transferi-la para um copo e em seguida introduzir no seu seio um elétrodo para
determinar o pH [28].
Os critérios de aceitação para o pH da suspensão reconstituída é de 2,5-4,5. O valor, que
consta da Tabela XVII (certificado do produto acabado), representa a média dos valores das três
suspensões reconstituídas usadas para esta medição [28].
Determinação do teor em água (humidade)
O titulador Karl Fischer é extremamente flexível, capaz de realizar com grande precisão uma
ampla variedade de métodos de titulação do conteúdo da água.
A técnica, para a quantificação do teor em água, foi efetuada nos ensaios do CDP(<>IPC) e
produto acabado.
Tamanho da amostra: 300 mg de cada frasco, dois frascos por lote.
Equipamento e materiais: titulador de Karl Fischer, balança analítica (Mettler Toledo) com
impressora.
Técnica: antes de começar a pesagem, certificar se os níveis do titulante, do solvente e o
aparelho estão operacionais; depois da confirmação positiva, pesar individualmente numa barca de
vidro 300 mg de SOE e registar o peso; registar no titulador de Karl Fischer o nome do produto,
número de lote e a quantidade pesada da amostra; depois de criadas as condições analíticas existe
quinze segundos, para introduzir a amostra de 300 mg no recipiente de titulação; depois da titulação
imprime-se o valor da humidade existente na amostra.
O critério de aceitação é ≤ 2,0% de teor em água. O valor do teor em água apresentado no
certificado do produto acabado (Tabela VII), representa a média dos resultados obtidos a partir das
amostras dos dois frascos por lote.
52
Ressuspendibilidade
A técnica para este teste não precisa de equipamentos. Todo o processo é efetuado
manualmente pelo operador.
Tamanho da amostra: dois frascos por lote.
Reagente: água purificada.
Técnica: movimentar o frasco até o pó ficar solto; adicionar um pouco de água, fechar e agitar;
completar com água até à marca existente no rótulo para obter a suspensão; após reconstituição
deve obter-se uma suspensão homogénea estável com odor a fruta.
Volume disponível após reconstituição
Tamanho da amostra: dez frascos por lote.
Materiais: provetas de 200 ml.
Reagente: água purificada
Técnica: reconstituir cada um dos dez frascos com o volume de 120 ml de água e agitar
individualmente. Ter o cuidado de não formar de bolhas de ar; colocar o conteúdo de cada frasco em
provetas individuais, em que a capacidade não exceda duas vezes e meio o volume a ser medido;
para este caso foram utilizadas provetas de 200 ml; durante a transferência do conteúdo de cada
frasco deixar escorrer o mesmo por um período não superior a 30 minutos, até já não se observar
bolhas de ar; ler os volumes.
Os testes de contaminação microbiana e Substâncias Aparentadas foram realizados por
colaboradores no laboratório de microbiologia e no laboratório de HPLC respetivamente; os métodos
deste não são descritos no trabalho.
Tabela VII - Testes analíticos para avaliação da qualidade do produto acabado
Descrição Ensaios efetuados Critérios de aceitação Equipamentos/Métodos
Qualidade final do produto
Descrição visual Frasco amarelo contendo pó
branco ou quase branco, homogéneo
Visual
Identificação da
SA A
Os tempos de retenção do pico, correspondente à SA A, nos cromatogramas das soluções
padrão e na amostra do ensaio do doseamento devem ser idênticos
HPLC
pH da suspensão reconstituída 2,5-4,5 Aparelho medidor de pH
Teor em água 2,0% Karl Fisher
Ressuspendibilidade Após reconstituição deve obter-se
uma suspensão homogénea estável com odor a fruta
Visual
53
Tabela VII - Testes analíticos para avaliação da qualidade do produto acabado
*Frequência da análise: de 10 em 10 lotes com o mínimo de 1 lote/ano
2.1.9.4 Rendimento do processo de fabrico
Durante o processo de fabrico é inevitável que ocorram perdas do produto. As fases mais
críticas são as transferências de materiais das barricas para as balanças, tamisador, misturador ou
para a máquina de enchimento. Outra fase com risco de perda de materiais é o enchimento das SOE,
que depende do operador que coloca os frascos para encher. As máquinas automatizadas por norma
originam mais perdas, sendo o objetivo minimiza-las o máximo possível, pois as perdas traduzem-se
em custos adicionais para o processo. Está ação depende muito da experiência e agilidade do
operador(a) na execução deste trabalho. No fim do processo precisamos de definir os níveis de
perdas para qualificação da eficiência da VPF. As fórmulas descritas a seguir foram usadas para
definir as perdas e rendimentos do processo.
Os limites de especificação ou critérios de aceitação para o rendimento da preparação são de
99,5-100% e para o rendimento do enchimento são de 99-100%.
Descrição Ensaios efetuados Critérios de aceitação Equipamentos/Métodos
Qualidade final do produto
Volume disponível após reconstituição
Média: volume nominal (120 ml)
Individual: 95% do volume nominal (120 ml)
Visual
Uniformidade de massa
Massa média ± 5% Balança
Doseamento SA A e
Benzoato de Sódio
95,0-105,0% (63,3 – 70,0mg/g)
RSD ≤ 5%*
Valores individuais ± 10,0% da
média
90,0-110,0% (2,9 – 3,7 mg/g)
RSD ≤ 5%*
HPLC
Substâncias Aparentadas
Impurezas A: 0,5%
Impurezas D: 0,5%
Impurezas E: 0,5%
Imp. desc. maior 0,2%
Total Impurezas: 3,0%
HPLC
Contaminação
Microbiana*:
Bactérias
Fungos
E. coli
≤ 103 UFC/g
≤ 102 UFC/g
Ausência
Contagem de placas
54
Fórmula de cálculo das perdas do processo de fabrico
Equação 12
onde, DCQ - amostras para o departamento do controlo de qualidade
Fórmula de cálculo do rendimento da preparação
Equação 13
onde,
DCQ - amostras para o departamento controlo de qualidade
Fórmula de cálculo do rendimento do enchimento
Equação 14
onde,
DCQ - amostras para o departamento controlo de qualidade
N.0 - número
3 Resultados e Discussão
Neste capítulo serão apresentados os resultados dos testes analíticos descritos nos Materiais
e Métodos. Os dados que constam das tabelas apresentadas a seguir são referentes aos três lotes
estudados. Os limites das especificações ou critérios de aceitação definem a qualidade exigida para
cada ensaio, ou seja, as amostras cujos resultados estejam fora destes limites determinam a baixa
qualidade. Contudo em testes analíticos com muitas amostras a abrangência é maior e têm que ser
analisados como um todo e não como amostras individuais.
3.1 Resultados do controlo dos parâmetros críticos no processo de fabrico
da SA A
Os resultados do controlo das etapas e parâmetros críticos do processo de fabrico constam
nos três RL da SA A. Os critérios de aceitação para os resultados da Tabela VIII foram apresentados
55
na Tabela I, Materiais e Métodos. Estes parâmetros críticos têm a capacidade de influenciar de forma
positiva ou negativa o processo de fabrico. Por isso, foram monitorados antes do início do processo
até a etapa da mistura.
Na Tabela VIII são apresentados os resultados dos parâmetros críticos, monitorizados desde
a etapa inicial do processo até à obtenção da mistura. Os limites de especificações para a
temperatura e humidade das salas da produção são ≤ 25 e ≤ 50 ºC, respetivamente. Como podemos
observar, os resultados obtidos durante o processo estão dentro do intervalo dos limites; a pesagem
das matérias-primas, as calibrações das balanças e uso dos tamises corretos estão conforme as
especificações; o tempo e número de rotações por minutos cifraram-se aos 30 minutos a 28 rpm.
Todos os resultados obtidos estão dentro das especificações exigidas. Estes resultados demonstram
que há estabilidade no controlo dos parâmetros críticos do processo.
Tabela VIII - Resultados do controlo dos parâmetros críticos que influenciam o processo
Parâmetros Lotes Critérios de aceitação
X001 X002 X003 3 lotes consecutivos
Controlo ambiental:
temperatura (ºC)
humidade (%)
17,5-24,5
43,2-49,9
17,7-19,8
47,5-49,9
16,9-24,8
44,8-49,6
Temperatura: ≤ 25 ºC
Humidade: ≤ 50%
Pesagem das matérias-primas:
verificação do registo C C C
Peso certo:
Dupla verificação
Calibração das balanças:
verificação do certificado C C C
Erro admitido conforme procedimento interno
Tamisação:
verificação tamises de 144 e 1000 malhas.cm
-2
C C C
SA A:
1000 malhas/cm2
Matérias-primas restantes: 144 malhas/
cm2
Tempo de mistura (min) 30 30 30 30
Velocidade do misturador (rpm) 28 28 28 28
3.2 Resultados do CDP(<>IPC)
Os resultados dos testes analíticos do CDP constam nos RL da SA A.
Os critérios de aceitação para estes testes analíticos foram apresentados na Tabela IV
(Materiais e Métodos).
Os resultados dos testes analíticos realizados no CDP da operação de mistura, para os lotes
em estudo, são apresentados na Tabela IX. Podemos observar que nos três lotes os resultados dos
testes das densidades dos pós e Identificação da SA A estão conforme. A humidade do pó apresenta
valores abaixo do limite de especificação de ≤2% e o doseamento da SA A apresenta resultados
56
dentro do intervalo dos limites de especificação de 95-105%. Estes resultados apresentam pouca
variabilidade, demonstrando nos quatro testes realizados, que os atributos de qualidade estão
garantidos para o CDP(<>IPC) na operação de mistura.
Tabela IX - Resultados dos testes de Controlo Durante a Produção dos lotes
Testes Lotes Critérios de aceitação
X001 X002 X003 3 lotes consecutivos
Densidade:
-aparente (g.ml-1
)
-batida (g.ml-1
)
0,60
0,88
0,58
0,86
0,58
0,85
Valor indicativo
Identificação da SA A
Positiva Positiva Positiva
Positiva (tempo de retenção da SA A no cromatograma da solução
amostra, semelhante ao cromatograma da solução padrão)
Humidade (%) 1,3 0,8 1,1 ≤ 2,0%
Doseamento SA A (%)
101,1 98,6 99,8 95,0-105,0%
Os parâmetros críticos monitorados e os seus critérios de aceitação durante a operação de
enchimento, foram apresentados na Tabela I (Materiais e Métodos).
Na Tabela X são apresentados os parâmetros que influenciam o processo de enchimento e
que foram monitorizados no controlo ambiental: temperatura e humidade tiveram resultados conforme
os seus limites de especificação de < 25 ºC para a temperatura e de < 50% para a humidade da
câmara de enchimento. A calibração e desempenho das balanças esteve conforme o exigido. As
massas também apresentaram bons resultados, pois os limites de especificação são de 36 g com
uma variação permitida de até ± 5% deste valor. Os resultados apresentados na Tabela X reforçam a
estabilidade do processo, que se traduz na qualidade dos pós produzidos.
Tabela X - Resultados dos Parâmetros críticos que influenciam a operação de enchimento
Testes Lotes Critérios de aceitação
X001 X002 X003 3 lotes consecutivos
Controlo ambiental:
temperatura (ºC)
humidade (%)
19,1-24,3
41,6-50,0
19,9-25,1
38,8-45,9
20,2-21,8
42,8-48,4
Temperatura: ≤ 25 ºC
Humidade: ≤ 50%
Calibração das balanças C C C Erro admitido no
procedimento interno
Massa real unitária (g) 36 36 36 36 g (± 5%)
Os Resultados do CDP(<>IPC) das massas de SOE debitadas nos frascos durante a
operação de enchimento são apresentadas na Tabela XI.
57
Os critérios de aceitação das massas unitárias, pesadas durante o processo de enchimento
foram apresentados na Tabela III (Materiais e Métodos). Aleatoriamente, durante a etapa de
enchimento, foram pesados frascos correspondentes ao lote X001 (125 frascos), lote X002 (118
frascos) e lote X003 (110 frascos). As massas obtidas a partir destas pesagens permitiram calcular a
capacidade do processo para o processo de enchimento que é apresentado mais adiante.
O limite de especificação para a massa da SOE é de 36 g com a variação permitida de ± 5%.
A variação das massas no lote X001 foi de - 2,27% para o mínimo e +1,09% para o máximo, no lote
X002 foi de -2,5% para o mínimo e +1,5% para o máximo e no lote X003 foi de -2,69% para o mínimo
e de +0,82% para o máximo.
Como podemos observar a variação das massas mínimas e máximas esta a abaixo dos
limites de especificação. A variação mais significativa nos três lotes foi das massas mínimas. As
massas médias, que caracterizam de uma forma mais abrangente as massas das amostras de cada
lote, possuem uma variação muito baixa durante o enchimento. O lote X001 variou +0,39%, o lote
X002 variou +0,44% e o lote X003 variou +0,19% relativamente à massa limite de especificação de
36g ± 5%. Estes resultados permitem comprovar que para a etapa de enchimento o processo
mantém-se estável, demonstrando como é necessária a robustez para que um processo possa entrar
numa linha de produção comercial.
Tabela XI - Controlo das Massas médias durante a operação de enchimento
Testes Lotes Critérios de aceitação
X001 X002 X003 3 lotes consecutivos
Verificação C C C 36 g (± 5%)
Massa (g):
média
mínimo
máximo
36,14
35,18
36,40
36,16
35,08
36,55
36,07
35,03
36,30
36 g (± 5%)
Na Figura 9 são apresentadas as cartas de controlo por variáveis realizadas com os
resultados das pesagens das amostras das SOE, efetuados durante a etapa do enchimento,
referentes ao CDP(<>IPC), dos três lotes em estudo. Foram obtidas através do Microsoft Excel.
As cartas de controlo são utilizadas como ferramentas para o controlo de qualidade do
produto e detetam valores fora de especificação. Podemos observar que nos três lotes os resultados
estão dentro dos limites de especificação de 34,2-37,8 g. Este método de enchimento pode ser
considerado robusto para o processo de fabrico.
58
Figura 9 - Cartas de controlo das massas da Suspensão Oral Extemporânea durante o enchimento dos três lotes
3.3 Resultados da avaliação da qualidade da mistura
3.3.1 Resultados do Ensaio de doseamento da SA A
Os resultados dos testes analíticos para a avaliação da qualidade da mistura (VP01) constam
nos boletins analíticos para cada lote da SA A.
Na Tabela XII são apresentados os resultados dos testes de doseamento da SA A, referentes
as amostras colhidas após os 30 minutos da operação de mistura. Estes resultados foram avaliados
em conformidade com os limites de especificações descritos na Tabela V (Materiais e Métodos). As
amostras dos três lotes produzidos representam um total de trinta amostras, dez por lote. Os limites
de especificação são de 95-105% para o teor de SA A. O lote X003 foi o que apresentou melhores
resultados com as dez amostras a ficarem dentro dos limites de especificação. O dpr foi de 2,7%,
estando também abaixo do limite de especificação (≤5%). Neste lote, apenas a amostra do ponto oito
do misturador bicónico (Figura 8) apresenta um resultado de 94,9% de teor de SA A, estando uma
décima abaixo do limite mínimo de especificação. O dpr foi de 1,8% está claramente abaixo do limite
máximo.
O lote X001 foi o que apresentou resultados não conformes. Oito amostras que representam
80% da tomada de ensaio estão dentro do limite de especificações. As amostras com resultados
acima dos limites foram retiradas dos pontos 3 e 4 da Figura 8 (Materiais e Métodos). A amostra do
ponto 3 (105,4%) apresenta um resultado acima do limite máximo de especificação de 105%, embora
esta variação seja reduzida (0,4%), quando comparada com a amostra do ponto 4 que apresenta um
59
valor para o SA A de 107,0%. O dpr foi de 3% e é também o mais elevado, embora esteja dentro dos
limites. Em trinta amostras apenas três apresentam resultados fora das especificações, com apenas
uma amostra (107,0%) a ter uma variação ± 1,9%. Uma forma experimental de melhorar os
resultados fora das especificações seria aumentar os tempos de mistura na tentativa de obter uma
maior homogeneidade.
Quanto ao aspeto todas as amostras estavam conformes.
Tabela XII - Quantificação da SA A e Aspeto na operação de mistura
Testes Amostras Lotes Critérios de aceitação
X001 X002 X003 3 lotes consecutivos
Aspeto - C C C Pó branco ou quase branco
Doseamento
SA
1 97,8 98,7 95,0
95,0-105,0% (63,3 – 70,0mg/g)
Valores individuais
± 10,0% da média
2 98,9 96,7 97,0
3 105,4 100,4 97,9
4 107,0 96,9 103,1
5 97,7 96,9 97,1
6 100,4 100,3 99,6
7 100,2 99,4 103,7
8 101,5 94,9 99,5
9 97,7 98,1 99,5
10 98,2 99,6 100,1
Média (%) 100,5 98,2 99,3
Mínimo (%) 97,7 94,9 95,0
Máximo (%) 107,0 100,4 103,7
dpr (%) 3,3 1,8 2,7 dpr ≤ 5%
3.3.1.1 Cartas de controlo - Doseamento da SA A
Na Figura 10 são apresentadas as cartas de controlo por variáveis dos doseamentos da SA A
dos três lotes em estudo, obtidas através do Microsoft Excel. Os resultados usados nestas cartas de
controlo são os apresentados na Tabela XII.
Foram avaliadas 30 amostras no total dos três lotes consecutivos (10 amostras por lote). O
intervalo dos limites de especificação é de 95-105%. Apenas o lote X001 apresentou dois resultados
fora do intervalo dos limites de especificações, estes dois resultados variam pouco em relação a
especificação. Todos os outros resultados dos doseamentos estão dentro do intervalo dos limites de
especificações, confirmando assim a homogeneidade da mistura nos lotes em análise.
60
Figura 10 - Cartas de controlo do doseamento da SA A para os três lotes
3.3.2 Resultados do Ensaio de doseamento do Benzoato de Sódio
Os resultados do aspeto e do doseamento do conservante benzoato de sódio, das amostras
recolhidas na mistura, são apresentados na Tabela XIII. Estes resultados foram avaliados em
conformidade com os limites de especificações descritos na Tabela IV (Materiais e Métodos). Foram
avaliados os três lotes produzidos num total de trinta amostras (10 por lote). Os limites de
especificação são de 90-110% de teor de benzoato de sódio: Os lotes X001 e X002 foram os que
apresentaram os melhores resultados, estando todos os valores dentro dos limites de especificação.
O dpr para ambos os lotes foi de 2,7%, situando-se abaixo do limite de especificação (≤ 5%).
No lote X003 apenas a amostra do ponto quatro do misturador bicónico (Figura 8) apresenta
um resultado (89,4% de benzoato de sódio) seis décimas abaixo do limite mínimo de especificação. O
dpr de 2,8% foi claramente abaixo do limite máximo. Em trinta amostras apenas uma apresentou
resultado fora das especificações (89,4%).
Quanto ao aspeto as amostras estão conformes.
61
Tabela XIII - Quantificação do Benzoato de Sódio e Aspeto na operação de mistura
Testes Amostras Lotes Critérios de aceitação
X001 X002 X003 3 lotes consecutivos
Aspeto - C C C Pó branco ou quase branco
Doseamento do
Benzoato de Sódio
1 98,8 102,5 99,1
90,0-110,0%
2 94,1 100,1 97,2
3 97,8 94,9 89,4
4 95,2 101,4 96,4
5 98,8 98,2 98,3
6 91,7 97,4 97,1
7 99,9 96,3 96,8
8 96,9 97,5 96,2
9 98,5 101,2 97,7
10 94,4 102,1 98,3
Média (%) 96,6 99,2 96,7
Mínimo (%) 91,7 94,9 89,4
Máximo (%) 99,9 102,5 99,1
dpr (%) 2,7 2,7 2,8 dpr ≤ 5%
3.3.2.1 Cartas de controlo – Benzoato de Sódio
Na Figura 11 são apresentadas as cartas de controlo por variáveis do doseamento do
benzoato de sódio dos três lotes em estudo, obtidas através do Microsoft excel. Os resultados usados
nas das cartas de controlo são apresentados na Tabela XIII.
Foram avaliadas 30 amostras no total dos três lotes consecutivos (10 amostras por lote). O
intervalo dos limites de especificação é de 90-110% e o dpr é de ≤ 5%. Apenas amostra 3 do lote
X003 apresentou um resultado (89,4%) fora do intervalo dos limites de especificações, embora a
diferença é de 6 décimas esteja abaixo dos limites de especificação o dpr de 2,8% está dentro dos
limites, estes resultados confirmam a presença homogénea do conservante Benzoato de sódio na
mistura para os três lote, demonstrando que o método usado é viável para processos futuros de SOE.
62
Figura 11 - Cartas de controlo do doseamento do benzoato de sódio para os três lotes
3.4 Resultados da avaliação da qualidade da operação de enchimento
Os resultados dos testes analíticos para avaliação da qualidade da operação de enchimento
(VP02), para cada lote, constam nos cadernos de laboratório do Laboratório dos Manufaturados do
DCQ e nos boletins analíticos do início, meio e fim do processo de enchimento.
3.4.1 Resultados do início do enchimento
Na Tabela XIV são apresentados os resultados dos testes analíticos com as amostras que
foram colhidas no início da operação de enchimento. Os limites de especificações estão descritos na
Tabela VI (Materiais e Métodos).
Os resultados sobre o aspeto dos pós estão conformes. Os doseamentos da SA A e do
benzoato de sódio para os três lotes estão dentro do intervalo dos limites de especificações para a
SA A (95-105%) e para o benzoato (90-110%). Estes resultados comprovam a homogeneidade dos
componentes da SOE, confirmando a eficácia do método. Os resultados das massas médias estão
dentro dos limites de especificação de 34,2-37,8 g, tal como a uniformidade de massa que apresenta
um dpr abaixo dos limites (≤ 5%).
63
Tabela XIV - Resultados dos testes analíticos realizados no início da operação de enchimento
3.4.2 Resultados do meio do enchimento
Na Tabela XV são apresentados os resultados das amostras colhidas a meio da operação de
enchimento. Os limites de especificações estão descritos na Tabela IV (Materiais e Métodos).
Os resultados dos doseamentos da SA A e do benzoato de sódio para os três lotes estão
dentro do intervalo dos limites de especificações para a SA A (95-105%) e para o benzoato de sódio
(90-110%). Estes resultados comprovam a homogeneidade dos componentes da SOE, confirmando a
eficácia do método. Os resultados das massas médias encontram-se dentro dos limites de
especificações de 34,2-37,8 g, tal como a uniformidade de massa que apresenta um dpr abaixo dos
limites (≤ 5%).
Quanto ao aspeto as amostras estavam conformes.
Tabela XV - Resultados dos testes analíticos realizados a meio da operação de enchimento
Testes Lotes Critérios de aceitação
X001 X002 X003 3 lotes consecutivos
Aspeto C C C Pó branco ou quase branco
Doseamento (%):
SA A
benzoato de sódio
99,1
93,5
97,7
96,4
96,0
97,6
95,0-105,0%
90,0-110,0%
Massa média (g) 36,80 36,04 36,16 36 g (± 5%)
Uniformidade de massa (%):
desvio mínimo
desvio máximo
-0,9
+1,2
-1,2
+1,4
-1,6
+1,1
± 5%
Testes Lotes Critérios de aceitação
X001 X002 X003 3 lotes consecutivos
Aspeto C C C Pó branco ou quase branco
Doseamento (%):
SA A
benzoato de sódio
103,4
101,2
100,3
96,0
97,0
99,6
95,0-105,0%
90,0-110,0%
Massa média (g) 35,88 36,25 36,16 36 g (± 5%)
Uniformidade de massa (%):
desvio mínimo
desvio máximo
-0,7
+1,4
-1,3
+1,6
-1,2
+1,0
± 5%
64
3.4.3 Fim do enchimento
Na Tabela XVI são apresentados os resultados das amostras colhidas no final da operação
de enchimento. Os limites de especificações estão descritos na Tabela VI (Materiais e Métodos).
Os resultados dos doseamentos da SA A e do benzoato de sódio para os três lotes estão
dentro do intervalo dos limites de especificações para a SA A (95-105%) e para o benzoato (90-
110%). Estes resultados comprovam a homogeneidade da distribuição dos componentes da SOE,
confirmando a eficácia do método. Os resultados das massas médias estão dentro dos limites de
especificações de 34,2-37,8 g, tal como a uniformidade de massa que apresenta um dpr abaixo dos
limites (≤ 5%).
Quanto ao aspeto as amostras estavam conformes.
Tabela XVI - Resultados dos testes analíticos realizados no fim da operação de enchimento
3.5 Resultados da avaliação do produto acabado
Os resultados dos testes analíticos para o produto acabado (Certificados do produto acabado)
(VP03) constam de um documento independente, denominado Documento Único de Laboratório.
Na Tabela XVII são apresentados os resultados dos testes para o produto acabado SOE
referente aos três lotes em estudo. Os limites de especificações dos testes analíticos para o produto
acabado encontram-se descritos nas Tabela VII (Materiais e Métodos).
Os resultados dos testes de descrição ou aspeto visual para os tês lotes estão conforme as
características exigidas: frasco amarelo contendo pó branco e homogéneo. Os resultados dos
doseamentos da SA A e do benzoato de sódio estão dentro do intervalo dos limites de especificações
para a SA A (95-105%) e para o benzoato (90-110%). Estes resultados comprovam a
homogeneidade dos componentes na SOE, confirmando assim a eficácia do método.
Testes Lotes Critérios de aceitação
X001 X002 X003 3 lotes consecutivos
Aspeto C C C Pó branco ou quase branco
Doseamento (%):
SA A
Benzoato de sódio
96,2
102,2
100,4
96,5
98,8
94,8
95,0-105,0%
90,0-110,0%
Massa média (g) 36,12 36,21 35,94 36 g (± 5%)
Uniformidade de massa (%):
Desvio mínimo
Desvio máximo
-1,4
+1,5
-1,4
+1,2
-1,3
+1,2
± 5%
65
Nos testes de Identificação da SA A, obteve-se resultados positivos para os três lotes, dado
que os tempos de retenção do pico correspondente à SA A, nos cromatogramas das soluções padrão
e das amostras do ensaio do doseamento, são idênticos, confirmando a presença destes dois
compostos. Nos três lotes, os resultados, para o teste do pH da suspensão reconstituída, estão
dentro do intervalo dos limites de especificação de 2,5-4,5. Os resultados do teste analítico do teor
em água também estão dentro do intervalo de especificação com um valor ≤ 2%.
A ressuspendibilidade da SOE satisfez nos três lotes porque após a reconstituição a
suspensão apresentou-se homogénea, estável e com odor a fruta. São estas as características
pretendidas quando for administrada ao paciente.
Os testes de volume debitado na operação de enchimento, após a reconstituição da SOE,
apresentam resultados dentro dos limites de especificações: para a média 120ml e para Individual
95% de 120 ml. Todos os resultados correspondentes às dez suspensões reconstituídas foram 120
ml. Os resultados dos três lotes para a uniformidade de massa, estão claramente abaixo dos limites
de especificação de ≤ 5%, demostrando pouca variação nas massas (volume debitado) do produto
acabado.
Nos doseamentos, os resultados referentes à SA A e ao benzoato de sódio, para os três
lotes, apresentam-se dentro do intervalo dos limites de especificações: 95-105% para a SA A e 90-
110% para o benzoato de sódio. Estes resultados comprovam a homogeneidade dos componentes
na SOE. Os resultados dos testes de quantificação das Substâncias Aparentadas estão conforme os
limites de especificações para, as impurezas A, D e E ( 0,5%), as impurezas maiores ( 0,2%) e o
número total de Impurezas ( 3,0%). Os resultados da quantificação das Substâncias Aparentadas
estão abaixo dos limites máximos permitidos. Os testes de contaminação microbiana apresentam
ausência de Escherichia coli e valores ≤ 102 ufc/g, como é requerido pelos limites de especificação de
≤ 103 ufc/g para fungos e bactérias.
Todos os testes analíticos, para controlo e garantia da qualidade, efetuados no produto
acabado, tiveram resultados conforme os limites de especificações exigidos. Alguns testes
apresentaram valores muito abaixo dos limites, significando isto, que todas as etapas que
antecederam o acondicionamento primário, cumpriram os atributos de qualidade pré-definidos,
demonstrando assim um processo estável, robusto e capaz de ser efetivado após esta etapa
experimental. Perante os resultados obtidos este processo pode entrar para a linha de produção
comercial das especialidades farmacêuticas dos Laboratórios Atral, S.A.
66
Tabela XVII - Resultados dos testes analíticos efetuados para avaliação do produto acabado
Testes Lotes Critérios de aceitação
X001 X002 X003 3 lotes consecutivos
Aspeto
C
C
C
Frasco amarelo contendo pó branco ou quase branco, homogéneo
Identificação SA A
Positiva
Positiva
Positiva
Os tempos de retenção do pico, correspondente à SA A, nos cromatogramas das
soluções padrão e na amostra do ensaio do
doseamento devem ser idênticos
pH da suspensão reconstituída
3,9 3,9 3,8 2,5-4,5
Teor em água (%) 0,9 1,1 0,9 2,0%
Ressuspendibilidade
Satisfaz
Satisfaz
Satisfaz
Após reconstituição deve obter-se uma suspensão homogénea estável com
odor a fruta
Volume debitado após reconstituição:
média (ml)
individual (ml)
122
120, 122, 122, 122, 122, 122, 122, 120, 122,
122
120
122, 120, 120, 120, 120, 120, 122, 118, 122,
120
121
120, 120, 122, 118, 122, 122, 120, 122, 122,
120
Média: volume nominal
(120 ml) Individual: 95% do volume nominal (120
ml)
Uniformidade de massa (%):
desvio mínimo
desvio máximo
-0,8
+1,4
-0,7
+0,8
-0,7
+0,5
± 5%
Doseamento (%):
SA A
Benzoato de sódio
98,3
99,0
99,3
96,3
100,0
97,3
95,0-105,0%
90,0-110,0%
Substâncias Aparentadas (%):
Impurezas A
Impurezas D
Impurezas E
Impureza desconhecida maior
Total Impurezas
0,15
< 0,05
< 0,05
< 0,05
0,15
0,15
0,052
< 0,05
< 0,05
0,2
0,15
0,052
< 0,05
< 0,05
0,2
Impurezas A: 0,5%
Impurezas D: 0,5%
Impurezas E: 0,5%
Imp. desc. maior 0,2%
Total Impurezas: 3,0%
Contaminação microbiana:*
bactérias
fungos
E. coli
≤ 102 ufc/g
≤ 102 ufc/g
Ausência
≤ 102 ufc/g
≤ 102 ufc/g
Ausência
≤ 102 ufc/g
≤ 102 ufc/g
Ausência
≤ 103 UFC/g
≤ 102 UFC/g
Ausência
*Frequência da análise: de 10 em 10 lotes com o mínimo de 1 lote/ano
67
3.6 Resultados dos rendimentos do processo de fabrico
Os resultados dos rendimentos do processo constam nos RL da SA A.
Na Tabela XVIII são referidos os frascos produzidos e os respetivos rendimentos referentes
as etapas de preparação (pesagem, tamisação e mistura) e enchimento.
O objetivo do DP era produzir 6000 unidades de SOE por lote. No entanto, é inevitável a
ocorrência de perdas quer por erro humano quer por problemas das máquinas. Na produção do lote
X003 foi onde ocorreu a maior perda de frascos, produzindo-se somente 5840 frascos (menos 160
frascos). No lote X001 produziram-se 5944 frascos (menos 56 frascos) e no lote X002 produziram-se
5827 frascos (menos 173 frascos).
Como podemos observar na Tabela XVIII, houve poucas perdas na preparação e no
enchimento da SOE. É este um dos objetivos da produção, pois baixas perdas de produtos significam
menos desperdício, menos tempo de trabalho e menos custos. O rendimento da preparação foi de
99,9% para cada um dos três lotes, tendo sido as perdas de apenas 0,1% (limite de especificação:
99,5-100%). Na operação de enchimento, o rendimento foi de 99% para cada lote, tendo sido as
perdas de 1% (limite de especificação: 99-100%). Estes resultados demonstram que os rendimentos
estão dentro dos limites de especificações. É normal que haja menor perda na preparação,
comparando com o enchimento, dado que esta última etapa é mais demorada e nela ocorrem mais
perdas ao encher-se os frascos individualmente. Os resultados permitem demonstrar que houve
poucas perdas na produção dos três lotes e, portanto, o método experimental usado para a
realização deste processo de fabrico demonstra robustez e estabilidade. Estas características são
importantes pois traduzem-se na qualidade e eficácia do medicamento.
Tabela XVIII - Rendimento da produção da Suspensão Oral Extemporânea
Lotes Datas Nº frascos produzidos
Rendimento (%)
Preparação Enchimento
X001 --- 5944 99,9 99
X002 ---- 5827 99,9 99
X003 ---- 5840 99,9 99
3.7 Capacidade do Processo
Para comprovar os resultados anteriores fez-se os cálculos da Capacidade do Processo (Cp).
Estes cálculos foram realizados com os resultados dos dois principais testes analíticos, os
doseamentos e a uniformidade de massas. Os doseamentos são testes muito importantes pois é a
partir deles que se avalia a homogeneidade dos componentes da SOE, inferindo-se a partir dos
resultados se o efeito terapêutico inerente à SA A está assegurado. A uniformidade de massas
também são testes relevantes porque a partir deles pode avaliar-se o material debitado na operação
68
de enchimento (120 ml SOE). Variações significativas das massas colocam em causa o sucesso da
operação e podem afetar a eficácia do medicamento.
Os resultados usados para calcular a Cp foram as massas registadas no CDP(<>IPC). Estes
dados são apresentados no Anexo 1. Os outros resultados usados para calcular a Cp foram os
doseamentos da SA A e do benzoato de sódio que são apresentados nas Tabelas XV-XVII.
Os resultados da Cp apresentados na Tabela XIX representam a média dos três lotes. Os
resultados (Cp ≥ 1) comprovam que o processo é capaz de ser reproduzido com a garantia do
cumprimento das especificações.
3.7.1.1 Fórmula da Capacidade de Processo da massa e do Benzoato de sódio
Equação 15
3.7.1.2 Fórmula da Capacidade de Processo da SA
Equação 16
onde,
Cp - Capacidade do processo
LSE - Limite Superior da Especificação
LIE - Limite Inferior da Especificação
σ - Desvio padrão
Tabela XIX - Resultados da Capacidade de Processo de fabrico
Teste Cp
Massa 2,8
Doseamento:
SA A
Benzoato de sódio
1,5
1,3
69
4 Conclusão
A Indústria Farmacêutica cumpre legislação e regulamentos rigorosos (implementada e
fiscalizada por entidades como o INFARMED I.P., e a EMA) para eliminar o risco que os
medicamentos, caso não tenham qualidade, podem oferecer aos Utentes que a eles recorrem. A
realização de um processo de validação de fabrico garante essa mesma qualidade e a consequente
eficácia terapêutica.
Os medicamentos devem ser produzidos com elevada qualidade, estando a mesma sempre
presente em qualquer linha de produção que se inicie ou que já esteja em atividade. Os Laboratórios
Atral, S.A., delinearam a preparação de uma Suspensão Oral Extemporânea para ser introduzida no
Mercado Farmacêutico como Medicamento Genérico. Para tal, foi necessário efetuar um processo
experimental com o intuito de conhecer todas as etapas da linha de produção, realçando os seus
pontos críticos. Neste contexto, preliminarmente elaborou-se um registo de lote do medicamento e
posteriormente um protocolo com todas as informações importantes para o conhecimento
aprofundado do processo.
A validação do processo de fabrico foi realizada segundo as BPF(<>cGMPs), Para que esta
validação fosse robusta foi feito um plano rigoroso de controlo das instalações, equipamentos e
materiais envolvidos, a nível de qualificação, limpeza e manutenção preventiva.
Para garantir a qualidade do medicamento a validar o controlo da qualidade foi feito do início
ao fim do processo de fabrico com recursos aos testes analíticos. Estes testes foram realizados
durante o processo, na etapa da mistura, do enchimento e do produto acabado. Os resultados obtidos
demonstraram estarem dentro dos limites de especificações, à exceção de alguns dos obtidos nos
doseamentos da etapa de mistura que se apresentaram fora das especificações. Contudo, estes
resultados não tiveram variação relevante, comparando aos próprios valores dos limites de
especificações.
Quanto às etapas de preparação e enchimento observaram-se perdas reduzidas de materiais,
sendo o valor da Capacidade do Processo baseado nas massas e nos doseamentos superior a 1.
Este dado demonstra a robustez dos resultados dos testes analíticos.
Com base em todos os resultados obtidos durante o desenvolvimento desta nova formulação
é possível comprovar que o processo de fabrico da Suspensão Oral Extemporânea (Medicamento
Genérico) cumpre os requisitos de qualidade, segurança e eficácia para ser validado. Terminada a
fase de validação, este processo de fabrico poderá fazer parte das linhas de produção do
Laboratórios ATRAL, S.A., para posterior comercialização da Especialidade Farmacêutica que serviu
de base a este estudo.
70
5 Bibliografia
[1] European Commission, EudraLex, The Rules Governing Medicinal Products in the European Union (2011), EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Introduction, Brussels, pp. 2. Acedido em Agosto, 2015, disponível em: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/2011_intro_en.pdf [2] Laboratórios Atral, S.A., História. Acedido Julho, 2015, disponível em: http://www.atral.pt/atralcipan/historia [3] INFARMED I.P., Infarmed/monitorização do mercado/inspeção/fabricantes. Acedido em Agosto, 2015, disponível em: http://www.infarmed.pt/portal/pls/portal/!PORTAL.wwpob_page.show?_docname=11172337.PDF [4] INFARMED, I.P., Apresentação. Acedido em Julho, 2015, disponível em: http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/SOBRE_O_INFARMED/APRESENTACAO [5] European Medicines Agency, Mission statement. Acedido em Julho, 2015, disponível em: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/general/general_content_000106.jsp [6] Food and Drug Administration, What we do. Acedido em Agosto, 2015, disponível em: http://www.fda.gov/AboutFDA/WhatWeDo/ [7] 2.9.15 - Volume Aparente Comissão da Farmacopeia Europeia (2010), Farmacopeia Europeia 7.0, vol. I, Council of Europe, Strasbourg, France. [8] INFARMED I.P.‐ Gabinete Jurídico e Contencioso (2013), Legislação Farmacêutica Compilada
Decreto‐Lei n.º 20/2013, Capítulo II Autorização de introdução no mercado, Secção I Disposições
gerais, Subsecção I Procedimento de autorização, Artigo 14.º, pp. 60. Acedido em Agosto, 2015, disponível em: http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_I/035-G1_DL_20_2013_1ALT.pdf
[9] INFARMED I.P. ‐ Gabinete Jurídico e Contencioso (2013), Legislação Farmacêutica Compilada
Decreto‐Lei n.º 20/2013, Capítulo II Autorização de introdução no mercado, Secção I Disposições
gerais, Subsecção I Procedimento de autorização, Artigo 27.º, pp. 70. Acedido em Julho, 2015, disponível em: http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_I/035-G1_DL_20_2013_1ALT.pdf
[10] INFARMED I.P. ‐ Gabinete Jurídico e Contencioso (2013) Legislação Farmacêutica Compilada
Decreto‐Lei n.º 20/2013, CAPÍTULO III Fabrico, importação e exportação, Secção I Fabrico, Artigo
63.º, pp. 89. Acedido em Maio, 2015, disponível em: http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_I/035-G1_DL_20_2013_1ALT.pdf
[11] INFARMED I.P. ‐ Gabinete Jurídico e Contencioso (2013), Legislação Farmacêutica Compilada
Decreto‐Lei n.º 20/2013, CAPÍTULO III Fabrico, importação e exportação, Secção I Fabrico, Artigo
67.º, pp. 90-91. Acedido em Julho, 2015, disponível em: http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_I/035-G1_DL_20_2013_1ALT.pdf
[12] INFARMED I.P. ‐ Gabinete Jurídico e Contencioso (2013), Legislação Farmacêutica Compilada
Decreto‐Lei n.º 20/2013, CAPÍTULO III Fabrico, importação e exportação, Secção I Fabrico, Artigo
68.º, pp. 91. Acedido em Agosto, 2015, disponível em: http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_I/035-G1_DL_20_2013_1ALT.pdf
71
[13] INFARMED I.P. ‐ Gabinete Jurídico e Contencioso (2013), Legislação Farmacêutica Compilada
Decreto‐Lei n.º 20/2013, Capítulo III Fabrico, importação e exportação, Secção I Fabrico, Artigo 69.º,
pp. 91. Acedido em Agosto, 2015, disponível em: http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_I/035-G1_DL_20_2013_1ALT.pdf [14] European Medicines Agency (2014), EudraLex - Vol 4 Good Manufacturing practice (GMP) Guidelines, Chapter 9 Self Inspection. Acedido em Agosto, 2015, disponível em: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/pdfs-en/cap9_en.pdf
[15)] INFARMED I.P. ‐ Gabinete Jurídico e Contencioso (2013), Legislação Farmacêutica Compilada
Decreto‐Lei n.º 20/2013, Capítulo XI Inspeção, infrações e sanções, Secção I Inspeção, Artigo 176.º,
pp. 155. Acedido em Agosto, 2015, disponível em: http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_I/035-G1_DL_20_2013_1ALT.pdf [16] European Medicines Agency (2011), Guideline on process validation for finished products - information and data to be provided in regulatory submissions, pp. 3. Acedido em Julho, 2015, disponível em: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/02/WC500162136.pdf [17] Food and Drug Administration (2011), Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices, U.S., pp. 4. Acedido em Agosto, 2015, disponível em: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/UCM070336.pdf [18] European Medicines Agency (2014), Guideline on process validation for finished products - information and data to be provided in regulatory submissions, Annex I: Process validation scheme; pp. 12. Acedido em Agosto, 2015, disponível em: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/02/WC500162136.pdf [19] European Commission Health and Consumers Directorate-General, EudraLex, The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, (2014) Vol 4, EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Part 1 Chapter 3: Premises and Equipment, pp. 2-5, Brussels. Acedido em Setembro, 2015, disponível em: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/chapter_3.pdf
[20] INFARMED I.P., (2008,) Monitorização do mercado, Normas Orientadoras sobre as Boas Práticas de Fabrico Medicamentos de Uso Humano (tradução do Volume 4 de Eudralex), Capitulo 5 - Produção, pp. 1-4. Acedido em Setembro, 2015, disponível em: http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/MONITORIZACAO_DO_MERCADO/INSPECCAO/FABRICANTES/BOAS_PRATICAS_FABRICO_MUH/PARTE_I/Microsoft%20Word%20-%206_435-10-Cap5en.%20Ing-Pt%20_LOM_.pdf [21] Nogueira Prista L, Correia Alves A, Morgado R (1996), Técnica Farmacêutica e Farmácia galénica, In Tecnologia Farmacêutica (eds) vol I, 4- edição, Fundação Calouste Gulbenkian, Lisboa, pp 31. [22] Nogueira Prista L, Correia Alves A, Morgado R (1996), Técnica Farmacêutica e Farmácia galénica, In Tecnologia Farmacêutica (eds) vol I, 4- edição, Fundação Calouste Gulbenkian, Lisboa, pp 35. [23] Nogueira Prista L, Correia Alves A, Morgado R (1996), Técnica Farmacêutica e Farmácia galénica, In Tecnologia Farmacêutica (eds) vol I, 4- edição, Fundação Calouste Gulbenkian, Lisboa, pp 141 [24] Sebenta de Tecnologia Farmacêutica II, Prof. Dra. Helena Marques, FFUL, 2013
72
[25] Raymond C Rowe, Paul J Sheskey and Marian E Quinn (2009), Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th Edition, Pharmaceutical Press, UK and the American Pharmacists Association, USA, pp.326, 627, 651, 703, 782. [26] Laboratório de Estudos Farmacêuticos, (2009), Analytical Validation Report, Analytical Methodology of HPLC for the determination of Pharmaceutical Active in the Drug Product, Powder for oral suspension, Atral Cipan, S.A, Carregado. [27] U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration (2003), Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units — Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment DRAFT GUIDANCE, pp. 6-7. Acedido em Setembro, 2015, disponível em: http://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/98fr/03d-0493-gdl0001.pdf [28] 2.2.3 - Determinação potenciométrica do pH, Comissão da Farmacopeia Europeia (2010), Farmacopeia Europeia 7.0, vol I, Council of Europe, Strasbourg, France. [29] 2.9.27. Uniformidade de massa da dose dispensada pelos recipientes multidose, Comissão da Farmacopeia Europeia (2010), Farmacopeia Europeia 7.0; vol I, Council of Europe, Strasbourg, France. [30] Laboratório de Estudos Farmacêuticos (2009), Analytical Validation Report, Analytical Methodology of HPLC for the determination of Sodium Benzoate in the Drug Product, Powder for oral suspension, Atral Cipan, S.A, Carregado. [31] Comissão europeia Direcção-geral das empresas e indústria (2001), Bruxelas, Anexo 15: Qualificação e Validação, pp. 7-8,10. Acedido em Julho, 2015, disponível em: https://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/MONITORIZACAO_DO_MERCADO/INSPECCAO/FABRICANTES/BOAS_PRATICAS_FABRICO_MUH/ANEXOS/Microsoft%20Word%20-%2030_435-10-v4an15%20Ing-Pt%20_MC_.pdf [32] U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Guidance for Industry PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance (2004), pp. 3-8. Acedido em Setembro, 2015, disponível em: www.fda.gov/ohmrs/dockets/ac/04/briefing/2004-4052B1_15_GFI-Draft-PAT-Guidance.pdf
73
6 Anexos
6.1 Anexo 1 - Pesagens efetuadas no CDP
A Tabela XX apresenta os resultados do controlo das massas da SOE efetuado durante a
operação de enchimento.
Lote X001 - 125 amostras
Lote X002 - 118 amostras
Lote X003 - 111 amostras
Os resultados estão conforme o intervalo dos limites de especificação (34,2-37,8 g). Os
resultados desta tabela foram usados para o cálculo da Capacidade do Processo (Tabela XIX) e das
massas médias do CDP (Tabela XII).
Tabela XX - Pesos individuais registados durante a etapa de enchimento
Nº de Amostras Lotes
X001 X002 X003
1 36,40 36,08 36,08
2 36,22 36,20 36,10
3 36,19 36,32 35,98
4 36,18 36,10 35,90
5 36,20 36,40 35,99
6 36,21 36,14 36,12
7 36,33 36,02 35,98
8 36,22 35,98 36,12
9 36,16 36,28 36,18
10 36,09 36,24 35,96
11 36,12 36,30 36,02
12 36,21 36,28 36,00
13 36,24 36,42 35,98
14 36,19 36,31 36,16
15 36,21 36,30 36,20
16 36,18 36,04 36,07
17 36,20 35,96 35,98
18 36,21 36,12 35,87
19 36,19 36,18 36,18
20 36,39 36,34 35,18
21 36,21 36,18 36,24
22 36,16 36,28 36,14
23 36,21 36,32 35,96
24 36,39 36,40 36,18
25 36,21 36,27 36,27
74
Tabela XX - Pesos individuais registados durante a etapa de enchimento
Nº de Amostras Lotes
X001 X002 X003
26 36,19 36,55 36,10
27 36,31 36,25 36,07
28 36,29 36,16 35,93
29 36,24 36,22 36,18
30 36,26 36,18 35,98
31 36,27 35,08 36,16
32 36,25 36,24 36,24
33 36,17 36,16 36,12
34 36,13 36,04 36,08
35 36,22 36,29 36,14
36 36,18 36,40 36,04
37 36,20 36,32 36,24
38 36,19 36,17 36,10
39 36,20 36,25 36,15
40 36,28 36,08 36,29
41 36,10 36,12 36,11
42 36,09 35,97 36,06
43 36,13 36,28 35,96
44 36,10 36,18 36,17
45 36,24 36,00 36,02
46 36,18 36,10 36,20
47 36,28 36,28 36,18
48 36,38 36,32 36,27
49 36,08 36,08 36,00
50 35,98 36,29 35,95
51 36,24 36,40 36,10
52 35,96 36,15 35,98
53 36,08 36,22 36,14
54 36,15 36,06 36,19
55 36,18 36,14 35,96
56 36,05 36,24 36,15
57 36,03 36,16 36,23
58 36,17 35,96 36,09
59 35,98 36,12 36,05
60 36,03 35,95 36,18
75
Tabela XX - Pesos individuais registados durante a etapa de enchimento
Nº de Amostras Lotes
X001 X002 X003
60 36,03 35,95 36,18
61 36,13 36,29 36,00
62 36,22 36,34 36,01
63 35,99 36,20 36,20
64 36,12 36,17 36,24
65 36,02 35,90 36,14
66 36,24 36,14 36,00
67 36,19 36,00 36,01
68 36,07 36,28 35,99
69 36,12 36,12 36,16
70 36,18 36,18 36,06
71 35,97 36,38 36,10
72 36,09 36,25 36,20
73 36,07 36,42 36,16
74 36,10 36,18 36,08
75 36,28 36,34 36,30
76 36,16 35,98 36,15
77 36,08 36,24 36,14
78 36,24 35,96 36,01
79 36,08 36,08 36,18
80 36,12 36,02 35,09
81 35,94 36,10 35,03
82 36,11 36,02 36,00
83 36,03 35,95 35,99
84 35,93 36,45 36,18
85 36,18 36,29 36,24
86 36,10 36,15 35,96
87 36,09 36,32 36,18
88 36,12 36,20 35,98
89 36,24 36,08 36,08
90 35,98 35,98 35,95
91 36,40 36,14 36,30
92 35,99 36,02 36,22
93 36,20 36,28 36,15
94 36,34 35,99 36,10
95 35,18 36,10 36,20
76
Tabela XX - Pesos individuais registados durante a etapa de enchimento
Nº de Amostras Lotes
X001 X002 X003
96 36,02 36,18 36,12
97 36,18 36,04 35,96
98 36,00 35,98 36,02
99 35,99 36,06 35,98
100 36,08 35,99 36,12
101 35,96 36,14 36,18
102 36,15 36,16 36,20
103 36,25 35,98 36,16
104 36,40 36,24 36,25
105 35,90 36,18 36,10
106 36,15 36,04 36,12
107 36,08 36,12 35,97
108 36,24 35,99 36,02
109 35,99 36,06 35,98
110 36,36 36,18 36,12
111 36,07 36,17 -
112 36,12 35,98 -
113 36,00 36,14 -
114 35,95 36,10 -
115 36,10 35,96 -
116 36,15 36,24 -
117 35,91 36,28 -
118 36,22 36,00 -
119 36,06 - -
120 35,98 - -
121 36,12 - -
122 36,18 - -
123 36,28 - -
124 36,02 - -
125 35,97 - -
77
6.2 Anexo 2 - Folha de cálculo modelo para determinar os resultados dos
doseamentos da SA A
A Figura 12 apresenta a folha de cálculo do Excel usada para determinação dos resultados
dos doseamentos da SA A para avaliação final da mistura (VP01). Esta folha de cálculo foi usada
para determinar os resultados de todos os doseamentos da SA A, relativamente aos três lotes
produzidos.
Figura 12 - Folha de cálculo modelo para determinar os resultados dos doseamentos da SA A
78
6.3 Anexo 3 - Folha de cálculo modelo para determinar os resultados dos
doseamentos do Benzoato de Sódio
A Figura 13 apresenta a folha de cálculo do Excel usada para determinar os resultados dos
doseamentos do Benzoato de Sódio para avaliação final da mistura (VP01). Esta folha de cálculo foi
usada para determinar todos os resultados dos doseamentos do benzoato de sódio, relativamente
aos três lotes produzidos.
Figura 13 - Folha de cálculo modelo para determinar os resultados dos doseamentos do Benzoato de Sódio
79
6.4 Anexo 4 - Humidade
A Tabela XXI apresenta os resultados da humidade, da sala de produção, registados durante
o processo de fabrico, em que o limite de especificação é ≤ 50%.
Tabela XXI - Resultados da Humidade
Nº de Amostras Lotes
X001 X002 X003
1 50,0 38,9 44,6
2 50,0 38,8 44,1
3 49,9 40,0 44,0
4 50,0 39,9 42,8
5 49,8 39,9 44,8
6 50,0 39,8 44,2
7 49,3 39,8 45,2
8 49,7 41,1 45,6
9 42,8 41,1 45,2
10 42,5 45,9 44,0
11 41,6 45,4 43,8
12 41,6 43,1 45,0
13 41,6 44,2 45,0
14 41,6 45,1 46,9
15 41,6 45,2 46,9
16 47,4 43,9 45,6
17 44,3 43,5 45,4
18 44,1 43,0 48,4
19 45,2 45,1 48,2
20 43,5 45,1 -
21 42,5 44,8 -
80
6.5 Anexo 5 - Temperatura
A Tabela XXII apresenta os resultados relativos a temperatura, da sala de produção,
registados durante o processo de fabrico, em que o limite de especificação é de ≤ 25 ºC.
Tabela XXII - Resultados da Temperatura
Nº de Amostras Lotes
X001 X002 X003
1 19,1 24,2 20,4
2 19,9 24,4 20,7
3 20,3 23,6 20,5
4 20,1 24,4 21,1
5 19,9 24,5 20,4
6 22,6 24,1 20,9
7 23,9 24,4 21,0
8 24,0 24,4 21,8
9 23,8 24,5 20,2
10 24,0 23,1 20,5
11 23,8 24,0 20,8
12 23,8 24,5 20,9
13 24,0 24,8 21,2
14 24,1 24,6 21,0
15 24,3 24,8 20,8
16 23,9 24,7 21,0
17 23,7 25,0 21,6
18 23,8 25,1 20,4
19 23,9 19,9 21,4
20 23,5 20,4 -
21 23,9 20,8 -
81
6.6 Anexo 6 - Massas
A Tabela XXIII apresenta as massas dos frascos selecionados aleatoriamente durante o
enchimento. Foram colhidas no total 60 amostras.
20 frascos no início
20 frascos no meio
20 frascos no fim
Estas massas foram usadas para a avaliação da uniformidade de massa nos testes para
avaliação da operação de enchimento (VP02).
Tabela XXIII - Massas para a avaliação da operação de enchimento
Nº de Amostras Lotes
X001 X002 X003
1 35,96 36,25 36,44
2 36,07 36,53 35,84
3 35,89 36,24 35,74
4 35,93 36,50 36,44
5 35,67 35,99 36,02
6 36,07 36,82 36,08
7 35,75 36,10 36,16
8 36,38 36,43 36,54
9 35,70 36,21 36,23
10 35,66 36,26 36,24
11 35,64 36,79 36,04
12 35,88 36,12 36,21
13 35,95 36,12 35,93
14 35,92 35,95 36,42
15 36,18 36,11 36,08
16 35,76 36,07 36,11
17 36,70 36,23 36,25
18 35,88 36,13 36,50
19 35,76 36,39 35,88
20 35,87 35,80 36,08
21 36,79 35,96 35,59
22 36,60 36,06 36,15
23 36,97 36,35 36,21
24 36,65 35,87 35,64
25 36,59 35,94 36,39
82
Tabela XXIII - Massas para a avaliação da operação de enchimento
Nº de Amostras Lotes
X001 X002 X003
26 36,96 35,92 36,46
27 36,85 36,19 36,02
28 37,08 36,55 36,15
29 36,98 36,11 36,36
30 36,86 36,28 36,15
31 36,85 36,27 36,03
32 36,45 36,21 36,42
33 37,05 35,75 35,82
34 36,50 36,38 36,32
35 36,72 36,00 36,10
36 37,23 35,86 36,17
37 36,71 35,60 36,34
38 36,50 35,78 36,15
39 36,84 36,09 36,22
40 36,84 35,69 36,57
41 36,02 36,11 36,29
42 36,27 36,06 36,36
43 36,29 36,66 36,02
44 36,04 36,17 35,52
45 35,98 36,09 35,52
46 36,23 36,31 35,91
47 36,19 36,22 36,00
48 35,86 36,53 35,89
49 35,81 36,34 36,04
50 35,60 36,06 36,02
51 35,91 36,20 35,79
52 36,11 35,96 35,96
53 36,19 36,44 35,49
54 36,22 35,70 36,18
55 36,23 36,29 36,05
56 36,39 36,27 35,63
57 36,58 36,37 35,71
58 36,17 36,10 36,25
59 35,68 36,50 36,23
60 36,66 35,93 36,00
83
6.7 Anexo 7 - Tratamento de todas as etapas do processo
As Tabelas de XXIV-XXVII representam a uniformidade de massa dos resultados
apresentados na Tabela XXIII. Foram importantes para controlar a variação das massas no processo
de fabrico. Estes resultados confirmam que o ensaio de uniformidade das massas se encontra dentro
dos limites de especificações (34,2-37,8 g).
Tabela XXIV - Uniformidade de Massa da operação de enchimento
Total do enchimento
Média 36,28 36,17 36,09
Mínimo 35,60 35,60 35,49
Máximo 37,23 36,82 36,57
dpr 0,45 0,26 0,27
Tabela XXV - Uniformidade de Massa do início da operação de enchimento
Início do enchimento
Média 35,93 36,25 36,16
Mínimo 35,64 35,80 35,74
Máximo 36,70 36,82 36,54
dpr 0,26 0,26 0,23
Tabela XXVI - Uniformidade de Massa a meio da operação de enchimento
Meio do enchimento
Média 36,80 36,04 36,16
Mínimo 36,45 35,60 35,59
Máximo 37,23 36,55 36,57
dpr 0,21 0,25 0,26
Tabela XXVII - Uniformidade de Massa no fim da operação de enchimento
Fim do enchimento
Média 36,12 36,21 35,94
Mínimo 35,60 35,70 35,49
Máximo 36,66 36,66 36,36
dpr 0,27 0,23 0,26
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