Genética e câncer

FatosNo mundo/ano 2012 14,1 milhões de casos novos de cânceres 8,2 milhões de mortes por câncer

80% países em desenvolvimento, principalmente por causa da falta de conscientização, de conhecimento dos fatores de risco e dos programas de prevenção (rastreamento) e diagnóstico precoce

Fatos No mundo/ano 2030 21,4 milhões de casos novos de câncer 13,2 milhões de mortes por câncer Em consequência do crescimento e do envelhecimento da população, bem como da redução na mortalidade infantil e nas mortes por doenças infecciosas em países em desenvolvimento

FatosO BrasilVem apresentando mudanças em seu perfil demográfico, consequência do processo de urbanização populacional, da industrialização e dos avanços da ciência e da tecnologiaA essas novas caraterísticas da sociedade brasileira, unem-se os novos estilos de vida e a exposição a fatores de risco próprios do mundo contemporâneo

FatosNo Brasil, ano 2014 576 mil casos novos de câncer (incluindo os casos de pele não melanoma) Sem considerar os casos de câncer de pele não melanoma, estimam-se 395 mil casos novos de câncer, 204 mil para o sexo masculino e 190 mil para sexo feminino.

Mais comuns◦ Próstata e pulmão nos homens ◦ Mama e colo do útero nas mulheres

Representação espacial das taxas brutas de incidência por 100 mil mulheres e por 100 mil homens, para o ano de 2014, segundo a Unidade da Federação, todas as neoplasias

Tipo de câncer No de casos novosPele do tipo não melanoma 182 milPróstata 69 milMama feminina 57 milCólon e reto 33 milPulmão 27 milEstômago 20 milColo do útero 15 mil

Revisando - patologia Neoplasia

◦ Neo = novo◦ Plasia = formação, crescimento

Oncologia◦ Oncos = tumor◦ Logia = estudo dos tumores (neoplasias)◦ Tumor equivale a neoplasia

Câncer é o termo utilizados para os tumores malignos

Revisando – patologia e citologia

G2/M – Ponte de Controle ao DNA danificado ou não duplicadoG1/S – Ponte de

Controle ao DNA

Revisando – patologia e citologia

Cdk – quinases dependentes de ciclinas → são ativadas após fosforilação pelas ciclinas → conduzem o ciclo celular pela fosforilação de proteínas alvo para progressão das células no ciclo celular

Ciclinas – variam de concentrações de maneira cíclica durante o ciclo celular – função ativar as Cdk

Revisando – patologia Neoplasma É uma massa anormal de tecido, cujo crescimento ultrapassa o crescimento de um tecido normal, não é coordenado e persiste após a interrupção dos estímulos que deram origem à mudança. Pode ser benigno ou maligno

Célula em divisão normal

Câncer Câncer é uma consequência fenotípica importante da mutação genética

É uma doença multifatorial, provocada pelo acúmulo de mutações genéticas em células normais e caracterizado por um conjunto de manifestações patológicas, tais como:◦ perda de controle da regulação do ciclo celular ◦ resistência à apoptose ◦ ganho da capacidade de metastatizar ◦ e angiogênese

Acúmulo de mutações genéticas em uma célula normal

Algumas mutações alteram a atividade de um gene, outras mutações eliminam a atividade genética

Perda de controle da regulação do ciclo celular

Como a p53 bloqueia o ciclo celular

Controle do Ciclo Celular Proteínas Inibidoras de Cdk Se algum estágio do ciclo celular for retardado, o sistema controle atrasa a ativação do estágio seguinte → ação de proteínas que podem parar o ciclo celular nos pontos de checagem → inibidores de Cdk bloqueiam a montagem ou atividade dos complexos de Ciclina-Cdk◦ famílias Cip/Kip: p21, p27 e p57 e famílias INK4/ARF: p16 e p14

Ponto de checagem G1: regulado pela proteína p53 → estimula a transcrição de um gene responsável por uma proteína inibidora de Cdk → p21 → liga-se ao complexo ciclina-Cdk de fase S → bloqueando sua ação

...resistência à apoptose

Esquema geral para mecanismos de oncogênese pela ativação de proto-oncogene, mutação ou perda de genes supressores tumorais, ativação de genes anti-apoptóticos ou perda de genes pró-apoptóticos. Genes gatekeepers – supressores tumorais regulam a função dos proto-oncogenes; genes caretakes – atuam indiretamente mantendo a integridade e corrigindo as mutações durante a replicação do DNA e a divisão celular

Invasão ..., ganho da capacidade de invadir tecidos adjacentes e de sofrer metástases (colonização) para tecidos distantes

Tumores malignos Infiltração, invasão, destruição de tecidos adjacentes, e formação de metástases

..., angiogênese

Diferenciação celular normal Alterações das propriedades físicas e funcionais da célula à medida que proliferam, no embrião, para formar as diferentes estruturas corporais

Resulta da expressão diferencial de genes que ocorre no desenvolvimento dos seres multicelulares

Diferenciação celular anaplasia

Diferenciação se refere à extensão com que as células neoplásicas lembram células normais comparáveis tanto na morfologia quanto na função

A falta de diferenciação chama-se anaplasia

Base genética do câncer Independe do câncer ocorrer esporadicamente em uma pessoa ou em várias pessoas de uma família, como uma característica hereditária, o câncer é uma doença genética

Diferentes genes foram implicados em iniciar o processo do câncer Genes que codificam

◦ Proteínas das vias de sinalização para proliferação celular◦ Proteínas reguladoras do ciclo mitótico◦ Proteínas componentes da maquinaria da morte celular programada◦ Proteínas responsáveis pela detecção e pelo reparo de mutações

Base genética do câncer Genes supressores de tumor, genes de reparo de DNA, genes da apoptose, “guardiões da célula”◦ são genes cuja ação tendem manter as células dentro dos limites fisiológicos

de crescimento e diferenciação

Proto-oncogenes◦ são genes que em seu estado natural comandam a divisão celular de forma

ordenada, e são responsáveis pelo controle normal do ciclo celular. Quando sofre mutações, rearranjos, translocações ou outras alterações passam a ser um oncogenes

CRESCIMENTO E PROLIFERAÇÃO CELULAR NORMAIS

Célula normal

GENES DE SUPRESSÃO TUMORAL

PROTO-ONCOGENES CRESCIMENTO E PROLIFERAÇÃO CELULAR NORMAIS

inibem eventos que direcionam para câncer

promovem proliferação celular, induzem o ciclo celular ou inibem a via apoptótica

RB1TP53

Transformação maligna por perda da atividade de gene de supressão tumoral

MUTAÇÂO

GENES DE SUPRESSÃO TUMORAL

PROTO-ONCOGENES CRESCIMENTO E PROLIFERAÇÃO CELULAR

TRANSFORMAÇÃO MALIGNA

RB1, TP53Mutações recessivas de perda da função

Transformação maligna por ativação de oncogênes

GENES DE SUPRESSÃO TUMORAL

PROTO-ONCOGENES ONCOGENE CRESCIMENTO E PROLIFERAÇÃO CELULAR

TRANSFORMAÇÃO MALIGNA

HER2/neu; RAS - produto proteico expresso por um oncogene é chamado de oncoproteína

Mutações nos genes supressores de tumor e nos oncogenes provocam proliferação

descontrolada e excessiva ou sobrevida de células mutadas

Mutações dominantes de ganho da função

Genética e Câncer Mutações ativadoras de ganho de função de um alelo de um pro-oncogene

Perda da função de ambos os alelos ou mutação negativa de um alelo de um gene supressor de tumor

Translocações cromossômicas que causam má expressão de genes ou criam genes quiméricos que codificam proteínas que ganham novas propriedades funcionais

Genética do CâncerGenes Supressores de Tumor

Proto-oncogenes são versões não mutantes dos oncogenes Oncogenes são versões mutantes de genes normais

Doença Viral v-onc c-onc Local Função

Sarcoma simiesco v-sis PDGFB 22q13.1 Subunidade do fator de crescimento B, derivado de plaqueta

Eritroleucemia de galinha v-erb-b

EGFR 7p13-q22 Receptor de fator de crescimento epidérmico

Sarcoma felino de McDonough v-fms CSF1R 5q33 Receptor do fator estimulante de colônias de macrófagos

Sarcoma de rato de Harvey v-ras HRAS1 11p15 Componente do sinal de transdução da proteína G

Leucemia de camundongo de Abelson

v-abl ABL 9q34.1 Tirosino quinase de proteínas

Sarcoma avícola 17 v-jun JUN 1p32-p31 Fator de transcrição AP-1

Mielocitomatose avícola v-myc MYC 8q24.1 Proteína ligante de DNA

Osteosarcoma de camundongo v-fos FOS 14q24.3-q31 Fator de transcrição ligante ao DNA

Genética do Câncer

Agentes mutagênicosFísicos radiações ionizantes (raios X, radiações alfa, beta e gama), radiação ultravioleta, temperatura

Químicos colchicina, gás mostarda, talidomida, alcatrão, benzeno etc

Biológicos vírus (oncovírus), bactérias e alguns protozoários (toxoplasmas)