HCSR
Mariana Xavier da Silva MaranaEndocrinologia Pediátrica
Introdução HCSR defeitos hereditários enzimáticos na biossíntese do
cortisol.
Autossômica recessiva.
cortisol plasmático ACTH estimulo crônico das SR hiperplasia funcional desvio da produção hormonal esteróides adrenais
A maioria dos pacientes defeito na 21-hidroxilação.
HCSR
A incidência de HCSR é estimada em 1:14.500 nascidos vivos, com estudos variando de acordo com o grupo étnico estudado de 1:28.000 até mesmo 1:1.000.
A incidência de carreadores heterozigóticos assintomática é de 1:60-80.
HCSR
As supra-renais sintetizam, a partir do colesterol, três tipos de hormônios :
mineralocorticóide, glicocorticóide esteróides sexuais
Mineralocorticóide (aldosterona)
GlicocorticóideGlicocorticóide (cortisol)(cortisol)
Andrógenos Andrógenos DHEADHEA--S e androstenedionaS e androstenediona
HCSR
HCSR: cortisol plasmático ACTH (estímulo crônico SR) hiperplasia funcional
de metabólitos intermediários pré-bloqueio enzimático
dos metabólitos pós-bloqueio desvio na produção hormonal.
HCSR
mutações recessivas nos genes codificadores das enzimas que fazem parte da síntese de cortisol.
manifestações deficiência do cortisol deficiência da aldosterona
acúmulo de precursores (DHEA)
consequências da HCSR ambiguidade genital (fetos e crianças do sexo feminino)
Forma clássica: • Perdedora de sal 75% casos • Virilizante simples (não perdedora de sal) 25% casosForma não clássica: tardia (pubarca precoce 6-8 a)
QUADRO CLÍNICO
Variável:depende se há deficiência de outros esteróides adrenais
do acúmulo dos precursores proximais ao bloqueio enzimático
do desvio do metabolismo adrenal para outras vias metabólicas
biossíntese de androgênios ou de mineralocorticóides
do grau de deficiência enzimática.
Defeitos enzimáticos parciais produzem distúrbios menos severos que podem manifestar-se na infância tardia ou na idade adulta e são responsáveis pelas formas não clássicas da doença.
Sinais e Sintomas HCSRSINAIS• Palidez cutânea• Pulso fino• Cianose de extremidades
• Hipotensão• Taquipneia• Perda de peso• Queda da velocidade de crescimento
SINTOMAS• Vômitos• Dor abdominal• Fraqueza muscular• Anorexia• Cefaléia• Virilização genital• Pubarca precoce
ESTEROIDOGÊNESEColesterol-face mitocondrial externa
Colesterol-face mitocondrial interna
Pregnenolona
Progesterona
Deoxicorticosterona (DOCA)
Corticosterona
18-OH Corticosterona
Aldosterona
Star
20, 22 - desmolase (CYP11A1)
17 - Hidroxilase (CYP17) 17-OH
Pregnenolona
CYP173-HSD
21-Hidroxilase(CYP21)
11-Hidroxilase (CYP11B1)
18-Hidroxilase (CYP11B2)
18-Oxidase (CYP11B2)
17-OH Progesterona
3-HSD
11-Deoxicortisol (S)
Cortisol
CYP21
CYP11B1
CYP17 DHEA
Androstenediona
3-HSD
17-HSD
Testosterona
Estrona
AromataseCYP19 CYP19
Estradiol
CYP17
Hiperplasia Congênita de Supra-Renal / Deficiência de 21-Hidroxilase
ESTEROIDOGÊNESEColesterol-face mitocondrial externa
Colesterol-face mitocondrial interna
Pregnenolona
Progesterona
Deoxicorticosterona (DOCA)
Corticosterona
18-OH Corticosterona
Aldosterona
Star
20, 22 - desmolase (CYP11A1)
17 - Hidroxilase (CYP17) 17-OH
Pregnenolona
CYP173-HSD
21-Hidroxilase(CYP21)
11-Hidroxilase (CYP11B1)
18-Hidroxilase (CYP11B2)
18-Oxidase (CYP11B2)
17-OH Progesterona
3-HSD
11-Deoxicortisol (S)
Cortisol
CYP21
CYP11B1
CYP17 DHEA
Androstenediona
3-HSD
17-HSD
Testosterona
Estrona
AromataseCYP19 CYP19
Estradiol
CYP17
HCSR deficiência da 21 OH
deficiência da 21-hidroxilase não ocorre a produção de níveis adequados de cortisol ↑ ACTH estimulação crônica do córtex supra-renal hiperplasia da glândula e aumento na produção dos precursores do cortisol e dos andrógenos.
Hiperplasia Congênita de Supra-Renal / Deficiência de 21-Hidroxilase
Incidência - 1:15.000 nascidos
Autossômico recessivo - Ligado ao complexo HLA
Gene CYP21/Cromossomo 6p21.3
Codifica a enzima microssomal 21-hidroxilase
Mutações, deleções, conversões gênicas
Características Clínicas da Deficiência de 21-Hidroxilase Diagnóstico - Primeiro mês de vida (do 4 dia a segunda
semana de vida)
Genitália ambígua no sexo feminino
Desidratação grave-choque
Hiponatremia, hipercalemia, hipoglicemia
17-OHProgesterona >20.000ng/dL (200ng/ml)
Aumento da atividade plasmática da renina
HCSR deficiência de 21 OH Excesso de andrógenos no sexo feminino virilização pré-natal
em graus variados (a partir do 3 mês de IG), com a presença de genitália ambígua (GA) ao nascer dificuldades e erros na definição sexual.
A HCSR é responsável por aproximadamente 50% dos casos de GA.
Sexo masculino virilização da genitália ocorre mais tardiamente e o diagnóstico no período neonatal só é feito nos casos em que a síndrome perdedora de sal está associada, com alto índice de mortalidade antes que esse diagnóstico seja feito.
•
HCSR deficiência de 21 OH
forma perdedora de sal defeito na síntese dos mineralocorticóides hipoaldosteronismo precoce e grave (75% dos casos) deficiência na retenção de sódio quadro de desidratação hiponatrêmica grave, desproporcional às perdas aparentes (frequentemente vômitos) e persistente perda de peso.
HCSR FCPS representa grande risco de vida para a criança a partir dos primeiros dias.
Crescimento somático rápido com fusão epifisária precoce e baixa estatura final em ambos os sexos.
Em ambos os sexos o diagnóstico tardio e o tratamento inadequado, podem levar a uma maturação do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas, com desencadeamento de uma puberdade precoce verdadeira que pode antecipar a fusão epifisária e agravar ainda mais a baixa estatura.
Diagnóstico consanguinidade entre os pais
existência de casos semelhantes na família
irmãos com precocidade sexual
história de falecimento de um ou mais irmãos nos primeiros meses de vida com diagnósticos suspeitos (p.ex. choque séptico) e possível crise adrenal (vômitos, palidez, cianose, hipotensão e choque) sugere a hipótese de HCSR na forma perdedora de sal
Diagnóstico criança com GA em qualquer idade, mas especialmente
o recém-nascido
todo lactente com história de desidratação com vômitos e incapacidade para ganhar peso nos primeiros meses de vida deve ter sua genitália externa cuidadosamente examinada, nas crianças do sexo masculino, a genitália externa, em geral, é completamente normal.
A confirmação diagnóstica dosagem plasmática dos precursores metabólicos, especialmente a 17OHP e dos andrógenos elevados (androstenediona, testosterona).
Diagnóstico Laboratorial• 17 OHP• Testosterona• DHEA• Androstenediona• ACTH• Sódio• Potássio• Glicose• Aldosterona• Atividade plasmática de renina
HCSR deficiência de 21OH
A intensidade da deficiência da 21OH determina as diferentes formas clínicas:
75% FPS 25% FVS FNC deficiência leve, quadro clinico menos
acentuado e mais tardiamente
CYP21A2 Gene que codifica a enzima 21-hidroxilase CYP21A2, está localizado no
braço curto do cromossomo 6, juntamente com o seu pseudogene altamente homólogo CYP21A1P.
A alta homologia entre os genes CYP21 e a organização dos genes duplicados em cadeia nesta região do cromossomo favorecem o emparelhamento desigual durante a meiose e, consequentemente, a ocorrência de eventos de crossing over desiguais, podendo gerar alelos duplicados ou deletados.
Através do emparelhamento desigual destes genes, também podem ocorrer eventos de conversão gênica, com transferência de sequências deletérias do pseudogene para o gene ativo.
As mutações mais frequentes na HCSR-21OH são as de ponto. Mais de 65 mutações de ponto foram descritas no gene CYP21A2, das quais 15 são mutações também encontradas no pseudogene, que são transferidas para o gene ativo através de processos de micro-conversão gênica, enquanto que as demais representam eventos mutagênicos casuais.
Correlação do genótipo com o fenótipo 3 grupos de acordo com a atividade enzimática – quadro
clínico: Grupo A: atividade enzimática ausente ou mínima, até
2% FPS Grupo B: 3-7% atividade FVS Grupo C: atividade enzimática residual > 18% FNC
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL:
FORMA CLÁSSICA:
Elevação da 170HP, que geralmente está dez vezes maior que os valores normais para idade, não sendo necessário teste estímulo com ACTH.
Na forma perdedora de sal há acidose metabólica hiponatrêmica e hipercalêmica, além de aumento da atividade da renina plasmática.
FORMA NÃO CLÁSSICA:
Resposta exagerada acima de 1200 ng/dl de 170HP, após teste estímulo com ACTH
Aumento do Sulfato de Dehidroepiandrosterona(SDHEA).
Pode haver aumento de testoterona.
Teste da Cortrosina 250 mcg EV (17OHP basal e após 60 min) ACTH
17 OHP 60 min após teste de estimulação com ACTH
<2 ng/ml ou <200 ng/dL
Sem doença
2-10 ng/ml ou 200-1000 ng/dL
portador
10-100 ng/ml ou 1000-10.000 ng/dL
HCSR FNC
>100 ng/ml ou >10.000 ng/dL
HCSR FC
Tratamento da HCSR Deficiência de 21-Hidroxilase Hidratação Reposição de glicocorticóide Succinato de Hidrocortisona IV Dose: Ataque - 5 a 10mg/Kg
Manutenção - 25mg/m²/dia3X
Acetato de Hidrocortisona VO Manutenção – 10 a 15mg/m²/dia/2 a 3X
Reposição de Mineralocorticóide VO 9-fluor-hidrocortisona - 50 a 150g
Tratamento
suprimir a produção excessiva de ACTH administração de doses substitutivas de glicocorticóide
acetato de hidrocortisona, na dose inicial de 7-10 mg/m2/dia divididas em três tomadas por via oral, com a maior dose pela manhã, ou
prednisona em dose equivalente (2-2,5 mg/m2/dia) divididas em duas tomadas por via ora,
momentos de estresse, na vigência de doenças febris ou traumatismo grave, as doses de glicocorticóide devem ser aumentadas.
forma perdedora de sal associação do mineralocorticóide (Florinefe®) deve ser iniciada imediatamente (comprimidos de 0,1 mg de 9-a-fluorcortisol) na dose de 0,05 a 0,3 mg/dia, via oral.
correção cirúrgica da genitália deverá ser feita, sempre que necessária, já nos primeiros meses de vida, por cirurgião experiente.
aconselhamento genético da família e acompanhamento das próximas gestações, para detecção e tratamento precoce de outras crianças acometidas.
tratamento pré-natal é possível e, quando iniciado em tempo hábil evita a virilização (ambiguidade sexual) dos fetos femininos.
Hiperplasia Congênita de Supra-Renal / Deficiência de 11-Hidroxilase
ESTEROIDOGÊNESEColesterol-face mitocondrial externa
Colesterol-face mitocondrial interna
Pregnenolona
Progesterona
Deoxicorticosterona (DOCA)
Corticosterona
18-OH Corticosterona
Aldosterona
Star
20, 22 - desmolase (CYP11A1)
17 - Hidroxilase (CYP17) 17-OH
Pregnenolona
CYP173-HSD
21-Hidroxilase(CYP21)
11-Hidroxilase (CYP11B1)
18-Hidroxilase (CYP11B2)
18-Oxidase (CYP11B2)
17-OH Progesterona
3-HSD
11-Deoxicortisol (S)
Cortisol
CYP21
CYP11B1
CYP17 DHEA
Androstenediona
3-HSD
17-HSD
Testosterona
Estrona
AromataseCYP19 CYP19
Estradiol
CYP17
Hiperplasia Congênita de Supra-Renal/ Deficiência de 11-Hidroxilase
Incidência - 1:100.000 nascidos Autossômico recessivo Genes envolvidos:1) CYP11B1/Cromossomo 8q24.3
deficiência 11ß-OHase2) CYP11B2/Cromossomo 8q24.3
deficiência Aldosterona Sintetase3) CYP11B1/CYP11B2
Características Clínicas da Deficiência de 11-Hidroxilase Genitália ambígua Hipertensão arterial - 2/3 dos pacientes Hipertrofia de ventrículo direito Insuficiência Cardíaca Congestiva Retinopatia Diagnóstico laboratorial
Aumento 11-Deoxicortisol (Composto-S) Atividade da renina plasmática suprimida
Tratamento da HCSR Deficiência de 11-Hidroxilase Acetatato de Hidrocortisona - 10mg/m²/dia/3X
Diurético- Espironolactona
Bloqueadores de cálcio - Nifedipina
Hiperplasia Congênita de Supra-Renal / Deficiência de 3ß-HSD
ESTEROIDOGÊNESEColesterol-face mitocondrial externa
Colesterol-face mitocondrial interna
Pregnenolona
Progesterona
Deoxicorticosterona (DOCA)
Corticosterona
18-OH Corticosterona
Aldosterona
Star
20, 22 - desmolase (CYP11A1)
17 - Hidroxilase (CYP17) 17-OH
Pregnenolona
CYP173-HSD
21-Hidroxilase(CYP21)
11-Hidroxilase (CYP11B1)
18-Hidroxilase (CYP11B2)
18-Oxidase (CYP11B2)
17-OH Progesterona
3-HSD
11-Deoxicortisol (S)
Cortisol
CYP21
CYP11B1
CYP17 DHEA
Androstenediona
3-HSD
17-HSD
Testosterona
Estrona
AromataseCYP19 CYP19
Estradiol
CYP17
Hiperplasia Congênita de Supra-Renal/ Deficiência de 3ß-HSD Incidência - rara Gene - Grupo aldo-ceto redutase
Cromossomo 1p11-13 Deficiência presente na supra-renal e gônadas Espectro clínico- Perdedores de sal
Não perdedores de sal Meninos com genitália ambígua Meninas levemente virilizadas clitoromegalia
Hiperplasia Congênita de Supra-Renal/ Deficiência de 3ß-HSD Não perdedores de sal
Pubarca precoce Acne prematuramente Aceleração da velocidade de crescimento Clitoromegalia
Adolescentes e Adultos Hipogonadismo nos homens Hirsutismo, desordens menstruais e ovários
policísticos
Hiperplasia Congênita de Supra-Renal/ Deficiência de 3ß-HSD Diagnóstico laboratorial
Hiponatremia e hipercalemia Aumento da atividade plasmática da renina Elevados níveis - Pregnenolona,17-OH Pregnenolona e DHEA
Tratamento da HCSR Deficiência de 3ß-HSD Reposição Hormonal
Mineralocorticóide e Glicocorticóides Adolescentes meninos - Testosterona Adolescentes meninas – Estrógeno e Progesterona Monitorar a relação hormonal e função hepática.
DIFERENCIAL CLÍNICO E LABORATORIAL DA HCSR
Deficiência F M HA PS Na K
21 OH PS amb nl - + 21 OH NPS amb nl - - nl nl 11 OH amb nl -/+ - 17 OH nl * + - 3 β HSD amb * - +
* ambígua, normal ou feminina
Devemos pensar em HCSR: Recém-nascido que apresente ambiguidade genital; Recém-nascidos com sexo aparente masculino mas
com criptorquidia bilateral, com ou sem hipospadia; Lactentes do sexo masculino com quadro clinico
compatível com refluxo gastroesofágicoacompanhado de desnutrição grave, e com episódios frequentes de desidratação;
Lactentes desidratados que apresentem hiponatremiae hipercalemia;
Meninos que apresentem pubarca, mesmo que o aumento do pênis não seja muito evidente e, principalmente, se os testículos tiverem características pré-puberais;
Crianças com virilização
17 OHP - HAC• Triagem neonatal FEPE – Paraná 2017
17OHP ng/ml• Peso em g: < 1500g <111
1500-2000g <432001-2500g <28,2>2500g <15,1
Método imunoflorimétrico
Dúvidas????Dúvidas????
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