Hemofilia: aspectos gerais
Margareth Castro Ozelo
Unidade de Hemofilia “Luis Cláudio Pizzigatti
Correa”
Hemocentro UNICAMP
Hemostasia
• Conceito:– Processo através do qual o sangue é mantido no estado
fluido na circulação, evitando sua perda na ocorrência de
lesão vascular.
Trombose
Hemorragia
Hemostasia Primária
Proteínas da coagulação
Anticoagulação
Fibrinólise
Coagulação
FT + VII
FT-VII
FT-VIIa
Ca/PL
Ca
FibrinaFibrina estável
XIII
XIIIaCa
X Xa
ProtrombinaTrombina
Fibrinogênio
V Va Ca/PL
Superfície
VIIIaIX IXa
Ca/PL
Ca/PLVIII
XI XIa Ca
XIIHMWKPré-calicreínaSuperfície
plaqueta
FVIIIa/FIXaPL
Va
PL
PL PL
Va
X
Hemofilia
• Hemofilia A:– def. fator VIII (70 - 85%)– 1: 5.000 nascimentos masculinos
• Hemofilia B:– def. fator IX (15 - 30%)– 1: 30.000 nascimentos masculinos
gene fator VIII e fator IX - cromossomo X
30% casos mutações “de novo”
Hemofilia: herança
Família não afetada
XX
XY XYXX XX
XY
Hemofilia: herança
mãe portadora
XY XXH
XX XXHXHY XY
Hemofilia: herança
Paihemofílico
XHY XX
XXH XXHXY XY
Hemofilia: herança
Mutação“de novo”
XX XXXY XHY
XXXY
XXH ?
A1
Gene do FVIII
RNAm 9 Kb
A2 B A3 C1 C2
5’ 3’
1 8 12 14 16 - 18 24 26 exon
NH2 COOH
Gene do FVIII
• localização: braço longo do cromossomo X (Xq28) • 186kb, 26 éxons, (RNAm 9 kb) • proteína: 2351 amino ácidos (domínios: A1, A2, A3, B, C1 e C2)
C2 C1
A1
PCA Xa IXa336
IIa Xa372
PCA562
IIa PCA740
A2
A3
BIIa Xa
1689
2332 - 2303fosfolipídeos
2018 - 2009PCA
1684 - 1670FvW
Heterodímeros do FVIII (cadeia pesada e cadeia leve). • sítios de clivagem pela proteína C ativada (PCA), FXa, FIXa e FIIa (setas). • sítio ligação ao FvW: resíduos 1670-1684• sítio de ligação aos fosfolipídeos: resíduos 2303-2332.
Gene do FVIII
Mutações no gene FVIII
Hemofilia A: mutações no gene do FVIII que resultam na deficiência ou alteração funcional do FVIII.
– > 940 mutações são descritas (HAMSTeRS) http://hadb.org.uk/
• mutações de ponto, deleções e inserções • inversão:
– íntron 22 (40-50% dos casos de HA grave)– íntron 1 (1-5% dos casos de HA grave)
Gene do FIX
• localização: braço longo do cromossomo X (Xq27)• 33.5 Kb, 8 éxons (RNAm 2.8 kb) • proteína: 415 amino ácidos• FIX: dependente da -carboxilação da vitamina K
0 5 10 15 20 25 30 35
5’ 3’
RNAm 2.8 kb
Sig Pro Gla EGF-1 EGF-2 AP Tripsina-like
1 2 3 4 5 6 7 8
Mutações no gene FIX
Hemofilia B: mutações no gene do FIX que resultam na deficiência ou alteração funcional do FIX.
–> 960 mutações descritasHemophilia B Mutation Database (2004 versão
13)
http://www.kcl.ac.uk/ip/petergreen/haemBdatabase.html
•mutações de ponto envolvendo troca de CG para TG ou CA•mutação na região promotora:
• hemofilia B Leyden (fenótipo melhora após a adolescência).
Hemofilia Classificação
Classificação Fator:C Características clínicas
Grave 1 %sangramentos espontâneos desde infânciahemartroses espontâneas frequentes
Moderada 1-5%hemorragia secundária pequenos traumashemartrose espontânea pouco frequentes
Leve 5-40%hemorragia secundária a traumas e cirurgiashemartrose espontânea incomum
IncidênciaHA HB
70 %
15 %
15 %
50 %
30 %
20 %
Quadro clínico x atividade FVIII:C ou FIX:C
DiagnósticoHistória Clínica
Manifestações clínicas• Tendência hemorrágica após pequenos traumas• Hemorragias
– hemartroses, hematomas, hemorragias intracavitárias e outros tecidos
– hemorragia SNC: óbito 1-2% pacientes / ano
• Recorrência de hemorragias– Tecidos comprometidos por sangramentos prévios
(articulações)
Mutação“de novo”
XX XXXY XY
XXXYXX ?
Mãe portadora
XY XX
XX XXXY XY
• Herança recessiva ligado ao X • 30% dos casos: mutações de novo
DiagnósticoAntecedentes familiares
Hemograma Normal
Tempo sangramento
Normal
TP/AP Normal
TTPa
TTPa 50% Normal
FVIII:C ou FIX:C
FVW e/ou CofRistoc
Normal
DiagnósticoExames laboratoriais
DiagnósticoExames laboratoriais
via final comumTT
via intrínsecaTTPa (R)
via extrínsecaTPAP (RNI)
Coagulação
FT + VII
FT-VII
FT-VIIa
Ca/PL
Ca
Fibrina estável
XIII
XIIIaCa
IX IXa
Ca/PL
VIIIaCa/PLVIII
XI XIa Ca
XIIHMWKPré-calicreínaSuperfície
X Xa
Trombina
FibrinogênioFibrina
V Va Ca/PL
Protrombina
– Período neonatal• Sangramento: 10-50% pacientes• Hemorragia intra-craniana (HIC): 1- 4%• Lesões iatrogênicas frequentes
História Clínica
– Após 1 ano• Sangramento de partes moles (marcha)• Hemartroses e hematomas musculares (
atividade física)
– Adultos• Hemartroses e hematomas• Hemofílicos leve e moderado: diagnóstico pode
ser tardio
Complicações AgudasEpisódios Hemorrágicos
joelhocotovelotornozeloquadrilombropunho
80% articulares
20% musculares
90% sistemamúsculo-esquelético
10% outras regiões
• Episódios hemorrágicos– Hemartroses em joelho, cotovelo, tornozelo:
• > 80% dos sangramentos
Complicações Agudas (1)
Complicações AgudasEpisódios Hemorrágicos
• Outros sangramentos– Muscular (hematomas), riscos:
• M.psoas – compressão raiz nervosa• Síndrome compartimental• Infecção
Complicações Agudas (2)
Complicações AgudasEpisódios Hemorrágicos
• Outros sangramentos– Retroperitôneo
• Hemorragias maciças
– TGI• Risco de choque hipovolêmico• Pode estar associado à hipertensão portal
– Orofaringe• Cervical: compressão de vias aéreas superiores
Complicações Agudas (3)
Complicações AgudasEpisódios Hemorrágicos
• Outros sangramentos– Hematúria
• Descartar litíase• Evitar obstrução: hidratar vigorosamente• Importância do repouso• Comum de recorrência• Reposição de fator apenas após hidratação
vigorosa (48-72hs) e quando não houver hematúria macroscópica. Manter hidratação após reposição do fator
• Nunca usar antifibinolítico com presença de hematúria
Complicações Agudas (4)
Complicações AgudasEpisódios Hemorrágicos
• Outros sangramentos– SNC
• ~ 60% relacionado a trauma e ~ 30% espontâneo
• Mortalidade de 10-20%; sequelas em > 50%Stieltjes et al, 2005; Antunes et al, 2003
– Associado à procedimentos• Profilaxia adequada
Complicações Agudas (4)
Complicações AgudasEpisódios Hemorrágicos
• Artropatia hemofílica crônica– Hemartroses repetidas
• Hipertrofia da sinóvia• Lesão da cartilagem• Lesão óssea
Complicações CrônicasArtropatia hemofílica
crônica
Complicações CrônicasArtropatia hemofílica
crônicaHemartrose neutrófilos e macrófagos
Neoformaçãovascular
Deposição de hemossiderina
Hipertrofia eHiperplasia sinovial
alteração sinovial e detruiçãoda cartilagem articular Artropatia crônica
Complicações CrônicasArtropatia hemofílica crônica
Complicações CrônicasArtropatia hemofílica crônica
•HB grave–Aos 10 anos • Abandonou o
tratamento• Recusa uso
fator
(“medo de agulha”)
–Aos 15 anos
Quadro atual
(15 anos)
• Infecções transmitidas por derivados do sangue– HIV– Hepatite C
• não há vacina, tratamento disponível
– Hepatite B: vacinar!– Outros:
• Hepatite A (vacinar),• Parvovírus B19, • doenças emergentes:
– Creutzfeldt-Jakob (doença da vaca louca)
Complicações CrônicasInfecções
• Inibidores– Aloanticorpos neutralizadores da atividade
coagulante dos fatores da coagulação• anti-FVIII ou anti-FIX
– ~ 30% HA grave– 3-5% HB grave
– Aparece após tratamento de reposição com concentrado de fator
Complicações CrônicasInibidores
Inibidores não aumentam o risco de sangramento, mas o controle da hemostasia é
mais difícil.
Impacto dos inibidores
• Falha dos tratamentos habituais
• Dificuldade do controle da hemostasia
• Aumento da morbidade / mortalidade
• Dificuldade na realização de cirurgias eletivas
• Problemas específicos relacionados aos inibidores FIX (reações anafilactóide)
Inibidores: Classificação
• Título:– Alto > 5 UB/mL– Baixo ≤ 5 UB/mL
• Resposta:– Alto respondedor > 5 UB/mL – Baixo respondedor ≤ 5 UB/mL
independente da re-exposição • Transitórios
1 unidade Bethesda UB/mL = quantidade Ac neutraliza 50% do FVIII ou FIX em 1mL plasma
normal
Tipos de inibidores em hemofilia
Baixo
respondedor
5Time
100BU
5Time
100BU
Alto respondedores
5Time
100BU
Transitórios
5Time
100BU
= infusão
Hemofilia: acompanhamento
•. Equipe multiprofissional:– hematologista, pediatra– enfermeira– ortopedista, fisioterapeuta– psicóloga, assistente social– dentista– infectologista, geneticista– laboratório
Hemofilia: acompanhamento
• Programa educacional (pacientes / familiares)- defeito hemostático- sinais e sintomas de hemorragia inicial- terapia- cuidados especiais- atividade física
Top Related