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HETEROGENEIDADE DA POPULAÇÃO BRASILEIRA:

Implicações farmacogenéticas

HETEROGENEIDADE DA POPULAHETEROGENEIDADE DA POPULAÇÇÃO BRASILEIRA: ÃO BRASILEIRA:

ImplicaImplicaçções ões farmacogenfarmacogenééticasticas

Guilherme Suarez-KurtzInstituto Nacional de Câncer

Rio de Janeiro - Brasil

Guilherme Suarez-KurtzInstituto Nacional de Câncer

Rio de Janeiro - Brasil

SBMF-DIA, São Paulo 2010

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A farmacogenética estuda a variabilidade inter-individual

na resposta aos medicamentos, devida a fatores genéticos.

Kalow, 1962

Farmacogenética ~ farmacogenômica = PGx

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A PGx estuda a variabilidade inter-individual

na resposta aos medicamentos, devida a fatores genéticos.

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Variabilidade inter-individual na concentração de lopinavir no plasma

Estrela et al.,

Pharmacogenomics, 2009

26 X

0

4000

8000

12000

16000

Con

cent

ratio

nof

lopi

navi

rin

plas

ma

(ng/

ml)

Individuals

110 HIV+ adult males

LPV/RTV 400/100 mg/daily

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Fatores que modulam a resposta aos medicamentos

Huang et al, CPT 2008

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Idade

6.25%6.25%6.25%6.25%

6.25%

6.25%6.25% 6.25% 6.25%

6.25%

Farmacogenética

4.17%4.17%4.17%4.17%4.17%4.17%4.17%

4.17%4.17%

37.5%

Farmacogenética

GENÉTICA

Disfunção de órgãoPatologiasGravidez/lactaçãoSexoEtnia/raça

InteraçõesTabagismoUso de álcoolDietaAderênciaRegulatóriosOutros

Prática médica

Fatores genéticos e não-genéticos

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4.17%4.17%4.17%4.17%4.17%4.17%4.17%

4.17%.17%

37.5%

Monogênico

4.17%4.17%4.17%4.17%4.17%4.17%

37.5%

Oligogênico

VKORC1CYP2C9

Varfarina

succinilcolina apnéia prolongada BuCHestatinas miotoxicidade SCLO1B1carbamazepina Stevens-Johnson HLA-B*1502abacavir hiperssensibilidade HLA-B*5701

4.17%4.17%4.17%4.17%4.17%4.17%

37.5%

Poligênico

Neurolépticos

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Cooper et al., Blood 2008

Genome-Wide Association Studies (GWAS) Associação com a ação anticoagulante da varfarina

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Jones & McLeod, 2009

Role of CYP2C9 and VKORC1 enzymes in warfarin pharmacology

CYP2C9

VKORC1

S-warfarin

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Widely used anticoagulant

Large inter-individual dose range

Warfarin: a “model” PGx target

0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 00

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

Num

ber o

f pat

ient

s

W a r fa r in w e e k ly d o s e ( m g )

FDA approved doses

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Widely used anticoagulant

Large inter-individual dose range

Narrow therapeutic index

insufficient dose: thrombosisexcessive dose: haemorrhage/bleeding

Warfarin: a “model” PGx target

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Widely used anticoagulant

Large inter-individual dose range

Narrow therapeutic index

insufficient dose: thrombosisexcessive dose: haemorrhage/bleeding

INR = biomarker of anticoagulant effect

Oligogenic modulation of clinical response

Warfarin: a “model” PGx target

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Warfarin PGx in Brazilian patients

Study cohort

• 390 unrelated, adult outpatients of Anticoagulation Unit, National Cardiology Institute, Rio de Janeiro

• Stable warfarin dose (3 INRs in the range 2 - 3/3.5)

• Self-identified as White (196), Brown (118) or Black (176)

• Indication: Valve prosthesis (40%), AF (35%), prosthesisplus AF (18%), thromboembolism (18%)

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, 2009

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N =390 cardiovascular patients

Stable therapy w/ warfarin

26 X

0

20

40

60

80

War

farin

dose

(m

g/w

eek)

Patients

Warfarin PGx: inter-individual variability in dose

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CYP2C9 polymorphisms modulate warfarin stable dose

0 1 20

10

20

30

40

50W

arfa

rin w

eekl

y do

se (m

g)

Number of CYP2C9 variant alleles

N = 390P = .004

(*2, *3, *5)

Perini et al., 2008

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VKORC1 3673G>A modulates warfarin stable dose

AA GA GG0

10

20

30

40

50

War

farin

wee

kly

dose

(mg)

VKORC1 3673G>A genotype

N = 390P < .0001

Perini et al., 2008

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Combined modulation of warfarin dose byCYP2C9 and VKORC1 polymorphisms

0

10

20

30

40

50

60

GG GA AA GG GA AA GG GA AA

War

farin

dose

(mg/

wee

k)

CYP2C9 *1/*1 *1/*3 *1/*2 VKORC1 3673

Perini et al., 2008

N = 390

P < .0001

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Combined modulation of warfarin dose byCYP2C9 and VKORC1 polymorphisms

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Development of warfarin PGx dosing algorithms

Variables

PharmacogeneticVKORC1CYP2C9

Demographicage, sexweight, height, BSA“race/color”

Clinicalindicationconcomitant drugs

Univariateanalysis

Multivariateanalysis

Dosingalgorithm

Two-step procedure

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VKORC1 3673G>A

CYP2C9*2, *3, *5

amiodarone

weight

treatment indication

age

simvastatin

Covariates

Partial r2

Covariates associated with warfarin dose in Brazilian patients

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A PGx warfarin dosing algorithm for Brazilians

=

Warfarin weekly dose (mg)

Perini et al., 2008

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r = 0.72N = 390

0 20 40 60 800

20

40

60

80

0 20 40 60 800

20

40

60

80

0 20 40 60 800

20

40

60

80

Obs

erve

d do

se (m

g/w

eek)

Predicted dose (mg/week)

r = 0.51bias = 5.9%

2

A PGx warfarin dosing algorithm for Brazilians

Perini et al., 2008

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0 20 40 60 800

20

40

60

80

0 20 40 60 800

20

40

60

80

0 20 40 60 800

20

40

60

80

Algorithm-predicted warfarin dose (mg/week)

Obs

erve

d w

arfa

rindo

se (m

g/w

eek)

r = 0.61bias = 5.2%

2

N =390

Suarez-Kurtz et al., Blood 2009

A PGx algorithm including INR as a covariate

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2

A “global” warfarin PGx algorithm

IWPC, 2009

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ageheight

weight

VKORC1

CYP2C9

Drug interaction

Race

A “global” warfarin PGx algorithm

IWPC, 2009

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Comparison of PGx warfarin algorithms

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0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

Alle

lefre

quen

cy

Portuguese (European)Mozambican/Angolan (African)

3673A *2, *3VKORC1 CYP2C9

Why warfarin PGx algorithms perform poorlyin Africans and African-Americans ?

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0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

Alle

lefre

quen

cy

PortugueseWhite BrazilianBlack BrazilianMozambican/Angolan

3673A *2, *3VKORC1 CYP2C9

Why warfarin PGx algorithms perform poorlyin Africans and African-Americans,

but perform equally well in white and black Brazilians ?

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www.refargen.org.br

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North14.6

Northeast51.5

Southeast77.9

South26.7

Center-West13.2

Porto Alegre

Joinville

Rio de Janeiro

Ilhéus

Fortaleza

Belém

Refargen study of PGx polymorphisms in Brazilians

N %Branca 92.003 48,43Parda 83.196 43,80Preta 12.987 6,84

Amarela 1.101 0,58Indígena 536 0,28

Sem declaração 130 0,07

Cor ou raça população

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Refargen study of PGx polymorphisms in BraziliansVKORC1

SNP Genebank coordinate rs code

3673G>A -1639G>A rs99232315808T>G 497T>G rs28847376853G>C 1542G>C rs80508949041G>A 3730G>A rs7294

Study cohorts: 1037 Brazilians90 Portuguese

150 Mozambicans80 Angolans

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3673A 5808G 6853C 9041A0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

Alle

le f

requ

ency

VKORC1 polymorphism

P = 0.76P = 0.02 P = 0.61 White (342) Brown (350) Black (345)

P = 0.001

Allele distribution in the overall Brazilian cohort

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Allele distribution according to Color and geographical region

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

Alle

le f

requ

ency

Alle

le f

requ

ency

0.4

0.3

0.2

0.1

0

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This represents a caveat against ascribing PGx polymorphisms´ frequencies

for “Brazilians” based on data from one or more Color strata

recruited at a given region.

PGx implications

The distribution of VKORC1 polymorphisms among Brazilians varies

across geographical regions and within self-reported Color categories.

Page 37: HETEROGENEIDADE DA POPULAÇÃO BRASILEIRA: Implicações ... · PDF fileHETEROGENEIDADE DA POPULAÇÃO BRASILEIRA: Implicações farmacogenéticas HETEROGENEIDADE DA POPULAÇÃO BRASILEIRA:

Biogeographical ancestry of BLACK Brazilians

1.0

Indi

vidu

al p

ropo

rtion

of g

enet

ican

cest

ry

0.8

0.6

0.4

0.2

0

50 100 150 200 250 300

Individuals

Black Brazilians Amerindian

African

European

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20 40 60 80 1000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Pro

porti

on o

f gen

etic

anc

estry

E F G

120 140 160 180 200

Individuals220 240 260 280 300 320

I I I I I I50 100 150 200 250 300

Individuals

1.0

Indi

vidu

al p

ropo

rtion

of g

enet

ican

cest

ry

0.8

0.6

0.4

0.2

0

White Brazilians Amerindian

African

European

Biogeographical ancestry of WHITE Brazilians

Page 39: HETEROGENEIDADE DA POPULAÇÃO BRASILEIRA: Implicações ... · PDF fileHETEROGENEIDADE DA POPULAÇÃO BRASILEIRA: Implicações farmacogenéticas HETEROGENEIDADE DA POPULAÇÃO BRASILEIRA:

Brown Brazilians Amerindian

African

European

1.0

Indi

vidu

al p

ropo

rtion

of g

enet

ican

cest

ry

0.8

0.6

0.4

0.2

0

50 100 150 200 250 300

Individuals

Biogeographical ancestry of BROWN Brazilians

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Brazilians vs. Portuguese and Africans

* P < .02** P < .0001

PortugueseBraz. >0.9 EuropeanBraz >0.8 AfricanAngolan/Mozambican

0

10

20

30

40

50

VKORC1 polymorphisms

Min

or a

llele

freq

uenc

y (%

)

3673G>A 5808T>G 6853G>C

**

**

*

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The frequency of VKORC1 3673G>Avaries continuously with European ancestry

VKO

RC1

3673

A pr

obab

ility

0.4

0.3

0.35

0.25

0.15

0.2

Proportion of European ancestry0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

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The distribution of VKORC1 polymorphisms among Brazilians varies

across geographical regions, within self-reported Color categories and

according to individual proportions of European/African ancestry.

PGx implications

The heterogeneity of the Brazilian population must be taken into account

in the design and interpretation of PGx clinical trials

and dealt with as a continuous variable.

This is likely to apply to other admixed populations of the Americas.

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Pelé e Bobby Moore

Copa do Mundo de 1970,

Brasil 1 x 0 Inglaterra

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Barreira brasileira...

... and preserving continuation of the species

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Barreira brasileira... protegendo a miscigenação/heterogenidade dos brasileiros

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