HTLV
Barreiras do Tratamento
I Simpósio Estadual de HTLV – RJRio de Janeiro, setembro de 2012
Augusto César Penalva de Oliveira Instituto de Infectologia Emílio Ribas
Universidade de Campinas
PACIENTES COM TSP/HAMTratamento Específico
- Plasmaferese- Pentoxifilina - Antirretrovirais- Fosfomicina - Interferon-alfa- Vitamina C, 2012 - Ácido Valpróico- Ciclosporina-A , 2012 - Interferon-beta- Rolipram - RTx- Heparina - MABs –
CD25/IL15- Danazol - Tetramethylnaphtalene - Corticóides
PACIENTES COM TSP/HAMTratamento Específico
- Plasmaferese- Pentoxifilina - Antirretrovirais- Fosfomicina - Interferon-alfa- Vitamina C - Ácido Valpróico- Ciclosporina-A - Interferon-beta- Rolipram - RTx- Heparina - MABs –
CD25/IL15- Danazol - Tetramethylnaphtalene - Corticóides
PACIENTES COM TSP/HAMTratamento Específico
- Plasmaferese- Pentoxifilina - Antirretrovirais- Fosfomicina - Interferon-alfa- Vitamina C - Ácido Valpróico- Ciclosporina-A - Interferon-beta- Rolipram - RTx- Heparina - MABs –
CD25/IL15- Danazol - Tetramethylnaphtalene - Corticóides
Strategic Managing of Antiretroviral Treatment
SMART Neurology Substudy(Neurology, 2010)
Strategic Timing of Antiretroviral Treatment
START Neurology Substudy
PACIENTES COM TSP/HAMTratamento Específico
- Plasmaferese- Pentoxifilina - Antirretrovirais- Fosfomicina - Interferon-alfa- Vitamina C - Ácido Valpróico- Ciclosporina-A - Interferon-beta- Rolipram - RTx- Heparina - MABs –
CD25/IL15- Danazol - Tetramethylnaphtalene - Corticóides
1981 | generation of short DNA fragments to sequence “shotguns”
1987 development of commercial DNA sequencing technology
1995 | HAART
1997 | Luminex
1992 | Microarray
New techniques – 20th century
The discovery curve for human virus species.Cumulative number of species reported to infect humans (black circles and line).
M. E. J. Woolhouse et al. 2008
On average, more than two new species of human virus are reported every year
…the process of virus discovery is far from complete
Virus Discovery – 20th century
PNAS March 29, 2005 vol. 102 no. 13 4729–4734
Virology and Retrovirology – 21th centuryAdvances in virology
PLoS ONE | 2010 v 5 Issue 7 | e11345
Metagenomic - Pan-viral MicroarraysKnown viruses can be detected on the microarray, as well as novel viruses with at least some degree of relatedness to known viruses.
X-Ray- structural images of virus and proteins
Pyrosequencing and high throughput sequencing – thousand of virus genomes sequenced in hours
New techniques – 21st century
Virology and Retrovirology – 21th century
3 2 6 | N AT U R E | V O L 4 6 8 | 1 1 N O V E M B E R 2 0 1 0
Advances in virology
November 2007 | Volume 3 | Issue 11 | e165
Virology and Retrovirology – 21th century
Am J Reprod Immunol 2010; 64: 255–264
Advances in virology
JOURNAL OF VIROLOGY, June 2009, p. 6098–6105 Vol. 83, No. 12
PACIENTES COM TSP/HAMTratamento Específico
- Plasmaferese- Pentoxifilina - Antirretrovirais- Fosfomicina - Interferon-alfa- Vitamina C - Ácido Valpróico- Ciclosporina-A - Interferon-beta- Rolipram - RTx- Heparina - MABs –
CD25/IL15- Danazol - Tetramethylnaphtalene - Corticóides
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PACIENTES COM TSP/HAMTratamento Específico
- Plasmaferese- Pentoxifilina - Antirretrovirais- Fosfomicina - Interferon-alfa- Vitamina C - Ácido Valpróico- Ciclosporina-A - Interferon-beta- Rolipram - RTx- Heparina - MABs –
CD25/IL15- Danazol - Tetramethylnaphtalene - Corticóides
Interferon-α
Imunomodulador, antiviral
Multicêntrico, duplo-cego
48 pacientes - 28dias
0.3, 1 e 3 MU
– Excelente 66% - 3MU
Izumo. Neurology 1996
Antiretrovirais
AZT+3TC vs placebo
16pacientes, 24 semanas
Sem efeito significante
(Taylor. Retrovirology 2006)
IMPACTO DOS ART SOBRE O HTLV
Estudos in vitro mostraram inibição da replicação do HTLV-I pelos análogos nucleosídeos inibidores da RT;
CARGA PROVIRAL DE HTLV-I APÓS USO DE AZT+3TC
Machuca, JAIDS, 2000
Ácido valpróico
Inibidor histona-deacetilase: ativa expressão gene viral,
expõe células infectadas sistema imune
(Lezin. Blood 2007)
FMUSP – LIM56/IMTSP
Medular desmyelinization / TSP/HAM
FMUSP – LIM56/IMTSP
Quando? Quem?
Como?
ÁRVORE FILOGENÉTICA DA FAMÍLIA RETROVIRIDAE
Transmissão inter-espéciesEvolução dos Retrovírus
HIV-1 R
NA (c/m
L)C
D4+
/µL
200
400
600
800
1000
PrimaryInfection
ChronicInfection
AdvancedInfection
HIV entersinto the CNS
HIV persistsin the CNS
HIV may causeneuropathologyand dementia
HIV and the CNS
HIV-1 R
NA (c/m
L)C
D4+
/µL
200
400
600
800
1000
PrimaryInfection
ChronicInfection
AdvancedInfection
HIV entersinto the CNS
HIV persistsin the CNS
HIV may causeneuropathologyand dementia
HIV and the CNS
McArthur. Ann Neurol 2010;67:699-714
Prevalence of HANDin cART-treated suppressed patients
Simioni S. et al., AIDS 2009
HAND está associado com nadir de CD4
Ellis et al, 17th CROI 2010, Abstract 429
CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS•
• Inibidores da transcriptase reversa podem atual sobre o HTLV-I (AZT, DDI, D4T)
• Raltegravir (Soriano, 2012)
• Ensaios clínicos em pacientes com TSP/HAM, usando ARV, deveriam ser realizados
• A carga viral do HTLV-I pode ser um marcador de atuação dessas drogas.
• Quando?
FMUSP – LIM56/IMTSP
Medular desmyelinization / TSP/HAM
CARGA PROVIRAL DE HTLV-I APÓS USO DE AZT+3TC
Machuca, JAIDS, 2000
Antiretrovirais
AZT+3TC vs placebo
16pacientes, 24 semanas
Sem efeito significante
(Taylor. Retrovirology 2006)
Fisiopatogênese da mielopatia causada pelo HTLV-I (TSP/HAM)
CARACTERÍSTICAS DA PROTEÍNA TAX DO HTLV-I
Tax
Fatores transcripcionaisde transativação
N FkBC REBSR F
G enes ce lulares de trans-repressão
p18lckD NA pol beta
Inativação funcionalp16p53M AD 1TG F-beta sinal
RESUMINDO
Célula T CD4infectada
Célula T CD8Específico Viral
infectada
Específico Viral
Peptídeo ViralMHC classe II
Microgliaativada
INF- g
MHC
CélulaInfectada
Peptídeo Viral
classe I
Sangue Periférico SNC
TNF-a
RANTES e MIP-1 alpha
Desregulação Imune na TSP/HAM
Citocinas pró-inflamatórias estão implicadas na patogênese da TSP/HAM (IL-2 e INF-g)
-quimiocinas podem contribuir para o dano da célula neuronal (MIP-1a e RANTES)
Conclusões da Carga Proviral
A TSP/HAM pode ser considerada uma doença imune mediada. Tanto citocinas pró-inflamatórias, quanto beta-quimiocinas podem ter uma ação importante na patogênese;
A carga proviral pode estar relacionada no início do desenvolvimento da TSP/HAM;
FMUSP – LIM56/IMTSP
Carga proviral dos assintomáticos e dos pacientes com TSP/HAM
0
10
100
345
500
3500
6500
Assintomático TSP/HAM
p<0,0001
Carga proviral
cópi
as/2
x104 c
el
FMUSP – LIM56/IMTSP
Análise da carga proviral longitudinal dos indivíduos assintomáticos
0
10
2020
520
1000
1700
0 17 meses 29 meses 39 meses 48 meses
assintomáticoAnálise Longitudinal
cópi
as/2
x10
4 cel
FMUSP – LIM56/IMTSP
Análise da carga proviral longitudinal dos pacientes com TSP/HAM
0102020
1020
20202100
4100
0 17 meses 29 meses 39 meses 48 meses
TSP/HAMAnálise Longitudinal
cópi
as/2
x10
4 cel
s
FMUSP – LIM56/IMTSP
Dosagem de citocinas por ELISA
FMUSP – LIM56/IMTSP
Produção de INF-g pelas CMN entre indivíduos controle, pacientes infectados pelo HTLV-1 assintomático e com TSP/HAM. Valores em média e percentil 25-75%.
Grupo Espontâneo (pg/mL) PHA (pg/mL)
Controle 106 (0 - 177) 1044 (264 – 1044)
HTLV-1 assintomático 1089 (9 – 1989) 1888 (895 – 2681)
TSP/HAM 1764 (805 – 2681) 1734 (717 – 1734)
0
1000
2000
3000
4000
Espontâneo Estímulo PHA
Controle Assintomático TSP/HAM
p=0,0005p<0,0001
p=0,008
p=0,02p=0,006
*p<0,0001 *p=0,0002
INF- gama
pg/m
L
FMUSP – LIM56/IMTSP
Dosagem de beta-quimiocinas pelo ensaio ELISA
FMUSP – LIM56/IMTSP
Produção de RANTES pelas CMN entre indivíduos controle, pacientes infectados pelo HTLV-1 assintomático e com TSP/HAM. Valores em média e percentil 25-75%.
Grupo Espontâneo (pg/mL) PHA (pg/mL)Controle 1147 (848 – 1329) 1247 (885 – 1451)
HTLV-1 assintomático 1531 (985 – 1894) 1563 (962 – 1911)
TSP/HAM 1493 (1029 – 1842) 1648 (1162 – 1967)
0
1000
2000
3000 Espontâneo Estímulo PHA
p=0,001
p=0,009p=0,006
p=0,001
Controle assintomático TSP/HAM
RANTES
pg/m
L
FMUSP – LIM56/IMTSP
Doenças Associadas ao HTLV-1
• Leucemia de células T (ATL - <5%);• Paraparesia Espástica Tropical / mielopatia
associada ao HTLV-I (TSP/HAM, PET - <5%);
FMUSP – LIM56/IMTSP
FMUSP – LIM56/IMTSP
Manifestações orais
• 112 pacientes – 35,2% TSP/HAM
• Xerostomia (26,8%), Candidíase (20,8%), • Fissura de língua (17,9%), Perda papilar (10%).
• HAM/TSP – 3x > risco de xerostomia (Martins et al. Oral Dis., 2010)
FMUSP – LIM56/IMTSP
Manifestações de pele e mucosas
Grau de Depressão (BDI)
Pacientes com HAM/TSP (n=63)*
Pacientes Assintomáticos
(n=67)*
Mínimo 18 (28,5%) 41 (61,1%)
Leve 8 (12,6%) 11 (16,4%)
Moderado 25 (40,3%) 9 (13,5%)
Grave 12 (19%) 6 (8,9%)
Freqüência de Depressão
* p<0,001
Grau de Ansiedade (BAI)
Pacientes com HAM/TSP (n=63)*
Pacientes Assintomáticos
(n=67)*
Mínimo 15 (23,8%) 43 (64,1%)
Leve 13 (20,6%) 7 (10,4%)
Moderado 20 (31,7%) 10 (14,9%)
Grave 15 (23,8%) 7 (10,4%)
Freqüência de Ansiedade
* p< 0,01
Síndrome intermediária
Manifestações menores – ligadas ao HTLV? Evolutivas – ANI/HIV ?
Marcadores – virológicos/imunológicos? Seriam melhores preditores – ampliação
binômio – Assintomático/Doença clássica? Indicadores de tratamentos precoces?
Basic sciences
epidemiology clinical
Virology and Retrovirology – 21th century
Tomorrow’s advances will require a combination of small, tightly focused groups and large, multidisciplinary teams.
2011 >
IMPROVEMENT• New techniques• Process info• Dataming• Info sharing• Training virologists
Tratamento
Precoce Combinado, adaptado as fases evolutivas Drogas específicas – ativas e de fácil adesão
e baixa toxicidade Marcadores – indicação/monitorização Determinação de tempo/estratégia
Necessidade
Percepção do problema e racional estratégico Investimento setores público e privado Programas continuados de desenvolvimento
de dados e produtos (JORGE) Estruturação de programas - Suporte de atenção e geração de dados
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