II Jornada Internacional de Salud OcupacionalI Congreso Peruano de Medicina Ocupacional y
Ambiental
NANOMATERIAIS, TOXICIDADE E TRABALHO
Fundação Oswaldo Cruz
William WaissmannAgosto/2013
Relação inversa entre tamanho da partícula e número de moléculas expressas na superfície. Na faixa <100 nm, o número de moléculas superficiais (expressas como % das moléculas da partícula) é inversamente relacionado ao tamanho da partícula. P.ex numa partícula de 30 nm, cerca de 10% das moléculas estão expressas na superfície enquanto em 10 e 3 nm, as taxas aumentam para 20% e 50%, respectivamente. O número de átomos e moléculas na superfície pode determinar a reatividade do material, o que é chave na definição das propriedades químicas e físicas das nanopartículas.
Nel et al., 2006
Nanotubos de Carbono
Países com maior número de artigos em Nanotecnologia e saúde [2000-2009]
0 2000 4000 6000 8000 10000 12000
NETHERLANDS
SWITZERLAND
INDIA
BRAZIL
SOUTH KOREA
SPAIN
CANADA
ITALY
FRANCE
PEOPLES R CHINA
ENGLAND
JAPAN
GERMANY
USA
Nanotecnologia & SaúdeIdentificados 33083 artigos
Identificados 116 países com publicações na área. No gráfico países com mais de 100 artigos no tema, em 2009.
Waissmann et al., 2010
ATUALIDADE
Roco et al., 2010
Che-Ming et al, 2011
Roco et al., 2010
Muller et al. 2008
CARACTERÍSTICAS IMPORTANTES DOS NANOMATERIAIS PARA A TOXICIDADE
Fig 1. Inter-relações entre as propriedades físico-químicas das nanopartículas e as propriedades biológicas (Fisher and Chan, Current Opinion in Biotechnology 2007, 18: 565-571).
ESTRESSE OXIDATIVO COM AUMENTO DE ERO E ERN
INTERMEDIÁRIOS INFLAMATÓRIOS
Nota: Relacionam-se à área superficial de NME e à habilidade de gerar ERO e efeitos pró-inflamatórios na resposta de células pulmonares à nanosílica, nanoTIO2, negro de fumo, com ↓ GSH / GSSG
Nel et al., 2006.
Diagrama - fatores indutores de inflamação por nanopartículas
Fonte: Dwivedi et al; 2009.
Nanotubos de Carbono
− Efeitos ao DNA− Formação de granulomas e mesotelioma
− Inflamação e ERO− Facilitação à infecção
− Efeitos pulmonares e extrapulmonares
PARADIGMA DA FIBRA
COMO EXPLICAR A TOXICIDADE?
− Presença de contaminantes metálicos?− Papel de defeitos de superfície?
− Efeito de carreador?CNT não aquecido
CNT 600 º C CNT 2.400 º C
Fe (‰) 0,0098 0,0051 0,0001
Co (‰) 4,94 5,44 0,0015
Al (‰) 19,7 22,5 3,7
Muller et al., 2008
Inflamação e genotoxicidade reduzidas com calor. Restauradas com defeitos estruturais dos MWCNT
Muller et al., 2008
PARADIGMA DA FIBRA
Partícula com razão
comprimento:largura, ao menos, de
3:1, com comprimento > 5 μm e
diâmetro < 3 μm (WHO, 1997).
O paradigma da patogenicidade e o papel de partículas carcterísticas
Donaldson et al., 2010
Donaldson et al., 2010
PARADIGMA DA FIBRA
Fagocitose frustrada como relacionada a fibras curtas e longas de asbestos (esquerda) e a várias formas de nanotubos de carbono (direita).
Fagocitose frustrada (setas) e reação inflamatória aguda associada em lavado broncoalveolar de camundongos cujos pulmões foram instilados com nanotubos de carbono.
Donaldson et al., 2010
Donaldson et al., 2010
Tecido pulmonar de camundongosBarras de escala representam 20 μm.
Donaldson,et al., 2010
PARADIGMA DA FIBRA
Efeitos podem depender da concentração de fibras (CNF)
ATENÇÃO: Importante modo de clivagem pulmonar:
Fibra de vidro Clivagem Transversal Reduz tamanho da Fibra Retirada ou destruída
Outras, como asbesto Clivagem Longitudinal Piora Duas fibras mais finas, mas do mesmo comprimento ↑ nº de fibras, com o tempo
Delorme et al., 2012 e Warheit & Delorme, 2012
Bihari et al, 2010
SWCNT ativam plaquetas e aceleram a formação de trombos na microcirculação (camundongos).
Agregação de plaquetas humanas
Radomski et al. 2005
Pacurari et al., 2008
Pacurari et al., 2008
DETERMINANTES DE TOXICIDADE POR CNT
Dependeria do tipo de efeito estudadoInflamaç
ãoGranulo
maFibrose Câncer Genotoxicid
ade
SWCNT ou MWCNT
? ? ? ? ?
Metais + ? ? ? ?
Defeitos de superfície
+ + - - +
Comprimento
+ + ? (+) ?
Aglomerados
? ? + ? ?
Mueller et al, 2008
EXAUSTÃO DE DIESEL
• Disfunção Endotelial
• Rigidez Arterial
• Redução Capacidade Fibrinolítica
• Aumento Ativação Plaquetária
• Maior depressão do segmento ST em doença coronariana estável
• Liberação endotelial de ativador tecidual de plasminogênio (t-PA)
MAIOR POSSIBILIDADE FORMAÇÃO DE TROMBOS E IAM
Dendrímeros poly (propyleneimine) de 5ª geração – PPI e 3 derivados funcionalizados (TPPI, MPPI and TuPPI)
In vivo, camundongos, 3 doses de cada, amostras de sangue em 24 h e no 15º dia. Análise histopatológica
Dutta et al., 2008
Dutta et al., 2008
• Proposta para síntese de efeitos experimentais e fisipatológicos de NME
•Não por estresse oxidativo: desnaturação proteica, dano à membrana celular, imunoreatividade, formação de granuloma
Nel et al., 2006
Dificuldades potenciais em diferenciar efeitos de
nanopartículas de fundo dos efeitos de
nanomateriais engenheirados
• Disfunção Endotelial
• Rigidez Arterial
• Redução Capacidade Fibrinolítica
• Aumento Ativação Plaquetária
• Maior depressão do segmento ST em doença coronariana estável
• Liberação endotelial de ativador tecidual de plasminogênio (t-PA)
MAIOR POSSIBILIDADE FORMAÇÃO DE TROMBOS E IAM
Exaustão de Diesel
Miopatia isquêmica numa jovem mulher – translocação sexual de nanopartícula de carboneto tungstênio
Marido trabalha em fábrica de telhas – máquina de corte feita de carboneto de tungstênio
Relação de nanopartículas não intencionais ocupacionais com velhas e novas doenças (algumas de etiologia desconhecida)
Gatti & Montanari, 2008
Pulmão de dentista com sarcoidose – Algumas partículas dentro do granuloma e no materal de clareamento dentário Gatti & Montanari, 2008
Jiang et al., 2007
TiO2
ERO –Anatase9 ≠ Áreas Superficiais
MÉTRICA
120.000 SUBSTÂNCIAS REGISTRADAS NOS EUA PARA USOCOMERCIAL, MENOS DE 8.000 COMPLETARAMTESTES TOXICOLÓGICOS DE LONGA DURAÇÃO
↓
PASSIVO ↑
NÃO HÁ CONSENSO EM QUAL NM AVALIAR, A MÉTRICA E AS TÉCNICAS A SEREM UTILIZADAS
(mais de 100.000 nanotubos de carbono)
O QUE TESTAR?
ALGUMAS PROPOSTAS/REGRAS JÁ INDICADAS
HÁ PROPOSTAS E REGRAS GERAIS DA OCDE/ISO
HÁ REGRAS E ATITUDES DA UE / REACH
HÁ INICIATIVAS DOS EUA / NIOSH
ALGUMAS INDÚSTRIAS CRIAM SUAS PRÓPRIAS REGRAS
Guias e métodos SEM Controle de Bandas “Guidelines for Safe Handling, Use and Disposal of
Nanoparticles”, Amoabediny et al. (2008). Irã (QL). “British Standard-BSI “Safe Handling Nanomaterials – PD 6699-
2:2007”. UK. (QL+QT). “Guidance for Handling and Use of Nanomaterials at the
Workplace”, Instituto Federal de Segurança e Saúde Ocupacional - Alemão (“Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin/BAµA”) de 2007. (QL+QT).
Guias e métodos COM Controle de Bandas “Best practices guide to synthetic nanoparticle risk
management”, apresentada por Osteguy et al. (2009). Quebec (Canada). (QL+QT).
“General Safe Practices for Working with Engineered Nanomaterials in Research Laboratories”, (2012). NIOSH – EUA. (QL+QT).
“Methodological proposal for occupational health and safety actions in research laboratories with nanotechnologies activities”. (2012). Brasil. (QL)
“Control Banding Tool for Nanoparticles”. (2012). French agency for food, environmental and occupational health & safety (ANSES). (QL).
GUIAS E MÉTODOS
Sistema de controle de bandas
• Avaliação e gestão de riscos determina um conjunto de controles para prevenir danos aos trabalhadores
• Categorização em bandas de riscos de substâncias utilizadas num dado ambiente revisão da própria, de forma bulk ou similar (irritação da pele, substâncias muito tóxicas, cancerígenas, regras de classificação).
• Classificação em bandas de exposições (líquidas, secas, em pó, aerossóis).
• Sugestão de medidas de controle (por exemplo, exaustão local, contenção, EPIs.).
Anses, 2008
Controle de Bandas
Há, obviamente, novas necessidades:
PRECISAMOS DE MAIS, NOVOS E MELHORES DADOS
Abordagem BSAI (Biological Surface Adsortion Index)?
Shen et al. Índice de erros/interações de replicaçãoDNA-Nano
Proteômica/Lipidômica/Metabolômica in silico?
Xia et al., 2010
A Interface Sólido-Líquido (Partícula – Corona Proteica) Solvatação, adsorção de pequenas moléculas e espécies iônicas estabilidade coloidal em meio aquoso, afinidade e seletividade de biomoléculas
BSAI Melhor conhecimento da interface NP e bio-ambiente Relevância da superfície do NP no organismo
R representa a força molecular do par de elétron solitário
Π é a dipolaridade e polarabilidade do soluto
Αé a acidez efetiva das pontes de hidrogênio do soluto
Βé a basicidade efetiva das pontes de hidrogênio do soluto
v representa interações hidrofóbicas
i = 1,2,3 …….n
n = número de sondas
R1, Π1, α1, β1, V1 – são os descritores moleculares da iésima sonda de uma base de dados criada.
Xia et al., 2010
Niosh
Proposta – Estudo transversal com trabalhadores EUA envolvidos no transporte e distribuição de a CNT e CNF
Duas fases:
1) Avaliação da exposição industrial de trabalhadores, em que se aprofunde e se refinem métodos de medidas de CNT e CNF.
2) Estudo transversal relacionando as melhores métricas de exposição de CNT e CNF a marcadores de doença pulmonar precoce ou efeitos cardiovasculares.
Entrevistas por questionário, via computador,
Exame médico com avaliação da função pulmonar, pressão arterial, coleta de escarro e sangue.
Confounding: fumo, idade, sexo, coexposição no trabalho, incluindo nanopartículas ou partículas ultrafinas
Federal Register, 2012
COMO LIDAR COM CICLO DE VIDA E REGULAÇÃO DE NANOMATERIAIS ?
Obrigado !!
william.waissmann@ gmail.com
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