Imunidade contra Tumores
Prof. Helio José Montassier
INTRODUÇÃO
• Tumores (neoplasias)
• É o processo patológico que resulta na proliferação anormal, descontrolada
e progressiva das células neoplásicas de um tecido, que leva ao crescimento
tumoral, à invasão e, para alguns tipos de tumores, a metástases.
• “Câncer”
• Termo genérico – malignidade
• Tumores benignos e malignos
Principais Características das Cels. Tumorais
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Bases Experimentais da Teoria da Imunovigilância Tumoral
* Mas, lembrar que camundongos Nudes (imunodeficientes de cels T e B) possuem elementos moleculares e celulares da imunidade inata, como as Cels. NK!!!
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Antígenos tumorais
• Consequências das mutações nas células:
• Gerar moléculas exclusivas das céls. Tumorais (antígenos)
• Moléculas anormais ou incomuns (antígenos associados ao
tumor)
• Linfócitos T e B – devem reconhecer os Ag tumorais
Antígenos tumorais
• Foram identificados 5 tipos principais de Ag tumorais
Antígenos tumorais
• Variedade dos antígenos associados aos tumores
Respostas Imunes Inatas contra
Tumores – Cels. NK
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O que reconhecem e como funcionam as
Cels. NK com atividade anti-tumoral
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O que reconhecem e como funcionam as
Cels. NK com atividade anti-tumoral
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O que reconhecem e como funcionam as
Cels. NK com atividade anti-tumoral
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Imunidade contra tumores
• Célula NK – respondem a células anormais, sem a necessidade de ativação
prévia
• Dois tipos principais receptores:
• Receptores inibidores (MHC I)
• Receptores ativadores (reconhecem proteínas induzidas pelo estresse
celular)
Imunidade contra tumores
• Sist. Imune consegue reconhecer os Ag tumorais – começa o “ataque”
• Mediado principalmente por células:
• Célula NK
• Linfócitos T citotóxicos
• Macrófagos ativados
• Além das células parte da reação contra tumores pode ocorrer por anticorpos.
Evasão pelas Cels. Tumorais das Respostas Imunes Anti-Tumorais, Como isso ocorre???
Mutações e Variações na Expressão de Ags Tumorais –Problemas p/ Reconhecimento e Resposta pelas Cels. T
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Mutações e Variações na Expressão de Ags Tumorais –Problemas p/ Reconhecimento e Resposta pelas Cels. T
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Mutações e Variações na Expressão de Ags Tumorais –Problemas p/ Reconhecimento e Resposta pelas Cels. T – Quebra
do Estado de Equilíbrio
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Teoria da Imuno-Edição:- Mutações e Variações na Expressão de Ags –Tumorais – Evasão das RIs
Problemas p/ Reconhecimento e Resposta pelas Cels. T – Quebra do Estado de Equilíbrio
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Seleção das células tumorais
• Cels. tumorais não costumam se tornar malignas em um única etapa
• Longo período – deixam de ser benignas (processo de progressão tumoral)
• 2 mecanismos de escape da resposta imune
• “entrada furtiva” – cels. Malignas não desencadeiam respostas imunológicas
até que o tumor atinja um tamanho que impeça seu controle
• Relacionados cels. que não atingiram linfonodos e não desencadeia RI
• Cels. Tumorais desencadeia RI muito potente e são eliminadas sem causar
doença
• Cels. Tumorais sobreviventes – baixa ou nenhuma antigenicidade (neoplasia)
Imunidade x Tolerância em Tumores na Indução de Respostas Imunes Antitumorais (Tumor Surveillance) ou Pró-Tumorais (Tumor Progression)
Imunidade x Tolerância em Tumores - Participação de Macrófagos dos tipos M1 e M2
RESUMINDO:-
• Interação célula tumoral x sistema imune
3 resultados possíveis:-
• 1º eliminação do tumor
• 2º equilíbrio (destrói células mais imunogênicas)
• 3º “tolerância” ou escape tumoral – nenhuma célula tumoral é afetada
Imunidade contra tumores
• Macrófagos – exercem atividades antitumorais
• Expostos ao IFN-γ – M1
• Secretam moléculas citotóxicas e potentes oxidantes (IL-1 ou TNF-α)
• Subsequente ativação de linf. T auxiliares e cels. NK
• IL-1: efeito citotástico
• TNF-α: atividade antitumoral
• Tumores malignos – inibem atividade dos macrófagos ou apresenta fenótipo
M2 (imunomodulatório negativo / inibitório de RIs)
Falha imunológica contra tumores
• Imunossupressão
• “Animais com tumores são imunossuprimidos”
• Mais comum em tumores linfoides
• Moléculas derivadas do tumor – redireciona o macrófago (aumento
tumor)
• IL-4, IL-6, IL-10, TGF-β, fator estimulador de colônias de macrófagos e
PGE2
• Desativam macrófagos e/ou suprimem resposta de Th1
Falha imunológica contra tumores
• Células reguladoras – responsável pela grande parte da imunossupressão nos
indivíduos acometidos por tumores.
• Treg CD4+, linfócitos Th2 secretores de IL-10, macrófagos M2 ou mesmo
linfócitos B
• Estudos citam cães acometidos por neoplasia tinham maior número de células
Treg (CD4+, CD25+) e poucas céls. CD8 no sangue, nos linfonodos e nos
tumores.
• Tizard, 2014
https://cen.acs.org/articles/92/i40/Immune-System-Fights-Back.html
http://blog.aacr.org/what-is-precision-medicine/
https://www.slideshare.net/emadshash/basics-of-cancer-immunotherapy-2017
Imunologia contra Tumores –
SLIDES COMPLEMENTARES
INTRODUÇÃO
• Células tumorais
• Mutações – substâncias químicas, radiações ou infecções virais.
• São antigenicamente diferentes das células normais do organismo.
• Por causa disso, desencadeiam respostas imunes.
• Porém, essas respostas imunes podem ou não ser muito potente (eficiente).
INTRODUÇÃO
• Teoria da vigilância imunológica
• Pacientes imunossuprimidos
• “Problemas” – testes camundongos nude (nu/nu) – deficiência Linf. T
• Ideia de que o sistema imunológico pode não distinguir as células tumorais
das normais e saudáveis.
Imunidade contra tumores
• Linfócitos T citotóxicos – peptídeos (de genes mutados) ou proteínas celulares
expressas anormalmente
• Apresentados aos linfócitos T – ativação e eliminação tumoral
• proteína reguladora da mitose B1 – muito expressa em diversos tipos de tumores
• Estimula a citotoxidade mediada por Linf. T
Imunidade contra tumores
• Anticorpos – encontrados em muitos animais com neoplasias
• Associados ao sistema complemento – lisar células tumorais livres
presentes na corrente sanguínea
• Não são eficazes contra tumores sólidos
Falha imunológica contra tumores
• Existem diversos mecanismos associados a falha do sistema imune contraas neoplasias
• Imunossupressão
• Expressão do ligante de CD95
• Células reguladoras
• Células Supressoras de origem mieloide
• Anticorpos bloqueadores
Falha imunológica contra tumores
• Expressão do ligante de CD95 (CD95L)
• Expresso pelo linf. Tc e pelas cels. NK
• Se liga ao receptor de morte CD95 nas cel. Alvo e desencadeia apoptose
• Algumas células tumorais expressam (CD95L) – efeito ao contrário
• Destroem Linf. Tc
• Expressam receptores falsos para o CD95L – bloqueiam ação CD95
Falha imunológica contra tumores
• Células Supressoras de origem mielóide
• Céls. Imaturas que normalmente geram macrófagos e cels. dendríticas.
• Inibem resposta dos linf. T – bloqueia receptor TCR por meio da secreçãode peroxinitrito.
• Provocam imunossupressão – promovendo a troca das cels. M1 para M2.
Falha imunológica contra tumores
• Anticorpos bloqueadores
• Descobriu-se que soro de animais acometidos por tumores fez com que asneoplasias de outros animais crescessem ainda mais depressa – exacerbação
• Anticorpos bloqueadores não ativadores do sist. Complemento
• Podem se ligar a Ag tumorais e mascará-los
• Impede o ataque de linf. Tc
Imunoterapia antitumoral
• Três abordagens gerais têm sido usadas na tentativa de eliminar o tumor oumodificar seu crescimento por meio da imunoterapia
• Estimulação Imune inespecífica
• Imunização Passiva
• Imunização Ativa
• Pode ser estimulado por várias vias para se obter uma melhor RI
Imunoterapia antitumoral
Imunoterapia antitumoral
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