Rodrigo Jos Nunes Calumby

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Imunidade Inata

Defesa no adaptativa que forma a primeira barreira para infeces.

A resposta imune a uma infeco inicial ocorre em trs fases. As fases so: inata, resposta imune induzida precocemente e resposta imune adaptativa. As primeiras duas fases confiam no reconhecimento do patgeno e baseiam-se no reconhecimento do patgeno por receptores codificados na linhagem germinal do sistema imune inato, ao passo que a imunidade adaptativa usa receptores variveis para receptores antgenos-especficos que so produzidos como resultado do rearranjo de segmentos gnicos. A imunidade adaptativa ocorre posteriormente, porque os raros linfcitos T e B especficos para o patgeno invasor devem primeiro sofrer expanso clonal antes de se diferenciarem em clulas efetoras capazes de eliminar a infeco. Os mecanismos efetores que eliminam os agentes infecciosos so similares ou idnticos em todas as fases.

1Imunidade inata

Infeco

Reconhecimento por efetores inespecficos, pr-formados e amplamente especficos

Remoo do agente infeccioso

2Resposta imune precocemente induzida

Infeco

Reconhecimento de molculas-padro associadas a microrganismos

Inflamao, recrutamento e ativao de clulas efetoras

Remoo do agente infecciosoAlguns mecanismos da imunidade inata comeam a agir imediatamente no encontro com agentes infecciosos e em seguida voltam aos nveis basais com o trmino da infeco. Os mecanismos da imunidade inata no geram memria imunolgica protetora de longo prazo. Somente se o organismo infeccioso romper essa linha de defesa que a resposta imune adaptativa ser ativada.

1. As doenas infecciosas so causadas por diversos agentes que vivem e se replicam em seus hospedeiros

2. Os agentes infecciosos devem superar as defesas inatas do hospedeiro para estabelecer um foco de infecoA expanso do patgeno , frequentemente, controlada pela resposta inflamatria, que recruta molculas e clulas efetoras do sistema imune inato provenientes dos vasos sanguneos locais. Ao mesmo tempo, a cascata de coagulao induzida para impedir que o patgeno se dissemine pelo sangue. A resposta imune inata induzida atua durante alguns dias. Durante esse tempo, a resposta imune adaptativa inicia sua ao em resposta apresentao de antgenos do patgeno nos tecidos linfoides locais pelas clulas dendrticas. A resposta imune adaptativa difere da resposta inata por sua capacidade de se direcionar contra caractersticas especficas do patgeno. Essa resposta normalmente eliminar a infeco e proteger o hospedeiro contra reinfeces pelo mesmo patgeno pela produo de clulas efetoras, anticorpos e pelo estabelecimento de uma memria imunolgica contra o patgeno.

3. As superfcies epiteliais do organismo so as primeiras linhas de defesa contra infecesAs superfcies corporais so protegidas por epitlios, que proporcionam uma barreira fsica entre o meio interno e o mundo externo que contm patgenos. As clulas epiteliais so unidas por junes ocludentes, que formam um bloqueio efetivo contra o ambiente externo. Esses epitlios compreendem a pele e os revestimentos das estruturas tubulares do corpo: tratos gastrintestinal, respiratrio e geniturinrio. As infeces ocorrem apenas quando os patgenos podem colonizar ou atravessar essas barreiras.4. Muitos patgenos so reconhecidos, ingeridos e mortos pelos fagcitos logo aps entrarem nos tecidosSe um microrganismo atravessa a barreira epitelial e comea a replicar-se no tecido do hospedeiro, na maioria dos casos, ele reconhecido imediatamente pelos macrfagos, que residem nesses tecidos. Os macrfagos maturam continuamente a partir de moncitos que deixam a circulao para migrar para tecidos do organismo.A segunda maior famlia de fagcitos, os neutrfilos, so clulas de vida curta abundantes no sangue, porm no esto presentes normalmente nos tecidos saudveis. Esses dois tipos de clulas fagocticas tm um papel-chave na imunidade inata porque podem reconhecer, ingerir e destruir muitos patgenos sem ajuda da resposta imune adaptativa.Macrfagos e neutrfilos reconhecem patgenos pelos mesmos receptores de superfcie celular que podem discriminar entre as molculas de superfcie expressas tanto pelos patgenos quanto pelas clulas do hospedeiro.A ligao de patgenos a receptores de superfcie celular, em muitos casos, leva fagocitose, seguida de morte dentro do fagcito. A fagocitose um processo ativo no qual o patgeno ligado primeiro circuncidado pela membrana fagoctica e ento internalizado em uma vescula ligada membrana conhecida como fagossoma ou vacolo endoctico. O fagossoma torna-se, ento, acidificado, o qual mata a maioria dos patgenos. Alm da fagocitose, os macrfagos e os neutrfilos possuem grnulos circundados por membrana, denominados lisossomas, os quais contm enzimas, protenas e peptdeos que podem mediar uma resposta intracelular antimicrobiana. O fagossoma fusiona com um ou mais lisossomas produzindo o fagolisossoma, onde o contedo lisossomal liberado para destruir o patgeno.

Fagocitose:1. Reconhecimento do antgeno via PRR PAMP;2. Emisso de pseudpodos (esticamento) que circundam a bactria;3. Formao do fagossoma;4. Fuso com o lisossoma e formao do fagolisossoma;5. Destruio.O aprisionamento das bactrias pelos fagcitos um processo ativo, o qual exige a ativao de receptores especficos dos fagcitos. Os receptores fc que se ligam as bactrias revestidas por anticorpos so um dos receptores capazes de desencadear a fagocitose. A ligao das molculas dos anticorpos agregadas aos receptores fc faz com que a clula englobe a bactria. Inicialmente, o fagcito primeiro emite pseudpodos ou pregas que circundam a bactria e ento se fundem aprisionando a bactria dentro do que agora uma vescula intracelular ou fagossoma. Dentro do fagcito os lisossomas se fundem com o fagossoma, adicionando o seu contedo enzimtico para degradar a bactria englobada.Alm da fagocitose, macrfagos e neutrfilos produzem uma variedade de outros produtos txicos que ajudam na morte do microrganismo englobado. O mais importante desses so os peptdeos antimicrobianos e o xido ntrico (NO), nion superxido (O2) e perxido de hidrognio (H2O2), que so diretamente txicos bactria.Os neutrfilos mortos e os que esto morrendo so os principais componentes do pus, que formado em algumas infeces por bactrias extracelulares. As bactrias que do origem a essas infeces so chamadas de bactrias piognicas ou formadoras de pus. Os macrfagos, em contraste, tm vida longa e continuam gerando novos lisossomas.A caracterstica-chave que distingue os microrganismos patgenos de no patgenos sua habilidade de superar a defesa imune inata. Muitas bactrias extracelulares revestem-se com uma espessa cpsula de polissacardeo que no reconhecida por muitos receptores de fagcitos. Outros patgenos, como, por exemplo, micobactria, desenvolveram maneiras de crescerem dentro dos fagossomas dos macrfagos, por inibir sua acidificao e fuso com o lisossoma.O segundo efeito importante da interao entre patgenos e macrfagos dos tecidos a ativao dos macrfagos para liberar citocinas, quimiocinas e outros mediadores que criam um estado de inflamao no tecido e atraem neutrfilos e protenas plasmticas para o local da infeco. Acredita-se que o patgeno induza a secreo de citocinas por sinais emitidos atravs de alguns receptores aos quais se unem. Os receptores que sinalizam a presena de patgenos e induzem as citocinas tm tambm outro papel importante: induzir a expresso das denominadas molculas coestimuladas tanto em macrfagos quanto em clulas dendrticas, outro tipo de clulas fagocticas presente nos tecidos, permitindo que essas clulas apresentadoras de antgeno iniciem uma resposta imune adaptativa.As citocinas ativadas pelos macrfagos tm importante contribuio para o local da inflamao e para a induo de outras respostas inatas que ocorrem nos primeiros dias da nova infeco.

Reconhecimento inato de antgenos

Molculas presentes na superfcie dos antgenos conservados

Alvos

Padres moleculares associados aos patgenos (PAMPS)

Receptores de reconhecimento de padres (PRRS)

Clulas da imunidade inata (MO e clulas dendrticas)

As clulas do sistema imune como os macrfagos e as clulas dendrticas so a primeira linha de defesa no reconhecimento de vrios tipos de patgenos. Essas clulas desenvolveram diversos receptores para reconhecer diferentes tipos de PAMPS. H diferentes classes dessas protenas que reconhecem diferentes tipos de PAMPS. Os receptores semelhantes ao Toll ou TLRS so compostos por mltiplas repeties ricas em leucina que so teis para o reconhecimento de vrios PAMPS. Os TLRS so protenas associadas a membrana, algumas esto localizadas na superfcie celular e outras esto localizadas nas vesculas endocticas, onde elas avaliam o contedo degradado pelos patgenos capturados por endocitose.Nos estgios iniciais da resposta imune, o sistema imune inato reconhece a presena de agentes patognicos e fornece a primeira linha de defesa. As clulas dendrticas que circulam nos tecidos possuem a capacidade de reconhecer a presena de padres moleculares associados aos patgenos ou PAMPS. Os PAMPS so caractersticas conservadas dos patgenos como o lipopolissacardeo (LPS) que so componentes das membranas celulares de todas as bactrias gram-negativas. As clulas dendrticas possuem a capacidade de reconhecer os PAMPS por meio da expresso de uma famlia de receptores semelhantes ao Toll ou TLRS. No caso do LPS, ele reconhecido por um membro da famlia TLR, o TLR-4, que expresso na superfcie das clulas dendrticas. O LPS transportado pela protena ligadora de LPS solvel, a LBP, para a superfcie da clula dendrtica e depositado na protena CD14 de superfcie celular. A presena de LPS detectada pelo TLR-4 por meio de sua interao e de seu reconhecimento do LPS ligado ao CD14. O sinal emitido pelo TLR inicia a maturao da clula dendrtica. A clula dendrtica agora pode migrar para os linfonodos regionais e ativar a resposta imune adquirida.

5. O reconhecimento do patgeno e a destruio dos tecidos iniciam uma resposta inflamatriaA inflamao tem trs papis essenciais no combate s infeces. O primeiro o de oferecer clulas e molculas efetoras adicionais aos stios de infeco para aumentar s morte dos microrganismos invasores pelos macrfagos. O segundo proporcionar uma barreira fsica, na forma de coagulao microvascular, para prevenir a propagao da infeco. O terceiro para promover o reparo dos tecidos lesados. A inflamao no local da infeco iniciada pelos macrfagos contra os patgenos.As respostas inflamatrias so operacionalmente caracterizadas por dor, vermelhido, calor e edema no stio da infeco, refletindo quatro tipos de mudana nos vasos sanguneos locais.O primeiro o aumento do dimetro vascular, levando a um aumento do fluxo sanguneo local consequentemente calor e vermelhido e a reduo na velocidade do fluido sanguneo local, especialmente nas superfcies internas dos pequenos vasos sanguneos locais. A segunda mudana ocorre nas clulas endoteliais que revestem os vasos sanguneos, as quais so ativadas e passam a expressar molculas de adeso celular que promovem a ligao dos leuccitos circulantes. A combinao do fluxo sanguneo mais lento e das molculas de adeso permite adeso de leuccito ao endotlio e posterior migrao para dentro do tecido um processo conhecido como extravasamento. Todas essas mudanas so iniciadas por citocinas e quimiocinas produzidas por macrfagos ativados.Uma vez que a inflamao tenha comeado, as primeiras clulas brancas atradas para o local so os neutrfilos, seguidos pelos moncitos, os quais se diferenciam em macrfagos teciduais. Os moncitos so capazes de originar, tambm, as clulas dendrticas no tecido, dependendo do sinal que recebem do ambiente.No ltimo estgio da inflamao, outros leuccitos, como eosinfilos e linfcitos, tambm so encontrados no local infectado. A terceira maior mudana nos vasos sanguneos locais o aumento da permeabilidade vascular. Em vez de estarem fortemente aderidas, as clulas do epitlio que revestem as paredes dos vasos sanguneos se tornam separadas, levando a sada do fludo e de protenas do sangue para o lado do tecido. Isto causa o inchao ou edema e dor, bem comoo acmulo de protenas plasmticas que auxiliam na defesa do hospedeiro. As mudanas que ocorrem no endotlio como resultado da inflamao so conhecidas em geral como ativao endotelial. A quarta mudana, a coagulao dos microvasos no local da infeco, previne a difuso do patgeno pelo sangue.Essas mudanas so induzidas por uma variedade de mediadores inflamatrios liberados como consequncia do reconhecimento do patgeno pelo macrfago. Incluindo os mediadores lipdicos da inflamao prostaglandinas, leucotrienos e fator ativador de plaquetas que saco rapidamente produzidos pelos macrfagos por vias enzimticas que degradam os fosfolipdios de membrana. Suas aes so seguidas por aquelas das citocinas e as quimiocinas que so sintetizadas e secretadas pelos macrfagos em resposta aos patgenos. A citosina fator de necrose tumoral, por exemplo, um potente ativador do endotlio celular.

Inflamao (Resumo)- Reconhecimento da presena do antgeno pelos macrfagos residentes teciduais (via PRR PAMP);- Ativao dos macrfagos que passam a secretar produtos mediadores da inflamao:- Citocinas inflamatrias TNH-, Interleucina-I;- Quimiocinas inflamatrias (IL-8 CXCL-8);- Lipdios ativadores da membrana (Prostaglandinas, Leucotrienos, PAF).*Paralelamente ocorre tambm a ativao da via alternativa do Sistema Complemento.1 mudana nos vasos sanguneos: So geradas, portanto, as anafilotoxinas C3a e C5a, estas iro induzir a degranulao dos mastcitos teciduais, os quais liberam histamina que levam a vasodilatao instantnea.2 mudana nos vasos sanguneos: Ativao do endotlio expressam molculas de adeso. As clulas comeam a grudar na membrana fazendo rolamento.As mesmas citocinas TNH- e Interleucina-1 tambm induzem a 3 mudana nos vasos que o aumento da permeabilidade dos vasos (interrupo das junes entre uma clulas endotelial e outra, permitindo o extravasamento de plasma para os tecidos (e formando edema) e tambm possibilitando a chegada de leuccitos que sofreram marginao e rolamento sobre o endotlio ativado (Segue contra o gradiente de concentrao de citocinas).Por fim, ocorre a 4 mudana nos vasos que a coagulao dos microvasos.

Reconhecimento inato de patgenos