IMUNODEFICIÊNCIAS IMUNODEFICIÊNCIAS CONGÊNITAS E CONGÊNITAS E
ADQUIRIDASADQUIRIDAS
Prof. Dr. Aguinaldo R. Pinto
Laboratório de Imunologia Aplicada
Universidade Federal de Santa Catarina
Imunodeficiências
• Doenças causadas por falhas/defeitos em componentes do SI
• “Experiências da natureza”
• Imunodeficiências primárias ou congênitas
• Imunodeficiências secundárias ou adquiridas
Imunodeficiências Primárias• Causadas por defeitos genéticos que impedem a
maturação ou funções de diferentes componentes do sistema imune
• A deficiência é a causa da doença• Mais de 100 diferentes ID primárias estão
descritas
• Os principais sintomas são as complicações com infecções
• O grau de severidade e o prognóstico são muito variáveis
Imunodeficiências Primárias• Algumas são muito raras e outras
relativamente comuns– Deficiência seletiva de IgA 1:500 indivíduos– Outras mais raras 1:100.000 indivíduos
• Defeitos nos genes autossômicos afetam igualmente ambos os sexos
• Defeitos nos cromossomos X ocorrem muito mais frequentemente em homens
Imunodeficiências Primárias
• Frequência 1:10.000
• 50% deficiências de Ac
• 20% deficiências células T e Ac
• 18% alterações fagocíticas
• 10% alterações imunidade celular
• 2% deficiências sistema complemento
IDs associadas ao cromosso X
Imunodeficiências Secundárias
• Redução da função imunológica por causas ambientais
• Infecções• Tratamentos• Câncer• Desnutrição
• A deficiência imunológica é o resultado de outra “doença”
Características comuns à maioria das IDs
• Infecções crônicas
• Infecções recorrentes
• Eliminação incompleta dos agentes infecciosos
• Infecções por agentes incomuns
• Resposta incompleta à antibioticoterapia
Infecções comuns associadas às IDs
Características comuns a muitas IDs
• Exantema cutâneo
• Crianças com incapacidade para adquirirem peso normal ou “incapacidade de desenvolvimento”
• Hepato- e esplenomegalia
• Diarréia
• Abscessos recorrentes
Características não-imunológicas comuns a uma
ou algumas IDs
• Ataxia (perda de equilibrio)
• Telangiectasia (alargamento dos capilares sanguíneos)
• Albinismo
• Anomalias plaquetárias
Células-tronco hematopoiéticas
Imunodeficiências Primárias
Locais de desenvolvimento defeituoso
Locais de desenvolvimento defeituoso
Defeitos causadores das ID primárias
• Células-tronco
• Células T
• Células B
• Células T e B
• Imunidade inata– células fagocíticas – NK
• Ativação do sistema complemento
Defeitos nas células-tronco
• Imunodeficiência severa combinada (SCID).
• Não é uma doença única, mas um grupo de doenças causadas por defeitos iniciais específicos diferentes, mas com consequências similares.
• Pode ser causada por defeitos em genes autossômicos ou recessivos.
Imunodeficiência severa combinada
• Autossômica recessiva• Defeito na recombinação-ativação do gene-1
(RAG-1) e/ou dos genes RAG-2• Incapacidade de rearranjar o DNA para formar
as regiões variáveis das IGs e TCRs.• Quantidade reduzida ou ausência de linfócitos T
e B.
•Ausência de resposta T e B;
•50% dos casos ligados ao cromossomo X são decorrentes de mutações na cadeia gama do receptor de IL-2;
•Deficiência de ADA (adenosina deaminase) = acúmulo de desoxiadesosina-P dentro dos linfócitos T (50% dos casos de SCID autossômicas) - diminuição de células T e B
•Deficiência de purina-nucleotídeo fosforilase (PNP) = acúmulo de metabólitos tóxicos que inibem a síntese de DNA – diminuição de células T
•Tratamento = antibióticos e gamaglobulinas, transplante de M.O.
Imunodeficiência severa combinada
Imunodeficiência severa combinada
Deficiência de adenosina desaminase (ADA)
Deficiência de purina nucleosídeo fosforilase (PNP)
Imunodeficiência severa combinada
IL-7 IL-9 IL-15
Defeitos nas células T
• Diminuição na quantidade e nas funções das células T
• Leva também a alterações no funcionamento das células B
•falha no desenvolvimento da 3a. e 4a. bolsas faríngeas = hipoplasia tímica congênita e gland. paratireóide;
•imunodeficiência severa de linf. T = infecções recorrentes por vírus, fungos, protozoários e bactérias intra-celulares;
•Má-formação da aorta, do rosto, mandíbula e paratireóides;
•hipocalcemia;
•linfocitopenia;
•ausência de DTH e rejeição de enxertos;
•níveis de Ig podem estar normais;
•tratamento = transplante de timo até 14 semanas (GVH).
Sindrome de DiGeorge
Sindrome de DiGeorge
Defeitos nas células T
Ativação do linfócito T
Outros defeitos nas células T
• Deficiências de CD3• Efeitos variados na célula T
• Deficiência de ZAP 70• Sinalização defeituosa do TCR
• Deficiência em TAP 2• Reduzida expressão de MHC classe I
Defeitos nas células B
• Defeitos genéticos associados à linhagem de células B ou às próprias IGs.– Ausência total de imunoglobulinas ou
ausência de apenas um isótipo.
• Incluem de 50 – 80% de todas as IDs.
Hipogamaglobulinemia de Bruton (Agamaglobulinemia ligada ao X)• Defeito no gene da tirosina kinase de Bruton (btk), cujo produto é essencial para o desenvolvimento inicial da célula B;
•bloqueio de linfócito pré B;
•baixos títulos de todos os isotipos de Ig;
•ausência de linfócitos B circulantes;
•ausência de centros germinativos e plasmóciots nos linfonodos;
•Tonsilas e placas de Peyer ausentes ou hipoplásicas;
•funções de T normais;
•Sinusites, pneumonia e meningites causadas por Streptococcus, Haemophilus, Staphylococcus e Pseudomonas.
•Tratamento: gamaglobulina humana mensalmente.
Falhas na maturação de linfócitos
Hipogamaglobulinemia infantil transitória
•atraso na síntese das próprias IgG (normal = 5 a 6 meses);
•infecções recorrentes por bactérias Gram+ piogênicas, na pele, meninges e trato respiratório;
• Apresenta número normal de células B
•normaliza normalmente entre 16 a 30 meses de idade
Defeitos nas células B
• Deficiência seletiva de IgA– ID mais comum
• Síndrome da Hiper-IgM– células B incapazes de sofrer mudança de
isótipo– Mutação no gene CD40L
• Ausência da molécula na célula T
Disfunção fagocitária
• Migração e adesão
• Fagocitose e fusão lisossomal
• Explosão respiratória
Migração leucocitária
Disfunção fagocitária
Fusão defeituosa de lisosssomos
Defeitos em vários genes diferentes – incapacidade de produzir metabólitos
tóxicos do oxigênio
Deficiências no sistema complemento
FALHAS DA IMUNIDADE INATAFALHAS DA IMUNIDADE INATA
Sistema Complemento
Deficiências no sistema complemento
• Angiodema Hereditário– Ausência do inibidor de C1 esterase
• A ação de C1 sobre C2 e C4 não é controlada• Gera grandes quantidades de peptídeos vasoativos• Edemas
• Hemoglobinúria paroxística noturna– Ausência de DAF e CD59
• Lise de hemácias
Deficiências no sistema complemento
• Origem terapêutica
• Origem infecciosa
• Câncer
• Origem fisiológica
IDs secundárias
Imunossupressão intencional (transplantes)
Radiação ionizante
Drogas citotóxicas
tratamento de Câncer
Drogas anti-inflamatórias
corticosteróides
Imunossupressores
IDs secundáriasorigem terapêutica
IDs secundáriasorigem infecciosa
• HIV– infecta CD4
• Vírus Epstein-Barr – secreta análogo da IL10
• Schistossoma – Cliva IGs
• Yersínia– Produz toxina que destrói fagócitos
IDs secundáriasorigem câncer
• Cânceres do sistema hematopoiético temefeito negativo sobre o sistema imunológico
– Reduzem o repertório celular (oligoclonalidade)– Produção anormal de citocinas– Produção excessiva ou reduzida de anticorpos– Produção de anticorpos incompletos
IDs secundáriasorigem fisiológica
• Subnutrição– A principal cauda de ID secundária.
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