Introdução à Química Farmacêutica & Medicinal
Introdução à Química Farmacêutica & Medicinal
http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio
Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
Eliezer J. BarreiroParte 3Parte 3Parte 3Parte 3
http://www.evqfm.com.br
Sumário; o FÁRMACO e o medicamento & benefício social; a QUÍMICA
Medicinal; DEFINIÇÃO; Como nascem os fármacos? O processo de descoberta dedededenovos fármacos; o berço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; alinha do TeMPO da Química Medicinal; as moléculas pioneiras; alcaloides;MORFINA; STREPTEASE molecular; Os fármacos e o Prêmio Nobel; Alexander Fleming;Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilina; bent Samuelsson; Sune bergstron; JohnVANE = AAS; teoria das assinaturas; James Black e o propranolol; A estrutura química e aatividade: características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; conceito defragmento molecular; as razões moleculares DA ação dos fármacos: sutis efeitos daestrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; oPARADIGMA de Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; TIPOS de interaçõesFÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis: ligações-H;
Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICA COMPUTACIONAL;QUEM são OS biorreceptores; reconhecimento MOLECULAR;SIMILARIDADE MOLECULAR; as fases DA ação dos FÁRMACOS; FASEfarmacocinética (PK); metabolismo dos fármacos; A origem dos fármacos: o papel dosprodutos NATURAIS; Digoxina, o décano dos FÁRMACOS Planejamento RACIONAL;abordagem fisiológica; CONCEITO de composto-PROTÓTIPO; Estratégias dedesenho MOLECULAR; MOLÉCULAS inteligentes; simplificação molecular; hibridaçãomolecular; biososterismo; Do BOLOR aos fármacos bilionários; estatinas; OSFÁRMACOS do século 21: fÁRMACOS multi-alvos; Tinibes; epílogo; Blog de
I m
Introdução a Química farmacêutica medicinal
Sítio de reconhecimento molecular
Biorreceptor
Fármaco
Estrutura 3D do alvo terapêutico
http://www.esa.ipb.pt/medchem/protein.html
Química Computacional
O
O
O
S
O
OHN
CH3
Sítio da COX-2
O
CH3
CH3
H
H H
O CH3
progesterona
17
1
8
14
O
CH3
CH3OH
H
H H
testosterona
1
17
8
14
CH3
HCH3
O H H
O
CH3
H
19
18
17
73
1
20
21
A B
C D
B/C C/D trans
Esqueleto ciclopentanoperidrofenantreno
C19 C21
similaridade molecular
1,41 A
progesterona testosterona
PGF2αααα em cães provocasevera broncoconstrição
PGF2αααα em cães provocaforte broncodilatação
CO2H
CH3
OHHO
HO
PGF2
H
PGE2PGF2αααα
1,59
Fase farmacocinética
(PK)
Biofase
Biorreceptor
Fase farmacodinâmica
(PD)
Efeito terapêutico
As fases de ação dos fármacos….
Posologia
SciELO - Scientific Electronic Library Onlinewww.scielo.org/
30/01/2014
A D Buss & MS Butler(Eds)
V Cechinel-Filho (Editor)
natural product-derived drugs
Inter-alia: GA Cordell, MD Colvard , J. Nat. Prod. 2012, 75, 514;D Newman, GM Cragg, J. Nat. Prod. 2012, 75, 311;DGI Kingston, J. Nat. Prod, 2011, 74, 496; EJ Barreiro, VS Bolzani,Quim. Nova 2009, 32, 679
Os produtos naturais e os fármacos
20092012
Digoxina
cardenolidos
Digitalis purpurea
1542 – Leonhard Fuchs Digitalis purpurea
1785 – William Withering, UK
1875 – Johann Schmiedeberg isola DGX
1928 – Sydney Smith, Burroughs Welcome
1930 – Adolf OR Windaus, Un. Göttingen, AL
1965 – JC Skou*/O Hansen (Na+/K+-ATPase)
Digitalis lanata
Dedaleira
Plantaginaceae
Ebers Papyrus
& H Zhang et al., Digoxin and other cardiac glycosides inhibit hypoxia inducible factor-1 (HIF-1a) synthesis
and block tumor growth, PNAS 2008, 105, 19579;
* JR Huh et al, Digoxin and its derivatives suppress T(H)17 cell differentiation …, Nature 2011, 472, 486
bufanolidos
O
O
CH3
HO
O
O
CH3
OH
HCH3
H
O
H
H
O
O
CH3CH3
HOHO
OH
O OH
1928/1997
Sumário; o FÁRMACO e o medicamento & benefício social; a QUÍMICA
Medicinal; DEFINIÇÃO; Como nascem os fármacos? O processo de descoberta dedededenovos fármacos; o berço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; alinha do TeMPO da Química Medicinal; as moléculas pioneiras; alcaloides;MORFINA; STREPTEASE molecular; Os fármacos e o Prêmio Nobel; Alexander Fleming;Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilina; bent Samuelsson; Sune bergstron; JohnVANE = AAS; teoria das assinaturas; James Black e o propranolol; A estrutura química e aatividade: características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; conceito defragmento molecular; as razões moleculares DA ação dos fármacos: sutis efeitos daestrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; oPARADIGMA de Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; TIPOS de interaçõesFÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis: ligações-H;Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICA COMPUTACIONAL; QUEM são OSbiorreceptores; reconhecimento MOLECULAR; SIMILARIDADE MOLECULAR; as fasesDA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética (PK); metabolismo dos fármacos; Aorigem dos fármacos: o papel dos produtos NATURAIS; Digoxina, o décano dosFÁRMACOS Planejamento RACIONAL; abordagem fisiológica; CONCEITO decomposto-PROTÓTIPO; Estratégias de desenho MOLECULAR; MOLÉCULAS inteligentes;simplificação molecular; hibridação molecular; biososterismo; Do BOLOR aos fármacosbilionários; estatinas; OS FÁRMACOS do século 21: fÁRMACOS multi-alvos; Tinibes;
epílogo; Blog de FARMACOS e suas descobertas; F I m.
Introdução a Química farmacêutica medicinal
Estratégias de desenho
molecular
hit/ligante
É a primeira substância de umasérie congênere – i.e. estruturalmente
relacionada – com atividade em modelos farmacológicos
validados in vivo - que pode vir a ser otimizado por modificações
moleculares subsequentes, planejadas.
Conceito de composto-protótipo
Otimizaçãodo
protótipo
www.uff.br/rvq
Estratégias de desenhomolecular
hit/ligante
Sumário; o FÁRMACO e o medicamento & benefício social; a QUÍMICA
Medicinal; DEFINIÇÃO; Como nascem os fármacos? O processo de descoberta dedededenovos fármacos; o berço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; alinha do TeMPO da Química Medicinal; as moléculas pioneiras; alcaloides;MORFINA; STREPTEASE molecular; Os fármacos e o Prêmio Nobel; Alexander Fleming;Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilina; bent Samuelsson; Sune bergstron; JohnVANE = AAS; James Black e o propranolol; A estrutura química e a atividade:características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; conceito de fragmentomolecular; as razões moleculares DA ação dos fármacos: sutis efeitos da estrutura naatividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; oPARADIGMA de Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; TIPOS de interaçõesFÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis: ligações-H;Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICA COMPUTACIONAL; QUEM são OSbiorreceptores; reconhecimento MOLECULAR; SIMILARIDADE MOLECULAR; as fasesDA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética (PK); metabolismo dos fármacos; Aorigem dos fármacos: o papel dos produtos NATURAIS; Digoxina, o décano dosFÁRMACOS Planejamento RACIONAL; abordagem fisiológica; CONCEITO de
composto-PROTÓTIPO; Estratégias de desenho MOLECULAR; MOLÉCULAS inteligentes;
simplificação molecular; hibridação molecular; biososterismo; Do BOLORaos fármacos bilionários; estatinas; OS FÁRMACOS do século 21: fÁRMACOS multi-
alvos; Tinibes; epílogo; Blog de FARMACOS e suas descobertas; F I m.
Introdução a Química farmacêutica medicinal
Pat
ente
obt
ida
O
NH
NO
O
S
O
NH
NO
O
S
LASSBio-294
Cardiotônicos vasoativosPatent (USPTO) 7.091.238 (15/08/2006)
Mecanismos Alternativos para o Aumento do Inotropismo
Cardíaco
Propriedades inotrópicas, vasodilatadoras (arritmias ventriculares)
NH
O
CH3
NN
N
O
H
NHN
OCH3
H3CN
N
O
H
N
N
benzimidazola
Imazodana
Pimobendana2H-piridazinona
9.16-9.60 A
mirilnona
PiridinonaPiridazinona
Desenho estrutural
N
NH
O
N
N
N
NH
O
N
NH
O
zoom
acila
hidrazona
E. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. Barreiro, C. A. M. Fraga et al. “QuQuQuQuímica Medicinal de Derivados mica Medicinal de Derivados mica Medicinal de Derivados mica Medicinal de Derivados NNNN----AcilidrazônicosAcilidrazônicosAcilidrazônicosAcilidrazônicos, Prot, Prot, Prot, Protótipos de Agentes tipos de Agentes tipos de Agentes tipos de Agentes
AntiinflamatAntiinflamatAntiinflamatAntiinflamatóriosriosriosrios, Analg, Analg, Analg, Analgésicos e sicos e sicos e sicos e AntiAntiAntiAnti----trombtrombtrombtrombóticosticosticosticos”, QuQuQuQuímica Nova,mica Nova,mica Nova,mica Nova, 25252525, , , , 129-148 ( 2002).
http://www.sbq.org.br/publicacoes/quimicanova/qnol/2002/vol25n1/21.pdf
ca. 56% overall yield LASSBio-294LASSBio-286
Síntese de LASSBio-294
EtOH, HCl (cat.)EtOH, HCl (cat.)
EtOH
N2H4 , H2OI2 , KOH, MeOH
0
o
C
Zn/AcOHb)
a)
-10
o
C
O3 /O2
AcOH
tBuOH
KOH aq.
O
O
O
NN
H H
S
S CHOO CHO
O
O
O
NN
H H
O
O
O
O
NHNH2
O
O CO2CH3
O
O CHO
O
O CH3
O
O
CH2
M.E.F. Lima & E. J. Barreiro, J. Pharm. Sci. 1992, 81, 1219
Z-isomer E-isomer
M. R. L. Santos, M. G. de Carvalho, R. Bráz-Filho, EEEE.... JJJJ.... BarreiroBarreiroBarreiroBarreiro, "1H and 13C of New
Bioactive Isochromanylactylarylhydrazone Derivatives", MagnMagnMagnMagn.... ResonResonResonReson.... ChemChemChemChem.... 1998199819981998,,,, 36363636,,,,
533.L. F. C. C. Leite, EEEE.... JJJJ.... BarreiroBarreiroBarreiroBarreiro, M. N. Ramos, J. B. P. da Silva, S. L. Galdino & I. R. Pitta,
“Electron Impact Mass Spectrometry of Some 3-[3-(4-aryl)-1,2,4-oxadiazole-5-yl] acyl
arylaldehyde Hydrazone derivatives”, SpectroscopySpectroscopySpectroscopySpectroscopy 2000, 14141414, 115.
Análise espectroscópica e por difração de Raios X da configuração relativa de
LASSBio-294
Kummerle, A. E.; Raimundo, J. M.; Leal, C. M.; Silva, G. S.; Balliano, T. A.; Pereira, M. A.; DeSimone, C. A.; Sudo, R. T.; Zapata-Sudo, G.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J. , Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 4004-4009.
P. C. Lima, L. M. Lima, K. C. M. da Silva, P. H. O. Léda, A. L. P. Miranda, C. A. M. Fraga & E. J. Barreiro, “Synthesis and Non-addictiveAnalgesic Activity of Novel N-acylarylhydrazones and Isosters, Derived from Natural Safrole”, Eur. J. Med. Chem., 35, 187 (2000).
N
NH
O
N
N
N
NH
O
O
O
N
N
NH
O
O
O
N
N
LASSBio-286
LASSBio-294LASSBio-252
Imazodana
benzodioxola
(safrol)
C. L. M. Silva, F. Noël & E. J. Barreiro,“Vasodilatory Properties of LASSBio-294 and its dependence on cGMPincrease”, Brit. J. Pharmacol., 235, 239(2002).
100 µµµµM de LASSBio-294
cGMP inhibitor
L-NAME (500 µµµµM, A) Indo, 10 µµµµM, B
IC50 = 74 µµµµM
Estudos de Toxicidade Aguda e Sub-aguda
�A toxicidade sistêmica aguda e sub-aguda foi investigada emratos, por duas vias de administração, p.o. e i.p., nas doses de1000 µµµµM/kg e 73 µµµµM/kg, respectivamente (i.p., administrando-se2 vezes ao dia, durante 15 dias seguidos: ~ 100 vezes superior àED50 in vivo).
Não se observaram efeitos
neurotóxicos em culturas
de neurônios hipocampais
de ratos, tratadas com
LASSBio-294 (500 µµµµM).
Efeito neuroprotetor
foi observado em < doses.
Não tem efeito letal, não provoca
letargia, não reduz a motilidade,
nem altera o pêso dos animais.
Não provoca alterações na
contagem de células sanguíneas,
hematócrito, nem altera a taxa de
glicose, uréia, TGO, TGP,
creatinina.
Não altera histopatologicamente
orgãos vitais, tais como fígado,
pulmão, SNC.
Estratégias de desenhomolecular
hit/ligante
validação precoce do
alvo-terapêutico
a = Introdução de grupos com diferente perfil de contribuição estereoeletrônica;
b = Substituinte R na posição 6 do anel benzodioxola – efeitos estereoeletrônicos;
c = Alquilação do grupamento farmacofõrico – Modificação da habilidade como doador de
ligação de H; Alterações conformacionais;
d = Introdução de substituintes alquila – Efeitos estéricos e/ou conformacionais;
e = Redução da dupla ligação imínica – Modificação da extensão de conjugação do
grupamento farmacofórico; aumento da liberadade conformacional;
f = Troca do anel tiofeno por núcleos isostéricos com diferentes contribuições eletrônicas;
g = Introdução de grupos com diferente perfil de contribuição estereoeletrönica.
“lead optimisation is defined as those activities thatare required to optimise a screening hit to a pre-clinical candidate. Thus, lead optimisation invariablycomprises synthetic and medicinal chemistry,biochemical and functional screening, computer-aideddrug design, in vitro and in vivo pharmacokineticstudies and physicochemical (e.g. solubility, partitioncoefficient and acidity) studies”Baxter, A. D. & Lockey, P. M. (2001) Drug Discov. World
2, 9–15.
Novos Análogos do Protótipo Cardioativo LASSBio-294
Silva, A.G. et al., Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 3431; Zapata-Sudo, G. et al., Am. J. Hypertens. 2010, 23, 135
Síntese e Caracterização Estrutural de LASSBio-897
ESTUDO DO MECANISMO DE AÇÃO
CEREP
DiversityProfile
101Alvos Moleculares
Receptores deAdenosina A2A
IC50= 9.5 µM
IC50= 4.6 µM
Receptor A2A
PDB 3EML
V.Jaakola et al. Science 2008, 322, 1211
ML Ruiz, Y-H Lim, J Zheng, Adenosine A2A Receptor as
a Drug Discovery Target, J. Med. Chem. 2014, 58,000
GPCR
In vitro
pharmacology
44
LASSBio-294 e LASSBio-897 são ligantes de receptores de adenosina A2A
LASSBio-294
A2A IC50 = 4,6 µM
A2A IC50 = 9,5 µM
CEREP STUDY NUMBER 18080 / FINAL REPORT
LASSBio-897
∆ C=S ~1.57 A
O
O
O
NH
N
S
3
…mais um exemplo dos efeitos sutis da estrutura
na atividade.
LASSBio-294
LASSBio-897
Novo protótipo de fármaco cardioativo*
*European Patent EP1532140; WO-0078754
*US Patent US7091238-15/08/2006
Thienylhydrazone with digitalis-like properties (positive inotropic effects)
� Estruturalmente simples; rota de síntese com >55% de rendimento global,
empregando matéria-prima acessível; escalonável até 5,0 kg (18,2 M);� Potentes propriedades inotrópicas positivas & vasodilatadoras; tambémneuroprotetoras; ativo por via oral; boa biodisponibilidade;� Novo mecanismo farmacológico de ação: ligante de receptores adenosinérgicos;�Sem citotoxicidade, genotoxicidade, nem toxicidade sistêmica (aguda e sub-aguda) emduas vias de administração (p.o. e i.p.*) nas doses 1000 µµµµM/kg e 73 µµµµM/kg,respectivamente;*i.p.= 2 vezes ao dia, durante 15 dias seguidos: ~100 vezes ED50 in vivo.
C13H10N2O3SPM 274
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molecular dynamics and quantum mechanical calculations for metabolism prediction of 3,4-
methylenedioxybenzoyl-2-thienylhydrazone, J. Mol. Model., 18, 2065–2078 (2012).
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methylenedioxybenzoylhydrazine, increases inotropism and decreases fatigue of skeletal muscle, J.
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RESULTADOS RECENTES
Life Sciences 2014, 94, 30–36
Estratégias de desenhomolecular
hit/ligante
C18H16N2O4S2Peso Molecular = 388,4
cLog P = 2,3MR = 100 [cm3/mol]
Novo composto-protótipo dual
LASSBio-468
Desenhado por
hibridação molecular
LASSBio-596L. M. Lima, P. Castro, A. L. Machado, C. A. M. Fraga, C. Lugnier, V. L. G. Moraes, E. J. Barreiro, Synthesis and Anti-inflammatory
activity of Phthalimide Derivaatives, Designed as New Thalidomide Analogues, Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3067.
TNF-α ED50 2,5 mg/Kg
PDE-4 IC50 = 13,6 µM
TNF-α PDE-4
Estudos dometabolismo
NH
O
CO2H
SN
O O
S
anti-fibrogenic
LASSBio-596
L. M. Lima et al., Synthesis and Anti-inflammatory Activity of Phthalimide Derivatives, Designed as New Thalidomide Analogues,
Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3067; A. L. Machado et al., Design, Synthesis and anti-inflammatory activity of novel phthalimide
derivatives, structurally related to thalidomide, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1169; M. S. Alexandre-Moreira et al.,
LASSBio-468: a New achiral Thalidomide Analogue which Modulates TNF-α and NO Production and Inhibit Endotoxic Shock and
Arthritis in Animal Model, Internat. Immunopharmacol. 2005, 5, 485; L. M. Lima, N. M. de Lima, Contribuição do LASSBio no
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LASSBio-596: da descoberta aos ensaios pré-clínicos, Rev. Virtual Quim. 2010, 2, 10; G.M.C. Carvalho et al., Can LASSBio-596 and
dexamethasone treat acute lung and liver inflammation induced by microcystin-LR?, Toxicon 2010, 56, 604; N.V. Casquilho et al.,
LASSBio-596 per os avoids pulmonary and hepatic inflammation induced by microscystin-LR, Toxicon 2011, 58, 195.
www.inct-inofar.ccs.ufrj.br/aar2012/
LASSBio-468
LASSBio-596Differential scanning calorimetry of LASSBio-596
x-ray diffraction
x-ray diffraction
Ames TestThe bacteria reversed mutation assay : in the presence or
absence of liver S9 fraction ⇒ LASSBio-596 (625-3125 µµµµg/plate) not presented carcinogenic potential
Micronucleus Test Used to quantify chromosomal damage in eukaryotic cell : in
the presence or absence of liver S9 fraction ⇒ LASSBio-596 (153-768 µΜµΜµΜµΜ) not presented genotoxic potential
LASSBio 596 - YouTube
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