J V Paiva / 2008J V Paiva / 2008
ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS
I – Introdução
a) Noções sobre Ansiedade – enfoque com interesse farmacológicob) Modelos experimentais de ansiedade com animais
II- Os Fármacos Ansiolíticos
Farmacologia das principais drogas
a) Benzodiazepínicos b) Buspirona
III- Antagonistas dos Benzodiazepínicos
IMPORTANTE
J V Paiva
Rang/Dale/Ritter/MooreFarmacologia – 5ª Ed.
Cap. 36 / pag. 587
Noções sobre Ansiedade
Comportamento de defesa diante do perigo MEDO
Comportamento de defesa antes de ocorreralgo ou uma ameaça concreta ANSIEDADE
Estado AnsiosoNormal
Estado AnsiosoPatológico
Não é fácil diferenciar esses “estados”Não é fácil diferenciar esses “estados”
Entre 10 e 15 % da população toma ansiolíticos com frequência
TratamentoClínico/Farmacol.
paiva
J. W. Papez (1937) foi o primeiro a estabeler as basesanatômicas das emoções. “Os estímulos originados de receptores somáticos e vicerais são conduzidos ao hipotálamo e corpos mamilares, dirigindo para o tálamo e posteriormente para giro cíngulo”
Ruídoestranho
Córtexauditivo
TálamoAmígdala
Medo
Alarme
Hipocampo
memória
Hipotálamo
Respostas Autonômicas
“neurovegetativas”
Circuíto do medo (alarme)Exemplo que explica a integração das áreas cerebrais
envolvidas com os processos emocionaisImportante para entender os Benzodiazepínicos
Paiva
VIAS SEROTONINÉRGICAS E ANSIENDADE
Importância no SNC
1- Comportamento (fome)
2- Controle emocional e do humor
3- Interfase sono / vigília
4- Modulação sensitiva da dor e do reflexo do vômito
5- Envolvida com ansiedade Serotonina – ANSIOGÊNICA ?
Paiva
Quais os fármacos Ansiolíticos mais importantes utilizadospara controlar a ansiedade ?
São os Benzodiazepínicos:
Alprazolam FrontalBromazepam LexotanClobazam UrbanilClordiazepóxido PsocisedinDiazepam Valium (também usado nas convulsões)Lorazepam LoraxOxazepam
Clonazepam Rivotril (também usado nas convulsões)
Nomenclatura: Os benzodiazepínicos (BZDs) são denominados de:
AnsiolíticosSedativos e Hipnóticos
A denominação “tranquilizante” foi empregada popularmente durante muitos anos. Hoje - ANSIOLÍTICOS
Importante !
Importante !
paiva
VIAS SEROTONINÉRGICAS, ANSIEDADE E OS FÁRMACOS BENZODIAZEPÍNICOS
Serotonina
Núcleos da Rafe
GABA
5-HT
paiva
Receptor GABA-A e ação dos benzodiazepínicos
22
11
Ação sedativa
Ação ansiolítica
A FARMACODINÂMICA DOS BENZODIAZEPÍNICOS
Os BZDs agem sobre os receptores para o Ácido Gama Amino ButirícoGABA-A, presentes em vários neurônios inibitórios do SNC. Podemos dizer que: Os BZDs potencializam as respostas inibitóriasdo GABA no SNC.
Impulso nervoso
neurotransmissor
resposta
Neurônio “GABA”inibitório
GABA
Receptor GABA-A
BZDBZDAge em combinação com o GABA,Age em combinação com o GABA,aumentando a resposta inibitóriaaumentando a resposta inibitóriasobre a via neuronal ... sobre a via neuronal ...
Age em combinação com o GABA,Age em combinação com o GABA,aumentando a resposta inibitóriaaumentando a resposta inibitóriasobre a via neuronal ... sobre a via neuronal ...
Importante !
paiva
Membrananeuronal Neurônio
serotoninérgico
Pré-SinápseGabaérgica
Neurônio inibitório
interior
exterior
BZDGABA
Canal de Cl -
Cl -
Cl -
Cl-
Cl-Cl-Cl-
+ + + + + + + + +
_ _ _ _ _ _ _ _ _
Hiperpolarizaçãoda membrana
FARMACODINÂMICADOS BZDs
continuação
paiva
FARMACODINÂMICADOS BZDs
continuação
Impulso nervoso
neurotransmissor
resposta
Neurônio “GABA”inibitório
GABA
Receptor GABA-A
BZDBZDAge em combinação com o GABA,Age em combinação com o GABA,aumentando a resposta inibitóriaaumentando a resposta inibitóriasobre a via neuronal ... sobre a via neuronal ...
Age em combinação com o GABA,Age em combinação com o GABA,aumentando a resposta inibitóriaaumentando a resposta inibitóriasobre a via neuronal ... sobre a via neuronal ...
paiva
+ + + + _ _ _ _
CONSEQUÊNCIAS DA AÇÃO DOS BZDs, AUMENTANDOA ATIVIDADE INIBITÓRIA DO GABA
Efeitos Farmacológicos
1- Reduz os impulsos mediados pela serotonina (5-HT) na via “rafe” - “amigdala”
2- Reduz a ansiedade e o comportamento agressivo
3- Reduz o tônus muscular e a coordenação motora
4- Reduz as respostas despolarizantes dos neurônios excitatórios do córtex (ação anticonvulsivante) Drogas principais – Diazepam e Clonazepam
5- Reduz a memória
6- Sedação e indução do sono (efeito hipnótico)
Importante: Todos esses efeitos são: dose/dependentes
Importante !
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS IMPORTANTES DOS BZDs
Fármaco absorção T ½ eliminação
Diazepam oral/injetável 30 h fígado/urina
Alprazolam oral 12 h “ “ “ “
Lorazepam oral 15 h “ “ “ “
Bromazepam oral 20 h “ “ “ “
Importante !
paiva
EFEITOS INDESEJÁVEIS DOS BZDs
Toxicidade aguda:
Os BZDs podem ser considerados seguros quando comparados comos barbitúricos (ex. Fenorbarbital)Em “over dose” podem causar: intensa sedação e sono profundo, podendochegar a depressão cardio/respiratória.Em associação com álcool, os BZDs podem levar ao coma e até morte.
Efeitos durante o uso em doses terapêuticas:
Sonolência, letargia, confusão mental e amnésia em idosos, redução dosreflexos condicionados e incondicionados.
Tolerância e dependência:
Uso prolongado acarreta tolerância (aumento das doses para manter o efeitoinicial da droga)A dependência ocorre com frequência (problema típico dos BZDs), mas émenos marcante se comparada com os barbitúricos.Poderão surgir sintomas graves de abstinência com a retirada da droga
Importante !
Interações farmacológicas com fármacos BZDs
Os BZDs tem seus efeitos sedativos e hipnótico aumentadosquando associados com:
Etanol (bebidas alcoólicas)
O álcool aumenta a atividade GABA (age nos receptores GABA-A demaneira semelhante aos BZDs)Também bloqueiam as ações excitatórias do GlutamatoRisco – álcool + BZDs – parada cárdio-respiratoria – morte
Anti-histamínicos (anti-H1) – ex: FenergamAumentam a sedação e a indução hipnótica
Outros ansiolíticos não BZDs
Buspirona
Agonista parcial da serotonina nos receptores 5-HT1a
Ao se ligar nos receptores 5-HT1a diminui a atividade da serotonina nosegmento Rafe – Amigdala, confirmando o papel desse neurotransmissorna gênese da ansiedade
Os efeitos ansiolíticos demoram para se manifestar (uma semana)É pouco ou quase nada sedativaNão possui efeito anticonvulsivante
Não agem de maneira eficaz em transtornos graves de ansiedadeAlguns consideram-na um placebo
paiva
Fisiologia do sono e os benzodiazepínicos hipnóticos
paiva
Os BZDs como drogas hipnóticas (indutoras do sono)
1- Os BZDs reduzem a latência das fases 1 e 2 do sono
2- Aumentam a duração do sono, principalmente para pessoas que dormem menos de 6 horas
3- Como sabemos, o sono REM (sonhos e sono de onda lenta SW), podem ser reduzidos pelo Diazepam, causando irritabilidade no dia seguinte Outros BZDs, como o Zolpidem, Temazepam e Midazolam, não reduzem a fase 4 e REM, “descansando” mais o paciente.
4- Não há interferência na secreção do GH (hormônio do crescimento), quando o paciente dorme sob efeito de um BZD.
5- A sedação é uma consequêcia farmacodinâmica da droga sobre o R-GABAA
em sua sub-unidade alfa-2. Esse fato indica que poderemos ter BZDs seletivos para o efeito hipnótico
6- O efeito hipnótico exibe tolerância a médio prazo para todas as drogas BZDs
paiva
Farmacocinética comparada dos BZDs Hipnóticos
paiva
OUTROS HIPNÓTICOS NÃO BENZODIAZEPÍNICOS IMPORTANTES
Zopiclona (Imovane e Neurolil)
Aspectos importantes: Tem T ½ de 5 horas – suficiente para indução do sonoAlternativa terapêutica para idosos com insônia
Zolpidem (Lioram)
Aspectos importantes: Tem T ½ de 3 horas – suficiente para indução do sonoÉ utilizado por curto prazo e os ensaios clínicos não estabeleceram segurançapara pacientes com idade abaixo dos 18 anos
Ambos são utilizados por via oral com boa biodisponibilidade.
São drogas que agem modulando os efeitos inibitórios do GABA, masde baixo poder ansiolítico. Interagem com a unidade do receptorGABA-A, exercendo efeito hipnótico e sedativo.
paiva
num
ero
de v
ezes
que
aco
rdou
(horas)
Zolpidem – Estudo comparativo Zolpidem normal / Zolpidem longa ação / Placebo (BZD)
paiva
Top Related