Manejo conservador delHSIL/CIN2-3
Pluvio J. Coronado MartínInstituto de Salud de la Mujer Botella Llusiá. Hospital Clínico San CarlosFacultad de Medicina. Universidad Complutense.
HSIL en España
Torné A, et al . Prog Obstet Ginecol. 2014;57(Supl. 1):1-53
Detección de 100 milmujeres con lesiones dealto grado
Prevalencia 0,5-1%
• Asociado a CIN2+ en un 60%
• Asociado a un Carcinoma invasor en 2%
Prevalencia de la HSIL según edad
0,6%
0,2%
0,1%
<30 30-40 40-50 >50
28,0%
41,0%
23,0%
9,0%
<30 30-40 40-50 >50
Prevalencia de la HSIL según edad
Vale DB et al. High-grade squamous intraepithelial lesion in women aged <30 years has a prevalence patternresembling low-grade squamous intraepithelial lesion. Cancer Cytopathol. 2013 Oct;121(10):576-81.
35-45años
N= 2.002.472
Consideraciones
• El HSIL no es infrecuente en las mujer joven (<30 años, < 25 años).
• El grupo de mujeres < 30 años no tienen cumplidos sus deseos genésicos.
• La mujer, cuanto más joven mejor tiene el sistema inmune
Manejo del HSIL
Manejo del HSIL/ CIN2-3
Tratamientos disponibles para el HSIL/CIN 2-3
• Escisionales
• Asa diatérmica
• Bisturí frio/eléctrico
• Láser CO2
• Destructivas
• Vaporización Láser
• Crioterapia
• Histerectomía
Similares resultados
Martin-Hirsch PP, et al. Surgery for cervical intraepithelialneoplasia. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Dec 4;12:CD001318.
Tipo 1, 2 y 3
Actitud frente al CIN2-3
• La paciente supone que tiene un cáncer o lo tendrá
• El médico no se la juega
• ¿Porqué NO tratar un HSIL/CIN2-3?
Porqué NO tratar (escisión) un CIN2-3
• No es un cáncer y puede curarse
• Evoluciona a cáncer 1 de cada 4 CIN 3 (25%)
• El CIN 2 desaparece con el tiempo en un 40-70% a los 2 años
CIN 2 = CIN 3 ??
• En la terminología LAST (2012)• En los estudios anteriores al 2012• Cuantos CIN2 tras LAST son CIN1?
Darragh TM et al. J Low Genit Tract Dis. 2012 Jul;16(3):205-42.
Evolución a Cáncer invasor del CIN 3
Sin tratamiento (solo punch, n=143)
N= 1063
McCredie MR et al. Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cáncer in women with cervicalintraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study. Lancet Oncol. 2008 May;9(5):425-34.
12%
30%
No tto
Conización
Factores asociados a la evolución a Cáncer invasor del CIN 3
McCredie MR et al. Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cáncer in women with cervicalintraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study. Lancet Oncol. 2008 May;9(5):425-34.
• Edad > 50 años
• Paridad >5 hijos
• No haber realizado una conización
• Genotipo HPV??.
Evolución a CIN3+
Thomsen LT, et al. Long-term risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 or worse according to high-risk human papillomavirus genotypeand semi-quantitative viral load among 33,288 women with normal cervical cytology. Int J Cancer. 2015 Jul 1;137(1):193-203
33. 288 mujeres. Copenage. Seguimiento hasta 11,5 años
Evolución del CIN 2 sin tratamiento
3% 5% 5%
24%
38%
63%70%
74%
9%
31%
23%
2%
3 months 6 months 9 months 12 months
Progresión Regresión Persistencia
N=42 con cito LSIL y Biopsia CIN 2. Mediana 25 años (17-47)
Discacciati MG, et al. Outcome of expectant management of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 inwomen followed for 12 months. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011 Apr;155(2):204-8.
Cuantos eran reales HSIL/CIN2-3?
62% de 157 CIN2 en una mediana de 8 meses.Mc Allun et al AJOG 2011
Consecuencias de la conización
• 8 estudios casos-control (LEEP vs no tratamiento)
• Estudios de baja calidad. Elevados sesgos e inconsistencia
Complicaciones Riesgo (IC95%)
Parto Prematuro 1,85 (1,59-51,15)
Aborto No evidencia
Infertilidad No evidencia
Sangrado + 200 ml
Infecciones No evidencia
Daño órganos vecinos Rara
Geneva: World Health Organization; 2014. WHO Guidelines Approved by the Guidelines Review Committee.
Conización y Parto prematuro
Danhof NA et al. The risk of preterm birth of treated versus untreated cervical intraepithelial neoplasia (CIN): a systematic review andmeta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015 May;188:24-33.
Manejo del HSIL/ CIN2-3
Tto conservador de pequeña CIN 2-3
Recomendación
Observación sin tratamiento (hasta 2 años).
(opción preferente) (nivel evidencia bajo,
recomendación fuerte a favor).
Justificación
• La propia biopsia puede implicar escisión
• Estimulación del S. Inmune
• 20% de Conizaciones “en blanco”
CIN 2-3 en mujeres < 25-30 años
Recomendación
Observación sin tratamiento hasta 2 años. (opción preferente) (nivel evidencia moderado,
recomendación fuerte a favor).
• Regresión del 70% en CIN 2 (no he visto estudios que analicen la regresión del CIN3)
Tratamiento SI:
• Aumento del tamaño lesional
• Biopsia de HSIL/CIN3
• Persistencia lesional a los 24 meses
CIN 2 en mujeres < 25-30 años
Progresión de CIN 2 en < 25 años
Wilkinson TM et al. Recurrence of high-grade cervical abnormalities following conservative managementof cervical intraepithelial neoplasia grade 2. Am J Obstet Gynecol. 2015 Jun;212(6):769.e1-7.
106 CIN 2 que regresó espontáneamente299 CIN 2 conizado278 CIN 1 manejo conservador
Cribado en España.
Torné A, et al . Prog Obstet Ginecol. 2014;57(Supl. 1):1-53
CIN 2-3 en gestantes
Diferir el estudio hasta las 6 semanas
postparto es aceptable (nivel evidencia
moderado, recomendación débil a favor)
Observación(nivel evidencia alto, recomendación fuerte a favor).
CitologíaCada 3 meses
Cáncer en citologíao
Colposcopia sosp. invasión
Conización
Colposcopia±
CIN 2-3 en gestantes
Por que no tratar (conizar)
• Se asocia a una elevada tasa de complicaciones.
• Parto prematuro
• RPM
• Sangrado
• La tasa de progresión a cáncer invasor a corto plazo es excepcional
• 20-30% de los casos regresan durante la gestación
Conización DURANTE la gestación
Danhof NA et al. The risk of preterm birth of treated versus untreated cervical intraepithelial neoplasia (CIN): a systematic review andmeta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015 May;188:24-33.
Manejo del CIN 2-3 sin tratamiento.
Negativas a los12 meses
Cito + colpo + HPVA los 3 años
Lesión persistente12 meses
Citología + ColposcopiaCada 6 meses
HPVCada 12 meses+
Biopsia
Lesión persistente> 24 meses
Tratar
50% progresión acáncer (McCredie)
Vacunas terapéuticas anti VPH
Clin Exp Vaccine Res. 2013 July; 2(2): 106–114.
Vacunas Terapéuticas. ProCervix®
Vacunas terapéuticas anti-HPV
Khallouf H et al. Therapeutic Vaccine Strategies against Human Papillomavirus. Vaccines (Basel). 2014 Jun 13;2(2):422-62.
Tipos de Vacunas terapéuticas frente al CIN
• Basadas en proteínas y péptidos
• Acción frente a las proteínas E6/E7 y L2 / Péptidos sintéticos y epitopos
• Basadas en DNA
• Plásmidos que codifican E6/E7 (VGX 3100)
• Basadas en nanopartículas
• Inducen respuestas especificas frente oncoproteínas
• Basadas en células
• Autotrasplantes de células dendríticas activadas
• Inyección de células tumorales procesadas
• Basadas en vectores bacterianos y virales vivos
• Codificación de E6/E7
Vacuna terapéutica frente al CIN2-3 (VGX-3100). FaseIIb
N=125 vs 42 placebo
Plásmido DNA sintético que codifica E6 y E7 (HPV16/18)
Trimble CL et al. Safety, efficacy, and immunogenicity of VGX-3100, a therapeutic synthetic DNA vaccine targeting human papillomavirus16 and 18 E6 and E7 proteins for cervical intraepithelial neoplasia 2/3: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial.Lancet. 2015 Sep 16. pii: S0140-6736(15)00239-1
49,5%
30,6%
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
VGX 3100 Placebo
p=0,034
% Regresión del CIN2-3 tras 9 meses.
70% en estudios anteriores
Conclusiones
1. El HSIL/ CIN2-3 puede controlarse con seguimiento
2. EL tratamiento conservador está recomendado en1. Lesiones pequeñas2. Mujeres < 25 años / 30 años3. Gestantes
3. CIN2 y el CIN3 no se deben considerar igual a la hora de elegir la
opción conservadora
4. Las vacunas terapéuticas cambiarán el futuro del manejo del CIN
Equipo de PTGI del Hospital Clínico San Carlos Madrid
Pluvio Coronado, MD, PhD