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O sistema imune inato é uma forma ancestral e universal de discriminação deperfis moleculares. Células dendríticas são células imunes que fazem parte

do sistema imunológico dos mamíferos.Sua principal função é capturar etransportar os antígenos para a drenagem nos linfonodos. As células

dendríticas amadurecem para se tornarem eficientes na apresentação doantígeno. A maturação ocorre em resposta aos produtos microbianos ou aos

sinais emitidos pelacélula T ativada.Constituem-se de 1% das célulascirculantes no sangue periférico. Localizam-se nos tecidos: pele, TGI, e

no sistema respiratório (porta de entrada para os microorganismos). Capturar etransportar antígeno para o linfonodo onde estão os linfócitos.

O reconhecimento imune inato depende de um número limitado de receptores.Esses receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) estão envolvidos noreconhecimento de padrões moleculares associados aos patógenos (PAMPs)(Charles Janeway, 2002) embora alguns autores já tenham identificado perfisde ligantes endógenos para os mesmos receptores. Essa descoberta levou àproposição de que tais ligantes seriam os padrões complementares originais(Seong and Matzinger, 2004) enquanto que os PAMPs de patógenos apenassimulacros de uma atividade referenciada no organismo.

Dentre os PPRs, os receptores Toll-like (TLR) vêm se destacando pelo seupapel central na ligação de patógenos e iniciação da resposta inflamatória(Antonio Coutinho, 2003). Tais receptores estão localizados em várias célulasdo organismo dos mamíferos, mas principalmente nas células do sistemaimune inato, como macrófagos e células dendríticas (DCs) (Mikko Hallman,2001). A ativação desses receptores por PAMPs induz a fagocitose e a

liberação de citocinas e mediadores químicos que atuam no sistema imune(Gregory Barton, 2002). Recentemente, vários autores mostraram que aresposta imune inata é fundamental no desenvolvimento da resposta imuneadaptativa subseqüente. Nesse aspecto, as células dendríticas surgem comoexemplo característico dessa ponte entre imunidade inata e adaptativa (MarcoRossi, 2005). Essas células se originam de precursores linfóides ou mielóidesna medula óssea e dois tipos de receptores de membrana podem ser classificados como típicos da atividade dupla dessas células: os receptores quecaptam antígenos e ativam a célula (e os TLR fazem parte de tais receptores) eos produtos do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) queapresentam os antígenos captados e processados para linfócitos T. Nesse

trajeto intracelular dos antígenos, a ponte entre a imunidade inata e adquiridase estabelece. As células dendríticas são particularmente interessantes seobservamos que outras células de atividade e morfologia semelhante como osmacrófagos estão envolvidos obviamente em vários tipos de outras atividadescelulares (reparo, clareamento de complexos etc). As células dendríticasparecem entidades com um ancestral comum aos macrófagos masespecializadas na apresentação de antígenos aos linfócitos T. Sua localizaçãonos órgãos linfóides, por exemplo, é compatível com essa função. Obviamenteno processo de apresentação, as células dendríticas secretam citocinas comefeitos pleiotrópicos mas até mesmo essa atividade de liberação demediadores é conseqüente e subsidiária da atividade primordial que é englobar 

antígenos e apresentá-los. Vista desta maneira, a ligação entre célulasdendríticas e linfócitos é forte e inexorável. Talvez essa interdependência entre

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os dois tipos celulares explique a surpreendente simultaneidade com quesurgem, na evolução, os mecanismos de recombinação que dão origem àsimunoglobulinas e receptores de linfócitos T e os genes do MHC (Matsunagaand Rahman, 1998).

Existem pelo menos quatro subtipos de DCs humanas classificadas de acordocom o tipo de citocinas produzidas in vitro e de marcadores de superfícieexpressos: 1) DC mielóides (mDC) derivadas de monócitos do sangueperiférico CD14+; 2) DC dermais ou intersticiais (DDC, IDC); 3) células deLangerhans (LC); 4) DC plasmocitóides (pDC) Tabela 1. Existem algumas DCspresentes no sangue circulante; estas são de linhagem CD11c+, CD86+, HLA-DRbright e expressam CD83 após ativação em cultura noturna. Essas células,no entanto, não são idênticas pois possuem fenótipos e capacidades efetorasdiferentes.DCs também estão presentes em tecidos linfóides, particularmenteem áreas de linfócitos T. Nesses tecidos, a maioria das DCs são imaturas ousemi maduras e são eficientes em processar antígenos próprios para indução e

manutenção da tolerância. Em condições inflamatórias, as DCs passam por umcomplexo processo de maturação. Essa maturação é específica e dependentedo estímulo, mas resulta na estimulação da imunidade inata e adaptativa(Manfred Lutz, 2002)Linfócitos B e T são os principais mediadores da atividadeimunológica, sendo esta, em grande parte, dependente da interação com DCs(Bancheraeau, 1998; Lanzavecchia, 2001). Tais células possuem privilegiadalocalização na maioria dos tecidos, além de sua capacidade de captar,processar e apresentar antígenos, o que as torna peças-chave na atividadeimunológica. Os PRRs expressos pelas DCs incluem os toll like receptors(TLR), C-type lectins e o CD1a, os quais reconhecem característicasmoleculares específicas expressas em patógenos (Colonna, 2006; Kooyk eGeijtenbeek, 2003). Além disto, esses receptores também estão envolvidos noreconhecimento de antígenos relacionados a doenças auto-imunes (TLR7)(Lau, 2005). Assim, essas células não só são cruciais na indução daimunidade, mas também têm um papel fundamental na indução de tolerânciaimunológica central e periférica.

Chan (2006) descreveu um subtipo diferente de DCs, chamadas de célulasmatadoras produtoras de interferon (interferon-producing killer cells – IKDCs),que apresentam um perfil de marcadores moleculares tanto de células NKquanto de DCs. Foi demonstrado que essas células produzem quantidades

significativas de IFN do tipo I, IL-12 e IFN-gama, dependendo da forma comoforam ativadas. Após a ativação, as IKDCs apresentam inicialmente umaatividade citolítica, semelhante à das células NK, que posteriormente diminui,sendo seguida de um aumento na capacidade de apresentar antígenos.Dentre outras características marcantes das células dendríticas destaca-se suainfluência sobre as células B e mais especificamente, no fenômeno de troca deisotipo das regiões constantes das cadeias pesadas das imunoglobulinas.Cerutti (2005), ressalta que essa ação direta das células dendríticas emlinfócitos B se dá pela interação mista entre as populações mielóides eplasmocitóides das células dendríticas maduras e suas respectivas citocinasindependentemente de CD40. A ação concomitante dessas citocinas sob as

próprias células dendríticas (ação parácrina e autócrina) e nas células B (açãoparácrina) ativa e desencadeia as vias clássica e alternativa do fator de

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transcrição NFkB nos linfócitos B proporcionando a troca dos isotipos e umapluralidade de mecanismos efetores como conseqüência dessa mudança deisotipo. Na linhagem plasmocitóide destacam-se os interferons do tipo 1(alfa/beta) e IL-12 que atuam sob a linhagem mielóide. As células desta últimalinhagem, influenciadas por esses mediadores químicos, secretam os fatores

BAFF, APRIL, IL-10 e TGF-beta que, em receptores específicos das células Be somados a interação dos antígenos nos BCRs, desencadeiam todo oprocesso de troca de cadeia pesada (Calfa, Cgama e Cepsilon) independentesde linfócitos T. Outras citocinas de ação tardia provenientes do microambiente(DC , Mastócitos, NK, Macrófagos) podem direcionar a troca para um isotipoespecífico e também otimizar, de forma geral, a secreção das imunoglobulinaspelos linfócitos B.O conhecimento atual sobre o processo imunológico,ressaltando as atividades das DCs, conferiram à resposta imune inata omesmo nível de relevância da resposta imune adaptativa. Nesse diálogo entreas atividades ancestrais da imunidade inata, provavelmente derivada deatividades biológicas mais básicas como a nutrição, e a atividade imune

adaptativa, as DCs desempenham um papel fundamental e insubstituível.

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FACULDADE METROPOLITANA DE CAMAÇARIDOCENTE: CAROLINE MONTANGDISCENTES: MANUELA ALVES, CLAUDIA SILVA E JUELIZ FOGOS

IMUNOLOGIA

CAMAÇARI2011