Marcelo Cristiano de Azevedo Ramos
Análise de custo-efetividade de programa para diagnóstico de mutação
germinativa em genes BRCA1/2 e de estratégias preventivas para
pacientes com câncer de ovário e seus familiares de primeiro grau
São Paulo
2018
Tese apresentada à Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo para obtenção do
título de Doutor em Ciências
Programa de Oncologia
Orientadora: Prof.ª Drª Maria Del Pilar Estevez
Diz
Coorientadora: Prof.ª Drª Hillegonda Maria
Dutilh Novaes
Dedicatória
Dedico este trabalho
À minha mãe, Salete Azevedo, por ser meu exemplo de vida, de força e de superação,
motivando diariamente o meu caminhar.
À minha fiel companheira, Pandora Maria, por seu amor imensurável, pelos passeios
aprazíveis e pela grande felicidade que traz em minha vida.
Agradecimentos
A Deus, por iluminar meus passos e conduzir a minha vida em todos os momentos.
A Maria Del Pilar, por todos os ensinamentos transmitidos durante a construção deste
trabalho e pela constante dedicação em nossos anos de convivência.
À amiga Lucila Pedroso da Cruz, por ser um exemplo de competência, integridade e
liderança inspiradora.
Às amigas Flavia Cassas e Danielle Pedroni, pelo carinho, acolhimento e suporte que
permitiram a concretização desta trajetória.
Ao amigo Walmir Cedotti, pelo apoio emocional e pelo crescimento espiritual que
nossas conversas proporcionaram.
À secretaria da Diretoria Executiva do Instituto Central do HCFMUSP, em especial a
Ana Angélica Leonel e a Vera Mascarenhas, que sempre me auxiliaram com bom
humor e eficiência.
Às amigas Carolina Zanatta, Aline Foguel e Vanessa Chaer, pela companhia agradável,
pelos conselhos e pelo cuidado diário.
Aos meus irmãos Hugo e Vanessa Ramos, pela união e pela influência positiva que
exercem em minha vida.
Aos amigos Rafael Araujo, Rafael Piovesan e Rodolfo Andrade, por me apoiarem
incondicionalmente e por compreenderem as minhas ausências frequentes.
A Maria Aparecida Koike Folgueira, pela oportunidade de participar do projeto de
pesquisa e pelas valiosas contribuições em nossas discussões.
A Simone Maistro, por todo o esforço dedicado ao projeto e pela contínua
disponibilidade em debater o assunto.
A Maria Novaes, Alessandro Campolina e Patricia Coelho, pelo enorme auxílio na
orientação técnica e na análise dos resultados.
A Débora Sousa, pela presteza e pronto atendimento a todas as minhas necessidades
diárias e urgentes.
Esta dissertação ou tese está de acordo com as seguintes normas, em vigor no momento
desta publicação:
Referências: adaptado de International Committee of Medical Journals Editors
(Vancouver).
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Divisão de Biblioteca e
Documentação. Guia de apresentação de dissertações, teses e monografias. Elaborado
por Anneliese Carneiro da Cunha, Maria Julia de A. L. Freddi, Maria F. Crestana,
Marinalva de Souza Aragão, Suely Campos Cardoso, Valéria Vilhena. 3a ed. São Paulo:
Divisão de Biblioteca e Documentação; 2011.
Abreviaturas dos títulos dos periódicos de acordo com List of Journals Indexed in Index
Medicus.
SUMÁRIO
Lista de abreviações
Lista de fórmulas
Lista de figuras
Lista de tabelas
Lista de quadros
Resumo
Summary
1. INTRODUÇÃO ...................................................................................................... 1
2. OBJETIVOS ........................................................................................................... 6 2.1 Pergunta de pesquisa ............................................................................................ 7
2.2 Objetivo geral ....................................................................................................... 9
2.3 Objetivos específicos .......................................................................................... 10
3. REVISÃO DE LITERATURA ............................................................................ 11 3.1 Câncer de ovário ................................................................................................. 12
3.1.1 Epidemiologia do câncer de ovário ................................................................ 12
3.1.2 Patogênese do câncer de ovário ...................................................................... 38
3.1.3 Fatores de risco relacionados ao desenvolvimento do câncer de ovário ........ 49
3.1.4 Manifestações clínicas e diagnóstico do câncer de ovário ............................. 59
3.1.5 Estadiamento e conduta cirúrgica inicial para o câncer de ovário ................. 67
3.1.6 Quimioterapia para o câncer de ovário ........................................................... 72
3.1.7 Rastreamento populacional para o câncer de ovário ...................................... 77
3.1.8 Síndrome do câncer hereditário de mama e ovário ........................................ 79
3.2 Avaliação de tecnologias em saúde .................................................................... 87
3.2.1 Tipos de estudo de avaliação econômica ........................................................ 87
3.2.2 Perspectivas de análise e metodologias de custeio ......................................... 92
3.2.3 Modelos de análise de decisão........................................................................ 95
3.2.4 Análise de sensibilidade ............................................................................... 101
4. METODOLOGIA ............................................................................................... 110 4.1 Caracterização geral do estudo ......................................................................... 111
4.2 Definição das estimativas de efetividade ......................................................... 121
4.3 Definição das estimativas de custos ................................................................. 125
4.4 Apresentação de resultados da avaliação econômica e análise de sensibilidade
130
4.5 Contexto geral do projeto de pesquisa e principais limitações do trabalho ..... 130
5. RESULTADOS ................................................................................................... 132 5.1 Definição das estimativas de efetividade ......................................................... 133
5.1.1 Descrição da amostra de pacientes com câncer de ovário do projeto principal
133
5.1.2 Descrição dos resultados da revisão de literatura ......................................... 143
5.2 Definição das estimativas de custos ................................................................. 153
5.2.1 Custo de testes genéticos para identificação de mutação germinativa em genes
BRCA1/2 ................................................................................................................... 153
5.2.2 Custo de diretrizes clínicas e procedimentos para redução de risco............. 156
5.2.3 Custo do tratamento de neoplasia maligna de ovário ................................... 161
5.2.4 Custo do tratamento de neoplasia maligna de mama ................................... 172
5.3 Análise de custo-efetividade e execução dos modelos de análise de decisão .. 179
5.3.1 Programa para diagnóstico de mutação germinativa e de estratégias
preventivas para pacientes com o diagnóstico de câncer de ovário ......................... 179
5.3.2 Programa para diagnóstico de mutação germinativa e de estratégias
preventivas para familiares de primeiro grau do sexo feminino de pacientes com o
diagnóstico de câncer de ovário................................................................................ 185
6. DISCUSSÃO ....................................................................................................... 193
7. CONCLUSÃO ..................................................................................................... 205
ANEXOS ..................................................................................................................... 207
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..................................................................... 224
LISTA DE ABREVIAÇÕES
AIH - Autorização de Internação Hospitalar
APAC - Autorização para Procedimentos de Alto Custo
BOADICEA - Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier
Estimation Algorithm
BPA - Boletim de Produção Ambulatorial
BRCA1 - Breast cancer susceptibility gene 1
BRCA2 - Breast cancer susceptibility gene 2
CEP - Comitê de Ética em Pesquisa
CID - Classificação Internacional de Doenças
DALY - disability-adjusted life-year
DATASUS - Departamento de Informática do Sistema Único de Saúde
DFPC - Diretoria Financeira, Planejamento e Controle
DNA - ácido desoxirribonucleico
FIGO - International Federation of Gynecology and Obstetrics
HER2 - Fator de crescimento humano epidermal 2
HYE - Healthy-years equivalent
IBGE - Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística
IC 95% - intervalo de confiança de 95%
INCA - Instituto Nacional do Câncer
MAC - Média e Alta Complexidade
MLPA - Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification
MS - Ministério da Saúde
NCCN - National Comprehensive Cancer Network
NGS - Next Generation Sequencing
OMS - Organização Mundial de Saúde
OPME - Órteses, próteses e materiais especiais
OR - odds ratio
PARP - poli-adenosina-difosfato-ribose-polimerase
PIB - Produto Interno Bruto
PPC - Paridade do poder de compra
PRISMA - Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses
QALY - Quality-adjusted life-year
RCBP - Registro de Câncer de Base Populacional
RCEI - Razão de custo-efetividade incremental
RR - Risco Relativo
SAME - Serviço de Arquivo Médico e Estatística
SIGTAP - Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos,
Órteses, Próteses e Materiais Especiais do Sistema Único de Saúde
SIM - Sistema de Informação de Mortalidade
STROBE - Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology
SUS - Sistema Único de Saúde
TCLE - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
UF - Unidade da Federação
USTV - ultrassonografia transvaginal
VEFG - Fator de crescimento do endotélio vascular
WHO-CHOICE - World Health Organization - CHOosing Interventions that are Cost-
Effective
LISTA DE FÓRMULAS
, em que
TIL = Taxa de incidência estimada;
TML = Taxa de mortalidade estimada por série histórica de mortalidade;
IR = Taxa de incidência bruta do RCBP (período entre 2002 e 2011); e
MO = Taxa de mortalidade bruta do RCBP (período entre 2002 e 2011).
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Taxa de incidência de câncer de ovário por 100.000 mulheres, por país –
2012 (19)
. .......................................................................................................................... 13
Figura 2. Taxa de incidência e taxa de mortalidade específica, por 100.000 mulheres,
para as principais neoplasias malignas no sexo feminino, segundo nível de
desenvolvimento regional – Mundo – 2012 (19)
. ............................................................. 14
Figura 3. Taxa de mortalidade por câncer de ovário por 100.000 mulheres, por país –
2012 (19)
. .......................................................................................................................... 16
Figura 4. Incidência e prevalência em 5 anos, expressa em número estimado de casos x
100, para as principais neoplasias malignas no sexo feminino, por nível de
desenvolvimento regional – Mundo – 2012 (20)
. ............................................................. 18
Figura 5. Qualidade das estimativas de incidência (a) e mortalidade (b) por câncer,
segundo país – Mundo – 2012 (19)
. ................................................................................. 22
Figura 6. Número absoluto e participação relativa dos tumores mais frequentes no país,
por sexo e localização primária – Brasil (1)
..................................................................... 23
Figura 7. Estimativa da taxa bruta de incidência do câncer de ovário por Unidade da
Federação – Brasil – 2016 (1)
. ......................................................................................... 25
Figura 8. Estimativa de casos novos de câncer de ovário no ano de 2035, a partir da
incidência em 2012 e da expectativa de efeito demográfico – Brasil (19)
. ...................... 30
Figura 9. Taxa de mortalidade por câncer de ovário ajustada para a população mundial
padrão, por Unidade da Federação – Brasil – 2013 (24)
. ................................................. 33
Figura 10. Evolução da taxa de mortalidade por câncer de ovário ajustada por idade
para a população mundial – Brasil – 1980 a 2013 (2)
...................................................... 37
Figura 11. Estimativa do número absoluto de óbitos por câncer de ovário no ano de
2035, a partir da incidência em 2012 e da previsão de efeito demográfico – Brasil (18)
. 38
Figura 12. Subtipos de neoplasia maligna ovariana segundo origem celular (26)
. ......... 40
Figura 13. Carcinoma ovariano seroso de baixo grau (28)
. ............................................. 42
Figura 14. Carcinoma ovariano seroso de alto grau (28)
................................................. 43
Figura 15. Positividade nuclear difusa para p53 em carcinoma seroso de alto grau (28)
.
........................................................................................................................................ 44
Figura 16. Estimativa de sobrevida em cinco anos por câncer de ovário segundo
mutação germinativa (31)
. ................................................................................................ 47
Figura 17. Estimativa de sobrevida em dez anos por câncer de ovário segundo mutação
germinativa (32)
. ............................................................................................................... 48
Figura 18. Proporção anual de óbitos por câncer de ovário segundo mutação
germinativa em BRCA1/2 (33)
. ......................................................................................... 49
Figura 19. Penetrância de mutações germinativas em BRCA1/2 por idade (38)
. (A) Risco
para câncer de mama em portadores de mutação em BRCA1, (B) risco para câncer de
mama em portadores de mutação em BRCA2, (C) risco para câncer de ovário em
portadores de mutação em BRCA1, (D) risco para câncer de ovário em portadores de
mutação em BRCA2. ....................................................................................................... 53
Figura 20. Probabilidade estimada (Kaplan-Meier) de câncer de ovário entre os
portadores de mutação germinativa em BRCA1 segundo conduta terapêutica (42)
. ........ 57
Figura 21. Frequência relatada e evolução temporal de sintomas selecionados em casos
de câncer de ovário e controles (48)
. ................................................................................ 61
Figura 22. Valores preditivos positivos para o câncer de ovário segundo sintomas
selecionados (48)
. ............................................................................................................. 62
Figura 23. Taxa de sobrevida após o diagnóstico de câncer de ovário segundo tumor
residual (52)
. ..................................................................................................................... 72
Figura 24. Sobrevida livre de progressão do câncer de ovário, segundo terapia de
manutenção (60)
. .............................................................................................................. 75
Figura 25. Análise de subgrupo para a sobrevida livre de progressão do câncer de
ovário, segundo terapia de manutenção (60)
. ................................................................... 76
Figura 26. Avaliação econômica e análise comparativa de custos e consequências (77)
.
........................................................................................................................................ 87
Figura 27. Plano de custo-efetividade (80)
. ..................................................................... 89
Figura 28. QALYs ganhos com a incorporação de determinado programa de saúde (80)
.
........................................................................................................................................ 91
Figura 29. Árvore de decisão hipotética (70)
. .................................................................. 97
Figura 30. Modelo de estados transicionais de Markov (84)
........................................... 98
Figura 31. Processo para seleção adequada de modelo de análise de decisão (85)
. ...... 100
Figura 32. Exemplos de modelos de análise de decisão em saúde (86)
. A: Modelo de
árvore de decisão; B: Modelo de Markov; C: Modelo de simulação de eventos discretos;
D: Modelo de transmissão dinâmica. ........................................................................... 101
Figura 33. Exemplo de Diagrama de Tornado demonstrando impacto da variação de
parâmetros de custo na razão de custo-efetividade incremental (87)
. ............................ 103
Figura 34. Processo de análise de sensibilidade probabilística (77)
. ............................. 104
Figura 35. Exemplo de gráfico de dispersão demonstrando a distribuição de pontos no
plano de custo-efetividade (89)
....................................................................................... 105
Figura 36. Exemplo de curva de aceitabilidade (90)
. .................................................... 106
Figura 37. Limiares de custo-efetividade de diferentes países. AT: Áustria; US: Estados
Unidos; AU: Austrália; SE: Suécia; FR: França; DE: Alemanha; CA: Canadá; UK:
Reino Unido; BR: Brasil; TH: Tailândia (94)
. ............................................................... 109
Figura 38. Modelo de Markov para pacientes com o diagnóstico de câncer de ovário
...................................................................................................................................... 117
Figura 39. Modelo de Markov para familiares de pacientes com o diagnóstico de câncer
de ovário e mutação germinativa em BRCA1/2. ........................................................... 120
Figura 40. Contexto geral do projeto de pesquisa e principais fontes de informação. 131
Figura 41. Distribuição de pacientes da amostra por ano de diagnóstico. .................. 134
Figura 42. Distribuição de frequência por faixa etária ao diagnóstico e resultado de
testes genéticos. ............................................................................................................ 136
Figura 43. Processo de revisão de literatura envolvendo adesão a estratégias redutoras
de risco. ......................................................................................................................... 144
Figura 44. Processo de revisão de literatura para penetrância envolvendo mutação
germinativa e desenvolvimento de neoplasias.............................................................. 146
Figura 45. Processo de revisão de literatura envolvendo redução no risco de
desenvolvimento de neoplasia maligna após cirurgia profilática em portadores de
mutação germinativa nos genes BRCA1/2. ................................................................... 148
Figura 46. Processo de revisão de literatura para sobrevida envolvendo mutação
germinativa em genes BRCA1/2 e neoplasias de mama e ovário. ................................ 151
Figura 47. Evolução da cotação de moedas internacionais em relação ao real, nos anos
de 2009 a 2014 (140)
. ...................................................................................................... 154
Figura 48. Razão de custo efetividade incremental para o programa de diagnóstico de
mutação germinativa em genes BRCA1/2 e estratégias preventivas. ........................... 183
Figura 49. Diagrama de Tornado para análise das estratégias comparadas. EV: expected
value (valor esperado; correspondente à razão de custo-efetividade incremental). ..... 185
Figura 50. Razão de custo efetividade incremental para o programa de diagnóstico de
mutação germinativa em genes BRCA1/2 e estratégias preventivas. ........................... 190
Figura 51. Diagrama de Tornado para análise das estratégias comparadas. EV: expected
value (valor esperado; correspondente à razão de custo-efetividade incremental). ..... 192
LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Indicadores de morbidade e mortalidade por região do globo para o câncer de
ovário – 2012. ................................................................................................................. 15
Tabela 2. Casos novos e taxa de incidência do câncer de ovário, por faixa etária e nível
de desenvolvimento regional – Mundo – 2012 .............................................................. 20
Tabela 3. Estimativa do número de casos novos e da taxa bruta de incidência do câncer
de ovário, por região geográfica, considerando estados e capitais – Brasil – 2016 (1)
. .. 24
Tabela 4. Frequência absoluta, frequência relativa e taxa de incidência do câncer de
ovário no Brasil por faixa etária ..................................................................................... 26
Tabela 5. Casos novos de câncer de ovário por Registro de Câncer de Base
Populacional (RCBP) – Brasil – 2005 a 2014 (23)
. .......................................................... 28
Tabela 6. Estimativa do número absoluto de casos novos de câncer de ovário, por ano –
Brasil – 2012 a 2035 (19)
. ................................................................................................ 30
Tabela 7. Número absoluto de óbitos e participação relativa segundo localização
primária do tumor no sexo feminino – Brasil – 2013. .................................................... 31
Tabela 8. Taxas de mortalidade por câncer de ovário bruta e ajustada para a população
mundial por 100.000 mulheres, por região geográfica – Brasil – 2013. ........................ 32
Tabela 9. Número de óbitos e taxa de mortalidade por câncer de ovário por faixa etária
– Brasil – 2013. ............................................................................................................... 34
Tabela 10. Anos potenciais de vida perdidos por câncer de ovário – Brasil – 2013. .... 35
Tabela 11. Anos potenciais de vida perdidos por câncer de ovário, por região
geográfica – Brasil – 2013. ............................................................................................. 36
Tabela 12. Estimativa do número absoluto de óbitos por câncer de ovário, por ano –
Brasil – 2012 a 2035 (18)
. ................................................................................................ 38
Tabela 13. Patologia dos tumores epiteliais ovarianos. ................................................. 39
Tabela 14. Frequência de neoplasia intraepitelial serosa tubária associada em pacientes
com diagnóstico de carcinoma seroso pélvico de alto grau (27)
. ..................................... 45
Tabela 15. Frequência de neoplasia intraepitelial serosa tubária em espécimes de
salpingo-ooforectomia bilateral redutora de risco (27)
..................................................... 45
Tabela 16. Prevalência de mutações germinativas envolvendo genes BRCA1/2 em
pacientes com câncer de ovário (12-14)
. ............................................................................ 52
Tabela 17. Penetrância de mutações germinativas em BRCA1/2 (38)
. ............................ 53
Tabela 18. Principais fatores de risco para o câncer de ovário e subtipos histológicos
associados (21)
. ................................................................................................................. 58
Tabela 19. Principais fatores de proteção para o câncer de ovário e subtipos
histológicos associados (21)
. ............................................................................................ 59
Tabela 20. Sobrevida de pacientes com câncer de ovário por estádio tumoral. ............ 70
Tabela 21. Recomendações da National Comprehensive Cancer Network para a
realização de teste para mutação germinativa em genes BRCA1 e BRCA2 (72)
. ............. 83
Tabela 22. Principais características dos estudos de avaliação econômica (77)
.............. 92
Tabela 23. Limiares de custo-efetividade em países selecionados (82)
. ....................... 107
Tabela 24. Limiares de custo-efetividade em países selecionados, segundo metodologia
do Centro para Economia da Saúde da Universidade de York (93)
. .............................. 108
Tabela 25. Resultado de testes genéticos envolvendo genes BRCA1/2 (11)
. ................ 134
Tabela 26. Medidas de tendência central e de dispersão para idade por resultado de
testes genéticos. ............................................................................................................ 135
Tabela 27. Distribuição de frequência por faixa etária ao diagnóstico e resultado de
testes genéticos. ............................................................................................................ 135
Tabela 28. Histologia tumoral por resultado de testes genéticos. ............................... 137
Tabela 29. Estádio tumoral (FIGO) segundo resultado de testes genéticos. ............... 137
Tabela 30. Estádio clínico segundo histologia tumoral. .............................................. 138
Tabela 31. História familiar segundo resultado de testes genéticos (11)
. ...................... 139
Tabela 32. Algoritmo de risco BOADICEA segundo mutação germinativa envolvendo
genes BRCA1/2 (106)
. (11)
................................................................................................ 140
Tabela 33. Algoritmo de risco BRCAPRO segundo mutação germinativa envolvendo
genes BRCA1/2 (106)
. ..................................................................................................... 140
Tabela 34. Sensibilidade, especificidade e acurácia de algoritmos preditivos de risco
para mutação germinativa em genes BRCA1/2 (106)
. ..................................................... 141
Tabela 35. Medidas de tendência central e de dispersão para a quantidade de familiares
de primeiro grau do sexo femino das pacientes da amostra. ........................................ 141
Tabela 36. Informações gerais da amostra de pacientes com câncer de ovário (11, 106)
.142
Tabela 37. Estudos prospectivos para probabilidade de adesão a estratégias preventivas
em pacientes portadores de mutação germinativa em BRCA1/2 (18, 107-115)
. ................. 145
Tabela 38. Estudos de coorte prospectiva sobre penetrância envolvendo mutação
germinativa e desenvolvimento de neoplasia maligna de ovário (34, 38, 109-112)
.............. 146
Tabela 39. Estudos de coorte prospectiva sobre penetrância envolvendo mutação
germinativa e desenvolvimento de neoplasia maligna de mama (39, 117-124)
. ................. 147
Tabela 40. Estudos de revisão sistemática relativos a penetrância (38, 125)
. .................. 147
Tabela 41. Estudos prospectivos que apresentam risco relativo para neoplasias malignas
de mama e ovário após a realização de salpingo-ooforectomia redutora de risco (45, 127-
130). ................................................................................................................................ 149
Tabela 42. Estudos prospectivos que apresentam risco relativo para câncer de mama
após a realização de mastectomia bilateral profilática (45, 131-133)
. ................................. 149
Tabela 43. Estudos de revisão sistemática que avaliaram risco relativo para o
desenvolvimento de câncer após cirurgia profilática em portadores de mutação
germinativa em genes BRCA1/2 (17, 43, 44, 131, 134, 135)
. .................................................... 150
Tabela 44. Estudos prospectivos relativos a sobrevida envolvendo mutação germinativa
em genes BRCA1/2 e neoplasias de mama e ovário (31, 32, 136-138)
. ................................ 152
Tabela 45. Estudos de revisão sistemática que avaliaram risco relativo para mortalidade
por neoplasias malignas em portadores de mutação germinativa (103-105, 139)
............... 152
Tabela 46. Cotação de moedas internacionais em relação ao real em 2014 (140)
. ........ 155
Tabela 47. Estimativa de valor para pesquisa de mutação germinativa em BRCA1/2 por
técnica. .......................................................................................................................... 155
Tabela 48. Custos para aconselhamento genético e pesquisa de mutação germinativa.
...................................................................................................................................... 156
Tabela 49. Diagnósticos compatíveis para faturamento de ooforectomia(141)
. ............ 157
Tabela 50. Custos para realização de salpingo-ooforectomia redutora de risco. ......... 158
Tabela 51. Diagnósticos compatíveis para faturamento de mastectomia simples(141)
. 159
Tabela 52. Custos para realização de mastectomia bilateral profiática e plástica
mamária reconstrutiva. ................................................................................................. 160
Tabela 53. Custos para rastreamento anual do câncer de mama. ................................ 161
Tabela 54. Medidas de tendência central e dispersão para custos no primeiro ano após o
diagnóstico de câncer de ovário.................................................................................... 163
Tabela 55. Medidas de tendência central e dispersão para custos tratamento e
acompanhamento do câncer de ovário em anos subsequentes. .................................... 163
Tabela 56. Distribuição de quantidades e gastos por grupo de procedimentos, segundo
ano de tratamento e acompanhamento do câncer de ovário. ........................................ 165
Tabela 57. Participação percentual do gastos por grupo de procedimentos, segundo ano
de tratamento e acompanhamento do câncer de ovário. ............................................... 166
Tabela 58. Distribuição de gastos e participação por procedimento clínico e ano de
tratamento e acompanhamento do câncer de ovário. .................................................... 167
Tabela 59. Distribuição do faturamento por tipo de atendimento, nível de complexidade
e período de tratamento e acompanhamento do câncer de ovário. ............................... 169
Tabela 60. Participação percentual do faturamento por tipo de atendimento, nível de
complexidade e período de tratamento e acompanhamento do câncer de ovário. ....... 169
Tabela 61. Custo médio no ano de diagnóstico do câncer de ovário segundo presença de
mutação germinativa, faixa etária, histologia tumoral e estádio clínico. ..................... 171
Tabela 62. Custo médio do tratamento e acompanhamento do câncer de ovário em ano
subsequente segundo presença de mutação germinativa, faixa etária, histologia tumoral
e estádio clínico. ........................................................................................................... 172
Tabela 63. Medidas de tendência central e de dispersão para custos do tratamento e
acompanhamento do câncer de mama no primeiro ano. .............................................. 173
Tabela 64. Medidas de tendência central e de dispersão para custos do tratamento e
acompanhamento do câncer de mama em anos subsequentes. ..................................... 174
Tabela 65. Quantidade média de procedimentos realizados e custo médio por paciente,
segundo grupo de procedimentos e ano de tratamento e acompanhamento. ................ 175
Tabela 66. Participação percentual de gastos por grupo de procedimento e ano de
tratamento e acompanhamento. .................................................................................... 176
Tabela 67. Distribuição de gastos envolvendo procedimentos clínicos, por ano de
tratamento e acompanhamento. .................................................................................... 177
Tabela 68. Evolução de gastos com tratamento e acompanhamento do câncer de mama,
por tipo de atendimento e nível de complexidade. ....................................................... 178
Tabela 69. Participação de gastos com tratamento e acompanhamento do câncer de
mama, por tipo de atendimento e nível de complexidade. ........................................... 179
Tabela 70. Parâmetros, intervalos e referências de probabilidades uilizadas no modelo
de análise de decisão envolvendo pacientes com câncer de ovário (11, 17, 20, 38, 114)
. ...... 180
Tabela 71. Estimativas de custo utilizadas no modelo de análise de decisão envolvendo
pacientes com câncer de ovário. ................................................................................... 181
Tabela 72. Demonstração do cálculo da razão de custo-efetividade incremental. ...... 182
Tabela 73. Análise de sensibilidade univariada para as estimativas do modelo. ........ 184
Tabela 74. Parâmetros e referências de probabilidades utilizadas no modelo de decisão
envolvendo familiares de pacientes com câncer de ovário (11, 17, 20, 38, 43, 71, 114)
. ........... 187
Tabela 75. Estimativas de custo utilizadas no modelo de análise de decisão envolvendo
familiares de pacientes com câncer de ovário. ............................................................. 188
Tabela 76. Demonstração do cálculo da razão de custo-efetividade incremental. ...... 189
Tabela 77. Análise de sensibilidade univariada para as estimativas do modelo. ........ 191
LISTA DE QUADROS
Quadro 1. Pergunta de pesquisa proposta para o estudo. ................................................ 8
Quadro 2. Critérios para o referenciamento de pacientes com massa pélvica a um
gineco-oncologista (51)
. ................................................................................................... 65
Quadro 3. Diagnóstico diferencial de massas anexiais (47)
. ........................................... 66
Quadro 4. Estadiamento de câncer de ovário, tuba uterina e peritônio segundo a
International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) (54)
. ............................ 69
Quadro 5. Estratégia de busca para revisão de literatura. ........................................... 111
Quadro 6. Busca eletrônica envolvendo estudos de avaliação econômica e mutação
germinativa em genes BRCA1/2 (95-102)
. ........................................................................ 112
Quadro 7. Estimativas e respectivas estratégias de busca. .......................................... 122
Quadro 8. Referenciais de custo e de quantidade para os procedimentos envolvidos na
análise de custo-efetividade .......................................................................................... 128
Quadro 9. Informações gerais e valores previstos de remuneração para ooforectomia (141)
. ............................................................................................................................... 157
Quadro 10. Informações gerais e valores previstos de remuneração para mastectomia
simples (141)
. .................................................................................................................. 159
RESUMO
Ramos MCA. Análise de custo-efetividade de programa para diagnóstico de mutação
germinativa em genes BRCA1/2 e de estratégias preventivas para pacientes com câncer
de ovário e seus familiares de primeiro grau [Tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina,
Universidade de São Paulo; 2018.
INTRODUÇÃO: Diversas sociedades profissionais recomendam a realização de testes
genéticos para mulheres que desenvolveram câncer de ovário, a fim de identificar
portadores de mutação germinativa em genes BRCA1/2 e oferecer terapia redutora de
risco. OBJETIVO: O objetivo deste estudo foi realizar análise de custo-efetividade de
programa para diagnóstico de mutação germinativa em genes BRCA1/2 e de estratégias
preventivas para pacientes com o diagnóstico de câncer de ovário e seus familiares de
primeiro grau. METODOLOGIA: O estudo realizou análise de custo-efetividade
mediante desenvolvimento de modelo de decisão de Markov e perspectiva do Sistema
Único de Saúde. As estratégias comparadas refletiram a adoção de teste genético e
estratégias preventivas para pacientes e familiares ou o acompanhamento proposto
atualmente. A razão de custo-efetividade incremental foi expressa em termos de custo
por caso evitado de neoplasia maligna. A análise de sensibilidade foi realizada de forma
determinística univariada. RESULTADOS: Demonstrou-se incremento em efetividade
e em custos com a realização de testes genéticos e a adoção de medidas profiláticas para
pacientes e familiares. A razão de custo-efetividade incremental foi calculada em R$
14.224,40 e em R$ 908,58, respectivamente, por caso evitado em pacientes com o
diagnóstico prévio de câncer de ovário e em seus familiares de primeiro grau. Estes
valores foram considerados inferiores ao limiar de custo-efetividade selecionado no
estudo (de R$ 7.543,50 a R$ 23.786,70). DISCUSSÃO: O programa analisado pode ser
considerado como estratégia custo-efetiva para a realidade nacional, sobretudo no que
tange aos familiares de primeiro grau de pacientes com o diagnóstico de câncer de
ovário. Outras publicações demonstraram conclusões similares para o tema em diversos
países. CONCLUSÃO: Um possível desdobramento deste trabalho poderia ser
representado pela realização de uma análise de impacto orçamentário da incorporação
do programa como política de saúde no país.
Descritores: avaliação em saúde; avaliação de custo-efetividade; neoplasias ovarianas;
síndrome hereditária de câncer de mama e ovário; genes BRCA1; genes BRCA2.
SUMMARY
Ramos MCA. Cost-effectiveness analysis of a program for BRCA1/2 germline mutation
diagnosis and preventive strategies for ovarian cancer patients and their first-degree
relatives [Thesis]. Sao Paulo: “Faculdade de Medicina, Universidade de Sao Paulo”;
2018.
INTRODUCTION: Several professional societies recommend performing genetic tests
for women who have developed ovarian cancer in order to identify BRCA1/2 germline-
mutation carriers and offer risk-reducing therapy. OBJECTIVE: The objective of this
study was to perform a cost-effectiveness analysis of a BRCA1/2 germline mutation
diagnosis program and preventive strategies for patients diagnosed with ovarian cancer
and their first degree relatives. METHODS: The study performed a cost-effectiveness
analysis through the development of a Markov decision model and the perspective of
the Unified Health System. The compared strategies reflected the adoption of genetic
testing and preventive strategies for patients and their relatives or the usual follow-up.
The incremental cost-effectiveness ratio was expressed in terms of cost per avoided case
of cancer. Sensitivity analysis was performed in a univariate and deterministic manner.
RESULTS: There has been an increase in effectiveness and in costs with genetic testing
and the adoption of prophylactic measures for patients and their relatives. The
incremental cost-effectiveness ratio was calculated at R$ 14,224.40 and R$ 908.58,
respectively, for avoided cases in patients with prior diagnosis of ovarian cancer and
their first-degree relatives. These values were considered lower than the cost-
effectiveness threshold selected in the study (from R$ 7,543.50 to R$ 23,786.70).
DISCUSSION: The analyzed program can be considered as a cost-effective strategy for
the national reality, especially in relation to the first-degree relatives of patients with
ovarian cancer. Other publications have shown similar conclusions for the subject in
several countries. CONCLUSION: A possible development of this work could be
represented by a budget impact analysis of the incorporation of the program as health
policy in Brazil.
Descriptors: health evaluation; cost-effectiveness evaluation; ovarian neoplasms;
hereditary breast and ovarian cancer syndrome; genes, BRCA1; genes, BRCA2.
2
Segundo dados divulgados pelo Instituto Nacional do Câncer (INCA),
anualmente são registrados cerca de 6.150 casos novos de câncer de ovário no Brasil (1)
.
Ainda que tal neoplasia corresponda a uma pequena proporção dos casos de
malignidades diagnosticadas no país, atualmente ela ocupa a segunda posição em
mortalidade dentre os tumores ginecológicos (2)
.
A patogênese do câncer de ovário ainda é pouco compreendida. No entanto,
dentre os principais fatores de risco associados ao desenvolvimento da neoplasia estão a
predisposição genética e a possibilidade de transformação maligna decorrente de
repetida estimulação do epitélio ovariano pela ovulação ininterrupta (3, 4)
. Desta forma, a
nuliparidade, a menarca precoce e a menopausa tardia costumam estar associadas a
maior risco de desenvolvimento da doença, ao passo que o uso de anticoncepcionais, a
gravidez e a amamentação parecem reduzir a probabilidade de ocorrência (3, 4)
. Também
se tem demonstrado um risco aumentado em pacientes com obesidade, sedentarismo,
tabagismo e dieta rica em lipídios. No entanto, a relação causal com tais condições
modificáveis ainda não está bem estabelecida (4)
.
A neoplasia maligna de ovário costuma apresentar evolução insidiosa com
sintomas vagos que podem ser interpretados como alterações normais relacionadas à
idade ou à menopausa (5)
. Diversas queixas não são específicas de doença ovariana e
podem simular outras condições (5)
. Dentre os principais sintomas de apresentação do
quadro, podem ser citados dor abdominal, dor pélvica, massa abdominal, sintomas
urinários de frequência ou urgência e saciedade precoce (5, 6)
.
Frequentemente, a ultrassonografia transvaginal (USTV) e a dosagem de CA-
125 são associadas na investigação do câncer de ovário. No entanto, a combinação de
métodos, ainda que possa aumentar a sensibilidade, frequentemente leva à redução na
especificidade e pode ter implicação no aumento de resultados falso-positivos e na
3
realização de condutas cirúrgicas desnecessárias (3)
. Por este motivo, o rastreamento de
rotina para o câncer de ovário na população geral não é recomendado, atualmente, por
nenhuma sociedade profissional (7)
.
O estadiamento do câncer de ovário é classicamente cirúrgico e consiste na
realização de laparotomia. O procedimento de citorredução envolve histerectomia total
abdominal, salpingo-ooforectomia bilateral, remoção de linfonodos pélvicos e para-
aórticos, omentectomia, realização de biópsias aleatórias e coleta de lavado peritoneal (3,
4, 6, 8). A apendicectomia deve ser indicada quando a origem da lesão é mucinosa
(8).
Acima de 70% dos pacientes apresenta-se nos estádios III e IV ao diagnóstico
(4). Isto significa que, no momento de identificação do tumor, a maior parte dos casos já
exibe algum grau de acometimento de cavidade peritoneal ou de outros órgãos (7)
.
A terapia convencional para o câncer de ovário consiste na realização de cirurgia
citorredutora seguida de quimioterapia adjuvante. A cirurgia visa à ressecção completa
ou ótima da neoplasia. A realização do procedimento por um gineco-oncologista
apresenta maior probabilidade de sucesso (6, 9)
. Em mulheres com desejo reprodutivo e
doença em estádio precoce, a realização de salpingo-ooforectomia unilateral pode ser
considerada (3)
. No entanto, devido à possibilidade de recorrência tardia, a
complementação do tratamento cirúrgico deve ocorrer após a constituição da prole (4)
.
O tratamento quimioterápico adjuvante de primeira linha costuma combinar
análogos de platina e paclitaxel. Em geral, a duração envolve seis ciclos e demonstra
vantagem quando a via intraperitoneal é indicada (6)
. Para pacientes nos estádios IIIC ou
IV, a quimioterapia neoadjuvante pode ser utilizada (8)
.
Cerca de 80% dos pacientes apresenta remissão completa após o procedimento
quimioterápico (3, 8)
. No entanto, na maior parte dos casos, a doença evolui com
recorrência, reduzidas chances de cura e indicação de terapia paliativa (6)
. Um sinal
4
sugestivo de recorrência é o aumento dos níveis de CA-125, mesmo na ausência de
sintomas, anormalidades ao exame físico ou alterações nos exames de imagem (3)
.
A estimativa de sobrevida em cinco anos para os estádios precoces costuma ser
mais elevada, apresentando, caracteristicamente, valores acima de 80%. A sobrevida
para tumores em estádios avançados (III e IV) pode variar entre 10 e 30% (3,4)
.
Atualmente, a associação de terapias-alvo envolvendo agentes biológicos tem
sido utilizada na tentativa de promover a manutenção da sobrevida livre de progressão e
em casos de recorrência tumoral. O composto mais estudado é o bevacizumabe, um
anticorpo monoclonal que atua no fator de crescimento do endotélio vascular (VEFG) e
inibe a angiogênese tumoral. A angiogênese representa o processo pelo qual a neoplasia
induz a formação de rede vascular e promove invasão e metástases (6)
.
A síndrome de câncer hereditário de mama e ovário relacionada à mutação
germinativa nos genes BRCA1 (breast cancer susceptibility gene 1) e BRCA2 (breast
cancer susceptibility gene 2) é importante causa de câncer de ovário, podendo estar
presente em até 15 a 19% dos casos (10-14)
. Em decorrência desta forte associação de
risco, diversas sociedades profissionais preconizam o aconselhamento genético e a
pesquisa de mutação germinativa para qualquer mulher que desenvolva a neoplasia (10)
.
O benefício do teste reside no fato de que a presença de mutação germinativa
aumenta significativamente o risco de segundo tumor primário em mama e ovário,
influenciando diretamente a escolha do tratamento. A realização do exame laboratorial
também permite identificar ou descartar familiares portadores de mutação e oferecer
terapia redutora de risco (15)
.
A recomendação atual de manejo de risco para mulheres portadoras de mutação
germinativa nos genes BRCA1 e BRCA2 consiste no oferecimento de salpingo-
ooforectomia após constituição da prole e de mastectomia bilateral profilática. A
5
salpingo-ooforectomia redutora de risco é recomendada por reduzir o risco de câncer de
ovário em 80 a 95% e do câncer de mama na pré-menopausa, em até 50%. (16)
. A
realização de mastectomia bilateral profilática está associada a uma redução da ordem
de 95% no risco para o câncer de mama (17)
.
A vantagem do procedimento redutor de risco deve ser pesada diante da possível
ansiedade causada por resultados falso-positivos, das potenciais complicações cirúrgicas
e do risco residual de câncer. Além disso, a menopausa induzida tem sido associada a
maior incidência de eventos cardiovasculares, perda cognitiva, parkinsonismo,
osteoporose, sintomas vasomotores e impacto na qualidade de vida (18)
.
Os principais fatores relacionados à decisão pelo procedimento cirúrgico são
idade mais elevada, pós-menopausa, presença de filhos, história pessoal pregressa de
câncer de mama e história familiar de câncer de mama e ovário. Diversas mulheres
optam pela cirurgia redutora de risco muitos anos após a avaliação inicial, o que
demonstra o caráter dinâmico do processo de decisão (18)
.
7
2.1 Pergunta de pesquisa
Dada a evolução insidiosa da neoplasia maligna de ovário, com manifestações
clínicas inespecíficas e diagnóstico tardio, a letalidade do tumor tem-se mostrado
bastante elevada. Além disso, o rastreamento de rotina com ultrassonografia
transvaginal e dosagem de CA-125 na população geral não é recomendado em
decorrência da baixa especificidade dos métodos e de possível implicação em condutas
cirúrgicas desnecessárias. Deste modo, a importante associação etiológica com
mutações germinativas nos genes BRCA1 e BRCA2 poderia representar uma
possibilidade de identificação de indivíduos sob maior risco e de oferecimento de
terapia redutora de risco.
Assim, a pergunta de pesquisa do estudo pode ser declarada como:
"O oferecimento de programa para diagnóstico de mutação germinativa em
genes BRCA1/2 e de estratégias preventivas para pacientes com câncer de ovário e
seus familiares de primeiro grau pode ser considerado custo-efetivo, em comparação
com o acompanhamento proposto atualmente?"
O quadro 1 representa a pergunta de pesquisa em termos de população,
intervenção, comparação e desfecho.
8
Quadro 1. Pergunta de pesquisa proposta para o estudo.
População
Pacientes com diagnóstico de câncer de ovário e seus
familiares de primeiro grau do sexo feminino.
Intervenção
Pesquisa de mutação germinativa em genes BRCA1 e
BRCA2 e simulação de estratégias preventivas.
Comparação
Acompanhamento proposto atualmente para pacientes e
familiares.
Desfecho
Razão de custo-efetividade incremental (custo por caso
evitado), determinada a partir de estimativas de custo e
de efetividade clínica.
Assim, o estudo representa a análise de custo-efetividade de programa para
diagnóstico de mutação germinativa em genes BRCA1/2 e de estratégias preventivas
para pacientes com câncer de ovário e seus familiares de primeiro grau.
A perspectiva de análise correspondeu à do Sistema Único de Saúde (SUS), em
âmbito federal (Ministério da Saúde - MS). A simulação de desfechos foi conduzida de
modo a determinar a razão de custo-efetividade incremental (RCEI), expressa como o
custo por caso evitado.
Para responder a esta pergunta de pesquisa, a tese de doutorado está organizada
em sete capítulos. O primeiro capítulo corresponde à introdução e descreve a relevância
do trabalho. O segundo capítulo declara a pergunta de pesquisa, o objetivo geral e os
objetivos específicos. O terceiro capítulo corresponde à revisão da literatura acerca do
9
câncer de ovário, dos protocolos de conduta em caso de mutação germinativa e da
avaliação de tecnologias em saúde. O quarto capítulo demonstra a metodologia de
pesquisa utilizada. O quinto capítulo apresenta os resultados relativos a estimativas de
utilização de tecnologias, custeio e modelagem econômica. Finalmente, os capítulos
sexto e sétimo descrevem a discussão dos resultados e apresentam a conclusão do
estudo, respectivamente.
Cabe destacar que o presente trabalho integra um projeto de pesquisa mais
abrangente e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) intitulado “Detecção
de mulheres com risco aumentado de serem portadoras de mutações relacionadas a
câncer de mama e ovário no Brasil. Estratégia custo-efetiva para o rastreamento de
mutações relacionadas a cânceres de mama e ovário em São Paulo – desenvolvimento e
implementação”, sob coordenação dos Profs. Drs. Roger Chammas e Maria Aparecida
Azevedo Koike Folgueira. Este projeto tem sido conduzido em parceria com
pesquisadores holandeses da Universidade de Groningen.
2.2 Objetivo geral
O objetivo geral do estudo é realizar análise de custo-efetividade de programa
para diagnóstico de mutação germinativa em genes BRCA1/2 e de estratégias
preventivas. A análise de custo-efetividade descreveu a perspectiva do Sistema Único
de Saúde, em âmbito federal (Ministério da Saúde). A simulação de desfechos foi
conduzida de modo a determinar a razão de custo-efetividade incremental, expressa
como o custo por caso evitado.
10
2.3 Objetivos específicos
Os objetivos específicos do presente trabalho relacionam-se a:
- Análise de custo-efetividade do programa para diagnóstico de mutação
germinativa em genes BRCA1/2 e de estratégias preventivas, considerando
duas possibilidades:
i) pacientes com diagnóstico de câncer ovário e
ii) familiares de primeiro grau do sexo feminino de pacientes com diagnóstico
de câncer de ovário e mutação germinativa; e
- Realização de análise de sensibilidade determinística de forma univariada,
explorando possíveis incertezas de parâmetros do modelo.
12
3.1 Câncer de ovário
3.1.1 Epidemiologia do câncer de ovário
Segundo dados divulgados pela Organização Mundial de Saúde (OMS), o câncer
de ovário ocupou, em 2012, a segunda posição em frequência, dentre os tumores
ginecológicos no mundo, atrás apenas da neoplasia maligna de útero. Naquele ano,
ocorreram cerca de 238.700 casos novos de câncer de ovário, determinando a incidência
de 6,1 casos novos por 100.000 mulheres (19)
.
A incidência apresentou-se significativamente superior em regiões mais
desenvolvidas do globo, como Europa (9,9 casos novos por 100.000 mulheres),
América do Norte (8,1 casos novos por 100.000 mulheres) e Oceania (8,0 casos novos
por 100.000 mulheres). A incidência verificada em regiões de menor nível de
desenvolvimento foi da ordem de 5,0 casos novos por 100.000 mulheres (19)
. A figura 1
ilustra a distribuição geográfica da neoplasia ao redor do mundo.
13
Figura 1. Taxa de incidência de câncer de ovário por 100.000 mulheres, por país –
2012 (19)
.
A taxa de mortalidade por câncer de ovário no mundo, em 2012, foi da ordem de
3,7 óbitos por 100.000 mulheres. Tal observação demonstrou a importante participação
relativa da neoplasia no número de óbitos, representando a principal causa de morte por
tumores ginecológicos nos países desenvolvidos. O câncer de ovário apresentou-se
também como a segunda causa de óbitos por neoplasia maligna ginecológica em regiões
de menor nível de desenvolvimento, situação em que foi superado pelo câncer de colo
uterino (19)
.
Em regiões mais desenvolvidas, a taxa de mortalidade por câncer de ovário
mostrou-se ao redor de 5,0 óbitos por 100.000 mulheres. Em regiões de menor nível de
desenvolvimento, a taxa de mortalidade foi de 3,1 óbitos por 100.000 mulheres (19)
.
14
A figura 2 demonstra as taxas de incidência e de mortalidade para os principais
tumores malignos no sexo feminino, segundo nível de desenvolvimento.
Figura 2. Taxa de incidência e taxa de mortalidade específica, por 100.000 mulheres,
para as principais neoplasias malignas no sexo feminino, segundo nível de
desenvolvimento regional – Mundo – 2012 (19)
.
15
A tabela 1 apresenta um comparativo entre diferentes regiões do globo quanto a
incidência e mortalidade por câncer de ovário.
Tabela 1. Indicadores de morbidade e mortalidade por região do globo para o câncer de
ovário – 2012.
Região
Incidência Mortalidade
Número
absoluto
de casos
novos
Taxa de
incidência
por
100.000
mulheres*
Risco
acumulado
(%)**
Número
absoluto
de
óbitos
Taxa de
mortalidade
por 100.000
mulheres*
Risco
acumulado
(%)**
Europa 65.584 9,9 1,1 42.749 5,4 0,6
América do
Norte 23.529 8,1 0,9 16.995 5,0 0,6
América Latina
e Caribe 17.921 5,6 0,6 11.471 3,5 0,4
Ásia 111.887 5,0 0,5 66.215 3,0 0,3
África 17.755 4,8 0,5 13.085 3,8 0,4
Oceania 2.043 8,0 0,9 1.402 4,9 0,6
Regiões mais
desenvolvidas 99.752 9,1 1,0 65.904 5,0 0,6
Regiões menos
desenvolvidas 138.967 5,0 0,5 86.013 3,1 0,3
Mundo 238.719 6,1 0,7 151.917 3,7 0,4
* dados ajustados por idade para a população mundial padrão
** risco acumulado ao longo da vida, considerando o limite de 74 anos de idade (19)
.
Esta tabela, além de outras informações, demonstra que o risco acumulado de se
desenvolver neoplasia maligna de ovário ao longo da vida, em regiões de maior nível
desenvolvimento, foi estimado em 1,0%. Já em regiões menos desenvolvidas, o risco
encontra-se em torno de 0,5%. Em outras palavras, estes dados indicam que uma em
cada 100 mulheres em países mais desenvolvidos e uma em cada 200 mulheres em
países de menor nível desenvolvimento poderão ser diagnosticadas com a neoplasia ao
longo da vida. Para a população mundial, o risco acumulado de 0,7% demonstra que
16
cerca de uma em cada 150 mulheres no globo poderão desenvolver o tumor maligno em
algum momento da vida (19)
.
Em termos de mortalidade, o risco acumulado de óbito ao longo da vida por
câncer de ovário foi estimado em 0,4%. Este risco mostrou-se significativamente mais
expressivo em regiões de maior nível de desenvolvimento (0,6%) quando comparado ao
indicador em regiões consideradas menos desenvolvidas (0,3%). Isto significa que uma
em cada 250 mulheres poderá evoluir para óbito por câncer de ovário, ao longo da vida,
em todo o mundo. Em países desenvolvidos, a relação é de, aproximadamente, um óbito
para cada 170 mulheres e, em países com menor nível de desenvolvimento, a relação é
de uma morte para cada 330 mulheres (19)
.
A figura 3 ilustra a distribuição geográfica da taxa de mortalidade por câncer de
ovário no mundo.
Figura 3. Taxa de mortalidade por câncer de ovário por 100.000 mulheres, por país –
2012 (19)
.
17
A taxa de letalidade, definida como a relação entre o número de óbitos e o
número de casos da doença, em determinado período, também pôde ser estimada a
partir dos dados deste estudo. Para a população mundial, estimou-se que, em torno de
60% das mulheres que desenvolveram a neoplasia maligna de ovário, evoluíram para
óbito. Resultados semelhantes foram verificados em países de maior e menor nível de
desenvolvimento.
Em decorrência da elevada letalidade do câncer de ovário, a prevalência
estimada da doença em um período de cinco anos mostrou-se inferior a de outros
diagnósticos de incidência semelhante, como tumores de tireoide e de útero (20)
. Este
fenômeno ocorreu independentemente do nível de desenvolvimento regional. A figura 4
ilustra esta situação em detalhes.
18
Figura 4. Incidência e prevalência em 5 anos, expressa em número estimado de casos x
100, para as principais neoplasias malignas no sexo feminino, por nível de
desenvolvimento regional – Mundo – 2012 (20).
Acredita-se que dois terços dos casos de neoplasia maligna de ovário sejam
diagnosticados por volta da sexta e da sétima décadas de vida, caracterizando-a, assim,
19
como doença da pós-menopausa (7)
. Dados divulgados pela Organização Mundial de
Saúde(21)pareceram corroborar a afirmação (19)
. No ano de 2012, 67,9% dos casos novos
de câncer de ovário ocorreram após os cinquenta anos de idade em todo o mundo. Em
regiões consideradas mais desenvolvidas do globo, este percentual superou 80% e em
regiões de menor nível de desenvolvimento, o índice mostrou-se ao redor de 60%. A
tabela 2 apresenta estas informações em maiores detalhes.
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14.9
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%
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%
35,7
10.9
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%
16,5
22.2
33
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%
22,7
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10,6
%
37,9
8.2
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%
16,4
18.8
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(19
) .
21
Para a comparação entre regiões do globo, é imprescindível o conhecimento da
qualidade das informações e estimativas disponíveis. A figura 5 exemplifica a
distribuição de qualidade das estimativas de incidência (figura a) e de mortalidade por
câncer (figura b) segundo a Organização Mundial de Saúde (19)
.
Esta figura permite observar diferenças em termos de cobertura do Registro de
Câncer de Base Populacional (RCBP) e qualidade de informações vitais (19)
. Enquanto
países de maior nível de desenvolvimento apresentaram elevada cobertura para os casos
novos de câncer, as estimativas existentes em regiões de menor nível de
desenvolvimento demonstraram irregularidade dos registros. As informações vitais
apresentaram elevada qualidade em países desenvolvidos e existência de incompletude
de dados nas regiões de menor nível de desenvolvimento (19)
.
22
Figura 5. Qualidade das estimativas de incidência (a) e mortalidade (b) por câncer,
segundo país – Mundo – 2012 (19)
.
No Brasil, segundo estimativas do Instituto Nacional de Câncer (1)
, no ano de
2016, ocorreram 6.150 casos novos de neoplasia maligna de ovário. Tal resultado fez
23
com que este tumor fosse considerado o sétimo mais frequente no gênero feminino. No
mesmo ano, a mama apresentou-se como a localização primária mais comum,
correspondendo a 28,1% das neoplasias em mulheres. Na sequência vieram cólon e reto
(8,6%), colo de útero (7,9%), traqueia, brônquio e pulmão (5,3%), estômago (3,7%),
corpo do útero (3,4%) e ovário (3,0%) (1)
.
A figura 6 representa os dez principais tumores, por localização primária, sexo,
número absoluto de casos novos e participação relativa.
Figura 6. Número absoluto e participação relativa dos tumores mais frequentes no país,
por sexo e localização primária – Brasil (1)
.
A taxa bruta de incidência do câncer de ovário no país foi estimada em 6,0 casos
novos por 100.000 mulheres. Para as capitais brasileiras, este valor mostrou-se ainda
mais expressivo, da ordem de 8,9 casos novos por 100.000 mulheres (1)
. É interessante
observar que, embora a taxa de incidência no Brasil corresponda àquela observada em
países de menor nível de desenvolvimento, o valor médio verificado em capitais do país
apresentou-se similar ao resultado de países mais desenvolvidos. Além disso, em geral,
estados de maior renda per capita apresentaram taxa de incidência mais elevada que os
demais.
24
A tabela 3 representa a taxas de incidência bruta por câncer de ovário, segundo
região geográfica e correspondentes capitais. Já a figura 7 ilustra a distribuição da taxa
bruta de incidência por Unidade da Federação (UF).
Tabela 3. Estimativa do número de casos novos e da taxa bruta de incidência do câncer
de ovário, por região geográfica, considerando estados e capitais – Brasil – 2016 (1)
.
Região geográfica
Estados Capitais
Número
absoluto de
casos
novos
Taxa bruta de
incidência por
100.000
mulheres
Número
absoluto de
casos novos
Taxa bruta de
incidência por
100.000
mulheres
Centro-Oeste 530 7,0 160 10,7
Nordeste 1.420 4,9 510 8,0
Norte 250 2,9 170 5,6
Sudeste 2.960 6,8 1.120 9,8
Sul 990 6,7 210 10,1
Brasil 6.150 6,0 2.170 8,9
25
Figura 7. Estimativa da taxa bruta de incidência do câncer de ovário por Unidade da
Federação – Brasil – 2016 (1)
.
No ano de 2012, o risco acumulado de desenvolvimento de câncer de ovário no
Brasil foi estimado em 0,6%. Isto significa que, em torno de, uma em cada 170
mulheres deve ser diagnosticada como portadora de neoplasia maligna de ovário ao
longo da vida (19)
.
Assim como para a população mundial, a distribuição de incidência por faixa
etária no Brasil também se apresentou concentrada em faixas etárias mais elevadas. De
fato, 68,7% dos casos novos observados em 2012 ocorreram em mulheres com 50 anos
ou mais (19)
. A tabela 4 ilustra estas afirmações.
26
Tabela 4. Frequência absoluta, frequência relativa e taxa de incidência do câncer de
ovário no Brasil por faixa etária
Faixa etária
Número
absoluto de
casos novos
Número
relativo de
casos novos
Taxa de
incidência
por 100.000
mulheres*
0 a 14 anos 59 1,0% 0,2
15 a 39 anos 726 12,5% 1,8
40 a 44 anos 430 7,4% 6,3
45 a 49 anos 601 10,4% 9,2
50 a 54 anos 709 12,2% 12,3
55 a 59 anos 713 12,3% 15,1
60 a 64 anos 661 11,4% 17,8
65 a 69 anos 559 9,6% 20,4
70 a 74 anos 484 8,3% 22,9
75 anos ou mais 862 14,9% 25,3
* dados ajustados por idade para a população mundial padrão (19)
.
É importante destacar que as estimativas de incidência divulgadas pelo Instituto
Nacional de Câncer (1)
são produzidas mediante multiplicação da taxa de mortalidade
observada em determinada região do país pela razão entre os valores de incidência e
mortalidade locais disponíveis no Registro do Câncer de Base Populacional (RCBP).
Deste modo, a fórmula utilizada para o cálculo pode ser expressa como se segue:
, em que
TIL = Taxa de incidência estimada;
TML = Taxa de mortalidade estimada por série histórica de mortalidade;
IR = Taxa de incidência bruta do RCBP (período entre 2002 e 2011); e
MO = Taxa de mortalidade bruta do RCBP (período entre 2002 e 2011).
Considerando-se a metodologia de cálculo, é possível perceber que a precisão da
estimativa para a incidência depende diretamente da qualidade dos dados disponíveis no
27
Sistema de Informação de Mortalidade (SIM) e no Registro de Câncer de Base
Populacional (RCBP).
Embora se observe progressiva melhoria no preenchimento das declarações de
óbito, ainda existe certo grau de subnotificação e classificação por causas mal definidas
em algumas regiões (1)
. De todo modo, um estudo avaliou a confiabilidade das
informações disponíveis no Sistema de Informação de Mortalidade para neoplasias
malignas e observou índices bastante elevados. Especificamente para o câncer de
ovário, a confiabilidade estimada foi da ordem de 97,7% (22)
.
Outros fatores que devem ser ponderados referem-se à cobertura e à qualidade
das informações disponíveis no Registro de Câncer de Base Populacional. A tabela 5
ilustra os casos novos de câncer de ovário no Brasil, no período compreendido entre
2005 e 2014, por Registro de Câncer de Base Populacional (23)
. É possível observar a
existência de defasagem na atualização dos registros e irregularidade no preenchimento
das informações. A cobertura populacional relaciona-se à existência de mais de vinte
unidades no país, distribuídas em todas as regiões geográficas, incluindo capitais e
interior.
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5
8.3
42
30
A expectativa para os próximos anos é que o número de casos novos de
neoplasia maligna de ovário no Brasil aumente. Estimativas apontam incremento entre
os anos de 2012 e 2035, conforme demonstrado na tabela 6 (19)
.
Tabela 6. Estimativa do número absoluto de casos novos de câncer de ovário, por ano –
Brasil – 2012 a 2035 (19)
.
Ano Número absoluto
de casos novos
2012 5.804
2015 6.282
2020 7.162
2025 8.092
2030 9.032
2035 9.932
Expressiva parcela deste incremento no número de casos é atribuída ao efeito
demográfico e ao envelhecimento populacional (19)
. A figura 8 ilustra esta situação para
o ano de 2035, tendo como base a incidência em 2012.
Figura 8. Estimativa de casos novos de câncer de ovário no ano de 2035, a partir da
incidência em 2012 e da expectativa de efeito demográfico – Brasil (19)
.
31
Ainda que a neoplasia maligna de ovário corresponda a uma pequena proporção
dos casos de malignidades diagnosticadas no país (3,0%), atualmente ela ocupa a
segunda posição em mortalidade dentre os tumores ginecológicos e a nona entre todos
os tumores no sexo feminino (2)
.
No ano de 2013 ocorreram 3.283 óbitos decorrentes do câncer de ovário, o que
correspondeu a uma participação relativa da ordem de 3,7% das mortes por neoplasias
malignas em mulheres. Os tumores malignos de mama (15,8%), brônquio e pulmão
(10,7%), colo de útero (6,0%), cólon (5,7%), estômago (5,6%), pâncreas (4,8%), fígado
e vias biliares (4,2%) e encéfalo (3,9%) apresentaram maior participação percentual (2)
.
A tabela 7 demonstra o número absoluto de óbitos e a participação relativa por
neoplasia maligna, no gênero feminino.
Tabela 7. Número absoluto de óbitos e participação relativa segundo localização
primária do tumor no sexo feminino – Brasil – 2013.
Localização primária Número absoluto
de óbitos
Participação
relativa
Mama 14.206 15,8%
Brônquio e pulmão 9.646 10,7%
Colo de útero 5.430 6,0%
Cólon 5.120 5,7%
Estômago 5.040 5,6%
Pâncreas 4.335 4,8%
Fígado e vias biliares 3.759 4,2%
Encéfalo 3.497 3,9%
Ovário 3.283 3,7%
Reto 2.091 2,3%
Fonte: Sistema de Informações sobre Mortalidade (2)
.
No ano de 2013, a taxa de mortalidade por câncer de ovário no Brasil ajustada
para a população mundial foi de 3,0 óbitos por 100.000 mulheres (24)
. Tal resultado
mostrou-se similar ao demonstrado para regiões com menor nível de desenvolvimento –
32
3,1 óbitos por 100.000 mulheres. Em ambas situações, a taxa de mortalidade por
neoplasia maligna de ovário foi superada apenas pelo tumor de colo de útero, dentre os
tumores ginecológicos.
No Brasil, a taxa de mortalidade ajustada para a população mundial foi maior na
região Sul (3,4 óbitos por 100.000 mulheres), seguida pela região Centro-Oeste (3,3
óbitos por 100.000 mulheres). A menor taxa de mortalidade ocorreu na região Norte
(2,0 óbitos por 100.000 habitantes do sexo feminino) (24)
.
A tabela 8 ilustra a taxa de mortalidade bruta e a ajustada para a população
mundial, segundo região geográfica. Já a figura 9 representa a distribuição da taxa de
mortalidade por Unidade da Federação.
Tabela 8. Taxas de mortalidade por câncer de ovário bruta e ajustada para a população
mundial por 100.000 mulheres, por região geográfica – Brasil – 2013.
Região geográfica
Taxa bruta de
mortalidade por
100.000 mulheres
Taxa de mortalidade
ajustada* por 100.000
mulheres
Centro-Oeste 3,2 3,3
Nordeste 2,6 2,5
Norte 1,5 2,0
Sudeste 3,8 3,1
Sul 4,3 3,4
Brasil 3,3 3,0
* dados ajustados por idade para a população mundial padrão
Fontes: Sistema de Informação sobre Mortalidade (SIM), Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística
(IBGE) e Instituto Nacional do Câncer (INCA) (24)
.
33
Figura 9. Taxa de mortalidade por câncer de ovário ajustada para a população mundial
padrão, por Unidade da Federação – Brasil – 2013 (24)
.
No ano de 2013, observou-se maior concentração de óbitos por câncer de ovário
em faixas etárias acima de 50 anos (24)
. De fato, 81,1% do óbitos no Brasil
enquadraram-se nesta categoria, conforme a tabela 9.
34
Tabela 9. Número de óbitos e taxa de mortalidade por câncer de ovário por faixa etária
– Brasil – 2013.
Faixa Etária Número absoluto
de óbitos
Número relativo
de óbitos
Taxa de mortalidade
por 100.000 mulheres
0 a 14 anos 6 0,2% 0,07
15 a 39 anos 211 6,4% 0,19
40 a 49 anos 403 12,3% 3,09
50 a 59 anos 702 21,4% 7,14
60 a 69 anos 838 25,5% 13,57
70 a 79 anos 688 21,0% 19,13
80 anos ou mais 435 13,3% 23,81
Brasil 3.283 100,0% 2,96*
* dados ajustados por idade para a população mundial padrão
Fontes: Sistema de Informação sobre Mortalidade (SIM), Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística
(IBGE) e Instituto Nacional do Câncer (INCA) (24)
.
Em decorrência da distribuição dos óbitos nas diferentes faixas etárias, é
possível estimar-se o número médio de anos potenciais de vida perdidos e a
correspondente taxa. Partindo-se de um limite superior de 70 anos, foram contabilizados
33.305 anos potenciais de vida perdidos em 2013 – uma taxa de 0,36 anos de vida
perdidos por 1.000 mulheres (24)
. Neste sentido, é interessante acrescentar que a
expectativa de vida média ao nascer para as mulheres brasileiras, calculada pelo
Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística, encontra-se em 79,1 anos da idade (25)
.
A tabela 10 representa os anos potenciais de vida perdidos por câncer de ovário
no Brasil.
35
Tabela 10. Anos potenciais de vida perdidos por câncer de ovário – Brasil – 2013.
Faixa etária Anos potenciais de
vida perdidos
Taxa de anos
potenciais de vida
perdidos por 1.000
mulheres
0 a 10 anos 0 0,00
0 a 14 anos 345 0,04
15 a 19 anos 840 0,10
20 a 29 anos 2.250 0,13
30 a 39 anos 5.075 0,33
40 a 49 anos 10.075 0,77
50 a 59 anos 10.530 1,07
60 a 69 anos 4.190 0,68
Total 33.305 0,36
Fontes: Sistema de Informação sobre Mortalidade (SIM), Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística
(IBGE) e Instituto Nacional do Câncer (INCA) (24)
.
Em relação ao indicador de anos potenciais de vida perdidos por região
geográfica, observou-se que as regiões Centro-Oeste e Sul apresentaram os resultados
mais significativos em 2013. Considerando o limite superior de 70 anos, estimou-se
uma perda da ordem de 0,44 anos por 1.000 mulheres na região Centro-Oeste e de 0,42
anos por 1.000 mulheres na região Sul (24)
. A tabela 11 apresenta estes resultados por
região geográfica.
36
Tabela 11. Anos potenciais de vida perdidos por câncer de ovário, por região
geográfica – Brasil – 2013.
Região
geográfica
Anos potenciais
de vida
perdidos
Taxa de anos
potenciais de
vida perdidos
por 1.000
mulheres
Centro-Oeste 2.990,0 0,44
Nordeste 8.172,5 0,32
Norte 1.607,5 0,21
Sudeste 15.082,5 0,39
Sul 5.452,5 0,42
Brasil 33.305,0 0,36
Fontes: Sistema de Informação sobre Mortalidade (SIM), Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística
(IBGE) e Instituto Nacional do Câncer (INCA) (24)
.
A Organização Mundial de Saúde estima o risco acumulado de óbito por câncer
de ovário ao longo da vida, no Brasil, em 0,4%. Isto representa a ocorrência de um óbito
por neoplasia para cada 250 mulheres (18)
.
A taxa de mortalidade por câncer de ovário apresenta tendência crescente ao
longo dos anos. A figura 10 ilustra a evolução do indicador entre os anos de 1980 e
2013 (2)
.
37
Figura 10. Evolução da taxa de mortalidade por câncer de ovário ajustada por idade
para a população mundial – Brasil – 1980 a 2013 (2)
.
A expectativa para os próximos anos é que o número de óbitos por câncer de
ovário no país continue a crescer. De fato, estimativas apontam para incremento
importante entre os anos de 2012 e 2035, em decorrência do aumento de casos novos e
manutenção de elevada letalidade. Tal como para a incidência, proporção significativa
deste aumento pode ser explicada pelo envelhecimento populacional e pela transição
demográfica, conforme demonstram a tabela 12 e figura 11 (19)
.
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
38
Tabela 12. Estimativa do número absoluto de óbitos por câncer de ovário, por ano –
Brasil – 2012 a 2035 (19)
.
Ano Número absoluto de
óbitos
2012 3.846
2015 4.211
2020 4.905
2025 5.678
2030 6.498
2035 7.326
Figura 11. Estimativa do número absoluto de óbitos por câncer de ovário no ano de
2035, a partir da incidência em 2012 e da previsão de efeito demográfico – Brasil (19)
.
3.1.2 Patogênese do câncer de ovário
O câncer de ovário é, habitualmente, classificado de acordo com o tecido de
origem. O tumor epitelial, subtipo mais frequente, é encontrado em aproximadamente
90% dos casos e inclui ainda as neoplasias malignas primárias de peritônio e de tubas
uterinas. Este subtipo pode ser categorizado, de acordo com características
morfológicas, em seroso, mucinoso, endometrióide, células claras, células transicionais
(tumor de Brenner), misto e indiferenciado (6)
.
39
A tabela 13 representa a histologia dos principais tumores epiteliais ovarianos,
frequência relativa e células análogas.
Tabela 13. Patologia dos tumores epiteliais ovarianos.
Tipo histológico Tipo de célula análoga
Seroso (75%) Endossalpingeal
Mucinoso (10%) Endocervical
Endometrióide (10%) Endometrial
Células claras Mulleriana
Células transicionais (tumor de Brenner) Transicional
Tumor de células escamosas Escamosa
Epitelial misto Mista
Indiferenciado Anaplásica
Não-classificado Mesotelioma e outras
Fonte: Adaptado de Jelovac, Deborah e Armstrong, 2011 (6)
.
Outros tumores malignos de ovário menos frequentes apresentam origem
relacionada a células estromais (5 a 8% dos casos) e germinativas (3 a 5% dos casos) (4)
.
A figura 12 representa os subtipos de neoplasia maligna ovariana de acordo com
a origem celular das lesões (26)
.
40
Figura 12. Subtipos de neoplasia maligna ovariana segundo origem celular (26)
.
A patogênese do câncer de ovário ainda é pouco compreendida. Atualmente
sugere-se que a neoplasia epitelial possa ser categorizada em dois grupos, de acordo
com o sítio provável de origem: ovário ou tuba uterina (27)
.
O primeiro grupo, com provável origem em ovário, inclui as histologias
mucinosa, endometrioide, células claras, borderline e serosa de baixo grau. O
desenvolvimento de algumas neoplasias, particularmente o carcinoma endometrioide e
o tumor de células claras, podem estar relacionados à endometriose – condição benigna
que pode acometer os ovários (27)
. Inclusões mullerianas no córtex ovariano são outra
fonte potencial para o surgimento de carcinomas ovarianos primários, sobretudo em
subtipos histológicos mucinoso e seroso de baixo grau. A evidência demonstra que estas
neoplasias originam-se de células adquiridas durante os anos reprodutivos,
transportadas a partir de tubas uterinas e endométrio (27)
.
O segundo grupo consiste em tumores serosos pélvicos extrauterinos –
particularmente aqueles considerados de alto grau e associados a pior prognóstico para
41
as pacientes. Acredita-se que a maioria destas neoplasias tenha origem nas tubas
uterinas (27)
.
Diversas lesões precursoras parecem estar relacionadas ao surgimento de
carcinomas epiteliais ovarianos. Neoplasias de baixo grau podem se desenvolver
gradualmente em virtude de aberrações genéticas na divisão celular que determinam o
crescimento de epitélio mulleriano. Estas alterações podem levar a crescimento celular
mais lento, com preservação da diferenciação epitelial e progressão gradual para
neoplasia maligna (27)
.
A figura 13 demonstra o carcinoma seroso de baixo grau, variante caracterizada
por uniformidade nuclear, grau leve de atipia citoplasmática, menor índice proliferativo,
arquitetura micropapilar, ausência de necrose e baixa associação com mutação em p53
(28).
42
Figura 13. Carcinoma ovariano seroso de baixo grau (28)
.
Uma potencial lesão precursora para os carcinomas pélvicos serosos de alto grau
é a neoplasia intraepitelial serosa tubária. Trata-se de uma lesão expansiva na tuba
uterina com evidência de mutações no gene TP53 e morfologia atípica. Nesta situação,
o processo de transformação neoplásica ocorre de forma mais dramática e repentina,
com menor grau de diferenciação celular (27)
.
A figura 14 representa o carcinoma seroso de alto grau, variante caracterizada
por atipia citoplasmática, elevado pleomorfismo celular e maior atividade mitótica (28)
.
43
Figura 14. Carcinoma ovariano seroso de alto grau (28)
.
A variante de alto grau também costuma demonstrar maior expressão imuno-
histoquímica para proteínas envolvidas em proliferação ou apoptose celular, como p53,
MIB1 e BCL2 (28)
.
Mutações no gene TP53 estão entre as anormalidades genéticas mais
comumente identificadas em neoplasias humanas (29)
. Trata-se de gene supressor
tumoral que codifica uma proteína envolvida no crescimento celular. A presença de
mutação em tal gene frequentemente determina intensa e difusa positividade nuclear ao
estudo imuno-histoquímico, como demonstra a figura 15 (28)
.
44
Figura 15. Positividade nuclear difusa para p53 em carcinoma seroso de alto grau (28)
.
Uma importante implicação clínica da patogênese ovariana refere-se à
necessidade do completo exame das tubas uterinas, sobretudo em terço distal, nos casos
de neoplasia serosa comprovada ou em pacientes com risco aumentado para o tumor (27)
.
Estudos demonstram que a neoplasia intraepitelial serosa tubária tem sido
evidenciada em 33 a 59% dos casos de carcinoma seroso pélvico de alto grau
localmente avançado ou metastático, conforme demonstra a tabela 14 (27)
.
45
Tabela 14. Frequência de neoplasia intraepitelial serosa tubária associada em pacientes
com diagnóstico de carcinoma seroso pélvico de alto grau (27)
.
Ademais, em revisão envolvendo mulheres com risco aumentado para neoplasia
maligna ovariana e que realizaram salpingo-ooforectomia bilateral redutora de risco,
identificou-se a presença de neoplasia serosa invasiva ou pré-invasiva em 4 a 17% dos
casos, sendo cerca de 78% destes tumores localizados em tuba uterina (27)
. A tabela 15
ilustra esta situação em detalhes.
Tabela 15. Frequência de neoplasia intraepitelial serosa tubária em espécimes de
salpingo-ooforectomia bilateral redutora de risco (27)
.
Estudo n Neoplasia serosa pélvica
n (percentual)
Envolvimento tubário
n (percentual)
Colgan et al, 2011 39 5 (13) 4 (80)
Leeper et al, 2002 30 5 (17) 3 (60)
Powell et al, 2005 67 7 (10) 5 (57)
Carcangiu et al, 2006 50 6 (12) 4 (67)
Finch et al, 2006 159 7 (4) 6 (86)
Callahan et al, 2007 100 7 (7) 7 (100)
Hirst et al, 2009 45 4 (9) 4 (100)
Total 490 41 (8) 32 (78)
Além destes achados, alguns especialistas sugerem que cerca de 30% dos
carcinomas serosos de origem tubária demonstram positividade em pesquisa para
Estudo n Diagnóstico Neplasia intra-epitelial
serosa tubária
n (percentual)
Kindelberger et al, 2007 44 Carcinoma de ovário 20 (45)
Carlson et al, 2008 19 Carcinoma peritoneal primário 9 (47)
Roh et al, 2009 78 Carcinoma de ovário 28 (36)
Przybycin et al, 2010 41
Carcinoma de ovário e
peritoneal primário 24 (59)
Seidman et al, 2011 51 Carcinoma peritoneal primário 28 (56)
Leonhardt et al, 2011 9 Carcinoma peritoneal primário 3 (33)
46
mutação germinativa nos genes BRCA1 e BRCA2. A maior proporção de mutações pode
ser encontrada em mulheres com diagnóstico de neoplasia maligna de ovário em idade
inferior a 60 anos, ascendência judaica Ashkenazi, história familiar de neoplasia maligna
em mama ou ovário e história pessoal pregressa de câncer de mama. Por conta disso,
esta desproporcional associação com neoplasia intra-epitelial serosa tubária deve
representar um papel importante na identificação dos portadores de mutação
germinativa (30)
.
Finalmente, os tumores de ovário associados a mutações germinativas
envolvendo genes BRCA1/2 apresentam, frequentemente, histologia epitelial não-
mucinosa predominantemente de subtipo seroso, de alto grau e estádio avançado.
Apesar disso, a malignidade exibe melhor prognóstico e sobrevida em cinco anos
quando comparada com a neoplasia esporádica (31)
.
Uma revisão de literatura estimou a sobrevida em 3.879 pacientes com o
diagnóstico de câncer de ovário. Neste estudo, foram calculados estimativa pontual e
intervalo de confiança de 95% (IC 95%). A sobrevida em cinco anos foi de 44% (44%;
IC 95%: 40-48%) em portadores de mutação em BRCA1, de 52% (52%; IC 95: 46-58%)
em portadores de mutação em BRCA2 e de 36% (36%; IC 95%: 34-38%) em não-
portadores de mutação germinativa. O risco relativo (RR) foi significativamente inferior
em portadores de mutação nos genes BRCA1 (RR=0,73; IC 95%: 0,64-0,84) e BRCA2
(RR=0,61; IC 95%: 0,50-0,76), em comparação com não-portadores de mutação
germinativa (31)
.
A figura 16 representa as estimativas de sobrevida acumulada (curva de Kaplan-
Meier) na presença e ausência de mutação germinativa nesta revisão (31)
.
47
Figura 16. Estimativa de sobrevida em cinco anos por câncer de ovário segundo
mutação germinativa (31)
.
Uma explicação plausível para estes achados refere-se à melhor resposta a
agentes derivados de platina nos tumores germinativos. Além disso, outra classe de
drogas em estudo, os inibidores da poli-adenosina-difosfato-ribose-polimerase
(inibidores da PARP), têm como alvo células com mecanismo de reparo do ácido
desoxirribonucleico (DNA) defeituoso, tal como acontece nos portadores de mutação
nos genes BRCA1 e BRCA2 (31).
Apesar de ter sido demonstrada maior sobrevida de curto prazo em portadores
de mutação germinativa, esta vantagem parece reduzir-se ao longo do tempo e pode ser
revertida após dez anos de seguimento (32, 33)
. Uma revisão avaliou 6.556 casos de
câncer de ovário provenientes de 27 estudos observacionais e estimou a sobrevida em
dez anos em 30% para não-portadores de mutação (30%; IC 95%: 28-31%), 25% para
48
portadores de mutação germinativa em BRCA1 (25%; IC 95%: 22-28%) e 35% para
portadores de mutação germinativa em BRCA2 (35%; IC 95%: 30-41%) (32)
.
A figura 17 representa a curva de sobrevida de longo prazo para o câncer de
ovário nesta revisão, considerando portadores e não-portadores de mutação em genes
BRCA1/2 (32)
.
Figura 17. Estimativa de sobrevida em dez anos por câncer de ovário segundo mutação
germinativa (32)
.
Apesar de melhor resposta inicial à quimioterapia em portadores de mutação
germinativa, a probabilidade de recidiva tardia mostrou-se similar entre os grupos (32, 33)
.
A figura 18 ilustra esta situação, evidenciando maior proporção de óbitos
precoces entre os casos de neoplasia esporádica e a reversão deste padrão após os
primeiros anos do diagnóstico (33)
.
49
Figura 18. Proporção anual de óbitos por câncer de ovário segundo mutação
germinativa em BRCA1/2 (33)
.
De todo modo, considerando a importante implicação prognóstica e o potencial
tratamento personalizado para portadores de mutação, a adoção de testes genéticos de
rotina para mulheres que desenvolvem câncer de ovário tem se mostrado desejável (31)
.
3.1.3 Fatores de risco relacionados ao desenvolvimento do câncer de
ovário
As melhores fontes de evidência relativas a fatores de risco para o
desenvolvimento de neoplasia maligna de ovário são provenientes de dois grandes
estudos prospectivos de coorte: o United States Nurses’ Health Study e o European
Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (26)
.
50
O primeiro estudo prospectivo citado, distribuído em duas etapas (Nurses’
Health Study e Nurses’ Health Study II), promoveu o acompanhamento de enfermeiras
norte-americanas por um período de até 34 anos. A análise incluiu 221.866 mulheres e
924 casos incidentes de câncer epitelial de ovário confirmado (21, 34)
.
O segundo estudo prospectivo, o European Prospective Investigation into
Cancer and Nutrition, foi desenhado para investigar determinantes dietéticos e estilo de
vida no desenvolvimento de neoplasias malignas. Os participantes foram incluídos entre
1992 e 2000 em dez países europeus (Dinamarca, França, Alemanha, Grécia, Itália,
Holanda, Noruega, Espanha, Suécia e Reino Unido). A análise final abrangeu 327.296
mulheres e 878 casos novos de câncer epitelial de ovário, desde o recrutamento até o
término do seguimento em dezembro de 2006 (35)
.
Estes estudos examinaram a associação entre o desenvolvimento de câncer de
ovário e a exposição a fatores hormonais, reprodutivos e não-reprodutivos (21, 34, 35)
. Um
dos trabalhos também analisou fatores de risco por tipo histológico (21)
.
A duração acumulada dos ciclos menstruais ao longo da vida, definida como o
tempo decorrido entre menarca e menopausa, excluído o período de gestações
completas e uso de contraceptivos, está associada a maior risco de progressão para
câncer de ovário. De fato, o aumento em um ano na duração destes ciclos corresponde a
uma elevação de 2% no risco relativo (RR=1,02; IC 95%: 1,01-1,04) (35)
. A menarca
precoce e a menopausa tardia podem determinar aumento na quantidade de ovulações
ao longo da vida e representar fatores de risco para o câncer de ovário (26)
.
A endometriose parece estar associada ao desenvolvimento de carcinoma
ovariano, com odds ratio (OR) de 1,46 (OR=1,46; IC 95%: 1,31-1,63) (36)
. Uma revisão
de literatura estimou o risco de transformação maligna em aproximadamente 2,5% dos
51
casos de endometriose (26)
. Os subtipos histológicos mais associados com esta
progressão foram os tumores de células claras e o endometrioide (36)
.
Tradicionalmente, duas hipóteses principais têm sido propostas para explicar o
mecanismo patogenético que relaciona o desenvolvimento do carcinoma epitelial de
ovário a seus principais fatores de risco hormonais: a ovulação incessante e a exposição
a gonadotrofinas. A repetida ovulação parece resultar em pequenos traumas no epitélio
ovariano, podendo determinar transformação maligna. A persistente exposição a
gonadotrofinas e a elevada concentração de estradiol também podem exercer efeito
carcinogênico (26)
.
A história familiar e a predisposição genética também representam importantes
fatores de risco. A ocorrência da neoplasia maligna de ovário em um parente de
primeiro grau eleva o risco pessoal ao longo da vida para cerca de 5%. Na existência de
dois ou mais familiares de primeiro grau afetados, este risco pode atingir 7% (4)
. A
susceptibilidade genética para o câncer de ovário foi identificada, sobretudo em
associação com mutações germinativas em genes BRCA1/2 e com mecanismos de
reparo na síndrome de Lynch (37)
.
A tabela 16 ilustra a frequência relativa de mutações germinativas envolvendo
genes BRCA1 e BRCA2 em pacientes com diagnóstico de câncer de ovário, em alguns
estudos selecionados (12-14)
.
52
Tabela 16. Prevalência de mutações germinativas envolvendo genes BRCA1/2 em
pacientes com câncer de ovário (12-14)
.
Referência Total de
pacientes
BRCA1
apenas
BRCA2
apenas
BRCA1
e
BRCA2
Frequên-
cia
relativa
(IC 95%)
Australian Ovarian Cancer
Study Group(12)
1.001 88 53 0
14%
(12-16%)
Estudo de base populacional
em Ontário(13)
1.342 107 67 2
13%
(11-15%)
Tampa Bay Ovarian Cancer
Study(14)
209 20 12 0
15%
(11-21%)
Uma revisão sistemática com metanálise estimou a penetrância dos genes
BRCA1 e BRCA2. Nesta publicação, o termo penetrância definiu o risco acumulado para
o desenvolvimento de câncer de mama e de ovário em portadores de mutação até os 70
anos de idade. O risco acumulado para o desenvolvimento de câncer de mama foi
mensurado em 57% para portadores de mutação em BRCA1 (57%; IC 95%: 47-66%) e
de 49% em BRCA2 (49%; IC 95%: 40-57%). A penetrância envolvendo o câncer de
ovário foi de 40% em portadores de mutação em BRCA1 (40%; IC 95%: 35-46%) e de
18% em BRCA2 (18%; IC 95%: 13-23%) (38)
.
Os resultados demonstraram maior penetrância envolvendo tumores de mama,
mutação germinativa em BRCA1 e idade mais avançada (38)
. A tabela 17 e a figura 19
ilustram estas informações.
53
Tabela 17. Penetrância de mutações germinativas em BRCA1/2 (38)
.
Parâmetro Estimativa
pontual
Estimativa
intervalar (IC
95%)
Penetrância de mutação germinativa em BRCA1
para o desenvolvimento de câncer de mama 57% 47 - 66%
Penetrância de mutação germinativa em BRCA2
para o desenvolvimento de câncer de mama 49% 40 - 57%
Penetrância de mutação germinativa em BRCA1
para o desenvolvimento de câncer de ovário 40% 35 - 46%
Penetrância de mutação germinativa em BRCA2
para o desenvolvimento de câncer de ovário 18% 13 - 23%
Figura 19. Penetrância de mutações germinativas em BRCA1/2 por idade
(38). (A) Risco
para câncer de mama em portadores de mutação em BRCA1, (B) risco para câncer de
mama em portadores de mutação em BRCA2, (C) risco para câncer de ovário em
portadores de mutação em BRCA1, (D) risco para câncer de ovário em portadores de
mutação em BRCA2.
54
Outra recente publicação avaliou, mediante estudo de coorte prospectivo, 9.856
pacientes portadores de mutação germinativa em genes BRCA1/2 (39)
. Neste trabalho,
observaram-se valores de incidência acumulada em 80 anos ainda mais expressivos.
Para o câncer de mama, o risco acumulado foi de 72% (72%; IC 95%: 65-79%) para
portadores de mutação em BRCA1 e de 69% (69%; IC 95%: 61-77%) para portadores
de mutação em BRCA2. Também se verificou crescimento mais acentuado do risco de
câncer de mama entre os adultos mais jovens, sobretudo em portadores de mutação em
genes BRCA1, com posterior progressão constante da incidência ao longo do tempo. O
risco acumulado de câncer de ovário até a idade de 80 anos foi de 44% (44%; IC 95%:
36-53%) para portadores de mutação no gene BRCA1 e de 17% (17%; IC 95%: 11-
25%) para portadores de mutação no gene BRCA2 (39)
.
A síndrome de Lynch representa mutações autossômicas dominantes que elevam
o risco de neoplasia maligna colorretal não-poliposa, além de determinarem maior
predisposição aos cânceres de endométrio, mama e ovário (4)
. Entre 3 a 14% dos
portadores destas mutações desenvolvem câncer de ovário ao longo da vida. Mulheres
portadoras de Síndrome de Lynch respondem por cerca de 1% dos casos de neoplasia
maligna de ovário (26)
.
Também se demonstrou um risco aumentado para o desenvolvimento de câncer
de ovário em pacientes com obesidade, sedentarismo, tabagismo e dieta rica em lipídios.
No entanto, a relação causal com tais condições modificáveis ainda não está bem
estabelecida (4)
.
O uso de contraceptivos orais demonstrou redução no risco relativo (RR) para o
câncer de ovário (RR=0,86; IC 95%: 0,73-1,00). A maior duração de uso esteve
associada a progressiva redução no risco, demonstrando a existência de um gradiente
biológico. Mulheres que utilizaram contraceptivos orais por dez anos ou mais
55
apresentaram risco relativo 45% inferior àquelas que utilizaram a medicação por até um
ano (RR=0,55; IC 95%: 0,41-0,75). Não foi observada associação entre a idade de
início do uso e o risco de câncer de ovário (35)
. A literatura também não demonstrou
diferenças de efeito entre as décadas de 1960, 1970 e 1980 – períodos em que a
concentração de estrogênio reduziu-se substancialmente e que poderiam ser utilizados
com proxies para alta, moderada e baixa dosagem hormonal, respectivamente (40)
.
A paridade também apresenta papel importante no desenvolvimento da
neoplasia maligna de ovário. Comparativamente com nulíparas, as mulheres com filhos
apresentam risco significativamente menor para o tumor (RR=0,71; IC 95%: 0,59-0,87),
com progressiva redução para cada parto adicional. De fato, mulheres com quatro ou
mais gestações completas a termo apresentam risco relativo 38% menor (RR=0,62; IC
95%: 0,46-0,83) que as multíparas e 23% inferior (RR=0,77; IC 95%: 0,57-1,04) ao de
mulheres com apenas um parto (35)
.
Os mecanismos pelos quais contraceptivos orais e paridade podem reduzir o
risco de carcinoma epitelial de ovário não estão completamente estabelecidos, embora
inúmeras hipóteses tenham sido propostas. Possíveis explicações incluem a inibição da
ovulação, a exposição a baixas concentrações de gonadotrofinas, o reduzido fluxo
retrógrado de substâncias provenientes da vagina ou de fatores de crescimento
originários do útero e a exposição a elevada concentração de progesterona. Em
particular, a gestação determina anovulação, reduz a secreção de gonadotrofinas, eleva
os níveis de progesterona e interrompe temporariamente o transporte retrógrado.
Similarmente, contraceptivos orais combinados podem suprimir o ciclo da
gonadotrofina com consequente inibição da ovulação (35)
.
A amamentação pode ser considerada fator protetor para o desenvolvimento do
câncer de ovário. Tal associação mostrou-se significativa apenas quando a duração foi
56
superior a doze meses. O risco estimado nesta situação mostrou-se 28% inferior ao de
mulheres que nunca amamentaram (OR=0,72; IC 95%: 0,54-0,97) (41)
.
A ligadura tubária (RR=0,76; IC 95%:0,64-0,90) e a histerectomia (RR=0,80; IC
95%=0,66-0,97) também demonstraram efeito na redução do risco relativo para o
câncer de ovário em estudo de coorte. O efeito protetor mostrou-se mais proeminente
para os subtipos histológicos não-serosos (34)
.
A salpingo-ooforectomia bilateral tem sido largamente utilizada como estratégia
redutora de risco em portadores de mutação germinativa nos genes BRCA1/2. A
remoção de tubas uterinas e de ovários apresenta importante papel de proteção por
corresponder às topografias mais envolvidas na origem do carcinoma ovariano (42)
.
Uma revisão sistemática com metanálise (43)
, incluindo dez estudos
observacionais e 8.593 participantes, demonstrou o efeito protetor do procedimento não
apenas para o câncer de ovário, mas também em relação ao câncer de mama. Nesta
publicação, a salpingo-ooforectomia bilateral esteve associada a significativa redução
no risco para o desenvolvimento de câncer de ovário (RR=0,21; IC 95%: 0,12-0,39) em
portadores de mutação germinativa. Os dados disponíveis não permitiram a segregação
de efeito para os genes BRCA1 e BRCA2. Em relação ao câncer de mama, a redução do
risco relativo também mostrou-se expressiva e estatisticamente significante (RR=0,49;
IC 95%: 0,37-0,65). Neste caso, similar redução de risco foi encontrada para portadores
de mutação germinativa em BRCA1 (RR=0,47; IC 95%: 0,35-0,64) e BRCA2 (RR=0,47;
IC 95%: 0,26-0,84) (43)
.
A figura 20 ilustra a probabilidade estimada de desenvolvimento de câncer de
ovário, ao longo do tempo, em portadores de mutação germinativa em BRCA1, segundo
a realização de procedimento profilático (42)
.
57
Figura 20. Probabilidade estimada (Kaplan-Meier) de câncer de ovário entre os
portadores de mutação germinativa em BRCA1 segundo conduta terapêutica (42)
.
Apesar da magnitude da redução do risco relativo para o câncer de ovário ser de
aproximadamente 80%, ainda persiste um risco residual de desenvolvimento de câncer
de peritônio, ao longo do seguimento, de 4,3%. Este percentual corresponde a cerca de
nove vezes a proporção observada na população não-portadora de mutação germinativa
(42).
Outra revisão sistemática analisou o impacto da realização de salpingo-
ooforectomia bilateral em estudos prospectivos. Nesta publicação, envolvendo 9.192
portadores de mutação germinativa, o risco relativo para o desenvolvimento de câncer
de ovário apresentou redução após a realização do procedimento cirúrgico profilático
(RR=0,19; IC 95%: 0,13-0,27). O estudo também evidenciou benefício em mortalidade
por todas as causas aos setenta anos de idade (RR=0,32; IC 95%: 0,27-0,38) (44)
.
Embora o maior impacto da salpingo-ooforectomia em termos de mortalidade
seja resultado da redução na incidência do câncer de ovário, existe um importante
58
componente relacionado à diminuição do número de casos novos de neoplasia maligna
de mama (42)
. De fato, a mortalidade específica por câncer de mama e ovário
envolvendo portadores de mutação germinativa em genes BRCA1/2 foi avaliada em um
estudo observacional com 2.482 participantes e 22 centros de pesquisa. Nesta
publicação, observou-se redução no risco de óbito por câncer de ovário (RR=0,21; IC
95%: 0,06-0,80) e câncer de mama (RR=0,44; IC 95%: 0,26-0,76), após a realização de
salpingo-ooforectomia. A redução na mortalidade por todas as causas foi da ordem de
60% (RR=0,40; IC 95%: 0,26-0,61) (45)
.
Finalmente, estudos epidemiológicos sugerem que os subtipos histológicos do
câncer de ovário podem apresentar perfis diferentes para cada fator de risco. O Nurse’s
Health Study observou significante heterogeneidade entre os tumores seroso invasivo,
endometrioide e mucinoso para associações com exposições reprodutivas e não-
reprodutivas (21)
.
As tabelas 18 e 19 ilustram esta afirmação, identificando os principais fatores de
risco ou de proteção e os subtipos histológicos mais associados (21)
.
Tabela 18. Principais fatores de risco para o câncer de ovário e subtipos histológicos
associados (21)
.
Fator de risco Subtipo histológico mais associado
Idade avançada (50 anos ou mais) Seroso invasivo
Maior duração da ovulação Seroso invasivo e endometrioide
Menopausa tardia Endometrioide
Maior índice de massa corporal Endometrioide
Uso de estrogênios na pós-menopausa Endometrioide
Tabagismo Mucinoso
59
Tabela 19. Principais fatores de proteção para o câncer de ovário e subtipos
histológicos associados (21)
.
Fator de proteção Subtipo histológico mais associado
Contraceptivo oral Seroso invasivo e endometrioide
Maior paridade Endometrioide
Amamentação Mucinoso
Ligadura tubária Mucinoso
Histerectomia Mucinoso
3.1.4 Manifestações clínicas e diagnóstico do câncer de ovário
Historicamente, o câncer de ovário tem sido referido como uma doença
silenciosa. No entanto, diversas publicações demonstraram a ocorrência de sintomas,
mesmo em estádios iniciais da doença (46)
. A apresentação clínica da neoplasia está
comumente associada a uma evolução insidiosa e subaguda, incluindo manifestações
pélvicas e abdominais (47)
.
Um estudo determinou a ocorrência de sintomas prévios ao diagnóstico em até
95% dos casos, sendo as manifestações mais frequentes: queixas abdominais (77%),
sintomas relativos ao trato gastrintestinal (70%), dores (58%), sintomas constitucionais
(50%), sintomas relacionados ao sistema urinário (34%) e queixas pélvicas (26%). É
interessante observar que os sintomas ginecológicos mostraram-se como um subgrupo
de sintomas menos frequente. Além disso, verificou-se que 89% das mulheres em
estádios I e II da doença e que 97% dos casos de doença avançada relataram sintomas
prévios ao diagnóstico (46)
.
A neoplasia maligna de ovário costuma apresentar evolução insidiosa e sintomas
vagos que podem ser interpretados como alterações normais relacionadas à idade ou à
menopausa. Diversas manifestações clínicas não são específicas de doença ovariana e
podem simular outras condições como, por exemplo, a síndrome do intestino irritável.
60
Por conta disso, frequentemente, as queixas não são reconhecidas ou valorizadas pelos
profissionais de saúde e pelos próprios pacientes (5)
.
Uma revisão sistemática comparou estudos de aplicação de questionários de
sintomas com trabalhos que revisaram registros e anotações médicas de pacientes com
diagnóstico de câncer de ovário. A proporção de pacientes assintomáticos encontrada no
primeiro grupo foi de 7,2%, valor bastante divergente daquele observado no segundo,
22,6%. Tal diferença pode ser atribuída à documentação em prontuário apenas das
queixas consideradas mais proeminentes pelos médicos. Estas observações demonstram
a importância de se considerar o câncer de ovário como diagnóstico diferencial de
sintomas abdominais e pélvicos crônicos, sobretudo quando ocorrerem no período pós-
menopausa (5)
.
Deste modo, os principais sintomas que podem estar presentes em pacientes com
a neoplasia maligna incluem (47)
.
- Aumento do volume abdominal ou distensão abdominal;
- Urgência ou alteração na frequência urinária;
- Distúrbios alimentares ou saciedade precoce; e
- Dor abdominal ou pélvica.
De fato, em comparação com a população geral, pacientes com o diagnóstico de
câncer de ovário apresentaram mais elevado odds ratio relacionado a distensão
abdominal (OR=240; IC 95%: 46-1.200), sangramento na pós-menopausa (OR=24; IC
95%: 9,3-64), perda de apetite (OR=17; IC 95%: 6,1-50), alteração na frequência
urinária (OR=16; IC 95%: 5,6-48), dor abdominal (OR=12; IC 95%: 6,1-22),
sangramento retal (OR=7,6; IC 95%: 2,5-23) e aumento do volume abdominal (OR=5,3;
61
IC 95% 1,8-16) (48)
. A figura 21 representa a frequência relatada e a evolução temporal
de alguns sintomas selecionados em casos e controles.
Figura 21. Frequência relatada e evolução temporal de sintomas selecionados em casos
de câncer de ovário e controles (48)
.
62
Cabe ressaltar que a maior parte dos sintomas analisados neste estudo
apresentou valor preditivo positivo para câncer de ovário abaixo de 1%, com exceção da
distensão abdominal (2,5%). A associação de sintomas determinou maiores valores
preditivos positivos, de modo que a ocorrência de tal combinação deverá nortear uma
investigação mais cuidadosa (48)
. A figura 22 ilustra essa situação com maior
detalhamento.
Figura 22. Valores preditivos positivos para o câncer de ovário segundo sintomas
selecionados (48)
.
É interessante destacar que mulheres portadoras de neoplasia maligna
apresentam, tipicamente, sintomatologia mais frequente, de maior severidade e de início
mais recente em comparação com outras condições clínicas (46)
.
Um índice considerando seis sintomas frequentes (dor abdominal, dor pélvica,
aumento do volume abdominal, distensão abdominal, distúrbios alimentares e saciedade
63
precoce) pode ser utilizado para prever e identificar a ocorrência de neoplasia. A
duração de qualquer destas queixas em frequência superior a doze episódios mensais e
duração inferior a um ano indica positividade do indicador. O índice apresenta
sensibilidade de 56,7% na identificação da neoplasia em estádios iniciais e de 79,5%
para os estádios avançados, com especificidade superior a 85% (46)
.
O tipo e a severidade dos sintomas nem sempre guardam relação com o estádio
da doença. De fato, a fisiopatologia dos sintomas abdominais em doença confinada a
ovário e pelve não é bem estabelecida. Já na doença avançada, as queixas ocorrem
tipicamente devido à presença de ascite e de metástases em intestino ou omento (47)
.
Para o carcinoma de tuba uterina, uma tríade clássica de sintomas tem sido
descrita: corrimento vaginal claro ou tingido de sangue, dor pélvica e massa pélvica.
Este corrimento vaginal, conhecido como hydrops tubae profluens, ainda que
infrequente, tem sido considerado patognomônico da doença (47, 49)
.
O achado de uma massa anexial ao exame pélvico ou de imagem é apresentação
frequente do câncer de ovário. Esta massa pode ser descoberta durante a avaliação de
sintomas como dor e pressão pélvica ou na rotina de avaliação para outra condição
clínica (47)
.
A avaliação, em casos sugestivos de neoplasia maligna de ovário, deve ser
realizada tipicamente em duas etapas: a avaliação inicial e a exploração cirúrgica (47)
.
A avaliação inicial tem por objetivo determinar o grau de suspeição clínica para
a malignidade. Mulheres com sintomas e achados sugestivos devem ser avaliadas com
exame pélvico, estudos de imagem e dosagem de marcadores tumorais (47)
.
A ultrassonografia transvaginal parece ser superior à ultrassonografia abdominal
e à tomografia computadorizada na detecção de massas anexiais (7)
. Dentre os achados
sugestivos de malignidade ao exame radiológico podem ser citados: ocorrência de cistos
64
complexos contendo componente sólido no interior, espessamento de parede, presença
de septos, projeções papilares e volume superior a 500 cm3 (4, 7)
.
Outro exame diagnóstico muito utilizado é o radioimunoensaio para o marcador
CA-125. Apesar de a dosagem do marcador apresentar-se elevada em mais de 80% dos
pacientes com tumor avançado, a interpretação do teste deve ser avaliada com cautela.
Cerca de 1 a 2% da população normal expressa positividade para o exame e menos de
50% dos tumores limitados a ovário apresentam níveis elevados de CA-125 (6, 7)
. Além
disso, diversas condições benignas como endometriose, leiomioma uterino, doença
inflamatória pélvica, hepatopatia, cistos funcionais, gravidez e menstruação podem
cursar com níveis elevados do marcador, assim como tumores malignos de mama,
pâncreas, estômago, cólon e pulmão. De fato, a medida isolada do marcador não
apresenta sensibilidade e especificidade suficientes para determinar o diagnóstico (3, 4, 7)
.
Apesar disso, níveis do marcador superiores a 65 U/mL em mulheres na pós-
menopausa, portadoras de massa abdominal, indicam grande probabilidade de
malignidade. A maior utilidade da dosagem sérica de CA-125 reside na detecção
precoce de recorrência. A ausência de redução dos níveis do marcador ou a elevação
após cirurgia e quimioterapia podem indicar falha terapêutica (3, 4).
A ultrassonografia transvaginal e a dosagem de CA-125 costumam ser
associadas na investigação do câncer de ovário. No entanto, a combinação de métodos,
ainda que possa aumentar a sensibilidade, frequentemente leva à redução na
especificidade e pode ter implicação no aumento de resultados falso-positivos e na
realização de condutas cirúrgicas desnecessárias (3, 4)
.
Considerando a elevada
frequência de massas pélvicas, esta situação indesejável pode não ser rara. De fato,
dados de autópsia mostram que mais da metade das mulheres após a menopausa, que
65
faleceram em decorrência de causas não-ginecológicas, apresentavam massas anexiais
benignas de até 5,0 cm (50)
.
O quadro 2 elenca os principais critérios de elevada probabilidade para a
neoplasia maligna estabelecidos pelo American College of Obstetricians and
Gynecologists e que indicam a necessidade de referência do paciente a um gineco-
oncologista.
Quadro 2. Critérios para o referenciamento de pacientes com massa pélvica a um
gineco-oncologista (51)
.
Mulheres na pré-menopausa (referenciar se algum critério
presente)
Níveis de CA-125 muito elevados
Presença de ascite
Evidência de metástases abdominais ou em sítios distantes
Mulheres na pós-menopausa (referenciar se algum critério
presente)
Níveis de CA-125 muito elevados
Presença de ascite
Ocorrência de massa pélvica nodular ou fixa
Evidência de metástases abdominais ou em sítios distantes
A exploração cirúrgica deve ser realizada quando há suficiente suspeita baseada
na avaliação inicial. A avaliação pré-operatória inclui análise da tolerância para o
procedimento considerando idade e comorbidades, pesquisa de metástases, exclusão de
doença originária em outro sítio primário e exclusão de malignidade síncrona . Exames
de imagem como tomografia computadorizada e ressonância magnética podem auxiliar
na identificação de ascite e dispersão intra-abdominal. A radiografia de tórax pode
evidenciar efusão pleural, metástases pulmonares e linfadenopatia mediastinal (47)
.
O objetivo do procedimento cirúrgico é confirmar a existência de neoplasia
maligna e, posteriormente, proceder ao estadiamento e à citorredução (47)
. Em estádios
66
iniciais, a biópsia percutânea deve ser desestimulada, em decorrência do risco de
dispersão do tumor para a cavidade pélvica (3)
. A remoção da massa anexial intacta é
fundamental, uma vez que a incisão ou a ruptura podem resultar em estádios mais
avançados e de prognóstico adverso (47)
.
O diagnóstico diferencial do câncer de ovário varia conforme a apresentação
clínica. O quadro 3 apresenta potenciais diagnósticos diferenciais de massa anexial que
incluem condições benignas e malignas (47)
.
Quadro 3. Diagnóstico diferencial de massas anexiais (47)
.
Massa extra-ovariana
Gestação ectópica
Hidrossalpinge ou abscesso tubo-ovariano
Cisto paraovariano
Cisto de inclusão peritoneal
Mioma pediculado
Abcesso diverticular
Abcesso ou tumor apendicular
Câncer de tuba uterina
Doença intestinal inflamatória ou maligna
Rim pélvico
Massa ovariana
Cisto fisiológico simples ou hemorrágico (ex. folicular, corpo lúteo)
Endometrioma
Cisto teca-luteínico
Neoplasia benigna, maligna ou borderline (ex. epitelial, células germinativas)
Carcinoma metastásico (ex. mama, cólon, endométrio)
Eventualmente, manifestações agudas do câncer de ovário, envolvendo efusão
pleural maligna e obstrução intestinal, podem estar presentes. A efusão pleural
frequentemente determina dispneia ao passo que a obstrução intestinal pode cursar com
náuseas e vômitos severos (47)
.
67
3.1.5 Estadiamento e conduta cirúrgica inicial para o câncer de ovário
O estadiamento do câncer de ovário é classicamente cirúrgico e consiste na
realização de laparotomia e citorredução (3)
. Previamente ao procedimento, é importante
realizar avaliação para doença metastática (52)
. Dentre os exames recomendados para o
estadiamento, podem-se citar (53)
:
- Radiografia de tórax;
- Ultrassonografia transvaginal;
- Tomografia computadorizada de abdome superior e pelve;
- Hemograma completo;
- Provas de função renal e hepática;
- Dosagem de CA-125;
- Dosagem de CEA em caso de histologia mucinosa; e
- Citologia oncótica na presença de derrame pleural ou ascite.
A National Comprehensive Cancer Network (NCCN) também recomenda a
realização de testes genéticos para qualquer paciente com o diagnóstico de câncer de
ovário, uma vez que a identificação de síndrome familial pode impactar no tratamento
(52).
O procedimento de citorredução envolve a realização de histerectomia
abdominal total e salpingo-ooforectomia bilateral com a finalidade de remover possíveis
metástases ocultas em ovário contralateral, útero ou outros anexos e tumor primário
síncrono em endométrio (52)
. A cirurgia citorredutora também inclui a ressecção de
linfonodos pévicos e para-aórticos e a omentectomia (3, 4, 6, 8)
. A apendicectomia deve ser
68
indicada quando a origem da lesão é mucinosa em virtude de raros casos de tumor
primário mucinoso em apêndice com metástases ovarianas (8, 52)
.
A exploração abdominal deve ser realizada de maneira sistematizada, acessando
intestino delgado, intestino grosso, mesentério, apêndice, estômago, fígado, vesícula
biliar, baço, omento, diafragma e peritônio. Durante o procedimento, realizam-se
biópsias aleatórias e em áreas suspeitas para detectar micrometástases. Na presença de
ascite, uma amostra de líquido deve ser encaminhada para avaliação citológica.
Adicionalmente, a coleta de lavado peritoneal pode ser obtida mediante instilação de
solução salina na cavidade e posterior remoção. Durante a cirurgia, a congelação pode
auxiliar na confirmação do diagnóstico (52)
.
O estadiamento tumoral pode ser realizado de acordo com a classificação da
International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) (54)
. O quadro 4
apresenta o estadiamento para o câncer de ovário, segundo esta classificação:
69
Quadro 4. Estadiamento de câncer de ovário, tuba uterina e peritônio segundo a
International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) (54)
.
Estádio Definição
I Tumor confinado a ovários ou tubas uterinas.
IA
Tumor limitado a um ovário (cápsula intacta) ou tuba uterina; ausência de
tumor na superfície ovariana ou tubária; ausência de células malignas em
líquido ascítico ou lavado peritoneal.
IB
Tumor limitado a ambos ovários (cápsula intacta) ou tubas uterinas;
ausência de tumor na superfície ovariana ou tubária; ausência de células
malignas em líquido ascítico ou lavado peritoneal.
IC Tumor limitado a um ou ambos ovários ou tubas uterinas com qualquer
dos seguintes achados:
IC1 Derramamento cirúrgico.
IC2 Cápsula rompida antes da cirurgia ou tumor na superfície ovariana ou
tubária.
IC3 Células malignas em líquido ascítico ou lavado peritoneal.
II Tumor que envolve um ou ambos ovários ou tubas uterinas com extensão
pélvica (abaixo da cavidade pélvica) ou câncer peritoneal.
IIA Extensão e/ou implantes em útero e/ou tuba(s) e/ou ovários.
IIB Extensão para outros tecidos pélvicos intraperitoneais.
III
Tumor que envolve um ou ambos ovários ou tubas uterinas ou câncer
peritoneal, com confirmação citológica ou histológica de dispersão para
peritônio fora da pelve e/ou metástase para linfonodos retroperitoneais.
IIIA Linfonodos retroperitoneais positivos e/ou metástase microscópica além
da pelve.
IIIA1 Apenas linfonodos retroperitoneais positivos (citológica ou
hitologicamente confirmados).
IIIA1
(i) Metástase com até 10 mm na maior dimensão.
IIIA1
(ii) Metástase com mais de 10 mm na maior dimensão.
IIIA2 Envolvimento peritoneal microscópico extrapélvico (acima da cavidade
pélvica), com ou sem linfonodos retroperitoneais positivos.
IIIB Metástase peritoneal macroscópica além da pelve com até 2 cm na maior
dimensão, com ou sem linfonodos retroperitoneais positivos.
IIIC
Metástase peritoneal macroscópica além da pelve com mais de 2 cm na
maior dimensão (incluindo extensão tumoral para cápsula de fígado ou
baço, sem envolvimento parenquimal de qualquer um dos órgãos), com
ou sem linfonodos retroperitoneais positivos.
IV Metástases à distância, excluindo metástases peritoneais.
70
Acima de 70% dos pacientes com neoplasia maligna de ovário apresenta-se em
estádios III e IV (4)
. Isto significa que, no momento do diagnóstico, a maior parte dos
casos já exibe algum grau de acometimento de cavidade peritoneal e de outros órgãos
distantes (7)
.
A estimativa de sobrevida em cinco anos para tumores em estádios precoces (I e
II) é mais elevada, apresentando valores caracteristicamente acima de 80%. Por outro
lado, a sobrevida para tumores em estádios avançados (III e IV) pode variar entre 10 a
30% (3, 4)
.
As taxas de sobrevida em um, dois e cinco anos após o diagnóstico, por estádio
tumoral da International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO), são
exemplificadas na tabela 20 (52)
.
Tabela 20. Sobrevida de pacientes com câncer de ovário por estádio tumoral (52)
.
Estádio Número de
pacientes
Sobrevida geral (%)
Um ano Dois anos Cinco anos
IA 632 98,4 96,2 89,6
IB 69 100 93,9 86,1
IC 663 96,3 91,4 83,4
IIA 72 93 87,2 70,7
IIB 93 93,4 84,5 65,5
IIIA 128 88,1 72,6 46,7
IIIB 271 85,7 70,6 41,5
IIIC 2.030 84,8 64,5 32,5
IV 626 72,4 48,4 18,6
O desfecho da cirurgia citorredutora também apresenta associação com a
sobrevida dos pacientes. Neste contexto, existem três possíveis resultados para o
procedimento, considerando o volume residual do tumor (52)
:
71
- Ressecção completa, com ausência de doença visível após a cirurgia;
- Ressecção ótima, com máximo diâmetro tumoral residual de até 1 cm
após a cirurgia; e
- Ressecção subótima, com observação de nódulos tumorais acima de 1
cm após a cirurgia.
A cirurgia de citorredução visa à ressecção completa ou ótima da neoplasia, uma
vez que o prognóstico associa-se de modo inverso ao volume residual tumoral. A
realização do procedimento por um gineco-oncologista apresenta maior probabilidade
de atingir este resultado (6, 9)
.
Uma revisão sistemática envolvendo onze estudos analisou o impacto da
citorredução na sobrevida. A publicação observou maior sobrevida para a citorredução
completa em comparação com a citorredução ótima (RR=2,20; IC 95%: 1,90-2,54). Por
sua vez, a citorredução ótima apresentou melhores resultados em sobrevida que a
citorredução subótima (RR=1,36; IC 95%:1,10-1,68) (55)
.
A figura 23 ilustra o impacto da citorredução e do volume tumoral residual na
sobrevida (52)
.
72
Figura 23. Taxa de sobrevida após o diagnóstico de câncer de ovário segundo tumor
residual (52)
.
Em mulheres com desejo reprodutivo e doença em estádio precoce, a
possibilidade de realização de salpingo-ooforectomia unilateral deve ser considerada (3)
.
No entanto, devido à possibilidade de recorrência tardia, a complementação do
tratamento cirúrgico com histerectomia total abdominal e salpingo-ooforectomia
unilateral deve ser realizada após a constituição da prole (4)
.
3.1.6 Quimioterapia para o câncer de ovário
Pacientes com tumores bem diferenciados e confinados ao ovário apresentam
excelente prognóstico, de modo que, frequentemente, a recomendação consiste apenas
em observação após a cirurgia citorredutora (56)
.
73
Em estádios iniciais, a quimioterapia adjuvante endovenosa, combinando
análogos de platina e taxanos, é a modalidade de eleição na presença de fatores de risco
para recorrência (53, 56)
, tais como:
- Neoplasia de alto grau (grau 3);
- Estádios tumorais IC e II;
- Histologia de células claras; e
- Ruptura de cápsula antes ou após a cirurgia.
Nestes casos de neoplasia em estádio inicial com indicação de quimioterapia
adjuvante, uma opção de tratamento é a associação de carboplatina AUC 6 (dia 1) e
paclitaxel 175 mg/m2 (dia 1), durante três a seis ciclos de 21 dias cada
(53, 56).
A citorredução seguida de quimioterapia sistêmica é a conduta inicial de eleição
para a neoplasia maligna de ovário em estádio avançado. O regime padrão de
tratamento combina agentes derivados de platina e taxanos (57)
. Em geral, a duração do
tratamento envolve a realização de seis ciclos e demonstra vantagem quando a via
intraperitoneal é associada à intravenosa (6)
.
Para pacientes com citorredução ótima, a modalidade combinada de
administração intravenosa e intraperitoneal pode determinar redução no risco de
recorrência (RR=0,78; IC 95%: 0,70-0,96) e óbito (RR=0,81; IC 95%: 0,72-0,90)
quando comparada à via intravenosa exclusiva (58)
.
Um regime quimioterápico utilizado consiste na seguinte combinação, a cada 21
dias, durante seis ciclos (56, 59)
:
- Paclitaxel intravenoso 135 mg/m2, durante 24 horas (dia 1);
74
- Cisplatina intraperitoneal 100 mg/m2, em solução salina (dia 2); e
- Paclitaxel intraperitoneal 60mg/m2 (dia 8).
Para pacientes em estádios IIIC ou IV, a quimioterapia neoadjuvante pode ser
considerada (8)
.
Cerca de 80% dos pacientes apresenta remissão completa após o tratamento
quimioterápico (3, 8)
. No entanto, na maior parte dos casos, a doença evolui com
recorrência, reduzidas chances de cura e indicação de terapia paliativa (6, 8)
. Um sinal
sugestivo de recorrência é o aumento dos níveis do marcador tumoral CA-125, mesmo
na ausência de sintomas clínicos, anormalidades ao exame físico e alterações nos
exames de imagem (3)
.
Atualmente, a associação de terapias-alvo envolvendo agentes biológicos tem
sido utilizada na tentativa de promover a manutenção da sobrevida livre de progressão e
em casos de recorrência tumoral (6)
. O composto mais estudado é o bevacizumabe,
anticorpo monoclonal que atua no fator de crescimento do endotélio vascular (VEFG) e
inibe a angiogênese tumoral – processo pelo qual a neoplasia induz a formação de rede
vascular e promove a invasão e metástases (6)
. Embora o bevacizumabe tenha
demonstrado significante aumento na sobrevida livre de progressão, não se tem
observado melhora em sobrevida geral ou em custo-efetividade com o uso da
medicação (57)
.
Outra classe de droga em estudo para a manutenção da sobrevida livre de doença
refere-se aos inibidores da poli-adenosina-difosfato-ribose-polimerase (PARP) – dentre
os quais, destacam-se o olaparib e o niraparib.
75
Em ensaio clínico randomizado, a recorrência do tumor mostrou-se
significativamente inferior com o uso de olaparib em comparação com o placebo
(RR=0,35; IC 95%: 0,25-0,49) (60)
. A figura 24 ilustra essa afirmação.
Figura 24. Sobrevida livre de progressão do câncer de ovário, segundo terapia de
manutenção (60)
.
Neste estudo, a redução no risco relativo foi mais pronunciada no subgrupo de
pacientes portadores de mutação em genes BRCA1/2, como demonstra a figura 25 (60)
.
De fato, os inibidores da PARP têm como alvo as células com mecanismo de reparo do
DNA defeituoso, tal como acontece nos portadores de mutação germinativa (15)
.
76
Figura 25. Análise de subgrupo para a sobrevida livre de progressão do câncer de
ovário, segundo terapia de manutenção (60)
.
Outro medicamento inibidor da PARP atualmente estudado na terapia de
manutenção do câncer de ovário recorrente sensível à platina é o niraparib. Em recente
publicação, a utilização da droga demonstrou benefícios na duração da sobrevida livre
de progressão, em comparação com a administração oral de placebo. Novamente, o
subgrupo de pacientes portadores de mutação germinativa em genes BRCA1/2
apresentou os desfechos mais favoráveis, com duração mediana da sobrevida livre de
progressão de 21 meses em comparação com 5,5 meses para o grupo placebo (RR=0,27;
IC 95%: 0,17-0,41) (61)
. Tais resultados ainda exigem cautela, dada a necessidade de
avaliação do impacto em desfechos finais, como a sobrevida geral (62)
.
77
3.1.7 Rastreamento populacional para o câncer de ovário
A Organização Mundial de Saúde estabelece diversos critérios para avaliação e
incorporação de testes de rastreamento de doenças para a população geral (7, 63)
. Dentre
estes parâmetros, podem ser citados:
- Prevalência substancial da condição na população;
- Mortalidade importante associada à doença;
- História natural da doença bem caracterizada;
- Disponibilidade de tratamento efetivo para casos em fase inicial;
- Disponibilidade de teste de rastreamento aceitável, custo-efetivo e com
elevadas sensibilidade e especificidade; e
- Existência de concordância entre protocolos clínicos de conduta.
Alguns destes critérios aplicam-se bem ao câncer de ovário, como a elevada
letalidade da doença e a disponibilidade de tratamento efetivo para os estádios iniciais.
Por outro lado, a progressão da doença entre estádios não está suficientemente bem
determinada, além de não ser possível a identificação de uma lesão precursora óbvia (7)
.
A baixa prevalência do câncer de ovário também tem se mostrado importante
fator limitante ao desenvolvimento de estratégias de rastreamento efetivas. Neste
contexto, para que um teste diagnóstico atinja um valor preditivo positivo que justifique
a sua realização rotineira, ele deverá apresentar taxas pouco usuais e elevadas de
sensibilidade e especificidade que justifiquem o risco de procedimento invasivo
desnecessário em pacientes com resultado falso-positivo (7, 64)
.
78
O rastreamento populacional para o câncer de ovário tem sido alvo de estudo
envolvendo 78.216 mulheres, com idade entre 55 e 74 anos. Trata-se de um grande
ensaio clínico controlado e randomizado (PLCO trial) que avaliou desfechos associados
ao rastreamento para câncer de próstata, pulmão, cólon e ovário (65)
.
Neste estudo, o grupo de intervenção foi submetido a rastreamento anual
mediante ultrassonografia transvaginal e dosagem de CA-125 enquanto o grupo
controle realizou o acompanhamento usual. Observou-se maior número de casos de
neoplasia maligna no grupo de intervenção. A distribuição de estádios foi semelhante
entre os grupos e não se observou redução significativa em mortalidade (65)
.
A prevalência de resultados falso-positivos no grupo de intervenção foi de
aproximadamente 10% e resultou em ooforectomia em um terço destes casos. Além
disso, 15% das pacientes submetidas à cirurgia apresentaram alguma complicação séria
relacionada ao procedimento (65, 66)
. O estudo também observou a necessidade de
realização de 30 cirurgias adicionais para a identificação de um caso novo de neoplasia
maligna no grupo de rastreamento (65)
.
Deste modo, o rastreamento de rotina para o câncer de ovário na população geral
não é recomendado atualmente por nenhuma sociedade profissional (7)
. Apesar da
evidência contrária, uma pesquisa identificou que um terço dos médicos entrevistados
acreditava na efetividade do método e frequentemente indicava-o a seus pacientes (67, 68)
.
É interessante destacar que o PLCO trial também incluiu análise de subgrupo
para mulheres com elevado risco para o desenvolvimento do câncer de ovário. O
rastreamento não se mostrou efetivo para mulheres com história familiar de câncer de
mama ou ovário, mesmo na presença de mutação germinativa em genes BRCA1/2 (69)
.
Corroborando estes achados, o National Cancer Institute não observou
evidências suficientes que suportassem o rastreamento, mesmo na vigência de elevado
79
risco para neoplasia. A ausência de benefício comprovado para pacientes com
predisposição genética pode favorecer a realização de intervenções profiláticas, como a
salpingo-ooforectomia redutora de risco (68)
.
3.1.8 Síndrome do câncer hereditário de mama e ovário
Historicamente, acreditava-se que apenas 10% das malignidades ovarianas
estavam relacionadas a alguma síndrome hereditária. No entanto, estudos mais recentes
sugerem que esta proporção pode ser substancialmente maior (10)
.
Dentre as neoplasias relacionadas a síndromes hereditárias, a síndrome de câncer
hereditário de mama e ovário, associada a mutações germinativas nos genes BRCA1
(breast cancer susceptibility gene 1) e BRCA2 (breast cancer susceptibility gene 2), é a
mais frequente, estando presente em até 15 a 19% dos casos de câncer de ovário (10-14)
.
Em determinadas etnias, como a judaica Ashkenazi, esta proporção pode ser ainda maior
(10).
Os genes BRCA1 e BRCA2 são considerados genes supressores tumorais,
exercendo importante papel na manutenção da integridade genômica, promovendo
reparos nas cadeias de dupla hélice do DNA, determinando ativação e controle do ciclo
celular e atuando na segregação cromossômica. A ocorrência de mutações germinativas
em genes BRCA1/2 pode determinar instabilidade genômica e tumorigênese (70)
.
O gene BRCA1, localizado no cromossomo 17q21, e o gene BRCA2, localizado
no cromossomo 13q12-13, estão associados a herança autossômica dominante. Desta
forma, a probabilidade de transmissão de eventual mutação germinativa para os filhos
80
de portadores corresponde a 50% (71)
. A prevalência da mutação é estimada em 1/1.000
na população geral e de até 2,5% em judeus Ashkenazi (70)
.
Diversas mutações fundadoras envolvendo determinados grupos étnicos e
regiões geográficas podem ser observadas. Para os judeus Ashkenazi, foram
identificadas duas mutações fundadoras no gene BRCA1 (185delAG e 5382insC) e uma
no gene BRCA2 (6174delT). Estas três mutações germinativas representam cerca de
90% das mutações naquele grupo. Outras mutações fundadoras foram evidenciadas em
islandeses, franco-canadenses, noruegueses e outras populações (72)
.
O risco para o desenvolvimento de câncer de ovário ao longo da vida é de cerca
de 40% para mulheres portadoras de mutação no gene BRCA1 e de 20% para portadoras
de mutação no gene BRCA2 (10)
. Em relação ao câncer de mama, a penetrância costuma
variar entre 50 (BRCA2) e 60% (BRCA1) (38)
.
A ocorrência de mutação germinativa em genes BRCA1/2 também pode
determinar elevação no risco para tumores malignos de pâncreas, cólon, próstata e
mama masculino. Ademais, parece existir probabilidade aumentada para o
desenvolvimento de tumores sólidos em pele, estômago, vias biliares, endométrio e
útero (72)
.
A idade média ao diagnóstico do tumor ovário, entre 49 e 53 anos para mutação
germinativa em BRCA1 e entre 55 e 58 anos para mutação germinativa em BRCA2, é
significativamente inferior àquela observada para o tumor esporádico, 63 anos. Os
tumores de ovário relacionados a mutações em genes BRCA1/2 costumam apresentar
histologia epitelial não-mucinosa. Comparativamente à neoplasia esporádica, estes
tumores são mais propensos a histologia serosa de alto grau (10)
.
A malignidade ovariana hereditária costuma apresentar melhor prognóstico, com
sobrevida em cinco anos variando de 44% (BRCA1) a 52% (BRCA2). A sobrevida para
81
o tumor esporádico neste período corresponde a 36% (10)
. Uma explicação plausível para
esta diferença refere-se à melhor resposta aos agentes derivados de platina na síndrome
hereditária (10)
. Além disso, outra classe de drogas em estudo, os inibidores da poli-
adenosina-difosfato-ribose-polimerase (inibidores da PARP), tem como alvo as células
com mecanismo de reparo do DNA defeituoso, tal como acontece em portadores de
mutação germinativa nos genes BRCA1 e BRCA2 (15)
.
A identificação de indivíduos com elevado risco para mutação germinativa
requer atenção à história familiar e conhecimento de achados sugestivos de câncer
hereditário, como número de parentes afetados, diagnóstico em mulheres jovens,
múltiplos cânceres primários em um mesmo indivíduo e câncer de mama em homens
(73). A avaliação destes casos inclui o aconselhamento pré-teste, a realização do teste
genético e o aconselhamento pós-teste (74)
.
O aconselhamento pré-teste consiste na avaliação de risco genético a partir de
história pessoal e familiar, na discussão de opções e em implicações do teste. Diversos
modelos matemáticos podem ser utilizados para oferecer estimativas de risco e
probabilidade de mutação. Estes algoritmos para avaliação quantitativa do risco
incluem, por exemplo, BRCAPRO, BOADICEA (Breast and Ovarian Analysis of
Disease Incidence and Carrier Estimation Algorithm) e Tyrer-Cuzick (74)
.
Apesar do desenvolvimento de inúmeros algoritmos preditivos de risco, o grau
de concordância entre os instrumentos tem se mostrado limitado. Um estudo avaliou a
aplicação de seis algoritmos para 321 mulheres, tendo identificado 39 casos com
critérios para a realização de teste genético em pelo menos um dos questionários. A
concordância entre todos os instrumentos ocorreu em apenas seis destes casos (73)
.
82
Em decorrência destes achados, as recomendações atuais para realização do teste
genético têm migrado de probabilidades numéricas para critérios baseados em história
pessoal e familiar (70)
.
Neste contexto, diversas sociedades profissionais preconizam a realização de
testes por qualquer mulher que desenvolva o tumor maligno de ovário (10)
. Outras
indicações frequentes incluem a história familiar ou pessoal de neoplasia maligna de
mama em judeus Ashkenazi, a ocorrência de câncer de mama triplo-negativo para
receptores de estrogênio, progesterona e fator de crescimento humano epidermal 2
(HER2), o diagnóstico de câncer de mama masculino e a identificação de tumor
maligno de mama em mulheres jovens (72)
.
A tabela 21 ilustra as principais recomendações da National Comprehensive
Cancer Network para a realização de teste genético.
83
Tabela 21. Recomendações da National Comprehensive Cancer Network para a
realização de teste para mutação germinativa em genes BRCA1 e BRCA2 (72)
.
A. Indivíduo com câncer de mama (incluindo carcinomas invasivo e ductal) com qualquer um dos
seguintes:
- Mutação conhecida na família, relativa a um gene que eleva susceptibilidade para câncer.
- Diagnóstico de câncer de mama em idade igual ou inferior a 50 anos.
- Câncer de mama triplo-negativo diagnosticado em idade igual ou inferior a 60 anos.
- Dois cânceres de mama em um único paciente.
- Câncer de mama diagnosticado em qualquer idade, em associação a um dos seguintes:
- Pelo menos um parente próximo com câncer de mama diagnosticado em idade igual ou inferior a
50 anos; ou
- Pelo menos um parente próximo com câncer de ovário, tuba uterina ou peritônio diagnosticado
em qualquer idade; ou
- Dois ou mais parentes próximos com câncer de mama, pâncreas e/ou próstata (Gleason ≥ 7),
diagnosticados em qualquer idade.
- Gênero masculino.
B. Paciente de ascendência Ashkenazi com câncer de mama, ovário ou pâncreas, diagnosticado em
qualquer idade.
C. História pessoal e/ou familiar de três ou mais dos seguintes:
- Câncer de mama, câncer de pâncreas, câncer de próstata (Gleason ≥ 7), câncer gástrico difuso,
câncer de cólon, câncer de endométrio, câncer de tireóide, câncer de rim, melanoma, sarcoma,
carcinoma adrenocortical, tumores cerebrais ou leucemia, particularmente se início precoce (e
podendo incluir múltiplos cânceres primários na mesma pessoa) e/ou
- Manifestações dermatológicas compatíveis com síndrome de Cowden e/ou
- Macrocefalia e pólipos hamartomatosos no trato gastro-intestinal.
D. História pessoal de câncer de ovário.
E. Indivíduo sem história pessoal de câncer mas com:
- Um parente próximo com qualquer um dos seguintes:
- Mutação conhecida na família, relacionada a um gene que aumenta susceptibilidade para câncer
- Dois ou mais cânceres de mama em uma única pessoa.
- Dois ou mais indivíduos com câncer de mama no mesmo lado da família com, pelo menos um
deles, diagnosticado em idade igual ou inferior a 50 anos.
- Câncer de ovário.
- Câncer de mama masculino.
- Parente de primeiro ou segundo grau com câncer de mama diagnosticado em idade igual ou inferior
a 45 anos.
O teste consiste na realização de sequenciamento genético e na avaliação para
grandes rearranjos genômicos. Estes rearranjos correspondem a grandes deleções e
duplicações que costumam ser encontradas, com maior frequência, em indivíduos de
ascendência latino-americana. A recomendação é iniciar o teste genético pelo membro
84
da família com maior probabilidade de ser portador de mutação germinativa,
usualmente aquele afetado pelo câncer de ovário ou de mama (74)
.
Outra metodologia disponível refere-se ao sequenciamento genético de nova
geração. Trata-se de extenso painel de análise genômica utilizado para detectar
mutações em genes selecionados que predispõem ao câncer hereditário de mama e
ovário. As principais utilidades do método relacionam-se à ocorrência de outros tipos de
malignidade na família, ao diagnóstico diferencial de síndromes hereditárias raras e à
possibilidade de influência na conduta médica. Além de mutações germinativas
envolvendo genes BRCA1 e BRCA2, mutações frequentes incluem alguns genes de risco
moderado, como CHEK2, PALB2 e ATM (74)
.
O aconselhamento pós-teste representa uma oportunidade para a revisão de
informações sobre a síndrome hereditária, apoio na compreensão e assimilação dos
resultados, encorajamento para dividir a informação com familiares e oferecimento de
estratégias redutoras de risco (74)
.
O benefício do teste reside no fato de que a presença de mutação germinativa
aumenta significativamente o risco de segundo câncer primário em mama ou ovário e,
frequentemente, influencia a escolha do tratamento. A realização do exame laboratorial
também permite identificar e descartar familiares portadores de mutação e oferecer
terapia redutora de risco. Para algumas mulheres, o sequenciamento genético pode
demonstrar que ela não carrega a predisposição genética presente em sua família (15)
.
É importante ressaltar que os homens apresentam igual risco de serem
portadores da mutação e também devem ser aconselhados em relação a desejos
reprodutivos e probabilidade de transmissão genética (15)
.
A recomendação atual para o manejo de risco em mulheres portadoras de
mutação nos genes BRCA1 e BRCA2 consiste em salpingo-ooforectomia bilateral entre
85
os 35 e 40 anos de idade, após a constituição da prole (10, 16)
. A cirurgia é recomendada
por reduzir o risco de câncer de ovário em 80 a 95% e o de mama na pré-menopausa em
50%. Após a realização do procedimento, ainda reside um risco residual de 4,3% para o
desenvolvimento de câncer peritoneal primário num curso de 20 anos (10, 16)
.
A remoção bilateral das tubas uterinas deve ser indicada concomitantemente por
se tratar de topografia frequente na origem dos tumores ovarianos, particularmente
aqueles associados a mutação em genes BRCA1/2 (75)
. Um estudo avaliando pacientes
submetidas a ooforectomia identificou tumores ocultos em 5,1% dos casos. A maior
parte destes eventos ocorreu em tubas uterinas, suportando a hipótese de que o câncer
de ovário em portadores de mutação em genes BRCA1/2 pode originar-se em tubas e
epitélio extrauterino mulleriano (16)
.
A redução de risco mediante salpingo-ooforectomia bilateral deve ser ponderada
em relação à ansiedade associada a resultados falso-positivos, potenciais riscos
cirúrgicos e probabilidade residual de câncer primário de peritônio. A menopausa
prematura resultante tem sido associada a sintomas vasomotores, distúrbios do sono,
alterações de humor, dispareunia, redução da libido, aumento do risco cardiovascular,
perda cognitiva e osteoporose (18)
. Apesar disso, a segurança da terapia de reposição
hormonal permanece controversa uma vez que poucos estudos avaliaram a indicação
para pacientes portadores de mutação germinativa em genes BRCA1/2 (75)
.
A mastectomia bilateral profilática também é conduta de eleição para portadores
de mutação germinativa envolvendo genes BRCA1 e BRCA2. Este procedimento
apresenta potencial para redução no risco do câncer de mama da ordem de 90% (76)
. A
mastectomia total demonstra superioridade em relação à mastectomia subcutânea, por
remover completamente o tecido glandular, devendo ser a conduta cirúrgica
86
preconizada. A maior parte das pacientes é candidata à reconstrução mamária imediata
(71).
Em um estudo multicêntrico envolvendo cerca de 2.500 mulheres portadoras de
mutação germinativa nos genes BRCA1 e BRCA2, quase metade das participantes
escolheu algum procedimento redutor de risco como a salpingo-ooforectomia ou a
mastectomia profilática (15)
. Um estudo holandês demonstrou uma taxa de cirurgia de
75% em um período de 10 anos e outro, realizado em Chicago, obteve a proporção de
70% em 7 anos. Em outro trabalho, a taxa de realização de cirurgia foi de 54,5% em
cinco anos (18)
.
Os principais fatores relacionados à decisão pelo tratamento cirúrgico foram
maior idade e pós-menopausa, constituição da prole, história pessoal pregressa de
câncer de mama e história familiar de câncer de mama ou ovário. O tempo médio para a
realização de cirurgia foi de 36,5 meses. Diversas mulheres continuaram optando por
cirurgia muitos anos após a avaliação inicial de risco, o que demonstra o caráter
dinâmico do processo de decisão, que se modifica ao longo do tempo (18)
.
Outro motivo para a realização da cirurgia de redução de risco é a baixa
efetividade de detecção do câncer de ovário em estádios iniciais mediante rastreamento
(10). De fato, o screening nesta população apresenta limitado valor
(15, 18). Por outro lado,
o screening de rotina para o câncer de mama hereditário envolve mamografia bilateral e
ressonância magnética de mama anuais (15)
.
Finalmente, o uso de contraceptivo oral pode reduzir o risco de malignidade
ovariana em pacientes portadoras de mutação nos genes BRCA1 e BRCA2. No entanto,
existe um conflito em relação ao possível aumento de risco para o câncer de mama.
Assim, deve-se levar em consideração idade, história familiar e resultado de testes
genéticos para se definir a recomendação de anticoncepcionais orais (10)
.
87
3.2 Avaliação de tecnologias em saúde
3.2.1 Tipos de estudo de avaliação econômica
Uma vez que os efeitos de determinada escolha não produzem impacto apenas
na saúde da população, mas também na disponibilidade de recursos para o setor e para
outras áreas, as decisões informadas requerem a consideração de custos e de benefícios.
Neste contexto, Drumond et al (2015) definem avaliação econômica como
“uma análise comparativa de cursos de ação alternativos em termos de seus
respectivos custos e consequências. Assim, a tarefa básica de qualquer
avaliação econômica é identificar, mensurar, valorar e comparar os custos e
consequências das alternativas sendo consideradas”. (77)
A figura 26 exemplifica estas afirmações, de modo que a diferença em custos é
comparada com a diferença em consequências, em uma análise incremental.
Nem todos estudos que mensuram custos constituem avaliações econômicas. A
vasta literatura relativa a custos de doença (cost of illness), por exemplo, não pertence a
Figura 26. Avaliação econômica e análise comparativa de custos e consequências (77)
.
88
tal categoria, uma vez que não procede à comparação entre alternativas. Outros estudos,
denominados análise de custos, embora comparem alternativas, apenas o fazem em
relação a custos (77)
.
A identificação dos vários tipos de custos e a subsequente mensuração em
unidades monetárias são similares na maioria das avaliações econômicas. No entanto, a
natureza das consequências examinadas pode diferir consideravelmente entre os tipos
de estudo (77)
. Deste modo, nas avaliações econômicas em saúde, o numerador costuma
corresponder à quantidade de recursos financeiros envolvidos na intervenção, ao passo
que o denominador representa uma medida de benefício que define o tipo de análise (78)
.
A análise de custo-efetividade mensura os custos em unidades monetárias e as
consequências em uma unidade não-monetária (78)
. Nesta análise, a comparação
normalmente ocorre em relação a um único e comum efeito, que difere de magnitude
entre as alternativas. O resultado desta comparação pode ser expresso em termos de
custo incremental por unidade de efeito (como, por exemplo, custo adicional por ano de
vida ganho) ou em termos de efeito por unidade de custo (como, por exemplo, anos de
vida ganhos por real gasto) (77)
.
Alguns estudos comparam a custo-efetividade de ações que não produzem
efeitos diretos em saúde mas que alcançam outros objetivos clínicos associados a
melhorias de resultados. Neste contexto, podem ser citados exemplos como o custo por
caso evitado, o custo por redução em mmHg da pressão arterial ou o custo por dia livre
de episódios de crise asmática (77)
.
A análise de custo-efetividade deve comparar os custos e os efeitos
incrementais, de modo que o custo adicional de um programa impõe a comparação com
o correspondente benefício adicional. Esta comparação pode ser expressa mediante a
89
razão de custo-efetividade incremental (RCEI), que é calculada dividindo o custo
incremental da nova intervenção pela modificação incremental em efetividade (79)
.
Neste contexto, o plano de custo-efetividade é o método habitual de
apresentação dos resultados de custo-efetividade (80)
, conforme demonstra a figura 27.
Figura 27. Plano de custo-efetividade (80)
.
O plano de custo-efetividade demonstra que as intervenções representadas nos
quadrantes II e IV são consideradas, respectivamente, dominantes (cost saving) e
dominadas, por serem mais efetivas e menos dispendiosas (quadrante II) ou mais caras e
menos efetivas (quadrante IV) (79, 80)
. Neste sentido, as intervenções localizadas no
quadrante II são tipicamente incorporadas, enquanto que aquelas situadas no quadrande
IV são imediatamente rejeitadas (78, 79)
. Para intervenções mais efetivas e mais caras
(quadrante I) ou menos efetivas e mais baratas (quadrante III), existe a necessidade do
90
cálculo da razão de custo-efetividade incremental e da comparação com os valores que a
sociedade está disposta a pagar por este ganho adicional (79, 80)
.
A análise de custo-utilidade é frequentemente descrita como uma variante da
análise de custo-efetividade. Na literatura científica, o termo utilidade é usado, de forma
geral, para se referir a preferências individuais ou sociais por determinados estados de
saúde. A estimação de preferências permite a realização de ajustes segundo qualidade
de vida para a comparação de diferentes programas (77)
. O resultado genérico,
usualmente expresso como QALY (quality-adjusted life-year), é utilizado para correção
do desfecho mediante ponderação de preferências que varia de 0 (morte) a 1 (saúde
perfeita) (77, 79)
. Em tal abordagem, o peso correspondente ao ajuste para qualidade é
multiplicado pelo tempo em cada estado, permitindo capturar ganhos em qualidade
(pela redução da morbidade) e ganhos em quantidade (pela redução da mortalidade) e
integrá-los em uma única medida combinada (77, 79, 81)
.
A figura 28 representa a quantidade e a qualidade de vida em duas intervenções
comparadas (com ou sem determinado programa de saúde). O indicador de QALY, para
cada alternativa, pode ser mensurado como a área sob cada uma das curvas. A diferença
de área entre as duas curvas representa o QALY ganho com a incorporação do programa
(78, 81). Assim, para se definir o valor de QALY, deve-se proceder à multiplicação do
valor de utilidade em determinado estado de saúde pela quantidade de anos de vida
nesta mesma situação (78)
.
91
Figura 28. QALYs ganhos com a incorporação de determinado programa de saúde (81)
.
Os resultados da análise de custo-utilidade são, usualmente, expressos em
termos de custo por QALY ganho. Outras medidas genéricas, como healthy-years
equivalent (HYE) ou disability-adjusted life-year (DALY) também podem ser utilizadas
para a análise de custo-utilidade (77)
. Por conta disso, a análise de custo-utilidade
permite comparar programas em diferentes áreas do cuidado à saúde, como tratamentos
em cardiologia e gastroenterologia, e avaliar o custo de oportunidade da adoção de
programas (77, 79)
.
A análise de custo-benefício é considerada como o método mais abrangente de
avaliação econômica, expressando as consequências de cada alternativa em termos
monetários (77, 79)
. Para tanto, este tipo de estudo exige a tradução de efeitos, como anos
92
de vida ganhos ou QALYs ganhos, em valores financeiros. Trata-se ainda de análise com
menor frequência de utilização na área da saúde, apesar de possibilitar a comparação
com alternativas em diferentes atividades humanas (77)
.
A tabela 22 consolida e sumariza as principais semelhanças e diferenças entre os
tipos de estudo de avaliação econômica em saúde.
Tabela 22. Principais características dos estudos de avaliação econômica (77)
.
Tipo de estudo Mensuração de custos Mensuração de consequências
Análise de custo-
efetividade Unidades monetárias
Unidades naturais (como anos de vida
ganhos e redução na pressão arterial)
Análise de custo-
utilidade Unidades monetárias
Anos de vida saudáveis (tipicamente
anos de vida ajustados pela qualidade)
Análise de custo-
benefício Unidades monetárias Unidades monetárias
3.2.2 Perspectivas de análise e metodologias de custeio
A perspectiva de análise é importante para a avaliação econômica e para a
mensuração dos custos, na medida em que permite diferenciar os diversos pontos de
vista em um estudo. Dentre as possíveis perspectivas utilizadas em avaliações
econômicas, podem ser citadas a visão do paciente individual, a do prestador de
serviços, a da fonte pagadora e a da sociedade (77)
.
A valoração, a distribuição e a apropriação de custos ocorre de forma
heterogênea entre os participantes do setor da saúde. Deste modo, um item pode ser
considerado custo sob determinado ponto de vista e não sê-lo em outra perspectiva. Um
exemplo comumente mencionado refere-se aos gastos com transporte e deslocamento
93
para tratamento ambulatorial, que podem ser indicados como custos na visão de
pacientes e da sociedade, mas não na visão de uma operadora de planos de saúde (77)
.
Assim, após a definição da perspectiva do estudo, apenas os custos incorridos
pelo tomador de decisão selecionado deverão ser incluídos na avaliação econômica em
saúde (82)
.
Também é preciso identificar os principais custos relevantes e definir o método
de coleta dos dados. Esta abordagem pode ser baseada em uma técnica de microcusteio
(também denominada bottom-up) ou de macrocusteio (também nomeada top-down) (82)
.
O custeio apresenta dois elementos: a medida de quantidade de recursos e o custo
unitário destes. Muitas avaliações econômicas são conduzidas utilizando dados
consolidados, quando a análise de dados individuais por paciente não é possível (77)
.
Assim, os analistas devem julgar a acurácia e a precisão de estimativas de custo
necessárias para um determinado estudo. Um fator primordial refere-se à importância
quantitativa de cada categoria de custos na avaliação (77)
.
Neste contexto, os componentes de custo devem ser detalhadamente descritos e
classificados nas categorias de custos diretos médico-hospitalares, custos diretos não-
médico-hospitalares, custos indiretos e custos intangíveis (82)
.
Os custos diretos médico-hospitalares englobam as atividades dos profissionais
de saúde, o uso de instalações físicas, o consumo de materiais e medicamentos, a
realização de exames complementares e outros gastos envolvidos no cuidado
assistencial. Por outro lado, os custos diretos não-médico-hospitalares compreendem
recursos relativos ao deslocamento e transporte de pacientes e acompanhantes, às
necessidades nutricionais específicas, à adaptação de ambientes, aos serviços de
assistência social e às atividades de cuidadores (82)
.
94
Os custos indiretos relacionam-se ao uso do tempo pelo paciente e à redução de
parcela dedicada ao trabalho em decorrência de morbidade e mortalidade. A redução de
produtividade deve incorporar o absenteísmo e as perdas em rendimento. Neste sentido,
a abordagem do capital humano representa a técnica mais utilizada para o cálculo,
mediante conversão dos dias de ausência por doença ou óbito em unidades monetárias.
Esta operação, resultado da aplicação de remunerações médias do país, amplia a análise
econômica e permite a avaliação de impactos na sociedade (82)
.
Finalmente, os custos intangíveis correspondem à perda de qualidade de vida em
virtude de doença. Tal valoração ainda é controversa e de difícil aplicação com as
metodologias atualmente disponíveis (82)
.
A definição de quantidades de recursos pode ser determinada mediante
abordagens de microcusteio ou macrocusteio. Em determinados casos, ambas técnicas
podem ser combinadas em uma abordagem mista (82)
.
O microcusteio permite alto grau de detalhamento dos gastos, na medida em que
procede à mensuração individual de cada item de consumo por paciente. Trata-se,
portanto, de técnica bottom-up (“de baixo para cima”) baseada na coleta de dados
primários disponíveis em prontuários, questionários, entrevistas ou classificações
contábeis. Apesar da elevada completude, esta metodologia pode apresentar menor grau
de generalização externa em decorrência das características da amostra de pacientes ou
da instituição promotora (82)
.
A técnica de macrocusteio apresenta os custos como componentes agregados, de
modo que a mensuração de dados ocorre na forma top-down (“de cima para baixo”).
macrocusteio pode ser de mais simples execução e transparência, além de assegurar
maior validade externa e abrangência das variabilidades regionais e institucionais. Esta
95
abordagem pode ser conduzida a partir de bancos de dados administrativos ou outras
fontes de dados secundários (82)
.
O endereço eletrônico do Departamento de Informática do Sistema Único de
Saúde (DATASUS) permite o acesso a informações relativas a atendimentos
hospitalares e ambulatoriais, tais como valores de Autorização de Internação Hospitalar
(AIH), tempo médio de permanência, taxa de mortalidade, utilização de órteses,
próteses e materiais especiais (OPME) e realização de procedimentos ambulatoriais. O
DATASUS gerencia estas informações, por meio de captação, controle e pagamento dos
serviços prestados pelas unidades credenciadas ao sistema de saúde (82)
.
3.2.3 Modelos de análise de decisão
Os modelos correspondem a representações da realidade. Na análise econômica
em saúde, são considerados como ferramentas analíticas que permitem a comparação de
diferentes estratégias e que informam sobre a alocação de recursos (82)
. Neste sentido, os
modelos analíticos de decisão comparam custos esperados e consequências das opções,
sintetizando as informações de múltiplas fontes e aplicando técnicas matemáticas com o
apoio de softwares computacionais (83)
.
A concepção de um modelo deve contemplar a opinião de especialistas na área
clínica e de potenciais tomadores de decisão. Também é recomendada a pesquisa de
modelos que tenham endereçado questões semelhantes anteriormente (82)
.
Segundo Diretrizes Metodológicas de Avaliação Econômica editadas pelo
Ministério da Saúde, o escopo do modelo deve incluir
“espectro da doença, perspectiva de análise, população-alvo, intervenções
consideradas, desfechos e horizonte temporal”.
96
Na definição do horizonte temporal, recomenda-se utilizar duração suficiente
para a captura de possíveis consequências e custos das estratégias comparadas (82)
.
A definição da tipologia do modelo é decisão importante para esta construção.
Os quatro tipos básicos correspondem aos modelos de árvore de decisão, aos modelos
de estados transicionais ou de Markov, aos modelos de simulação de eventos discretos e
aos modelos de transmissão dinâmica (82)
.
O modelo de árvore de decisão é útil para representar os possíveis desfechos das
alternativas comparadas, por uma série de diferentes trajetórias lineares (77, 83)
. Este
modelo caracteriza-se pela simplicidade e pela transparência, sendo considerado
excelente método para explicitar as opções de interesse (83)
. A representação gráfica
inicia-se com um nó de decisão (simbolizado por um quadrado), que indica a decisão
que será avaliada no modelo. Os nós de chance (simbolizados por círculos) e os ramos
de probabilidade indicam os eventos particulares e as probabilidades de ocorrência. As
trajetórias devem ser mutuamente exclusivas (cada paciente segue apenas um caminho)
e exaustivas (todo paciente segue um dos trajetos propostos). Os nós terminais
(simbolizados por triângulos) demonstram o resultado do cálculo das probabilidades e
dos custos (77, 83)
. A figura 29 ilustra uma árvore de decisão hipotética, demonstrando os
principais componentes e nós deste tipo de modelo (78)
.
97
Figura 29. Árvore de decisão hipotética (78)
.
Para a apresentação dos resultados obtidos na comparação, deve-se proceder ao
cálculo do valor esperado, levando-se em consideração os desfechos possíveis para cada
alternativa e a correspondente probabilidade de ocorrência (78)
. Neste contexto, as
probabilidades nos nós terminais são determinadas pela multiplicação do ramo de
probabilidade inicial pelas probabilidades condicionais subsequentes. Os custos para
cada evento da experiência do paciente são somados durante o caminho percorrido (77)
.
Os elementos que compõem o modelo de Markov são representados pelos
estados de saúde e por probabilidades de transição entre eles (77, 83)
. Os estados de saúde
indicam todas as possibilidades clínicas para um paciente, também de forma exaustiva e
mutuamente exclusiva (82)
. Por convenção, os estados de saúde são demonstrados por
formas circulares ou ovais e a transição entre eles é indicada por meio de setas. Estas
setas podem ser bidirecionais para representar a possibilidade de mover-se de volta a
um estado anterior. A duração de cada ciclo deve ser representada do lado esquerdo do
modelo (78)
.
A figura 30 ilustra um modelo de estados transicionais de Markov. Na
representação, as elipses indicam os possíveis estados transicionais (saúde, doença e
morte) e as setas representam as probabilidades nos diferentes ciclos (84)
.
98
O modelo de Markov pode ser utilizado em situações passíveis de representação
por estados de saúde e nas quais a interação entre indivíduos não seja considerada
relevante para os desfechos e custos. Além disso, o modelo de Markov representa o
tempo de forma discreta, ou seja, mediante intervalos fixos (denominados ciclos) nos
quais os eventos só podem ocorrer uma única vez (82)
. Em algumas situações, a análise
pode envolver a combinação de modelos de árvore de decisão e de estados transicionais
de Markov (77)
.
Por outro lado, o modelo de simulação de eventos discretos propõe uma
representação individual dos participantes do estudo, buscando incorporar, na análise, as
diversas interações entre eles. Neste modelo, os diversos eventos podem ocorrer de
forma simultânea, a qualquer momento no tempo (82)
.
Finalmente, o modelo de transmissão dinâmica é útil quando a interação entre
grupos pode promover impacto nos resultados (77)
. Este modelo de decisão é
particularmente relevante em estudos envolvendo doenças infecciosas (83)
. Um exemplo
clássico refere-se aos programas de vacinação, nos quais o ambiente deve ser
incorporado ao estudo. Algumas características importantes, por exemplo, referem-se à
Figura 30. Modelo de estados transicionais de Markov (84)
.
99
imunidade natural e à menor susceptibilidade para infecção na presença de elevados
níveis de cobertura vacinal (82)
.
Assim, é possível depreender que não existe apenas uma única possibilidade de
eleição de modelo para cada situação (82)
.
De todo modo, a seleção do tipo de modelo deverá basear-se em critérios como:
- necessidade de representação individual dos participantes ou
possibilidade de tratamento como grupo;
- necessidade de inclusão das interações entre indivíduos no modelo;
- necessidade de representação do tempo de forma contínua ou discreta; e
- possibilidade de recorrência dos eventos (82)
.
Neste sentido, Soárez et al (2014) apresentam, através de fluxograma, um
método prático para a seleção adequada do modelo de análise de decisão (85)
. A figura
31 ilustra este processo.
100
Figura 31. Processo para seleção adequada de modelo de análise de decisão (85)
.
Finalmente, a figura 32 representa, de forma ilustrativa e comparativa, os
principais modelos de análise de decisão descritos nesta seção.
101
(86)
(86)
3.2.4 Análise de sensibilidade
A análise de sensibilidade corresponde ao processo de avaliação da estabilidade
do estudo mediante variação do valor de suas premissas (78)
.
Esta análise é
imprescindível em qualquer avaliação em saúde, uma vez que as estimativas utilizadas
em um modelo podem apresentar variação em condições reais na população (82)
. Por
este motivo, a análise de sensibilidade promove a variação dos parâmetros do estudo
dentro de limites aceitáveis e avalia o impacto desta modificação nos resultados obtidos.
Caso a razão de custo-efetividade incremental não sofra alterações importantes neste
Figura 32. Exemplos de modelos de análise de decisão em saúde (86)
. A: Modelo de
árvore de decisão; B: Modelo de Markov; C: Modelo de simulação de eventos discretos;
D: Modelo de transmissão dinâmica.
102
processo, pode-se considerar os resultados como robustos e insensíveis a variações de
parâmetros em uma faixa plausível de valores (80)
.
De forma sintética, a análise de sensibilidade incorpora três etapas principais (78)
:
- a identificação dos parâmetros de incerteza para os quais a análise é
necessária;
- a delimitação da faixa plausível de variação para os elementos de
incerteza; e
- o cálculo dos resultados do estudo com base nesta variabilidade.
Neste contexto, a faixa de variação deverá ser determinada a partir da
variabilidade e da incerteza presentes no modelo. Os limites serão definidos,
preferencialmente, a partir de informações de revisão da literatura. Também poderão ser
utilizados dados de consulta a especialistas e testes para cenários extremos (78)
.
A análise de sensibilidade pode ser classificada em duas categorias distintas (78)
:
- univariada ou multivariada; e
- determinística ou probabilística.
Geralmente, a análise univariada e a bivariada são realizadas de modo
determinístico, ou seja, mediante definição exata dos valores mínimo e máximo de
variação dos parâmetros. Por outro lado, usualmente, a análise multivariada é conduzida
de forma probabilística, com a variação em parâmetros ocorrendo conforme função de
distribuição de probabilidade selecionada (78)
. Um exemplo deste tipo de abordagem é a
simulação de segunda ordem de Montecarlo (78)
.
103
Na análise univariada, cada parâmetro é avaliado individualmente, enquanto os
demais permanecem constantes. Já na análise multivariada, existe variação simultânea
de dois ou mais parâmetros, sendo conveniente a apresentação do melhor e do pior
cenários (77)
.
O resultado da análise univariada poderá ser apresentado de forma gráfica por
meio do Diagrama de Tornado. Tal representação permite demonstrar, individual e
simultaneamente, os efeitos da modificação em diversos parâmetros (82)
. A figura 33
ilustra um exemplo de Diagrama de Tornado, evidenciando o impacto da variação de
parâmetros (hemoglobina glicosilada, idade, custos, utilidade, sexo e outros) na razão de
custo-efetividade incremental por QALY ganho após a introdução de uma nova droga
para diabetes mellitus tipo 2 (87)
.
Figura 33. Exemplo de Diagrama de Tornado demonstrando impacto da variação de
parâmetros de custo na razão de custo-efetividade incremental (87)
.
104
A análise de sensibilidade probabilística é realizada mediante diversas
simulações e seleção aleatória de um conjunto de valores para os parâmetros, a partir de
distribuições preestabelecidas (77)
. Neste sentido, segundo Nita et al (2010) (70)
:
“as estimativas pontuais do cenário determinístico são substituídas por uma
distribuição de probabilidades, que constituem valores randomicamente
escolhidos de uma distribuição específica, e os desfechos do modelo são
computados para um número bastante grande de pacientes hipotéticos” .
A figura 34 ilustra, esquematicamente, o processo de análise de sensibilidade
probabilística, demonstrando a randomização de valores a partir de diferentes
distribuições, a posterior execução do modelo de decisão e a obtenção de resultados
para custos e efetividade (77)
.
Figura 34. Processo de análise de sensibilidade probabilística (77)
.
105
As funções de distribuição mais comumente utilizadas são a log-normal (para
risco relativo), a beta (para probabilidades e para valores de utilidade) e a gama (para
custos) (88)
.
A análise de sensibilidade probabilística permite a apresentação dos resultados
por meio de gráficos de dispersão e curvas de aceitabilidade. Os gráficos de dispersão
evidenciam a distribuição de pontos em cada quadrante do plano de custo-efetividade
(82). A figura 35 ilustra um exemplo desta representação gráfica
(89).
Figura 35. Exemplo de gráfico de dispersão demonstrando a distribuição de pontos no
plano de custo-efetividade (89)
.
Já as curvas de aceitabilidade permitem representar, a partir de valores pré-
definidos de limiares de custo-efetividade, a proporção de simulações com resultados
considerados como custo-efetivos (82)
. A figura 36 representa um exemplo de curva de
106
aceitabilidade e demonstra, para diferentes limiares de custo-efetividade, a
probabilidade de que a tecnologia seja considerada custo-efetiva (90)
.
Figura 36. Exemplo de curva de aceitabilidade (90)
.
Neste contexto, o limiar de custo-efetividade representa a razão entre um custo
monetário e uma medida de efetividade. Este limiar deve ser comparado com a razão de
custo-efetividade incremental para orientar as decisões de incorporação tecnológica em
determinado sistema de saúde (91)
.
No entanto, apenas a comparação da razão de custo-efetividade incremental com
o limiar de custo-efetividade não é suficiente para a adequada tomada de decisão. De
fato, é imprescindível a qualificação desta informação com a análise do impacto
orçamentário da incorporação da nova tecnologia (82)
.
Alguns países, como o Reino Unido, instituíram limiares de custo-efetividade
expressos. Outras nações procuraram derivar este limiar a partir de metodologia que
contemplava decisões de incorporação e rejeição pregressas. Também existem países,
107
como a Alemanha e a Bélgica, que decidiram explicitamente não adotar um limiar de
custo-efetividade. Neste sentido, o manual de Diretrizes Metodológicas de Avaliação
Econômica editado pelo Ministério da Saúde elenca diversos limiares internacionais,
conforme consolidado na tabela 23 (82)
.
Tabela 23. Limiares de custo-efetividade em países selecionados (82)
.
País Limiar de custo-efetividade
por QALY ganho
Reino Unido £ 20.000 a £ 30.000
Austrália AU$ 69.900
Nova Zelândia NZ$ 20.000
Canadá CAN$ 20.000 a $ 100.000
Estados Unidos US$ 50.000
O Brasil ainda não adotou oficialmente um limiar de custo-efetividade. Por
conta disso, o Ministério da Saúde sugeria a apresentação de resultados em amplas
faixas de variação, incluindo valores de uma a três vezes o Produto Interno Bruto (PIB)
per capita do país por QALY (82)
.
No entanto, após recente relatório emitido pela Organização Mundial de Saúde,
esta recomendação encontra-se em desuso. De fato, segundo esta publicação, a
indicação de tais valores associados ao Produto Interno Bruto correspondeu a
equivocada interpretação de orientação da WHO-CHOICE (CHOosing Interventions
that are Cost-Effective) e deve ser evitada (92)
.
Neste contexto, o Centro para Economia da Saúde (Centre for Health
Economics) da Universidade de York propôs uma nova metodologia para o cálculo do
limiar de custo-efetividade em diversos países. Este estudo considerou elementos como
estimativas empíricas de benefício, elasticidade de renda do valor da saúde e paridade
do poder de compra (PPC). Os resultados encontrados mostraram-se consideravelmente
inferiores às estimativas anteriores envolvendo apenas Produto Interno Bruto.
108
Especificamente para o Brasil, o intervalo para o limiar foi calculado entre 3.210 e
10.122 dólares ajustados pela paridade do poder de compra (93)
. Outros países são
demonstrados na tabela 24.
Tabela 24. Limiares de custo-efetividade em países selecionados, segundo metodologia
do Centro para Economia da Saúde da Universidade de York (93)
.
País
Limiar de custo-efetividade
(em dólares, ajustado pela paridade do poder de
compra)
Angola 807 - 3,875
Austrália 21,153 - 26,938
Canadá 21,051 - 26,564
Chile 6,819 - 13,141
China 2,013 - 7,957
Equador 1,557 - 5,788
França 18,861 - 19,347
Alemanha 21,080 - 26,668
Haiti 41 - 875
Itália 16,712 - 17,928
Japão 18,651 - 18,731
Luxemburgo 35,195 - 117,072
México 3,850 - 10,780
Nova Zelândia 17,226 - 18,117
Portugal 9,527 - 14,756
Rússia 8,263 - 14,046
Arábia Saudita 24,484 - 41,080
África do Sul 2,221 - 8,909
Suécia 21,148 - 26,917
Reino Unido 18,609 - 18,609
Estados Unidos 24,283 - 40,112
Uruguai 5,450 - 12,160
Vietnã 398 - 2,721
Neste contexto, um interessante estudo avaliou a existência de limiares de custo-
efetividade em dez países de quatro continentes: Alemanha, Austrália, Áustria, Brasil,
Canadá, Estados Unidos, França, Reino Unido, Suécia e Tailândia. Neste trabalho, não
109
foram identificados quaisquer limiares para a Alemanha, a Áustria e a França. O Reino
Unido e a Tailândia demonstraram limiares explicitamente divulgados. Por outro lado,
limiares implícitos foram observados para países como Austrália, Brasil, Canadá,
Estados Unidos e Suécia (94)
. O limiar brasileiro mostrou-se semelhante a valores de
uma a três vezes o Produto Interno Bruto por capita do país (86)
. A figura 37 representa
os resultados da comparação de limiares de custo-efetividade entre países. As
informações relativas a Produto Interno Bruto per capita também foram indicadas para
o propósito de ilustração, em losangos (94)
.
Figura 37. Limiares de custo-efetividade de diferentes países. AT: Áustria; US: Estados
Unidos; AU: Austrália; SE: Suécia; FR: França; DE: Alemanha; CA: Canadá; UK:
Reino Unido; BR: Brasil; TH: Tailândia (94)
.
111
4.1 Caracterização geral do estudo
A fim de apoiar e nortear definições relativas a características gerais do estudo,
procedeu-se a pesquisa em base de dados do Pubmed relativa a estudos de avaliação
econômica e mutação germinativa nos genes BRCA1 e BRCA2. A estratégia de busca
está descrita no quadro 5.
Quadro 5. Estratégia de busca para revisão de literatura.
Revisão de literatura Estratégia de busca
Estudos de avaliação econômica
envolvendo mutação germinativa
nos genes BRCA1 e BRCA2
("Genes, BRCA1"[Mesh] OR "Genes, BRCA2"[Mesh]
OR "BRCA1"[tiab] OR "BRCA2"[tiab]) AND ("Costs
and Cost Analysis"[ esh] “Cost-Effectivenes”[tiab]
“Cost-Utility”[tiab] “Cost-Benefit”[tiab]
“Economic Evaluation”[tiab])
Esta busca eletrônica permitiu a localização de oito estudos que endereçaram
assuntos relativos ao diagnóstico de mutações germinativas em genes BRCA1/2 e de
estratégias redutoras de risco para portadores de mutação. Neste sentido, o quadro 6
consolidou as características gerais destas publicações quanto ao tipo de estudo adotado,
perspectiva, desfecho, horizonte temporal, metodologia de custeio, modelo de análise de
decisão e análise de sensibilidade realizada.
112
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113
Neste contexto, é possível observar a maior frequência de utilização, em estudos
anteriores, da análise de custo-utilidade. No entanto, o presente trabalho optou pela
realização de uma análise de custo-efetividade, tendo como desfecho o indicador de
custo por caso evitado. De fato, no Brasil, as estimativas de utilidade encontram-se em
momento de construção, de modo que a valoração dos estados de saúde ainda não se
encontra bem estabelecida para a população nacional. Além disso, a busca eletrônica
não verificou importante grau de discriminação das estimativas de utilidade informadas
nos estudos localizados (96, 99, 101)
. A opção pela análise de custo-efetividade também
considerou o maior impacto da neoplasia maligna de ovário em termos de mortalidade
do que em morbidade. Finalmente, também foram identificadas publicações que
optaram por conduzir a análise sem eventual correção para qualidade (100, 102)
.
Em relação ao desfecho, optou-se pelo custo por caso evitado em virtude de
possíveis limitações relativas a sobrevida na presença e na ausência de mutação em
genes BRCA1/2. Neste contexto, o menor risco relativo para mortalidade por câncer de
ovário, em cinco anos, em portadores de mutação em genes BRCA1/2, parece ser
revertido durante o seguimento mais prolongado (32, 33)
. Quanto ao câncer de mama,
apesar da tendência de mais elevada mortalidade em portadores de mutação
germinativa, diversas revisões sistemáticas com metanálise verificaram amplos
intervalos de confiança para risco relativo que incluíram a unidade (103-105)
.
A perspectiva de análise adotada foi a do Sistema Único de Saúde, em âmbito
federal (Ministério da Saúde). Isto decorreu da relativa raridade do câncer de ovário na
população brasileira e da breve definição de desfecho para a neoplasia. Deste modo, os
efeitos e impactos do programa avaliado deverão recair majoritariamente sobre o
sistema de saúde e, apenas ocasionalmente, sobre a sociedade em geral. Neste contexto,
os valores agregados de faturamento de procedimentos representaram a principal fonte
114
de custos adotada. A perspectiva do sistema de saúde e a metodologia de macrocusteio
também demonstraram amplo amparo na revisão de literatura realizada.
O modelo de análise de decisão selecionado para este estudo correspondeu ao
modelo de estados transicionais de Markov. A escolha deste tipo de modelo ocorreu
devido à necessidade de seguimento hipotético em horizonte temporal prolongado e à
importância da simulação de transição entre os estados de saúde em intervalos fixos de
tempo. Além disso, um método prático para seleção adequada do modelo de análise de
decisão sugere o uso de modelo de Markov quando este pode ser construído sem um
número excessivo de estados de saúde (85)
.
Neste sentido, dois modelos foram sugeridos para a avaliação econômica, a
partir da discussão com especialistas e da observação de outras publicações. O primeiro
modelo proposto representou o programa para diagnóstico de mutação germinativa em
genes BRCA1/2 e de estratégias preventivas envolvendo apenas pacientes com o
diagnóstico recente de câncer de ovário. O segundo modelo sugerido, complementar ao
anterior, avaliou a adoção do programa diagnóstico e preventivo para familiares de
primeiro grau do sexo feminino dos pacientes com câncer de ovário e mutação
germinativa. Em síntese, os modelos demonstraram estratégias definidas para:
i) pacientes com o diagnóstico de câncer ovário e
ii) familiares de primeiro grau do sexo feminino dos pacientes com câncer
de ovário e mutação germinativa em genes BRCA1/2.
Do melhor de nosso conhecimento, apenas uma publicação realizou abordagem
semelhante, anteriormente (97)
, apesar da existência de diretrizes para a realização de
testes genéticos em qualquer paciente com o diagnóstico comprovado de câncer de
115
ovário. De todo modo, localizaram-se duas espécies de estudos que endereçaram temas
pertinentes à mutação em genes BRCA1/2 na ausência de diagnóstico prévio de câncer
de ovário. A primeira categoria de publicações avaliou a adoção de programa de
rastreamento para mutação germinativa, em nível populacional, para indivíduos com
algoritmo preditivo de risco para mutação ≥ 10% (99)
ou etnia judaica Ashkenazi (95, 98,
102). O segundo grupo de publicações avaliou a adoção de estratégias cirúrgicas
preventivas para indivíduos reconhecidamente portadores de mutação germinativa em
genes BRCA1/2 (88, 92, 93).
.
De todo modo, o presente estudo avaliou, inicialmente, pacientes com o
diagnóstico de câncer de ovário. As alternativas comparadas refletiram a realização ou
não de testes genéticos visando à identificação de mutação germinativa em genes
BRCA1/2. No grupo que, hipoteticamente, realizasse o sequenciamento genético, a
estratégia de simulação, para os casos em que se identificasse a presença de mutação
germinativa, consistiu no oferecimento de mastectomia bilateral profilática ou,
alternativamente, para quem recusasse o procedimento, o acompanhamento anual
mediante ressonância magnética de mamas e mamografia bilateral. Na ausência de
mutação em genes BRCA1/2, não se simulou nenhuma conduta adicional, em virtude do
menor risco para o desenvolvimento de neoplasia maligna de mama. Para cada trajetória
descrita, simulou-se a possibilidade de desenvolvimento posterior de neoplasia maligna
de mama.
No grupo que, hipoteticamente, não realizasse o sequenciamento genético, o
acompanhamento anual com ressonância magnética de mamas e mamografia bilateral
foi simulado para os casos em que o algoritmo de risco para mutação germinativa se
apresentasse igual ou superior a 10%. Também representou-se a possibilidade de
desenvolvimento posterior de câncer de mama.
116
Em ambas alternativas comparadas, o horizonte temporal estendeu-se por 20
anos, considerando-se a idade de 50 anos para o diagnóstico de câncer de ovário e a
idade final de 70 anos. Foram programados 20 ciclos anuais para a avaliação de
transição de estado e o desenvolvimento de câncer de mama.
Adotaram-se as seguintes premissas para este modelo:
- a salpingo-ooforectomia para tratamento do câncer de ovário não
conferiu redução expressiva no risco relativo de câncer de mama,
considerando a idade inicial de simulação aos 50 anos; e
- os pacientes não-portadores de mutação em genes BRCA1/2
apresentaram o mesmo risco da população geral para o desenvolvimento
de neoplasia maligna de mama.
A figura 38 representa o modelo de Markov definido para pacientes com o
diagnóstico de câncer de ovário. O anexo I também demonstra este modelo, de forma
mais detalhada e desagregada por tipo de mutação.
117
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118
No segundo modelo proposto, relativo a familiares de primeiro grau do sexo
feminino dos pacientes com câncer de ovário e mutação germinativa em BRCA1/2, as
alternativas comparadas refletiram a realização ou não de testes genéticos e estratégias
preventivas.
No grupo de familiares que, hipoteticamente, realizasse os testes genéticos, a
estratégia de simulação, para aqueles com comprovada mutação germinativa, consistiu
no oferecimento de salpingo-ooforectomia redutora de risco e de mastectomia bilateral
profilática. Nos casos de recusa à mastectomia, simulou-se o acompanhamento anual
mediante realização de exames complementares (ressonância magnética de mamas e
mamografia bilateral). O modelo não adotou condutas visando ao diagnóstico precoce
do câncer de ovário em situação de recusa à salpingo-ooforectomia, uma vez que os
métodos diagnósticos atualmente disponíveis não se mostram eficazes para esta
finalidade. Nenhuma conduta profilática foi simulada para familiares na ausência de
mutação germinativa. Para cada trajetória descrita, simulou-se a possibilidade de
desenvolvimento posterior de neoplasias malignas de mama e de ovário.
No grupo que, hipoteticamente, não procedesse a testes genéticos, o
acompanhamento anual com ressonância magnética de mamas e mamografia bilateral
foi simulado para familiares em que o algoritmo de risco para mutação germinativa se
apresentasse igual ou superior a 10%. Nenhuma conduta adicional foi simulada quando
o algoritmo de risco para mutação mostrou-se inferior a 10%. Também representou-se,
para cada um dos trajetos descritos, a possibilidade de desenvolvimento posterior de
cânceres de mama e de ovário.
Em ambas alternativas comparadas, o horizonte temporal estendeu-se por 40
anos, considerando-se a idade inicial de 30 anos e a idade final de 70 anos. Foram
119
programados 40 ciclos anuais para a avaliação de transição de estado e o
desenvolvimento de câncer de mama e ovário.
Adotaram-se as seguintes premissas para este modelo:
- nenhum familiar foi submetido a testes genéticos anteriormente nem apresentou
diagnóstico prévio de neoplasias malignas de mama ou de ovário;
- os resultados de algoritmo de risco foram similares para pacientes com o
diagnóstico de câncer de ovário e seus familiares de primeiro grau, uma vez que
representaram a mesma linhagem genética; e
- os familiares não-portadores de mutação em genes BRCA1/2 apresentaram o
mesmo risco da população geral para o desenvolvimento de neoplasias malignas
de mama e de ovário.
A figura 39 representa o modelo de Markov definido para familiares de
pacientes com o diagnóstico de câncer de ovário e mutação germinativa em BRCA1/2.
O anexo II também demonstra este modelo, de forma mais detalhada e desagregada por
tipo de mutação.
120
Fig
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39. M
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.
121
4.2 Definição das estimativas de efetividade
Após a elaboração dos modelos de análise de decisão, mostrou-se
imprescindível a definição das estimativas de custo e de efetividade para cada elemento
que compõe os possíveis trajetos hipotéticos. Neste sentido, considerou-se importante a
determinação de probabilidades relacionadas à ocorrência de mutação germinativa em
genes BRCA1 e BRCA2, as probabilidades de adesão à mastectomia bilateral profilática
e à salpingo-ooforectomia redutora de risco, o risco de desenvolvimento de neoplasias
malignas relacionado à realização ou não de procedimentos cirúrgicos profiláticos e a
probabilidade de o algoritmo de risco para mutação germinativa apresentar resultado
elevado.
Estas estimativas foram definidas para pacientes com o diagnóstico de câncer de
ovário e para seus familiares de primeiro grau, conforme as necessidades de cada
modelo. A origem destas informações relacionou-se a duas possíveis fontes de dados:
um projeto de pesquisa abrangente ao qual o presente estudo integra e o uso de dados
obtidos mediante busca eletrônica e revisão de literatura.
Neste sentido, a avaliação econômica inicialmente procedeu a revisão de
literatura para a determinação de algumas estimativas e parâmetros utilizados no
modelo de simulação. Bases de dados incluindo Pubmed, Cochrane e Lilacs foram
consultadas de modo a localizar publicações, nacionais e internacionais, de elevado
nível de evidência – como revisões sistemáticas, ensaios clínicos controlados e estudos
observacionais prospectivos. Dentre os parâmetros determinados, podem-se citar:
- probabilidade de adesão a cirurgias redutoras de risco;
- penetrância relativa à mutação germinativa em genes BRCA1/2; e
- redução de risco relacionada às estratégias preventivas.
122
As estratégias de busca utilizaram palavras-chave e descritores de Medical
Subject Headings (MeSH terms) para população, intervenção, controle e desfecho. As
estratégias utilizadas estão representadas no quadro 7.
Quadro 7. Estimativas e respectivas estratégias de busca.
Estimativa Estratégia de busca
Probabilidade de adesão ao programa
e realização de estratégias redutoras
de risco
("Genes, BRCA1"[Mesh] OR "Genes, BRCA2"[Mesh] OR
"BRCA1"[tiab] OR "BRCA2"[tiab]) AND ("Uptake"[tiab]
OR "Acceptance"[tiab]) AND ("Ovariectomy"[Mesh] OR
" ophorectomy"[tiab] “Salpingo-oophorectomy”[tiab]
“ isk-reducing salpingo-oophorectomy”[tiab]
" astectomy"[ esh] “Prophylactic Bilateral
astectomy”[tiab])
Penetrância envolvendo mutação
germinativa em genes BRCA1/2 e
desenvolvimento de neoplasias
malignas de ovário e mama
("Genes, BRCA1"[Mesh] OR "Genes, BRCA2"[Mesh] OR
"BRCA1"[tiab] OR "BRCA2"[tiab]) AND
("Penetrance"[Mesh] OR "Risk"[Mesh]) AND ("Ovarian
Neoplasms"[Mesh] OR "Ovarian Cancer"[tiab] OR "Breast
Neoplasms"[Mesh] OR "Breast Cancer"[tiab])
Redução no risco de desenvolvimento
de neoplasia maligna após cirurgia
profilática em portadores de mutação
germinativa em genes BRCA1/2
("Genes, BRCA1"[Mesh] OR "Genes, BRCA2"[Mesh] OR
"BRCA1"[tiab] OR "BRCA2"[tiab]) AND
("Ovariectomy"[Mesh] OR "Oophorectomy"[tiab] OR
“Salpingo-oophorectomy”[tiab] “ isk-reducing
salpingo-oophorectomy”[tiab] " astectomy"[ esh]
“Prophylactic Bilateral astectomy”[tiab]) AND (" varian
Neoplasms"[Mesh] OR "Ovarian Cancer"[tiab] OR "Breast
Neoplasms"[Mesh] OR "Breast Cancer"[tiab])
Cabe destacar que o presente estudo integra um projeto de pesquisa mais
abrangente e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa intitulado “Detecção de
mulheres com risco aumentado de serem portadoras de mutações relacionadas a
câncer de mama e ovário no Brasil. Estratégia custo-efetiva para o rastreamento de
mutações relacionadas a cânceres de mama e ovário em São Paulo – desenvolvimento e
implementação”, sob coordenação dos Profs. Drs. oger Chammas e aria Aparecida
Azevedo Koike Folgueira. Este projeto tem sido conduzido em parceria com
pesquisadores holandeses da Universidade de Groningen.
123
Os objetivos do projeto principal relacionam-se ao reconhecimento do perfil
genético de pacientes diagnosticadas com câncer de ovário, ao desenvolvimento de
questionário para detecção de fatores associados, à estimativa de risco para mutação em
genes BRCA1/2 mediante aplicação de algoritmos de risco e à avaliação de custo-
efetividade de testes genéticos. Trata-se de um estudo transversal que incluiu amostra de
cem pacientes portadoras de câncer de ovário em seguimento em um hospital público de
ensino, independentemente de idade e história familiar de neoplasia maligna (11)
. O
tamanho da amostra não foi estimado previamente ao recrutamento de pacientes por se
tratar de um estudo exploratório em que não havia expectativas confiáveis a respeito da
prevalência de mutações nesta população nem da taxa de recusas. A programação inicial
era de inclusão de 250 pacientes. Porém, em decorrência da elevada taxa de recusas,
apenas 100 pacientes puderam se incluídas no prazo planejado. Os principais motivos
informados para a recusa relacionaram-se à indisponibilidade de tempo para participar
do estudo e dificuldade de acesso a transporte (106)
.
Todas as participantes manifestaram concordância mediante assinatura em
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE). Os critérios de inclusão no
estudo foram:
- idade igual ou superior a 18 anos;
- comprovação de diagnóstico da neoplasia por exame histopatológico,
independentemente do estádio da doença;
- diagnóstico entre os anos de 2009 e 2014;
- seguimento da doença no hospital público de ensino; e
- assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
124
Uma entrevista foi conduzida para aplicação de questionário relativo a fatores
predisponentes e associados ao câncer de ovário. Dentre as informações coletadas,
destacaram-se:
- dados gerais e demográficos como idade, procedência, etnia,
ancestralidade, escolaridade e estado civil;
- história menstrual, uso de contraceptivos orais, fertilidade, gestações
anteriores e amamentação;
- antecedentes pessoais de neoplasia maligna e eventuais topografias;
- antecedentes familiares de neoplasias malignas e desfechos;
- hábitos de vida, incluindo tabagismo, consumo de álcool, alimentação e
prática regular de atividades físicas;
- história pregressa de doenças crônicas; e
- - história ambiental, incluindo local de moradia e exposição prévia a
agrotóxicos.
Com base neste questionário, procedeu-se à elaboração de heredograma e
cálculo de algoritmos de risco para mutação germinativa nos genes BRCA1 e BRCA2.
Os algoritmos corresponderam a BOADICEA, BRCAPRO, Myriad e score de
Manchester (11, 106)
.
Finalmente, procedeu-se à coleta de sangue das pacientes para a análise de
DNA. Foram combinadas técnicas de sequenciamento genético (Sanger sequencing ou
Next Generation Sequencing - NGS) e de avaliação para grandes rearranjos genômicos
(Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification - MLPA). A técnica Sanger
sequencing foi adotada para 39 pacientes e a Next-Generation Sequencing foi utilizada
125
para 63 indivíduos. Duas amostras foram avaliadas por ambas técnicas e os resultados
demonstraram concordância entre si. O sequenciamento envolveu a totalidade dos genes
BRCA1 e BRCA2 (11)
.
Desta forma, o modelo econômico utilizou dados obtidos no projeto principal
relativos a testes genéticos e informações dos questionários de pesquisa aplicados à
amostra de pacientes com diagnóstico de câncer de ovário. Dentre as informações do
projeto principal que foram utilizadas na avaliação econômica, destacaram-se:
- dados demográficos e heredograma;
- diagnóstico, histologia e estádio tumoral;
- história familiar e resultado de algoritmos preditivos de risco para mutação
germinativa nos genes BRCA1 e BRCA2 (sobretudo BOADICEA); e
- resultado de sequenciamento genético e de avaliação para grandes rearranjos
genômicos.
4.3 Definição das estimativas de custos
Os dados relativos a custos de procedimentos realizados, os valores financeiros
envolvidos em faturamento e as anotações em prontuário destes pacientes também
serviram de referência para o modelo de simulação. Tais informações foram
disponibilizadas pela Diretoria Financeira, Planejamento e Controle (DFPC) e pelo
Serviço de Arquivo Médico e Estatística (SAME) do hospital público de ensino em que
os pacientes realizavam tratamento. Dentre os dados disponibilizados, destacam-se:
126
- faturamento por tipo de procedimento: procedimentos cirúrgicos,
procedimentos clínicos (incluindo diferentes categorias de quimioterapia
e radioterapia), órteses, próteses e materiais especiais (OPME),
procedimentos com finalidade diagnóstica e outros;
- faturamento por nível de complexidade (média ou alta complexidade); e
- faturamento por tipo de atendimento (ambulatorial ou hospitalar).
A aferição de dados de faturamento ocorreu mediante sistema de informação do
prestador hospitalar público. Os valores unitários corresponderam àqueles descritos na
Tabela de Procedimentos, Medicamentos e Órteses, Próteses e Materiais Especiais do
Sistema Único de Saúde. Tal referencial foi selecionado por corresponder ao principal
componente do financiamento da saúde no Brasil, incorporando diferentes realidades
geográficas. Além disso, a adoção de padrão único pode ser capaz de suavizar eventuais
distorções e defasagem de valores da tabela.
As quantidades apontadas para o tratamento da neoplasia maligna de ovário
resultaram de apresentações de Autorização para Internação Hospitalar (AIH), Boletim
de Produção Ambulatorial (BPA) e Autorização para Procedimentos de Alto Custo
(APAC) na amostra de cem pacientes do projeto principal. Tanto as informações
financeiras quanto os parâmetros de efetividade sofreram ajustes, incorporando taxa de
desconto da ordem de 5% ao ano, conforme diretrizes nacionais. Os valores monetários
foram expressos em reais de 2014. O ano de 2014 foi definido como linha de base por
corresponder ao último ano de diagnóstico elegível para composição da amostra.
Os parâmetros de custos e faturamento relacionados ao tratamento do câncer de
mama foram definidos a partir de dados de pacientes, com tal diagnóstico e em
acompanhamento no hospital público de ensino. As informações também foram
127
disponibilizadas pela Diretoria Financeira, Planejamento e Controle (DFPC) e pelo
Serviço de Arquivo Médico e Estatística (SAME). A definição de quantidades e os
ajustes em relação ao tempo foram similares às intervenções descritas para o câncer de
ovário.
Os custos do teste genético foram definidos a partir de propostas comerciais
recebidas de fabricantes ou distribuidores locais. Os valores monetários em dólar ou
euro foram convertidos para a moeda brasileira, com base nas cotações médias do ano
de 2014. Os cálculos envolveram a mensuração de custos para metodologias de
sequenciamento genético (Next Generation Sequencing) e de avaliação para grandes
rearranjos genômicos (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification).
As quantidades relacionadas aos procedimentos envolvidos no programa para
redução de risco de neoplasia maligna foram definidas a partir de painel de especialistas
e de diretrizes clínicas do hospital. É importante destacar que, embora procedimentos
como mastectomia e ooforectomia estejam contemplados na Tabela de Procedimentos,
Medicamentos e Órteses, Próteses e Materiais Especiais do Sistema Único de Saúde, a
autorização de pagamento atual não inclui condutas profiláticas em pacientes de alto
risco.
O quadro 8 identifica a origem dos referenciais de custo e de quantidade para os
grupos de procedimento envolvidos no estudo.
128
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.
130
4.4 Apresentação de resultados da avaliação econômica e análise de
sensibilidade
Os cálculos e a demonstração de resultados da avaliação econômica foram
realizados com auxílio do software TreeAge Pro®, versão 2017 (TreeAge Software Inc.
Williamstown, Massachussetts). Para cada estratégia comparada, foram apresentados
custos esperados e correspondente efetividade. A razão de custo-efetividade incremental
foi calculada a partir da relação matemática entre incremento de custos e incremento de
efetividade. O gráfico de custo-efetividade incremental foi representado para cada
modelo de análise de decisão. A referência de limiar de custo-efetividade consistiu em
estimativa elaborada pelo Centro para Economia da Saúde da Universidade de York (93)
.
A análise de sensibilidade foi realizada de forma determinística univariada.
Deste modo, procedeu-se à avaliação individual dos principais parâmetros do estudo,
enquanto os demais permaneceram constantes. Esta análise foi apresentada de forma
gráfica por meio de Diagrama de Tornado. As principais referências para variabilidade
foram valores de intervalo de confiança de 95%.
4.5 Contexto geral do projeto de pesquisa e principais limitações do trabalho
A figura 40 identifica o contexto geral e as principais etapas do projeto de
pesquisa principal, incluindo atividades das demais frentes de trabalho.
131
Figura 40. Contexto geral do projeto de pesquisa e principais fontes de informação.
Neste contexto, uma potencial limitação da avaliação econômica relaciona-se à
qualidade dos registros e estimativas de incidência de câncer existentes no Brasil,
podendo existir defasagem e subregistro de informações. A utilização de estimativas e
probabilidades originárias de estudos observacionais internacionais também pode ser
citada como potencial fonte de viés. Além disso, a consolidação de tais estudos em
revisão sistemática pode estar sujeita ao viés de publicação.
Ademais, o uso de informações de faturamento pode promover distorções em
virtude de potenciais defasagens em relação aos custos reais de procedimentos. Por
outro lado, esta perspectiva tem a vantagem de representar o desembolso realizado pelo
Sistema Único de Saúde, em âmbito federal. Finalmente, as recentes flutuações nas
taxas de câmbio também podem determinar oscilações nos custos para importação de
reagentes laboratoriais para os testes e impactar os resultados da análise de custo-
efetividade.
Revisão de literatura com
ênfase em câncer de ovário
e mutação germinativa
Aplicação de questionário a pacientes com diagnóstico de
câncer de ovário
Testes genéticos para mutações
germinativas em BRCA1 e BRCA2
Revisão de literatura para a
definição de demais
estimativas do modelo
Descrição dos custos de
procedimentos e dos valores de faturamento
Análise de custo-efetividade e
análise de sensibilidade
133
5.1 Definição das estimativas de efetividade
5.1.1 Descrição da amostra de pacientes com câncer de ovário do projeto
principal
Esta seção teve a finalidade de descrever as características gerais da amostra de
pacientes com câncer de ovário que realizaram testes genéticos, além de discutir
estimativas do modelo de análise de decisão provenientes do projeto principal. Neste
sentido, o modelo econômico utilizou parâmetros relacionados à proporção de pacientes
portadores de mutação germinativa em genes BRCA1/2 e aos resultados de algoritmos
de risco para mutação. Estes valores foram utilizados, no modelo, para a estimativa de
pacientes que poderiam ser elegíveis a cirurgia redutora de risco ou ao rastreamento
para câncer de mama mediante ressonância magnética de mamas e mamografia
bilateral. As demais informações, ainda que não tenham sido diretamente utilizadas nos
cálculos, permitiram uma maior compreensão dos atributos da amostra e sua
comparabilidade com outras populações.
Assim, os testes para identificação de mutações germinativas nos genes BRCA1
e BRCA2 foram realizados em uma amostra de cem pacientes com diagnóstico de
câncer de ovário matriculadas em um prestador hospitalar público. As pacientes foram
selecionadas a partir do ano de diagnóstico, no período compreendido entre 2009 a
2014. A figura 41 representa a quantidade de pacientes selecionadas por ano de
diagnóstico.
134
Figura 41. Distribuição de pacientes da amostra por ano de diagnóstico.
A presença de mutação germinativa foi identificada em 19 dos 100 casos da
amostra, sendo a maior parte relacionada ao gene BRCA1 (11)
. A tabela 25 representa a
distribuição dos resultados do sequenciamento genético neste grupo.
Tabela 25. Resultado de testes genéticos envolvendo genes BRCA1/2 (11)
.
Resultado de testes genéticos N
Presença de mutação germinativa envolvendo gene BRCA1 17
Presença de mutação germinativa envolvendo gene BRCA2 2
Ausência de mutação germinativa envolvendo genes BRCA1/2 81
Total 100
No grupo de 19 pacientes com mutação germinativa em BRCA1/2, foram
identificadas 14 mutações deletérias distintas, incluindo duas novas mutações e duas
grandes deleções (11)
.
Os pacientes portadores de mutação germinativa em BRCA1/2 apresentaram
idade mediana ao diagnóstico semelhante a de pacientes sem mutação, porém com
menores média e desvio-padrão. A tabela 26 demonstra as principais medidas de
8
23
26
17
14 12
0
5
10
15
20
25
30
2009 2010 2011 2012 2013 2014
135
tendência central e de dispersão para idade na amostra de pacientes com diagnóstico de
câncer de ovário.
Tabela 26. Medidas de tendência central e de dispersão para idade por resultado de
testes genéticos.
Idade ao diagnóstico Resultado de testes genéticos
Positivo Negativo Total
Média 52,7 55,5 55,0
Mediana 54,0 55,0 55,0
Mínimo 39,0 33,0 33,0
Máximo 63,0 81,0 81,0
Desvio-padrão 7,9 10,3 9,9
Intervalo interquartílico 12,0 11,0 11,3
Amplitude 26,0 48,0 48,0
A tabela 27 e a figura 42 ilustram a distribuição de frequência nas diferentes
faixas etárias.
Tabela 27. Distribuição de frequência por faixa etária ao diagnóstico e resultado de
testes genéticos.
Faixa etária ao
diagnóstico
Resultado de testes genéticos
Positivo Negativo Total
30-39 anos 2 (10,5%) 5 (6,2%) 7
40-49 anos 4 (21,1%) 15 (18,5%) 19
50-59 anos 9 (47,4%) 36 (44,4%) 45
60 anos ou + 4 (21,1%) 25 (30,9%) 29
Total 19 (100%) 81 (100%) 100
136
Figura 42. Distribuição de frequência por faixa etária ao diagnóstico e resultado de
testes genéticos.
O tipo histológico mais frequentemente identificado entre os casos de câncer de
ovário da amostra foi o adenocarcinoma seroso papilífero invasivo (84% dos casos)
Este grupo também respondeu pela maior parte dos casos associados à mutação
germinativa em genes BRCA1/2 (18 dos 19 casos) (11)
. Apenas um paciente portador de
mutação germinativa em BRCA recebeu o diagnóstico de adenocarcinoma
endometrioide invasivo. A tabela 28 ilustra a distribuição histológica na amostra e o
resultado de testes genéticos neste grupo.
21% 31%
47%
44%
21% 19%
11% 6%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Positivo Negativo
30-39 anos
40-49 anos
50-59 anos
60 anos ou +
137
Tabela 28. Histologia tumoral por resultado de testes genéticos.
Histologia tumoral Resultado de testes genéticos
Positivo Negativo Total
Tumor borderline com áreas
micropapilares 0 (0%) 1 (1%) 1
Carcinoma de células claras 0 (0%) 3 (4%) 3
Adenocarcinoma endometrioide invasivo 1 (5%) 7 (9%) 8
Adenocarcinoma seroso papilífero
invasivo 18 (95%) 66 (82%) 84
Adenocarcinoma mucinoso 0 (0%) 2 (2%) 2
Tumor mulleriano 0 (0%) 2 (2%) 2
Total 19 (100%) 81 (100%) 100
Em relação ao estádio tumoral ao diagnóstico, observou-se maior proporção de
casos avançados dentre os portadores de mutação germinativa. Neste grupo, a proporção
de pacientes em estádios III (84%) e IV (16%) foi consideravelmente superior àquela
observada em pacientes sem mutação germinativa em genes BRCA1/2 (11)
. Em ambos
grupos, o estádio IIIC apresentou a maior frequência relativa. A tabela 29 ilustra esta
situação com maiores detalhes.
Tabela 29. Estádio tumoral (FIGO) segundo resultado de testes genéticos.
Estádio Resultado de testes genéticos
Positivo Negativo Total
I 0 (0%) 14 (17%) 14
II 0 (0%) 7 (9%) 7
III 16 (84%) 47 (58%) 63
IV 3 (16%) 12 (15%) 15
Ignorado 0 (0%) 1 (1%) 1
Total 19 (100%) 81 (100%) 100
A análise combinada de histologia tumoral e estádio clínico da amostra também
permitiu observar que os pacientes com neoplasia serosa apresentaram maior frequência
138
de estádios avançados, em comparação com os demais tipos histológicos. De fato,
demonstrou-se que 65,5% e 17,9% das pacientes com histologia serosa encontravam em
estádios III e IV ao diagnóstico, respectivamente. A tabela 30 representa esta situação.
Tabela 30. Estádio clínico segundo histologia tumoral.
Histologia tumoral
Estádio clínico, n (%)
I II III IV Desco-
nhecido Total
n=14 n=7 n=63 n=15 n=1 n=100
Serosa 7
(8,3)
6
(7,1)
55
(65,5)
15
(17,9) 1 (1,2) 84
Endometrioide 3
(37,5)
1
(12,5)
4
(50,0) 0 (0) 0 (0) 8
Células claras 2
(66,7) 0 (0)
1
(33,3) 0 (0) 0 (0) 3
Mulleriana 1
(50,0) 0 (0)
1
(50,0) 0 (0) 0 (0) 2
Mucinosa 1
(50,0) 0 (0)
1
(50,0) 0 (0) 0 (0) 2
Borderline com áreas
micropapilares 0 (0) 0 (0) 1 (100) 0 (0) 0 (0) 1
Em relação à história pessoal pregressa, observou-se a ocorrência anterior de
neoplasia maligna de mama em 6% das pacientes. Tal evento mostrou-se mais frequente
em pacientes portadoras de mutação germinativa em BRCA1/2 (15,8%) em comparação
com aquelas consideradas negativas para a mutação (3,7%).
A história familiar para tumores malignos de ovário e mama foi analisada
considerando-se parentescos de primeiro e segundo grau. Na amostra, 31% dos casos
apresentaram história familiar compatível com tais neoplasias e, em 37% dos
diagnósticos, não se evidenciou associação. É interessante destacar que, em 32% das
entrevistas, não foi possível obter uma história familiar suficientemente informativa (11)
.
139
Dentre os portadores de mutação germinativa em genes BRCA1/2, a história
familiar esteve presente em cerca de 58% dos casos. Alternativamente, demonstrou-se,
portanto, que, em mais de 40% destes diagnósticos, não foi possível caracterizar a
ocorrência de componente familiar associado. A tabela 31 representa estas afirmações
com maior detalhamento.
Tabela 31. História familiar segundo resultado de testes genéticos (11)
.
História familiar Resultado de testes genéticos
Positivo Negativo Total
Presente 11 (58%) 20 (25%) 31
Ausente 5 (26%) 32 (39%) 37
Não-informativa 3 (16%) 29 (36%) 32
Total 19 (100%) 81 (100%) 100
Simultaneamente, também foram determinados os resultados de quatro
algoritmos de risco para mutação germinativa em BRCA1/2: BOADICEA, BRCAPRO,
Myriad e score de Manchester. Em relação ao BOADICEA, 24 das 100 pacientes foram
identificadas com risco maior ou igual a 10% para a mutação germinativa em BRCA1/2.
Dentre as 19 pacientes portadoras de mutação, 14 apresentaram resultado para este
algoritmo acima de 10%. Os resultados relativos aos demais algoritmos preditivios de
risco mostraram-se menos expressivos. Considerando o BRCAPRO, por exemplo,
apenas 12 pacientes foram identificadas como de risco igual ou superior a 10% para a
mutação germinativa em BRCA1/2. Dentre as 19 pacientes portadoras de mutação, em 8
delas constatou-se risco superior a 10% por este método (106)
. As tabelas de contingência
32 e 33 ilustram estas afirmações.
140
Tabela 32. Algoritmo de risco BOADICEA segundo mutação germinativa envolvendo
genes BRCA1/2 (106)
.
Mutação germinativa envolvendo genes BRCA1/2
presente ausente total
Resu
ltad
o d
o a
lgoritm
o
de risco
BO
AD
ICE
A
positiv
o
14 10 24
neg
ativ
o
5 71 76
Tabela 33. Algoritmo de risco BRCAPRO segundo mutação germinativa envolvendo
genes BRCA1/2 (106)
.
Mutação germinativa envolvendo genes BRCA1/2
presente ausente total
Resu
ltad
o d
o a
lgoritm
o
de risco
BR
CA
PR
O
positiv
o
8 4 12
neg
ativ
o
11 77 88
Nos quatro métodos analisados, o indicador de sensibilidade mostrou-se inferior
ao de especificidade (106)
. Isto indicou que os algoritmos apresentaram maior
probabilidade de descartar os indivíduos não-portadores de mutação germinativa do que
141
em identificar os portadores. A tabela 34 demonstra os resultados de sensibilidade e
especificidade para BOADICEA, BRCAPRO, Myriad e socre de Manchester.
Tabela 34. Sensibilidade, especificidade e acurácia de algoritmos preditivos de risco
para mutação germinativa em genes BRCA1/2 (106)
.
Algoritmo Sensibilidade Especificidade
BOADICEA 74% 88%
BRCAPRO 42% 95%
Myriad 58% 80%
Score de Manchester 63% 77%
Finalmente, contabilizou-se a quantidade de familiares de primeiro grau, do sexo
feminino, para esta amostra de pacientes com diagnóstico de câncer de ovário. A
avaliação foi realizada a partir de informações do heredograma e resultou em uma
média de 3,5 indivíduos. A tabela 35 apresenta algumas medidas de tendência central e
de dispersão.
Tabela 35. Medidas de tendência central e de dispersão para a quantidade de familiares
de primeiro grau do sexo femino das pacientes da amostra.
Quantidade de familiares Resultado
Média 3,5
Mediana 3,0
Desvio-padrão 2,3
Intervalo de confiança de 95% 3,1 - 4,0
Em síntese, a tabela 36 apresenta os principais resultados da amostra, de forma
consolidada.
142
Tabela 36. Informações gerais da amostra de pacientes com câncer de ovário (11, 106)
.
Presença de
mutação em
BRCA
Ausência
de
mutação
em BRCA
Total
N=19 N=81 N=100
Ano de diagnóstico da neoplasia de ovário, n (%)
2009 0 (0) 8 (9,9) 8
2010 7 (36,6) 16 (19,8) 23
2011 6 (31,6) 20 (24,7) 26
2012 3 (15,8) 14 (17,3) 17
2013 1 (5,3) 13 (16,0) 14
2014 2 (10,5) 10 (12,3) 12
Faixa etária ao diagnóstico, n (%)
≤ 39 anos 2 (10,5) 5 (6,2) 7
40 ≤ 49 anos 4 (21,1) 15 (18,5) 19
50 ≤ 59 anos 9 (47,4) 36 (44,4) 45
≥ 60 anos 4 (21,1) 25 (30,9) 29
Histologia tumoral, n (%)
Serosa 18 (94,7) 66 (81,5) 84
Endometrioide 1 (5,3) 7 (8,6) 8
Células claras 0 (0) 3 (3,7) 3
Mulleriana 0 (0) 2 (2,5) 2
Mucinosa 0 (0) 2 (2,5) 2
Borderline com áreas micropapilares 0 (0) 1 (1,2) 1
Estádio clínico, n (%)
I 0 (0) 14 (17,3) 14
II 0 (0) 7 (8,6) 7
III 16 (84,2) 47 (58,0) 63
IV 3 (15,8) 12 (14,8) 15
Desconhecido 0 (0) 1 (1,2) 1
História pessoal pregressa de câncer de mama, n
(%)
Sim 3 (15,8) 3 (3,7) 6
Não 16 (84,2) 78 (96,3) 94
História familiar de câncer de mama e/ou de ovário,
n (%)
Sim 11 (57,9) 20 (24,7) 31
Não 5 (26,3) 32 (39,5) 37
Não informativa 3 (15,8) 29 (35,8) 32
Algoritmo de risco (BOADICEA) para mutação
germinativa em BRCA ≥ 10%, n (%)
Sim 14 (73,7) 10 (12,3) 24
Não 5 (26,3) 71 (87,7) 76
143
5.1.2 Descrição dos resultados da revisão de literatura
Além das probabilidades provenientes do projeto principal, outras estimativas
complementares originaram-se de revisão de literatura. De fato, as estratégias
representadas no modelo de análise de decisão incluíram a possibilidade de realização
de cirurgias redutoras de risco (mastectomia bilateral profilática e salpingo-
ooforectomia redutora de risco) e o impacto de tais procedimentos no desenvolvimento
posterior de neoplasias malignas de mama e ovário. Além disso, a penetrância
envolvendo mutações germinativas nos genes BRCA1 e BRCA2 exerceu um papel
primordial no desenvolvimento do câncer, na medida em que determinou importante
incremento em risco para portadores de mutação. Adicionalmente, também foi realizada
avaliação relativa a sobrevida e mutação germinativa em genes BRCA1/2, de modo a
apreciar e confirmar a decisão por um modelo envolvendo o desfecho de caso evitado.
Assim, para a definição destas estimativas de efetividade procedeu-se às
seguintes pesquisas em fontes da literatura :
- Probabilidade de adesão ao programa e realização de estratégias redutoras de
risco;
- Penetrância envolvendo mutação germinativa em genes BRCA1/2 e
desenvolvimento de neoplasias malignas de ovário e mama;
- Redução no risco de desenvolvimento de neoplasia maligna após cirurgia
profilática em portadores de mutação germinativa em genes BRCA1/2; e
- Sobrevida envolvendo mutação germinativa em genes BRCA1/2 e neoplasias
malignas de ovário e mama.
144
A busca eletrônica relativa à probabilidade de adesão a estratégias redutoras de
risco localizou 64 estudos potencialmente relevantes. Destes, 35 artigos foram excluídos
a partir da leitura de título e resumo, por não corresponderem ao objeto da pesquisa.
Outras 19 publicações também foram descartadas após a leitura integral do texto.
Assim, 10 artigos principais foram identificados como estudos de coorte prospectiva e
potencialmente úteis para uso na avaliação econômica.
A figura 43 demonstra este processo de análise e a tabela 37 consolida as
principais informações dos estudos de coorte.
Figura 43. Processo de revisão de literatura envolvendo adesão a estratégias redutoras
de risco.
145
Tabela 37. Estudos prospectivos para probabilidade de adesão a estratégias preventivas
em pacientes portadores de mutação germinativa em BRCA1/2 (18, 107-115)
.
Estudo Participantes
Realização de
salpingo-
ooforectomia
redutora de risco
Realização de
mastectomia
bilateral
profilática
van Driel et al, 2015(108)
419 53-85% -
van Driel et al , 2014(107)
407 - 36 (31-41%)
Chai et al, 2014 (109)
1.499 41 (39-43%) 22 (20-24%)
Collins et al, 2013(110)
325 38 (33-43%) 21 (17-25%)
Singh et al, 2013(111)
136 52 (44-60%) 42 (34-50%)
Manchanda et al, 2012(18)
1.133 55 (52-58%) -
Schwartz et al, 2012(112)
465 65 (61-69%) 37 (33-41%)
Beattie et al, 2009(113)
272 51 (45-57%) 23 (18-28%)
Metcalfe et al, 2008(114)
2.677 57 (55-59)% 18 (16-20)%
Meijers-Heijboer et al, 2003(115)
112 49 (40-58%) 35 (26-44)%
Neste universo de publicações, o estudo conduzido por Metcalfe et al (2008), foi
selecionado para fornecer as estimativas de adesão a cirurgias preventivas por
indivíduos portadores de mutação germinativa em genes BRCA1/2. Esta escolha deveu-
se ao conveniente tamanho de amostra e ao preenchimento dos principais critérios de
relato definidos pelo Strengthening the Reporting of Observational Studies in
Epidemiology (STROBE) (116)
.
Em relação à penetrância envolvendo mutação germinativa e desenvolvimento
de neoplasias, foram identificados 2.147 artigos potencialmente relevantes durante a
estratégia de busca. Destes, 2.088 publicações foram excluídas imediatamente por não
estarem relacionadas ao assunto da pesquisa. Outros 48 artigos também foram
desprezados após a leitura do texto completo, conforme motivos indicados na figura 44.
Deste modo, 11 estudos de coorte prospectiva e revisões sistemáticas foram
considerados potencialmente úteis para a avaliação econômica. Assim, a figura 44
146
demonstra o processo de análise e as tabelas 38, 39 e 40 apresentam alguns resultados
consolidados.
Figura 44. Processo de revisão de literatura para penetrância envolvendo mutação
germinativa e desenvolvimento de neoplasias.
Tabela 38. Estudos de coorte prospectiva sobre penetrância envolvendo mutação
germinativa e desenvolvimento de neoplasia maligna de ovário (39, 117-121)
.
Estudo Participantes
Neoplasia maligna de ovário
Penetrância
envolvendo
mutação
germinativa no
gene BRCA1
Penetrância
envolvendo
mutação
germinativa no
gene BRCA2
Kuchenbaecker et al, 2017(39)
9.856 44 (36-53%) 17 (11-25%)
Rebbeck et al, 2015(43)
31.481 34 (33-35%) 11 (10-12%)
Mavaddat et al, 2013(118)
1.888 59 (43-76%) 17 (8-34%)
Metcalfe et al, 2010(119)
3.011 40-67% -
Milne et al, 2008(120)
319 22 (0-40%) 18 (0-35%)
Kroiss et al, 2005(121)
264 53 (37-68%) -
147
Tabela 39. Estudos de coorte prospectiva sobre penetrância envolvendo mutação
germinativa e desenvolvimento de neoplasia maligna de mama (39, 117-124)
.
Estudo Participantes
Neoplasia maligna de mama
Penetrância
envolvendo
mutação
germinativa no
gene BRCA1
Penetrância
envolvendo
mutação
germinativa no
gene BRCA2
Kuchenbaecker et al, 2017 9.856 72 (65-79%) 69 (61-77%)
Rebbeck et al, 2015 31.481 59 (58-60%) 51 (50-52%)
Evans et al, 2014 492 41 (27-59%) 57 (42-73%)
Mavaddat et al, 2013 1.888 60 (44-75%) 55 (41-70%)
Moller et al, 2013 675 61 (57-65%) -
Lubinski et al, 2012 1.477 49-72% -
Metcalfe et al, 2010 3.011 56-72% 38-85%
Milne et al, 2008 319 52 (26-69%) 47 (29-60%)
Kroiss et al, 2005 264 85 (75-97%) -
Tabela 40. Estudos de revisão sistemática relativos a penetrância (38, 125)
.
Revisão sistemática
Câncer de mama Câncer de ovário
Mutação
em BRCA1
Mutação
em BRCA2
Mutação
em BRCA1
Mutação
em BRCA2
Chen et al, 2007
57
(47-66%)
49
(40-57%)
40
(35-46%)
18
(13-23%)
Antoniou et al, 2003
65
(44-78%)
45
(31-56%)
39
(18-54)
11
(2-19%)
Dentre estas publicações, o estudo conduzido por Chen et al (2007) foi
selecionado para fornecer as estimativas de penetrância envolvendo mutação
germinativa em genes BRCA1/2. Esta escolha ocorreu devido à caracterização como
estudo de revisão sistemática e à adequação aos principais critérios de transparência
definidos pela Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses
(PRISMA) (126)
.
Quanto à redução no risco de desenvolvimento de neoplasia maligna após
cirurgia profilática em portadores de mutação germinativa em genes BRCA1/2,
148
localizaram-se 930 artigos potencialmente relevantes durante o processo de revisão de
literatura. Destas publicações, 886 foram imediatamente excluídas a partir da leitura de
título e resumo, por não estarem relacionadas ao escopo da pesquisa. Outros 28 artigos
foram descartados por diversos motivos, após a leitura completa da publicação. Neste
contexto, 16 estudos de coorte prospectiva e revisões sistemáticas foram considerados
potencialmente úteis para a avaliação econômica.
A figura 45 representa este processo de análise de forma mais detalhada. As
tabelas 41, 42 e 43 indicam os principais estudos identificados na busca eletrônica.
Figura 45. Processo de revisão de literatura envolvendo redução no risco de
desenvolvimento de neoplasia maligna após cirurgia profilática em portadores de
mutação germinativa nos genes BRCA1/2.
149
Tabela 41. Estudos prospectivos que apresentam risco relativo para neoplasias malignas
de mama e ovário após a realização de salpingo-ooforectomia redutora de risco (45, 127-
130).
Estudo Participantes
Risco relativo para câncer, após
salpingo-ooforectomia redutora de
risco
Câncer de ovário Câncer de mama
Domchek et al, 2010 2.482 0,28 (0,12-0,69) 0,54 (0,37-0,79)
Evans et al, 2009 300 0,00 -
Finch et al, 2014 5.783 0,20 (0,13-0,30) -
Kauff et al, 2008 1.079 0,12 (0,03-0,41) 0,53 (0,29-0,96)
Kramer et al, 2005 673 - 0,38 (0,15-0,97)
Tabela 42. Estudos prospectivos que apresentam risco relativo para câncer de mama
após a realização de mastectomia bilateral profilática (45, 131-133)
.
Estudo Participantes Risco relativo para
câncer de mama
Domchek et al, 2010 2.482 Sem eventos
Heemskerk-Gerritsen et al, 2013 570 Sem eventos
Rebbeck et al, 2004 483 0,05-0,09
Skytte et al, 2011 307 0,39 (0,12-1,36)
150
Tabela 43. Estudos de revisão sistemática que avaliaram risco relativo para o
desenvolvimento de câncer após cirurgia profilática em portadores de mutação
germinativa em genes BRCA1/2 (17, 43, 44, 131, 134-136)
.
Revisão sistemática
Risco relativo
para câncer de
ovário após
salpingo-
ooforectomia
redutora de
risco
Risco relativo
para câncer de
mama após
salpingo-
ooforectomia
redutora de
risco
Risco relativo
para câncer de
mama após
mastectomia
bilateral
profilática
Bermejo-Perez et al, 2007 0,04-0,15 0,10-0,53 0,00-0,09
De Felice et al, 2015 - - 0,07 (0,01-0,44)
Heemskerk-Gerritsen et al, 2015 - 1,09 (0,67-1,77) -
Li et al, 2016 - 0,55 (0,45-0,68) 0,11 (0,04-0,32)
Marchetti et al, 2014 0,19 (0,13-0,27) - -
Rebbeck et al, 2009 0,21 (0,12-0,39) 0,49 (0,37-0,65) -
Dentre estas publicações, os estudos conduzidos por De Felice et al (2015), e
Rebbeck et al (2009), foram selecionados como referências de estimativas de risco para
neoplasias malignas após a realização de cirurgias profiláticas. Tais escolhas ocorreram
devido à caracterização como estudos de revisão sistemática e à adequação aos
principais critérios de transparência definidos pela Preferred Reporting Items for
Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA)(126)
. As estimativas de redução de
risco foram utilizadas para o cálculo da probabilidade de desenvolvimento de neoplasias
malignas de mama e ovário, após a realização de procedimentos cirúrgicos profiláticos.
Finalmente, ainda que as probabilidades de sobrevida envolvendo neoplasia
maligna e mutação germinativa em genes BRCA1/2 não tenham sido utilizadas
diretamente no modelo de análise de decisão, o conhecimento de tais parâmetros
mostrou-se fundamental na definição do desfecho da análise de custo-efetividade.
Assim, foram identificados 908 artigos potencialmente relevantes durante a estratégia
de busca. Destes, 838 foram excluídos a partir da leitura de título e resumo por não se
relacionarem diretamente ao assunto da pesquisa. Outras 61 publicações também foram
151
descartadas após a leitura do texto completo. Deste modo, 5 estudos prospectivos e 4
revisões sistemáticas foram identificados na busca eletrônica. A figura 46 representa
este processo de análise e as tabelas 44 e 45 demonstram os resultados principais.
Figura 46. Processo de revisão de literatura para sobrevida envolvendo mutação
germinativa em genes BRCA1/2 e neoplasias de mama e ovário.
152
Tabela 44. Estudos prospectivos relativos a sobrevida envolvendo mutação germinativa
em genes BRCA1/2 e neoplasias de mama e ovário (31, 32, 137-139)
.
Estudo Partici-
pantes
Topografia
Sobrevida em cinco anos (%)
BRCA1 BRCA2
Ausência
de
mutação
Bolton et al, 2012 3.879 Ovário
44
(40-48%)
52
(46-58%)
36
(34-38%)
Candido-dos-Reis
et al, 2015 6.556 Ovário
45
(41-48%)
54
(48-59%)
42
(41-44%)
Budroni et al, 2009 512 Mama -
81
(78-84%)
91
(88-94%)
Moller et al, 2002 249 Mama
63
(57-69%)
-
91
(87-95%)
Stoppa-Lyonnet et
al, 2000 183 Mama
80
(74-86%) -
91
(87-95%)
Tabela 45. Estudos de revisão sistemática que avaliaram risco relativo para mortalidade
por neoplasias malignas em portadores de mutação germinativa (103-105, 140)
.
Revisão sistemática Câncer de ovário Câncer de mama
BRCA1 BRCA2 BRCA1 BRCA2
Zhong et al, 2015
0,76
(0,70-0,83)
0,58
(0,50-0,66)
1,50
(1,11-2,04)
0,97
(0,78-1,22)
Sun et al, 2014
0,78
(0,69-0,87)
0,65
(0,50-0,86) - -
van der Broek et al, 2015 - -
1,17
(0,93-1,40)
1,09
(0,58-1,59)
Lee et al, 2010 - -
1,33
(1,12-1,58)
1,12
(0,86-1,45)
153
5.2 Definição das estimativas de custos
O modelo de análise de decisão elaborado também exigiu, para a sua execução,
a definição de parâmetros de custo. Neste sentido, estimativas envolvendo os custos de
testes genéticos e de procedimentos para a redução do risco de neoplasias precisaram
ser determinados.
Adicionalmente, ainda que não tenham tido aplicação direta na análise de custo-
efetividade, os custos do tratamento para neoplasias de mama e ovário foram
calculados. A relevância deste processo consistiu em permitir a comparação de tais
valores financeiros com o dispêndio por caso evitado. Ademais, este método permitiu
ampliar a compreensão a respeito da distribuição dos gastos por ano de seguimento, tipo
de procedimento e nível de complexidade. Finalmente, esta análise também se mostrou
interessante para a complementação da descrição da amostra de pacientes com
diagnóstico de câncer de ovário, participantes do projeto principal.
5.2.1 Custo de testes genéticos para identificação de mutação germinativa
em genes BRCA1/2
Os testes genéticos para identificação de mutação germinativa em genes
BRCA1/2 consistiram em importantes elementos de custo, uma vez que se trataram da
principal tecnologia avaliada no trabalho.
Os testes para mutação germinativa em genes BRCA1/2 envolveram a
combinação de uma técnica de sequenciamento (Sanger sequencing ou Next-Generation
Sequencing) com a pesquisa de duplicações, inserções e deleções (Multiplex Ligation-
dependent Probe Amplification).
154
As estimativas de valor unitário foram calculadas a partir de propostas
comerciais recebidas de fabricantes ou distribuidores locais. Os valores monetários
foram ajustados para a moeda brasileira, tendo como ano-base o ano de 2014. Neste
contexto, a figura 47 representa as cotações do dólar comercial e do euro, ao longo dos
anos 2009 a 2014. A tabela 46 apresenta os valores mensais no último ano desta série
histórica.
Figura 47. Evolução da cotação de moedas internacionais em relação ao real, nos anos
de 2009 a 2014 (141)
.
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
2,50
3,00
3,50
jan abr jul out jan abr jul out jan abr jul out jan abr jul out jan abr jul out jan abr jul out
2009 2010 2011 2012 2013 2014
Euro Dólar comercial
155
Tabela 46. Cotação de moedas internacionais em relação ao real em 2014 (141)
.
Período Dólar Euro
Janeiro R$ 2,38 R$ 3,24
Fevereiro R$ 2,39 R$ 3,26
Março R$ 2,33 R$ 3,22
Abril R$ 2,23 R$ 3,09
Maio R$ 2,22 R$ 3,05
Junho R$ 2,24 R$ 3,04
Julho R$ 2,22 R$ 3,01
Agosto R$ 2,27 R$ 3,02
Setembro R$ 2,33 R$ 3,01
Outubro R$ 2,45 R$ 3,10
Novembro R$ 2,55 R$ 3,18
Dezembro R$ 2,64 R$ 3,25
Média anual R$ 2,35 R$ 3,12
A tabela 47 apresenta estimativas de custo para algumas técnicas envolvidas na
pesquisa de mutação germinativa em BRCA1/2.
Tabela 47. Estimativa de valor para pesquisa de mutação germinativa em BRCA1/2 por
técnica.
Técnica Nome comercial
do produto Fabricante Preço
Preço
(em reais)
Sanger
Sequencing BigDye®
Life
Technologies® $ 584,57 R$ 1.373,74
Next-Generation
Sequencing Ion AmpliSeq™
Life
Technologies® $ 244,15 R$ 573,75
Multiplex Ligation-
dependent Probe
Amplification SALSA® MLPA®
MRC-
Holland® € 35,21 R$ 109,86
Para a análise de custo-efetividade, optou-se pela combinação de uma técnica de
sequenciamento de nova geração (Next Generation Sequencing – NGS) com a avaliação
156
para grandes rearranjos genômicos (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification
– MLPA). Esta associação destas técnicas resultou em um custo de R$ 683,61.
Além do exame laboratorial, o custo do programa diagnóstico também incluiu a
realização de duas consultas de aconselhamento genético, conforme a tabela 48.
Tabela 48. Custos para aconselhamento genético e pesquisa de mutação germinativa.
Procedimento Quantidade Valor unitário Valor total
03.01.01.022-6 - Aconselhamento genético 2 R$ 100,00 R$ 200,00
Sequenciamento de nova geração 1 R$ 573,75 R$ 573,75
Avaliação para grandes rearranjos genômicos 1 R$ 109,86 R$ 109,86
Total R$ 883,61
5.2.2 Custo de diretrizes clínicas e procedimentos para redução de risco
Os custos relativos a diretrizes clínicas e procedimentos para a redução de risco
de neoplasias malignas em indivíduos portadores de mutação germinativa incluíram a
salpingo-ooforectomia redutora de risco, a mastectomia bilateral profilática associada a
plástica mamária reconstrutiva e, eventualmente, o rastreamento para câncer de mama
mediante ressonância magnética de mamas e mamografia bilateral.
A salpingo-ooforectomia é uma estratégia redutora de risco indicada para
portadores de mutação germinativa em genes BRCA1 e BRCA2. Atualmente, este
procedimento não está incorporado pela Tabela de Procedimentos, Medicamentos e
Órteses, Próteses e Materiais Especiais do Sistema Único de Saúde para a profilaxia de
câncer relacionado a mutação germinativa. O quadro 9 e a tabela 49 indicam
informações gerais do procedimento, valores previstos de remuneração e diagnósticos
157
autorizados para a realização, conforme a Classificação Internacional de Doenças
(CID).
Quadro 9. Informações gerais e valores previstos de remuneração para ooforectomia
(142).
Procedimento 04.09.06.021-6 - Ooforectomia
Modalidades de Atendimento Hospitalar e Hospital-dia
Nível de complexidade Média Complexidade
Tipo de Financiamento
Média e Alta Complexidade
(MAC)
Instrumento de Registro: AIH (Procedimento Principal)
Valores previstos
Serviço Hospitalar R$ 358,00
Serviço Profissional R$ 151,86
Total Hospitalar R$ 509,86
Tabela 49. Diagnósticos compatíveis para faturamento de ooforectomia(142)
.
CID Descrição
C500 Neoplasia maligna do mamilo e aréola
C501 Neoplasia maligna da porção central da mama
C502 Neoplasia maligna do quadrante superior interno da mama
C503 Neoplasia maligna do quadrante inferior interno da mama
C504 Neoplasia maligna do quadrante superior externo da mama
C505 Neoplasia maligna do quadrante inferior externo da mama
C506 Neoplasia maligna da porção axilar da mama
C508 Neoplasia maligna da mama com lesão invasiva
C509 Neoplasia maligna da mama, não especificada
C56 Neoplasia maligna do ovário
C796 Neoplasia maligna secundária do ovário
D27 Neoplasia benigna do ovário
D391 Neoplasia de comportamento incerto ou desconhecido do ovário
N700 Salpingite e ooforite agudas
N701 Salpingite e ooforite crônicas
N709 Salpingite e ooforite não especificadas
N801 Endometriose do ovário
N830 Cisto folicular do ovário
N832 Outros cistos ovarianos e os não especificados
Q501 Cisto ovariano de desenvolvimento
158
Este procedimento cirúrgico deverá ser associado a pelo menos duas consultas
médicas com ginecologista (pré e pós-operatório) e duas consultas multiprofissionais
com psicólogo. A tabela 50 resume os gastos previstos para a realização de salpingo-
ooforectomia redutora de risco.
Tabela 50. Custos para realização de salpingo-ooforectomia redutora de risco.
Código e descrição do procedimento Quantidade Valor
unitário
Valor
total
03.01.01.007-2 - Consulta médica em atenção
especializada 2 R$ 10,00 R$ 20,00
03.01.01.004-8 - Consulta de profissionais de nível
superior na atenção especializada (exceto médico)
2 R$ 6,30 R$ 12,60
04.09.06.021-6 - Ooforectomia 1 R$ 509,86 R$ 509,86
Total
-
-
R$ 542,46
A mastectomia profilática bilateral é outra estratégia redutora de risco indicada a
portadores de mutação germinativa em genes BRCA1/2. Assim como a salpingo-
ooforectomia, este procedimento não está autorizado no Sistema Único de Saúde para a
prevenção do câncer de mama associado a mutação germinativa.
O quadro 10 e a tabela 51 apresentam as informações gerais do procedimento,
incluindo diagnósticos compatíveis e valores previstos de remuneração.
159
Quadro 10. Informações gerais e valores previstos de remuneração para mastectomia
simples (142)
.
Procedimento 04.10.01.006-5 - Mastectomia simples
Modalidades de Atendimento Hospitalar e Hospital-dia
Nível de complexidade Média Complexidade
Tipo de Financiamento Média e Alta Complexidade (MAC)
Instrumento de Registro: AIH (Procedimento Principal)
Valores previstos
Serviço Hospitalar R$ 299,98
Serviço Profissional R$ 162,82
Total Hospitalar R$ 462,80
Tabela 51. Diagnósticos compatíveis para faturamento de mastectomia simples(142)
.
CID Descrição
C500 Neoplasia maligna do mamilo e aréola
C501 Neoplasia maligna da porção central da mama
C502 Neoplasia maligna do quadrante superior interno da mama
C503 Neoplasia maligna do quadrante inferior interno da mama
C504 Neoplasia maligna do quadrante superior externo da mama
C505 Neoplasia maligna do quadrante inferior externo da mama
C506 Neoplasia maligna da porção axilar da mama
C508 Neoplasia maligna da mama com lesão invasiva
D050 Carcinoma lobular in situ
D051 Carcinoma intraductal in situ
D057 Outros carcinomas in situ
D24 Neoplasia benigna da mama
D486 Neoplasia de comportamento incerto ou desconhecido da mama
A mastectomia profilática bilateral deverá ser associada a pelo menos dez
consultas médicas especializadas (duas com mastologista e duas com cirurgião plástico
no pré-operatório e outras duas com mastologista e quatro com cirurgião plástico no
pós-operatório) e duas consultas multiprofissionais com psicólogo.
A cirurgia reconstrutiva pós-mastectomia e a prótese mamária de silicone
também foram incluídas durante a análise de custos. É interessante observar que estes
dois procedimentos também não são, atualmente, autorizados pela Tabela de
160
Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais Especiais do Sistema
Único de Saúde para a profilaxia do câncer. A tabela 52 demonstra os custos previstos
para a realização de mastectomia bilateral profilática.
Tabela 52. Custos para realização de mastectomia bilateral profiática e plástica
mamária reconstrutiva.
Procedimento Quantidade Valor
unitário
Valor
total
03.01.01.007-2 - Consulta médica em
atenção especializada
10 R$ 10,00 R$ 100,00
03.01.01.004-8 - Consulta de
profissionais de nível superior na atenção
especializada (exceto médico)
2 R$ 6,30 R$ 12,60
04.10.01.006-5 - Mastectomia simples
2 R$ 462,80 R$ 925,60
04.10.01.009-0 - Plástica mamária
reconstrutiva pós-mastectomia
2 R$ 315,92 R$ 631,84
07.02.08.003-9 - Prótese mamária de
silicone
2 R$ 744,00 R$ 1.488,00
Total - - R$ 3.158,04
Os portadores de mutação germinativa em genes BRCA1/2 que não forem
candidatos à mastectomia bilateral profilática ou recusarem o procedimento, deverão
realizar rastreamento anual visando ao diagnóstico precoce de tumor maligno. Este
acompanhamento consiste em mamografia digital bilateral e ressonância magnética de
mamas, alternadamente em cada semestre. A tabela 53 ilustra os custos anuais desta
abordagem.
161
Tabela 53. Custos para rastreamento anual do câncer de mama.
Procedimento Frequên-
cia
Quanti-
dade
Valor
unitário
Valor
total
03.01.01.007-2 - Consulta médica em atenção
especializada Semestral 2 R$ 10,00 R$ 20,00
02.04.03.018-8 - Mamografia bilateral Anual 1 R$ 45,00 R$ 45,00
02.07.02.003-5 - Ressonância magnética Anual 1 R$ 268,75 R$ 268,75
Total - - - R$ 333,75
Além disso, no modelo de decisão, indivíduos que não realizaram os testes
genéticos, mas foram caracterizados como de elevado risco para mutação germinativa
em genes BRCA1/2, também apresentaram indicação para a realização de ressonância
magnética de mamas e mamografia bilateral, alternadamente em cada semestre.
Considerando a amostra de pacientes do projeto principal, a proporção observada de
pacientes com risco maior ou igual a 10% no algoritmo de risco BOADICEA foi da
ordem de 24%. Deste modo, o dispêndio anual nesta população foi representado pelo
produto da probabilidade de identificação como alto risco (24%) pelo custo da
estratégia de rastreamento (R$ 333,75), resultando em R$ 80,10.
Finalmente, para os portadores de mutação germinativa que não optaram pela
realização de salpingo-ooforectomia, não houve simulação de dispêndio financeiro com
o rastreamento de câncer de ovário, uma vez que os métodos diagnósticos atualmente
disponíveis não se mostraram eficazes para esta finalidade.
5.2.3 Custo do tratamento de neoplasia maligna de ovário
O custo de tratamento da neoplasia maligna de ovário não teve aplicação direta
na análise de custo-efetividade, dado que o desfecho selecionado foi o custo por caso
evitado. De todo modo, a mensuração de tal dispêndio ocorreu com o intuito de
162
descrever a amostra de pacientes com câncer de ovário do projeto principal e
demonstrar a distribuição dos gastos ao longo do seguimento.
Os dados de custos com tratamento e acompanhamento do câncer de ovário para
o sistema de saúde foram determinados a partir de informações de faturamento
hospitalar e ambulatorial do prestador público. Os valores financeiros envolvidos
corresponderam à apresentação de contas para a amostra de cem pacientes do projeto
principal, cujo diagnóstico de neoplasia maligna ocorreu entre os anos de 2009 e 2014.
O tempo médio de seguimento para faturamento nesta amostra foi de 3,4 anos. Os
valores foram expressos em reais, tendo como ano-base o ano de 2014.
O custo médio aferido para o tratamento e acompanhamento dos pacientes no
ano de diagnóstico do câncer de ovário foi de R$ 12.958,48 (IC 95%: R$ 11.504,42 -
R$ 14.412,54). Os custos incorridos em anos subsequentes foram sensivelmente
inferiores, oscilando entre valores médios de R$ 3.508,02 e R$ 4.860,90. Não se
observou diferença significativa de custos entre o segundo e o quinto anos após o
diagnóstico.
As tabelas 54 e 55 apresentam o resumo dos resultados gerais de custo
observados na amostra, considerando medidas de tendência central e de dispersão.
163
Tabela 54. Medidas de tendência central e dispersão para custos no primeiro ano após o
diagnóstico de câncer de ovário.
Medida-resumo Custo no primeiro ano
Média R$ 12.958,48
Mediana R$ 12.553,49
Mínimo R$ 10,00
Máximo R$ 39.677,22
Desvio-padrão R$ 7.418,81
Intervalo interquartílico R$ 8.976,51
Amplitude R$ 39.667,22
Intervalo de confiança de 95% R$ 11.504,42 - R$ 14.412,54
Tabela 55. Medidas de tendência central e dispersão para custos tratamento e
acompanhamento do câncer de ovário em anos subsequentes.
Medida resumo Ano 2 Ano 3 Ano 4 Ano 5
Média R$ 3.960,10 R$ 4.860,90 R$ 4.167,97 R$ 3.508,02
Mediana R$ 1.031,61 R$ 1.287,31 R$ 1.304,49 R$ 694,71
Mínimo R$ 47,34 R$ 31,36 R$ 45,06 R$ 40,12
Máximo R$ 34.976,82 R$ 21.988,05 R$ 18.292,73 R$ 19.803,24
Desvio-padrão R$ 5.786,85 R$ 5.731,54 R$ 5.073,04 R$ 5.007,76
Intervalo
interquartílico R$ 5.649,97 R$ 8.294,04 R$ 6.332,34 R$ 5.145,33
Amplitude R$ 34.929,48 R$ 21.956,69 R$ 18.247,67 R$ 19.763,12
Intervalo de
confiança de 95%
R$ 2.783,99 -
R$ 5.136,22
R$ 3.597,02 -
R$6.124,78
R$ 2.934,69 -
R$ 5.401,24
R$ 1.993,53 -
R$ 5.022,51
O principal componente do custo médio correspondeu ao grupo de
procedimentos clínicos, cuja participação representou mais da metade dos gastos no ano
de diagnóstico e nos períodos posteriores. O grupo de procedimentos cirúrgicos
apresentou proporção expressiva em gastos no ano de diagnóstico (26,8%), com
redução nos anos subsequentes. Já o grupo de procedimentos com finalidade
diagnóstica teve a sua maior contribuição após o ano inicial de terapia, atingindo o
percentual de 27,4% dos gastos no quinto ano de seguimento.
164
As tabelas 56 e 57 identificam a participação, em termos monetários e
percentuais, dos principais grupos de procedimentos no custo médio do tratamento do
câncer de ovário.
165
Tabela 56. Distribuição de quantidades e gastos por grupo de procedimentos, segundo
ano de tratamento e acompanhamento do câncer de ovário.
Ano
Procedimentos por
paciente
Custo médio por
paciente
Ano 1
Procedimentos clínicos 52,4 R$ 7.194,69
Procedimentos cirúrgicos 3,6 R$ 3.471,58
Procedimentos com finalidade
diagnóstica 103,6
R$ 1.761,25
Outros procedimentos 3,5 R$ 530,96
Total 163,1 R$ 12.958,48
Ano 2
Procedimentos clínicos 22,9 R$ 2.414,26
Procedimentos cirúrgicos 0,4 R$ 409,90
Procedimentos com finalidade
diagnóstica 50,7 R$ 911,73
Outros procedimentos 1,1 R$ 224,21
Total 75,1 R$ 3.960,10
Ano 3
Procedimentos clínicos 21,7 R$ 3.381,92
Procedimentos cirúrgicos 0,3 R$ 377,80
Procedimentos com finalidade
diagnóstica 51,5 R$ 1.010,84
Outros procedimentos 1,7 R$ 90,34
Total 75,2 R$ 4.860,90
Ano 4
Procedimentos clínicos 20,4 R$ 2.696,19
Procedimentos cirúrgicos 0,4 R$ 298,17
Procedimentos com finalidade
diagnóstica 55,8 R$ 1.023,28
Outros procedimentos 3,3 R$ 150,33
Total 79,9 R$ 4.167,97
Ano 5
Procedimentos clínicos 22,3 R$ 1.581,98
Procedimentos cirúrgicos 0,2 R$ 468,98
Procedimentos com finalidade
diagnóstica 47,9 R$ 963,32
Outros procedimentos 3,5 R$ 493,74
Total 73,9 R$ 3.508,02
166
Tabela 57. Participação percentual do gastos por grupo de procedimentos, segundo ano
de tratamento e acompanhamento do câncer de ovário.
Grupo de procedimentos Ano 1 Ano 2 Ano 3 Ano 4 Ano 5
Procedimentos clínicos 55,5% 61,0% 69,6% 64,7% 45,1%
Procedimentos cirúrgicos 26,8% 10,3% 7,8% 7,2% 13,4%
Procedimentos com finalidade
diagnóstica 13,6% 23,0% 20,8% 24,5% 27,4%
Outros procedimentos 4,1% 5,7% 1,8% 3,6% 14,1%
Total 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%
Dentre os procedimentos clínicos, a quimioterapia paliativa foi o elemento de
maior dispêndio financeiro, com representatividade de 41,9% no agrupamento durante o
primeiro ano de tratamento e evolução acima de 70% nos anos subsequentes.
A tabela 58 representa a participação financeira e percentual de cada elemento
de custo no grupo de procedimentos clínicos.
167
Tabela 58. Distribuição de gastos e participação por procedimento clínico e ano de
tratamento e acompanhamento do câncer de ovário.
Ano
Custo médio por
paciente
Participação
percentual
Ano 1
Quimioterapia
neoadjuvante/citorredutora R$ 1.385,20 19,2%
Quimioterapia adjuvante R$ 2.035,26 28,3%
Quimioterapia paliativa R$ 3.013,02 41,9%
Procedimentos especiais de
quimioterapia R$ 72,54 1,0%
Radioterapia R$ 39,88 0,6%
Outros procedimentos clínicos R$ 648,79 9,0%
Total R$ 7.194,69 100,0%
Ano 2
Quimioterapia
neoadjuvante/citorredutora R$ 31,18 1,3%
Quimioterapia adjuvante R$ 161,06 6,7%
Quimioterapia paliativa R$ 1.917,74 79,4%
Procedimentos especiais de
quimioterapia R$ 0,00 0,0%
Radioterapia R$ 27,32 1,1%
Outros procedimentos clínicos R$ 276,96 11,5%
Total R$ 2.414,26 100,0%
Ano 3
Quimioterapia
neoadjuvante/citorredutora R$ - 0,0%
Quimioterapia adjuvante R$ 385,44 11,4%
Quimioterapia paliativa R$ 2.572,97 76,1%
Procedimentos especiais de
quimioterapia R$ - 0,0%
Radioterapia R$ 64,25 1,9%
Outros procedimentos clínicos R$ 359,26 10,6%
Total R$ 3.381,92 100,0%
Ano 4
Quimioterapia
neoadjuvante/citorredutora R$ - 0,0%
Quimioterapia adjuvante R$ 178,46 6,6%
Quimioterapia paliativa R$ 2.186,15 81,1%
Procedimentos especiais de
quimioterapia R$ 6,92 0,3%
Radioterapia R$ - 0,0%
Outros procedimentos clínicos R$ 324,66 12,0%
Total R$ 2.696,19 100,0%
Ano 5
168
Quimioterapia
neoadjuvante/citorredutora R$ - 0,0%
Quimioterapia adjuvante R$ 103,57 6,5%
Quimioterapia paliativa R$ 1.104,76 69,8%
Procedimentos especiais de
quimioterapia R$ 21,41 1,4%
Radioterapia R$ 127,52 8,1%
Outros procedimentos clínicos R$ 224,72 14,2%
Total R$ 1.581,98 100,0%
Adicionalmente, observou-se que a maior proporção dos gastos foi representada
por procedimentos de origem ambulatorial. Durante o primeiro ano do diagnóstico, dois
terços dos gastos resultaram deste tipo de atendimento. Nos anos subsequentes, esta
proporção aumentou para valores próximos a 80% dos custos. Em relação ao nível de
complexidade, os procedimentos de alta complexidade predominaram em termos de
geração de custos, assumindo valores percentuais expressivos desde o ano de
diagnóstico. As tabelas 59 e 60 demonstram a distribuição dos gastos por tipo de
atendimento e por nível de complexidade dos procedimentos realizados.
169
Tabela 59. Distribuição do faturamento por tipo de atendimento, nível de complexidade
e período de tratamento e acompanhamento do câncer de ovário.
Atendimento Ano 1 Ano 2 Ano 3 Ano 4 Ano 5
Tipo de
atendimento
Ambulatorial R$ 8.065,75
R$
3.105,54
R$
4.272,95
R$
3.357,14
R$
2.220,58
Hospitalar R$ 4.892,73 R$ 854,56 R$ 587,95 R$ 810,83
R$
1.287,44
Total
R$
12.958,48
R$
3.960,10
R$
4.860,90
R$
4.167,97
R$
3.508,02
Nível de
complexidade
Média
complexidade R$ 1.861,90 R$ 641,54 R$ 506,87 R$ 726,89 R$ 563,72
Alta
complexidade
R$
10.576,15
R$
3.103,85
R$
4.266,50
R$
3.290,75
R$
2.450,62
Não se aplica R$ 520,43 R$ 214,71 R$ 87,53 R$ 150,33 R$ 493,68
Total
R$
12.958,48
R$
3.960,10
R$
4.860,90
R$
4.167,97
R$
3.508,02
Tabela 60. Participação percentual do faturamento por tipo de atendimento, nível de
complexidade e período de tratamento e acompanhamento do câncer de ovário.
Atendimento Ano 1 Ano 2 Ano 3 Ano 4 Ano 5
Tipo de atendimento
Ambulatorial 62,2% 78,4% 87,9% 80,5% 63,3%
Hospitalar 37,8% 21,6% 12,1% 19,5% 36,7%
Total 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%
Nível de complexidade
Média complexidade 14,4% 16,2% 10,4% 17,4% 16,1%
Alta complexidade 81,6% 78,4% 87,8% 79,0% 69,8%
Não se aplica 4,0% 5,4% 1,8% 3,6% 14,1%
Total 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%
O custo médio do tratamento segundo resultado de testes genéticos não
demonstrou tendência ou diferença significativa entre portadores e não-portadores de
mutação germinativa em genes BRCA1/2.
170
Em relação à faixa etária ao diagnóstico, verificou-se certa propensão ao maior
dispêndio financeiro em extremos de idade. De fato, os maiores valores faturamento
ocorreram em idades jovens (até os 39 anos) e em faixas etárias mais avançadas (após
os 60 anos).
Quanto à histologia tumoral, observou-se certa tendência para custos médios
mais elevados de tratamento, no primeiro ano após o diagnóstico, para o carcinoma de
células claras (R$ 14.130,44) e o adenocarcinoma seroso papilífero invasivo (R$
13.377,39). Nos anos subsequentes de seguimento, os gastos envolvendo neoplasia de
histologia serosa foram mais expressivos.
Os estádios tumorais mais avançados também se associaram a maior desembolso
por parte do sistema de saúde, tendo-se observado um custo médio de R$ 17.684,29 no
primeiro ano de tratamento no estádio clínico IV. O mesmo gradiente biológico também
foi observado durante os anos posteriores de tratamento e acompanhamento. As tabelas
61 e 62 demonstram estas afirmações com maior detalhamento.
171
Tabela 61. Custo médio no ano de diagnóstico do câncer de ovário segundo presença de
mutação germinativa, faixa etária, histologia tumoral e estádio clínico.
Parâmetro Custo médio
por paciente
Intervalo de confiança
de 95%
Presença de mutação germinativa
Sim R$ 11.917,93
R$ 10.741,99 - R$
13.093,87
Não R$ 13.202,56
R$ 11.688,27 - R$
14.716,86
Faixa etária ao diagnóstico
≤ 39 anos R$ 14.881,48 R$ 13.674,10 - R$
16.088,85
40 ≤ 49 anos R$ 12.270,02 R$ 11.076,81 - R$
13.463,23
50 ≤ 59 anos R$ 12.083,49 R$ 10.771,11 - R$
13.395,86
≥ 60 anos R$ 14.303,13 R$ 12.466,20 - R$
16.140,05
Histologia tumoral
Serosa R$ 13.377,39 R$ 11.884,67 - R$
14.870,11
Endometrioide R$ 11.034,17 R$ 9.861,24 - R$ 12.207,01
Células claras R$ 14.130,44 R$ 12.091,31 - R$
16.169,57
Mulleriana R$ 8.957,32 R$ 8.642,48 - R$ 9.272,15
Mucinosa R$ 8.853,94 R$ 8.773,85 - R$ 8.934,02
Borderline com áreas micropapilares R$ 5.860,08 Não mensurável
Estádio clínico
I R$ 12.241,80
R$ 10.670,78 - R$
13.812,82
II R$ 12.693,54
R$ 11.523,83 - R$
13.863,25
III R$ 12.217,63
R$ 10.869,73 - R$
13.565,53
IV R$ 17.684,29
R$ 16.079,63 - R$
19.288,94
Desconhecido R$ 633,41 Não mensurável
172
Tabela 62. Custo médio do tratamento e acompanhamento do câncer de ovário em ano
subsequente segundo presença de mutação germinativa, faixa etária, histologia tumoral
e estádio clínico.
Parâmetro Ano 2 Ano 3 Ano 4 Ano 5
Presença de mutação
germinativa
Sim R$ 4.791,75 R$ 8.426,86 R$ 6.590,37 R$ 6.688,84
Não R$ 3.760,51 R$ 3.955,27 R$ 3.502,99 R$ 2.871,86
Faixa etária ao diagnóstico
≤ 39 anos R$ 5.507,96 R$ 10.324,94 R$ 7.106,55 R$ 9.924,41
40 ≤ 49 anos R$ 3.843,54 R$ 6.602,98 R$ 6.368,01 R$ 4.118,35
50 ≤ 59 anos R$ 2.346,19 R$ 4.445,55 R$ 3.966,82 R$ 3.141,82
≥ 60 anos R$ 5.984,16 R$ 3.272,10 R$ 2.357,98 R$ 2.068,83
Histologia tumoral
Serosa R$ 4.508,23 R$ 5.614,95 R$ 4.321,02 R$ 3.444,92
Endometrioide R$ 947,15 R$ 709,67 R$ 5.523,78 R$ 6.402,53
Células claras R$ 456,35 R$ 885,22 R$ 4.164,85 -
Mulleriana R$ 2.818,63 R$ 2.838,72 R$ 2.814,43 R$ 221,42
Mucinosa R$ 1.373,70 R$ 756,86 R$ 427,25 R$ 466,71
Borderline com áreas
micropapilares R$ 264,09 R$ 204,96
R$ 518,13 -
Estádio clínico
I R$ 507,12 R$ 398,94 R$ 894,70 R$ 1.076,48
II R$ 482,17 R$ 2.571,28 R$ 2.612,20 R$ 3.327,06
III R$ 4.714,82 R$ 5.678,44 R$ 4.235,19 R$ 4.136,61
IV R$ 6.025,37 R$ 7.371,69 R$ 8.246,74 R$ 3.846,38
Desconhecido - - - -
5.2.4 Custo do tratamento de neoplasia maligna de mama
Os dados de custos com tratamento e acompanhamento do câncer de mama para
o sistema de saúde foram determinados a partir de informações de faturamento
hospitalar e ambulatorial do prestador público. O tempo médio de seguimento para
173
faturamento foi de 3,3 anos. Os valores foram expressos em reais, tendo como ano-base
o ano de 2014.
O custo médio correspondente ao tratamento e acompanhamento da neoplasia
maligna de mama no primeiro ano após o diagnóstico foi de R$ 9.119,68 (IC 95%: R$
7.667,73 - R$ 10.571,63). Os valores de faturamento relativos aos anos subsequentes
foram consideravelmente menores.
As tabelas 63 e 64 apresentam um resumo dos resultados gerais de custo,
considerando medidas de tendência central e de dispersão no primeiro ano após o
diagnóstico e em anos subsequentes.
Tabela 63. Medidas de tendência central e de dispersão para custos do tratamento e
acompanhamento do câncer de mama no primeiro ano.
Medida-resumo Custo no primeiro ano
Média R$ 9.119,68
Mediana R$ 8.162,88
Mínimo R$ 16,30
Máximo R$ 35.180,29
Desvio-padrão R$ 7.408,05
Intervalo interquartílico R$ 9.745,12
Amplitude R$ 35.163,99
Intervalo de confiança de 95% R$ 7.667,73 - R$10.571,63
174
Tabela 64. Medidas de tendência central e de dispersão para custos do tratamento e
acompanhamento do câncer de mama em anos subsequentes.
Medida-resumo Ano 2 Ano 3 Ano 4 Ano 5
Média R$ 4.058,90 R$ 3.247,21 R$ 2.328,12 R$ 1.277,80
Mediana R$ 1.098,03 R$ 1.173,28 R$ 1.025,77 R$ 937,90
Mínimo R$ 10,00 R$ 20,00 R$ 10,00 R$ 10,00
Máximo R$ 33.651,91 R$ 23.494,43 R$ 21.095,90 R$ 9.336,25
Desvio-padrão R$ 6.466,35 R$ 5.396,21 R$ 4.018,88 R$ 1.757,77
Intervalo
interquartílico R$ 2.210,22 R$ 1.239,69 R$ 852,09 R$ 1.089,62
Amplitude R$ 33.641,91 R$ 23.474,43 R$ 21.085,90 R$ 9.326,25
Intervalo de
confiança de 95%
R$ 2.676,07 -
R$ 5.441,73
R$ 1.973,97 -
R$ 4.520,46
R$ 1.327,76 -
R$ 3.328,48
R$ 780,53 -
R$ 1.775,07
Também se observou que proporção expressiva do custo médio foi representada
pelo grupo de procedimentos clínicos (tabelas 48 e 49) e, mais especificamente, por
procedimentos envolvendo quimioterapia (tabela 50). De fato, no ano de diagnóstico e
nos anos subsequentes, os procedimentos clínicos representaram participação em torno
de 70% do custo médio.
As tabelas 65, 66 e 67 apresentam a participação financeira e percentual dos
principais grupos e subgrupos de custo envolvidos no tratamento da neoplasia maligna
de mama.
175
Tabela 65. Quantidade média de procedimentos realizados e custo médio por paciente,
segundo grupo de procedimentos e ano de tratamento e acompanhamento.
Ano Procedimentos por
paciente
Custo médio por
paciente
Ano 1
Procedimentos clínicos 68,9 R$ 6.714,16
Procedimentos cirúrgicos 1,4 R$ 941,62
Procedimentos com finalidade
diagnóstica 61,0
R$ 1.187,36
Outros procedimentos 1,9 R$ 276,54
Total 133,2 R$ 9.119,68
Ano 2
Procedimentos clínicos 41,9 R$ 3.186,88
Procedimentos cirúrgicos 0,6 R$ 242,45
Procedimentos com finalidade
diagnóstica 28,9 R$ 564,82
Outros procedimentos 1,4 R$ 64,75
Total 72,8 R$ 4.058,90
Ano 3
Procedimentos clínicos 22,0 R$ 2.335,05
Procedimentos cirúrgicos 0,4 R$ 315,63
Procedimentos com finalidade
diagnóstica 27,6 R$ 497,17
Outros procedimentos 1,0 R$ 99,36
Total 51,0 R$ 3.247,21
Ano 4
Procedimentos clínicos 25,6 R$ 1.503,32
Procedimentos cirúrgicos 0,3 R$ 148,18
Procedimentos com finalidade
diagnóstica 18,6 R$ 433,17
Outros procedimentos 2,1 R$ 243,45
Total 46,6 R$ 2.328,12
Ano 5
Procedimentos clínicos 18,3 R$ 806,69
Procedimentos cirúrgicos 0,1 R$ 84,39
Procedimentos com finalidade
diagnóstica 14,2 R$ 270,70
Outros procedimentos 0,9 R$ 116,02
Total 33,5 R$ 1.277,80
176
Tabela 66. Participação percentual de gastos por grupo de procedimento e ano de
tratamento e acompanhamento.
Grupo de procedimentos Ano 1 Ano 2 Ano 3 Ano 4 Ano 5
Procedimentos clínicos 73,6% 78,5% 71,9% 64,6% 63,1%
Procedimentos cirúrgicos 10,3% 6,0% 9,7% 6,4% 6,6%
Procedimentos com finalidade
diagnóstica 13,0% 13,9% 15,3% 18,6% 21,2%
Outros procedimentos 3,1% 1,6% 3,1% 10,4% 9,1%
Total 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%
177
Tabela 67. Distribuição de gastos envolvendo procedimentos clínicos, por ano de
tratamento e acompanhamento.
Ano Custo médio Participação
percentual
Ano 1
Quimioterapia neoadjuvante/citorredutora R$ 2.084,82 31,1%
Quimioterapia adjuvante R$ 1.681,09 25,0%
Quimioterapia paliativa R$ 1.164,27 17,3%
Procedimentos especiais de quimioterapia R$ 311,63 4,7%
Radioterapia R$ 744,83 11,1%
Outros procedimentos clínicos R$ 727,52 10,8%
Total R$ 6.714,16 100,0%
Ano 2
Quimioterapia neoadjuvante/citorredutora R$ 33,33 1,0%
Quimioterapia adjuvante R$ 846,66 26,6%
Quimioterapia paliativa R$ 1.443,40 45,3%
Procedimentos especiais de quimioterapia R$ 306,28 9,6%
Radioterapia R$ 166,54 5,2%
Outros procedimentos clínicos R$ 390,67 12,3%
Total R$ 3.186,88 100,0%
Ano 3
Quimioterapia neoadjuvante/citorredutora R$ - 0,0%
Quimioterapia adjuvante R$ 494,72 21,2%
Quimioterapia paliativa R$ 1.256,37 53,8%
Procedimentos especiais de quimioterapia R$ 201,95 8,6%
Radioterapia R$ - 0,0%
Outros procedimentos clínicos R$ 382,01 16,4%
Total R$ 2.335,05 100,0%
Ano 4
Quimioterapia neoadjuvante/citorredutora R$ - 0,0%
Quimioterapia adjuvante R$ 624,01 41,5%
Quimioterapia paliativa R$ 381,34 25,4%
Procedimentos especiais de quimioterapia R$ 159,50 10,6%
Radioterapia R$ 103,97 6,9%
Outros procedimentos clínicos R$ 234,51 15,6%
Total R$ 1.503,32 100,0%
Ano 5
Quimioterapia neoadjuvante/citorredutora R$ - 0,0%
Quimioterapia adjuvante R$ 428,81 53,1%
Quimioterapia paliativa R$ 159,42 19,8%
Procedimentos especiais de quimioterapia R$ 93,65 11,6%
Radioterapia R$ - 0,0%
Outros procedimentos clínicos R$ 124,82 15,5%
Total R$ 806,69 100,0%
178
Finalmente, o principal tipo de atendimento ao longo do seguimento foi o
ambulatorial, tendo apresentado proporção dos custos da ordem de 80%. A alta
complexidade também respondeu por participação expressiva do faturamento ao longo
dos anos de tratamento e acompanhamento da neoplasia maligna de mama. As tabelas
68 e 69 demonstram tais achados.
Tabela 68. Evolução de gastos com tratamento e acompanhamento do câncer de mama,
por tipo de atendimento e nível de complexidade.
Atendimento Ano 1 Ano 2 Ano 3 Ano 4 Ano 5
Tipo de atendimento
Ambulatorial R$ 7.445,28
R$
3.535,53
R$
2.698,70 R$ 1.733,18 R$ 1.016,93
Hospitalar R$ 1.674,40 R$ 523,37 R$ 548,51 R$ 594,94 R$ 260,88
Total R$ 9.119,68
R$
4.058,90
R$
3.247,21
R$
2.328,12
R$
1.277,80
Nível de complexidade
Média
complexidade R$ 1.006,00 R$ 526,66 R$ 499,20 R$ 414,15 R$ 282,61
Alta
complexidade R$ 7.837,68
R$
3.468,48
R$
2.649,63 R$ 1.671,14 R$ 882,25
Não se aplica R$ 276,00 R$ 63,76 R$ 98,38 R$ 242,84 R$ 112,94
Total R$ 9.119,68
R$
4.058,90
R$
3.247,21
R$
2.328,12
R$
1.277,80
179
Tabela 69. Participação de gastos com tratamento e acompanhamento do câncer de
mama, por tipo de atendimento e nível de complexidade.
Atendimento Ano 1 Ano 2 Ano 3 Ano 4 Ano 5
Tipo de atendimento
Ambulatorial 81,6% 87,1% 83,1% 74,4% 79,6%
Hospitalar 18,4% 12,9% 16,9% 25,6% 20,4%
Total 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%
Nível de complexidade
Média complexidade 11,0% 13,0% 15,4% 17,8% 22,1%
Alta complexidade 85,9% 85,5% 81,6% 71,8% 69,0%
Não se aplica 3,0% 1,6% 3,0% 10,4% 8,8%
Total 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%
5.3 Análise de custo-efetividade e execução dos modelos de análise de
decisão
5.3.1 Programa para diagnóstico de mutação germinativa e de estratégias
preventivas para pacientes com o diagnóstico de câncer de ovário
O primeiro modelo de análise de decisão comparou duas estratégias para
pacientes com o diagnóstico de câncer de ovário. Estas estratégias consistiram na
realização e na não-realização de testes genéticos e de condutas preventivas, conforme
já apresentado na figura 38 e no anexo I.
As tabelas 70 e 71 descrevem os parâmetros do caso-base, as estimativas
intervalares e as referências utilizados para a execução do modelo. Estes valores
corresponderam à descrição de resultados de efetividade e de custos realizada nas
seções anteriores.
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182
A partir destas informações e da execução do modelo de Markov, verificou-se
que o novo programa para diagnóstico de mutação germinativa em genes BRCA1/2 e de
estratégias preventivas para pacientes com o diagnóstico prévio de câncer de ovário
apresentou um custo de R$ 995,01. A efetividade deste programa foi calculada em
12,94 casos evitados de neoplasia maligna de mama. Por outro lado, o acompanhamento
proposto atualmente apresentou um custo de R$ 91,31. A efetividade deste
acompanhamento foi calculada em 12,88 casos evitados de neoplasia maligna.
Neste sentido, a adoção do programa traria um custo adicional de R$ 903,70
com correspondente redução de 0,06 novos casos de neoplasia maligna de mama. Deste
modo, a razão de custo-efetividade incremental, calculada a partir da relação entre
incremento de custos e incremento de efetividade, foi determinada como R$ 14.224,40
por caso evitado de câncer de mama.
A tabela 72 apresenta os cálculos realizados para a obtenção deste resultado.
Tabela 72. Demonstração do cálculo da razão de custo-efetividade incremental.
Parâmetro Resultado
Custo do novo programa (1) R$ 995,01
Custo do acompanhamento proposto atualmente (2) R$ 91,31
Incremento em custos (1-2) R$ 903,70
Efetividade do novo programa (3) 12,94
Efetividade do acompanhamento proposto atualmente (4) 12,88
Incremento em efetividade (3-4) 0,06
Incremento em custos (1-2) R$ 903,70
Incremento em efetividade (3-4) 0,06
Razão de custo-efetividade incremental (1-2)/(3-4) R$ 14.224,40
A figura 48 ilustra as estratégias, demonstrando incremento em custos e em
efetividade com o novo programa.
183
Figura 48. Razão de custo efetividade incremental para o programa de diagnóstico de
mutação germinativa em genes BRCA1/2 e estratégias preventivas.
A análise de sensibilidade univariada também foi realizada para este estudo. Os
parâmetros, cuja variação individual mais determinaram impacto na análise, foram a
penetrância de mutação germinativa (sobretudo envolvendo o gene BRCA1) e a
probabilidade de câncer de mama após a mastectomia bilateral profilática. No intervalo
proposto para variação da penetrância de mutação germinativa em gene BRCA1, a razão
de custo-efetividade incremental (RCEI) oscilou entre R$ 11.337,75 e R$ 18.752,13,
por exemplo. As demais variações resultantes dos intervalos propostos para as
estimativas podem ser consultadas na tabela 73.
184
Tabela 73. Análise de sensibilidade univariada para as estimativas do modelo.
Parâmetro Variação na RCEI
Penetrância de mutação germinativa em gene BRCA1 R$ 11.337,75 - 18.752,13
Penetrância de mutação germinativa em gene BRCA2 R$ 13.490,49 - 15.090,53
Probabilidade de câncer de mama após mastectomia, em
portador de mutação em gene BRCA1 R$ 13.826,69 - 14.647,86
Probabilidade de câncer de mama na ausência de
mutação germinativa em genes BRCA1/2 R$ 14.170,87 - 14.331,55
Probabilidade de câncer de mama após mastectomia, em
portador de mutação em gene BRCA2 R$ 14.176,57 - 14.272,73
No contexto da análise de sensibilidade univariada, também procedeu-se à
elaboração do Diagrama de Tornado. Este Diagrama permitiu avaliar, de forma
consolidada, o efeito da variação individual de cada um dos parâmetros na razão de
custo-efetividade incremental. A figura 49 ilustra esta situação.
185
5.3.2 Programa para diagnóstico de mutação germinativa e de estratégias
preventivas para familiares de primeiro grau do sexo feminino de
pacientes com o diagnóstico de câncer de ovário
Figura 49. Diagrama de Tornado para análise das estratégias comparadas. EV:
expected value (valor esperado; correspondente à razão de custo-efetividade
incremental).
186
O segundo modelo de análise de decisão comparou duas estratégias para
familiares de pacientes com o diagnóstico de câncer de ovário. Estas estratégias
consistiram na realização e na não-realização de testes genéticos e de condutas
preventivas, conforme já apresentado na figura 39 e no anexo II.
As tabelas 74 e 75 descrevem os parâmetros do caso-base, as estimativas
intervalares e as referências utilizados para a execução do modelo. Estes valores
corresponderam à descrição de resultados de efetividade e de custos realizada nas
seções anteriores.
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189
A partir destas informações e da execução do modelo de Markov, verificou-se
que o novo programa para diagnóstico de mutação germinativa em genes BRCA1/2 e de
estratégias preventivas para familiares de pacientes com o diagnóstico de câncer de
ovário apresentou um custo de R$ 1.241,22. A efetividade deste programa foi calculada
em 16,13 casos evitados de neoplasia maligna. Por outro lado, o acompanhamento
proposto atualmente para familiares apresentou um custo de R$ 78,96. A efetividade
deste acompanhamento foi calculada em 14,85 casos evitados de câncer.
Neste sentido, a adoção do programa traria um custo adicional de R$ 1.162,27
com correspondente redução de 1,28 novos casos de neoplasia maligna. Deste modo, a
razão de custo-efetividade incremental, calculada a partir da relação entre incremento de
custos e incremento de efetividade, foi determinada como R$ 908,59 por caso evitado
de câncer.
A tabela 76 apresenta os cálculos realizados para a obtenção deste resultado.
Tabela 76. Demonstração do cálculo da razão de custo-efetividade incremental.
Parâmetro Resultado
Custo do novo programa (1) R$ 1.241,22
Custo do acompanhamento proposto atualmente (2) R$ 78,96
Incremento em custos (1-2) R$ 1.162,27
Efetividade do novo programa (3) 16,13
Efetividade do acompanhamento proposto atualmente (4) 14,85
Incremento em efetividade (3-4) 1,28
Incremento em custos (1-2) R$ 1.162,27
Incremento em efetividade (3-4) 1,28
Razão de custo-efetividade incremental (1-2)/(3-4) R$ 908,59
A figura 50 ilustra as estratégias, demonstrando incremento em custos e em
efetividade com o novo programa.
190
A análise de sensibilidade univariada também foi realizada para o estudo
envolvendo familiares. Os parâmetros, cuja variação individual mais determinaram
impacto na análise, foram a penetrância de mutação germinativa em BRCA1 (para
neoplasias malignas de mama e ovário) e a probabilidade de câncer após cirurgias
profiláticas. As variações na razão de custo-efetividade incremental resultantes dos
intervalos propostos para as estimativas podem ser consultadas na tabela 77.
Figura 50. Razão de custo efetividade incremental para o programa de diagnóstico de
mutação germinativa em genes BRCA1/2 e estratégias preventivas.
191
Tabela 77. Análise de sensibilidade univariada para as estimativas do modelo.
Parâmetro Variação na RCEI
Probabilidade de câncer de mama em portador de mutação em
gene BRCA1, após ressonância magnética e mamografia R$ 1.068,81 - 1.488,13
Probabilidade de câncer de ovário em portador de mutação em
gene BRCA1, na ausência de rastreamento R$ 1.083,44 - 1.318,78
Probabilidade de câncer de mama em portador de mutação não-
diagnosticada em gene BRCA1 R$ 427,61 - 630,54
Probabilidade de câncer de ovário em portador de mutação não-
diagnosticada em gene BRCA1 R$ 531,72 - 660,66
Probabilidade de câncer de ovário em portador de mutação em
BRCA1, após salpingo-ooforectomia R$ 964,81 - 1.031,77
Probabilidade de câncer de mama em portador de mutação não-
diagnosticada em gene BRCA2 R$ 791,55 - 855,72
Probabilidade de câncer de ovário em portador de mutação não-
diagnosticada em gene BRCA2 R$ 857,79 - 894,33
Probabilidade de câncer de mama em portador de mutação em
gene BRCA2, após ressonância magnética e mamografia R$ 924,37 - 949,43
Probabilidade de câncer de mama, na ausência de mutação em
genes BRCA1/2 R$ 893,68 - 908,74
Probabilidade de câncer de ovário em portador de mutação em
gene BRCA2 e ausência de rastreamento R$ 913,38 - 927,24
Probabilidade de câncer de ovário em portador de mutação em
BRCA2, após salpingo-ooforectomia R$ 910,52 - 914,49
Probabilidade de câncer de mama em portador de mutação em
BRCA1, após mastectomia R$ 910,42 - 914,20
Probabilidade de câncer de ovário, na ausência de mutação em
BRCA1/2 R$ 906,49 - 907,99
Probabilidade de câncer de mama em portador de mutação em
BRCA2, após mastectomia R$ 909,38 - 909,91
Finalmente, o Diagrama de Tornado permitiu avaliar, de forma consolidada, o
efeito da variação individual de cada um dos parâmetros na razão de custo-efetividade
incremental. A figura 51 ilustra esta situação.
192
Figura 51. Diagrama de Tornado para análise das estratégias comparadas. EV: expected
value (valor esperado; correspondente à razão de custo-efetividade incremental).
194
As estimativas de efetividade foram definidas a partir da amostra de pacientes
do projeto de pesquisa principal e de revisão de literatura de parâmetros
complementares. Na descrição da amostra de pacientes com câncer de ovário, observou-
se probabilidade de mutação germinativa em BRCA1/2 da ordem de 19%, sendo 17%
para mutação em BRCA1 e 2% para mutação em BRCA2 (11)
. Estas proporções
demonstraram concordância com estudos de base populacional realizados nos Estados
Unidos (14)
, no Canadá (13)
e na Austrália (12)
. Em tais publicações, a proporção de
mutações em genes BRCA1/2 oscilou entre 13 e 15%, com predomínio daquelas
envolvendo o gene BRCA1 (12-14)
. De todo modo, observou-se, na amostra, maior
prevalência de mutações germinativas em comparação com outros estudos nacionais. A
diferença correspondeu aos critérios de seleção baseados em coortes de câncer de mama
e à metodologia de sequenciamento que não alcançou a totalidade dos genes BRCA1/2
em outros estudos (11, 106)
.
Na amostra de pacientes com câncer de ovário e mutação germinativa,
observaram-se 14 mutações distintas, sendo duas consideradas novas mutações e outras
duas associadas a grandes deleções. Tais resultados podem ser explicados pela
diversidade étnica, miscigenação e características ancestrais mistas de europeus,
africanos e ameríndios na população brasileira (11)
. Estes achados justificam a
necessidade de realização de sequenciamento completo dos genes BRCA1/2, associado à
avaliação para grandes rearranjos genômicos. De fato, estes rearranjos correspondem a
grandes deleções e duplicações que costumam ser encontradas, com maior frequência,
em indivíduos de ascendência latino-americana (74)
.
Esta abordagem pode diferir daquela recomendada para outras populações em
que mutações fundadoras, envolvendo grupos étnicos e regiões geográficas, podem ser
localizadas. De fato, para os judeus Ashkenazi, foram identificadas duas mutações
195
fundadoras no gene BRCA1 (185delAG e 5382insC) e uma no gene BRCA2 (6174delT).
Estas três mutações germinativas representam cerca de 90% das mutações daquele
grupo, podendo direcionar o sequenciamento específico. Outras mutações fundadoras
também foram evidenciadas em islandeses, franco-canadenses, noruegueses e outras
populações (72)
.
Em relação ao tipo histológico e ao estádio tumoral do câncer de ovário na
amostra, verificou-se uma maior incidência de adenocarcinoma seroso papilífero
invasivo em estádios mais avançados, entre os portadores de mutação germinativa em
BRCA1/2 (11)
. Esta observação foi corroborada por outras pesquisas, nas quais tumores
de ovário associados a mutação germinativa demonstraram maior frequência relativa
para histologia epitelial não-mucinosa (predominantemente de subtipo seroso), de alto
grau e em estádios avançados. Neste sentido, uma publicação, que consolidou dados de
26 estudos e 3.879 participantes, observou histologia serosa em 74% dos casos de
neoplasia maligna de ovário em portadores de mutação no gene BRCA1, em 80% dos
casos em portadores de mutação no gene BRCA2 e em 67% dos casos em não-
portadores de mutação. A publicação também verificou frequência relativa para estádios
III e IV da ordem de 77% em portadores de mutação em BRCA1, de 85% em portadores
de mutação em BRCA2 e de 70% em não-portadores de mutação germinativa (31)
.
A história pessoal pregressa de câncer de mama (16%) e a história familiar de
neoplasias malignas de mama e ovário (58%) estiveram associadas a maior propensão
para mutação germinativa na amostra. Neste contexto, também cabe destacar o elevado
percentual de entrevistadas incapazes fornecer uma história familiar suficientemente
informativa (32% da amostra). Paralelamente, foram aplicadas metodologias para a
mensuração do risco para mutação em genes BRCA1/2 na amostra. Dentre os algoritmos
utilizados, o BOADICEA destacou-se como o de maior sensibilidade para a
196
identificação de mutações germinativas (74%), ainda que mais de um quarto das
portadoras de mutação não tenham sido detectadas por esta abordagem (106)
.
Neste contexto, as recomendações atuais para realização de teste genético têm
migrado de probabilidades numéricas para critérios baseados em história pessoal e
familiar (70)
. Diversas sociedades profissionais preconizam a realização do teste por
qualquer mulher que desenvolva o tumor maligno de ovário (10)
. Outras indicações
frequentes incluem a história familiar ou pessoal de neoplasia maligna de mama em
judeus Ashkenazi, a ocorrência de câncer de mama triplo-negativo para receptores de
estrogênio, progesterona e fator de crescimento humano epidermal 2 (HER2), o
diagnóstico de câncer de mama masculino e a identificação de tumor maligno de mama
em mulheres jovens (72)
A National Comprehensive Cancer Network apresenta
indicações semelhantes, incluindo a realização do teste na presença de história pessoal
de câncer de ovário. A recomendação é iniciar o teste genético pelo membro da família
com maior probabilidade de ser portador de mutação germinativa, usualmente aquele
afetado pelo câncer de ovário (74)
. Em caso de identificação de mutação em genes
BRCA1/2, o sequenciamento dos demais familiares deverá ser realizado de forma mais
abrangente, considerando o elevado risco de transmissão associada à herança
autossômica dominante (71)
.
O benefício do teste reside no fato de que a presença de mutação germinativa
aumenta significativamente o risco de segundo tumor primário em mama e ovário,
influenciando diretamente a escolha do tratamento. A realização do exame laboratorial
também permite identificar familiares portadores de mutação e oferecer terapia redutora
de risco (15)
. As principais recomendações para manejo de risco consistem no
oferecimento de salpingo-ooforectomia redutora de risco e de mastectomia bilateral
profilática (10, 16)
. Por conta disso, estimativas complementares de efetividade, para
197
incorporação ao modelo de análise de decisão, foram determinadas a partir de busca
eletrônica na literatura.
Neste sentido, parâmetros de adesão a estratégias preventivas foram
determinados a partir de informações disponíveis na literatura. A publicação utilizada
como referência demonstrou probabilidade de realização de salpingo-ooforectomia
redutora de risco (57%) consideravelmente superior àquela relativa à mastectomia
bilateral profilática (18%) (106)
. Constatações similares foram amplamente
compartilhadas com outros estudos publicados (107-115)
. Dentre os possíveis fatores
relacionados com esta diferença podem ser citados: impactos na percepção da imagem
corporal e na função sexual, diferenças culturais, acesso à cirurgia reconstrutiva
posterior, disponibilidade de informações e recomendação médica (114)
. De fato, a
comparação entre especialidades médicas e localização geográfica podem demonstrar
grande divergência de opiniões a respeito da efetividade da mastectomia para pacientes
de alto risco. Um estudo americano, por exemplo, demonstrou maior aceitação ao
procedimento entre cirurgiões plásticos (85%) do que entre cirurgiões gerais (47%) ou
ginecologistas (38%) (143)
. Outra publicação observou que apenas 11% dos médicos
franceses consideravam a mastectomia como uma conduta profilática razoável para
pacientes portadoras de mutação (144)
.
De todo modo, a maior parte das portadoras de mutação germinativa realiza ao
menos um dos procedimentos cirúrgicos preventivos (114)
. Os principais fatores
relacionados com esta decisão são idade mais elevada, pós-menopausa, presença de
filhos, história pessoal pregressa e história familiar de câncer de mama e ovário.
Diversas mulheres optam pela cirurgia redutora de risco muitos anos após a avaliação
inicial, o que demonstra o caráter dinâmico do processo de decisão (18)
.
198
Neste contexto, a recente divulgação de que a atriz hollywoodiana Angelina
Jolie descobriu ser portadora de mutação germinativa no gene BRCA1 e procedeu à
realização de mastectomia bilateral profilática correspondeu ao tópico médico de maior
discussão dos últimos anos. Infelizmente, a mídia cometeu falhas em enfatizar a
frequência da condição, promovendo impacto na demanda pela realização de testes
genéticos (122, 145)
. Ainda assim, é possível que a atitude da atriz represente potencial
efeito encorajador para a realização de cirurgia redutora de risco entre portadores de
mutação germinativa (122)
.
A penetrância de mutação germinativa em genes BRCA1/2 e o desenvolvimento
de neoplasias malignas também foram motivos de busca eletrônica estruturada. A
publicação selecionada como referência de estimativas correspondeu a uma revisão
sistemática com metanálise que consolidou dados de 10 publicações e 1.853 portadores
de mutação (38)
. Neste estudo, o risco acumulado para o desenvolvimento de câncer de
mama foi mensurado em 57% (IC 95%: 47-66%) para portadores de mutação no gene
BRCA1 e de 49% (IC 95%: 40-57%) para mutação no gene BRCA2. A penetrância
envolvendo câncer de ovário foi da ordem de 40% (IC 95%: 35-46%) para portadores
de mutação em gene BRCA1 e de 18% (IC 95%: 13-23%) para portadores de mutação
em BRCA2. Os resultados demonstraram maior penetrância envolvendo tumores
malignos de mama, mutação germinativa em gene BRCA1 e idade mais avançada (38)
.
Estas informações foram corroboradas por outra revisão sistemática (125)
e diversos
estudos prospectivos (109, 117-124, 146)
. Neste sentido, é importante destacar a distribuição
majoritária, dentro da amostra de pacientes com câncer de ovário do projeto principal,
de portadores de mutação germinativa no gene BRCA1. Esta composição implica maior
propensão ao desenvolvimento de neoplasias malignas e justifica a necessidade
premente de implantação de estratégias redutoras de risco.
199
Neste contexto, duas revisões sistemáticas com metanálise foram selecionadas
como referenciais de estimativas de redução no risco relativo de câncer mediante
cirurgia preventiva (17, 43)
. A primeira publicação, indicada como parâmetro de
referência da efetividade da mastectomia bilateral profilática, consolidou informações
de quatro estudos prospectivos e 2.635 participantes. A outra publicação sintetizou
dados de dez estudos observacionais com 8.593 participantes, sendo eleita como
referência de efetividade da salpingo-ooforectomia redutora de risco (38)
. A mastectomia
bilateral profilática mostrou-se associada a significativa redução no risco relativo de
câncer de mama (RR= 0,07; IC 95%: 0,01-0,44) (17)
. Já a salpingo-ooforectomia
redutora de risco demonstrou efeito protetor não apenas para o câncer de ovário (RR:
0,21; IC 95%: 0,12-0,39), mas também em relação ao câncer de mama (RR: 0,49; IC
95%: 0,37-0,65) (43)
. Resultados similares foram obtidos por outros autores (44, 127, 129-132,
134, 135).
No entanto, uma publicação conduzida por pesquisadores holandeses apresentou
conclusão diversa em relação à eficácia da salpingo-ooforectomia redutora de risco na
prevenção do câncer de mama. Tal estudo revisou análises anteriores e concluiu que o
efeito profilático poderia estar superestimado em decorrência de imprecisões. Assim,
por meio do uso de metodologia para maximizar a eliminação de vieses, os autores
informaram não encontrar evidências do efeito protetor previamente descrito (risco
relativo: 1,09; intervalo de confiança de 95%: 0,67-1,77) (136)
.
As estimativas de custos foram definidas mediante valores de faturamento
correspondentes à perspectiva adotada, do Sistema Único de Saúde. A abordagem
apresentou os custos como componentes agregados, conforme previsto na Tabela de
Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais do Sistema Único de
Saúde. Neste sentido, o macrocusteio representa um método de maior simplicidade e
200
transparência, permitindo maior generalização dos resultados. Tais características são
importantes para a análise de custo-efetividade sob a perspectiva do sistema de saúde,
uma vez que permitem incorporar a abrangência das variabilidades institucionais e
regionais no país. Por outro lado, embora o microcusteio permita o maior detalhamento
de gastos e a mensuração individual dos itens de consumo por paciente, a generalização
externa pode ser comprometida por características da amostra de pacientes ou da
instituição promotora (82)
. Deste modo, é interessante destacar que, na busca eletrônica
na literatura para estudos de avaliação econômica e mutação em genes BRCA1/2, a
metodologia de macrocusteio, sob a perspectiva do sistema de saúde, mostrou-se como
a mais consagrada (95-102)
.
Dentre os gastos de elevado impacto financeiro, destacam-se os custos de
tratamento de neoplasias malignas de mama e de ovário. Em ambas situações, a maior
proporção do dispêndio ocorreu no ano de diagnóstico, principalmente com
procedimentos quimioterápicos. Para o câncer de ovário, o procedimento de maior
representatividade financeira, do primeiro ao quinto anos de tratamento e seguimento,
correspondeu à quimioterapia paliativa. Já no câncer de mama, os principais
direcionadores de custo, no ano inicial de tratamento, foram a quimioterapia
neoadjuvante e a quimioterapia adjuvante. Nos anos subsequentes, a quimioterapia
paliativa tornou-se a principal despesa também para o câncer de mama. Sob estes
aspectos, a adoção de estratégias cirúrgicas profiláticas para portadores de mutação
germinativa em genes BRCA1/2 poderia implicar redução em custos esperados e
determinar menor frequência de progressão tumoral para estágios de paliação.
Outro importante elemento de custo refere-se às tecnologias passíveis de análise
econômica e incorporação. O presente estudo apreciou as perspectivas de dispêndio
financeiro com técnicas de sequenciamento de nova geração (Next-Generation
201
Sequencing) e avaliação para grandes rearranjos genômicos. A oscilação da cotação de
moedas internacionais exerceu influência no preço de reagentes laboratoriais
dependentes de importação. Assim, o cenário de volatilidade cambial e tendência de
depreciação da moeda brasileira podem exercer desequilíbrio na apuração dos custos.
Em relação aos gastos com diretrizes clínicas e procedimentos para redução de risco,
abordagens ainda não incorporadas à rotina do sistema de saúde, procedeu-se à
definição das estimativas de quantidade por meio de painel de especialistas. Os valores
unitários foram determinados a partir da Tabela de Procedimentos, Medicamentos,
Órteses, Próteses e Materiais Especiais do Sistema Único de Saúde.
Os resultados da análise de custo-efetividade demonstraram maior benefício da
nova tecnologia quando disponibilizada para familiares de primeiro grau de pacientes
com o diagnóstico de câncer de ovário.
Neste contexto, a adoção do teste genético exclusivamente para pacientes com o
diagnóstico de câncer de ovário demostrou razão de custo-efetividade incremental
intermediária (R$ 14.224,40 por caso evitado de câncer de mama), em relação ao limiar
de custo-efetividade adotado (de R$ 7.543,50 a R$ 23.786,70). Isto ocorreu em
decorrência do incremento em efetividade pouco expressivo.
O Diagrama de Tornado identificou, como parâmetros de maior influência nos
resultados durante a análise de sensibilidade, a penetrância de mutação envolvendo o
gene BRCA1 e a probabilidade de neoplasia maligna após a realização de mastectomia.
De fato, as pacientes que já desenvolveram tumor maligno de ovário apresentam
benefício mais modesto de estratégias preventivas. Isto ocorre porque, em idade
mediana mais elevada, o risco de posterior desenvolvimento de neoplasia de mama é
mais restrito. Ademais, considerando a adesão à mastectomia bilateral profilática, é
possível compreender o benefício limitado.
202
Por outro lado, o programa para diagnóstico de mutação germinativa em genes
BRCA1/2 e de estratégias preventivas para familiares de pacientes com o diagnóstico de
câncer de ovário mostrou-se estratégia custo-efetiva (razão de custo-efetividade
incremental de R$ 908,59 por caso de neoplasia maligna evitada) em comparação com o
limiar de custo-efetividade. Trata-se de estratégia localizada no quadrante I do plano de
custo-efetividade, consistindo em uma intervenção mais efetiva e mais cara (147)
. Neste
caso, a comparação entre a razão de custo-efetividade incremental e o limiar de custo-
efetividade mostrou-se favorável à adoção do programa.
O Diagrama de Tornado demonstrou que os parâmetros, cuja variação individual
mais determinaram impacto na análise de sensibilidade univariada, foram a penetrância
de mutação germinativa em BRCA1 (para neoplasias malignas de mama e ovário) e a
probabilidade de desenvolvimento de câncer após cirurgias profiláticas. A penetrância
de mutação no gene BRCA2 apresentou menor impacto em decorrência de sua reduzida
frequência na amostra, comparativamente com a mutação no gene BRCA1.
A estratégia envolvendo a indicação de teste genético para pacientes com câncer
de ovário e a posterior adoção de estratégias preventivas para familiares portadores de
mutação também foi motivo de uma publicação norte-americana. Este estudo
apresentou a conclusão de que o teste para todos os casos de câncer de ovário
diagnosticados poderia ser excessivamente dispendioso em comparação com o limiar de
custo-efetividade adotado no país. Por outro lado, a adoção do teste restrita a situações
de história pessoal pregressa de câncer de mama, história familiar de neoplasias
malignas de mama e ovário ou ascendência judaica Ashkenazi apresentou resultado
custo-efetivo (97)
.
Neste contexto, diferentes estudos se destacaram pela avaliação, em nível
populacional, de estratégias preventivas para indivíduos com elevado risco de
203
apresentar mutação germinativa (95, 98, 99, 102)
. Uma destas publicações, dedicada à análise
de condutas para indivíduos com algoritmo preditivo de risco para mutação em
BRCA1/2 igual ou superior 10%, mostrou-se indiferente em relação ao uso da
tecnologia, uma vez que os custos e os efeitos das alternativas que adotaram ou não o
teste genético mostraram-se similares (99)
.
Três diferentes publicações conduziram análise focalizada em um determinado
grupo de elevado risco para mutação germinativa em genes BRCA1/2: a etnia judaica
Ashkenazi (95, 98, 102)
. Estes estudos apreciaram o sequenciamento específico para
mutações fundadoras. Neste sentido, Rubinstein et al (2009) concluíram que o programa
de rastreamento para mutação germinativa promoveu aumento da sobrevida a um custo
aceitável. Uma limitação deste estudo referiu-se à não-inclusão de estratégias para
redução do risco de câncer de mama, focando exclusivamente no câncer de ovário (98)
.
Manchanda et al (2015), por sua vez, verificaram que a estratégia de rastreamento
populacional foi capaz de promover economia de custo e maior efetividade em
comparação com a realização de testes genéticos restrita para indivíduos com história
familiar de neoplasia maligna. Finalmente, Grann et al (1999) demonstraram a
superioridade da cirurgia combinada em relação à mastectomia exclusiva, à salpingo-
ooforectomia exclusiva e ao acompanhamento usual de vigilância nesta população.
Outros estudos avaliaram estratégias preventivas para indivíduos
reconhecidamente portadores de mutação germinativa nos genes BRCA1 e BRCA2 (96,
100, 101). Neste contexto, estudo conduzido por Anderson et al
(2006) demonstrou razão
de custo-efetividade incremental favorável para a combinação envolvendo mastectomia
bilateral profilática e salpingo-ooforectomia redutora de risco. Outra publicação,
avaliando estratégias preventivas para portadores de mutação no gene BRCA1, chegou a
conclusão semelhante, apontando que a salpingo-ooforectomia associada ou não à
204
mastectomia bilateral profilática deve ser considerada custo-efetiva (100)
. Nesta mesma
posição, Grann et al (2011) sugeriram que, entre portadores de mutação germinativa em
genes BRCA1/2, a cirurgia profilática mostrou-se dominante ou custo-efetiva em
comparação com a quimioprevenção e o rastreamento.
Deste modo, a apreciação geral do presente estudo é a de que o programa para
diagnóstico de mutação germinativa em genes BRCA1/2 e de estratégias preventivas
pode ser considerado custo-efetivo quando avaliado o seu impacto sobretudo em relação
a familiares de pacientes com o diagnóstico de câncer de ovário. Uma conclusão
semelhante parece ser a posição majoritária da literatura científica que se dedicou ao
tema.
206
O objetivo deste trabalho consistiu na realização de uma análise econômica,
comparativa de custos e de efetividade, para um programa de diagnóstico de mutação
germinativa nos genes BRCA1/2 e de estratégias preventivas.
No entanto, a determinação da razão de custo-efetividade incremental, ainda que
de grande utilidade para a tomada decisão informada, não é condição suficiente para a
incorporação de tecnologias no Sistema Único de Saúde. Tal deliberação pode ser
influenciada por inúmeras variáveis, como interesse político e agenda de prioridades,
preferências da sociedade, equidade, disponibilidade financeira e impacto orçamentário.
Neste contexto, um possível desdobramento deste estudo poderia ser
representado pela realização de uma análise de impacto orçamentário da incorporação
do programa como política de saúde no país. Embora a tecnologia possa ser considerada
como custo-efetiva, é imprescindível o conhecimento do montante financeiro que seria
dispendido caso o programa fosse oferecido pelo Sistema Único de Saúde para a
população brasileira. Tal ação poderia nortear a tomada de decisão e as políticas
públicas voltadas para uma condição de diagnóstico essencialmente tardio e elevada
letalidade, como o câncer de ovário.
208
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gnóst
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e câ
nce
r d
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io (
1-1
2)
225
1. Brasil. Ministério da Saúde. Estimativa 2016-2017: Incidência de Câncer no
Brasil. In: Prevenção, Vigilância. e, editors. Rio de Janeiro: INCA; 2016.
2. Saúde. BMd. Sistema de Informação sobre Mortalidade. In: Saúde Md, editor.
Brasília. 2015.
3. Cannistra SA. Cancer of the ovary. N Engl J Med. 2004;351(24):2519-29.
4. Roett MA, Evans P. Ovarian cancer: an overview. Am Fam Physician.
2009;80(6):609-16.
5. Bankhead CR, Kehoe ST, Austoker J. Symptoms associated with diagnosis of
ovarian cancer: a systematic review. BJOG. 2005;112(7):857-65.
6. Jelovac D, Armstrong DK. Recent progress in the diagnosis and treatment of
ovarian cancer. CA Cancer J Clin. 2011;61(3):183-203.
7. Clarke-Pearson DL. Clinical practice. Screening for ovarian cancer. N Engl J
Med. 2009;361(2):170-7.
8. Vergote I, Tropé CG, Amant F, Kristensen GB, Ehlen T, Johnson N, et al.
Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N
Engl J Med. 2010;363(10):943-53.
9. Burger RA. Advances in ovarian cancer disease control. Gynecol Oncol.
2012;124(1):5-9.
10. Weissman SM, Weiss SM, Newlin AC. Genetic testing by cancer site: ovary.
Cancer J. 2012;18(4):320-7.
11. Maistro S, Teixeira N, Encinas G, Katayama ML, Niewiadonski VD, Cabral
LG, et al. Germline mutations in BRCA1 and BRCA2 in epithelial ovarian cancer
patients in Brazil. BMC Cancer. 2016;16(1):934.
12. Alsop K, Fereday S, Meldrum C, deFazio A, Emmanuel C, George J, et al.
BRCA mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA mutation-
positive women with ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study
Group. J Clin Oncol. 2012;30(21):2654-63.
13. Zhang S, Royer R, Li S, McLaughlin JR, Rosen B, Risch HA, et al. Frequencies
of BRCA1 and BRCA2 mutations among 1,342 unselected patients with invasive
ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2011;121(2):353-7.
14. Pal T, Permuth-Wey J, Betts JA, Krischer JP, Fiorica J, Arango H, et al. BRCA1
and BRCA2 mutations account for a large proportion of ovarian carcinoma cases.
Cancer. 2005;104(12):2807-16.
15. Esserman L, Kaklamani V. Lessons learned from genetic testing. JAMA.
2010;304(9):1011-2.
16. Manchanda R, Abdelraheim A, Johnson M, Rosenthal AN, Benjamin E, Brunell
C, et al. Outcome of risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA carriers and
women of unknown mutation status. BJOG. 2011;118(7):814-24.
17. De Felice F, Marchetti C, Musella A, Palaia I, Perniola G, Musio D, et al.
Bilateral risk-reduction mastectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a meta-
analysis. Ann Surg Oncol. 2015;22(9):2876-80.
18. Manchanda R, Burnell M, Abdelraheim A, Johnson M, Sharma A, Benjamin E,
et al. Factors influencing uptake and timing of risk reducing salpingo-oophorectomy in
women at risk of familial ovarian cancer: a competing risk time to event analysis.
BJOG. 2012;119(5):527-36.
19. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, et al.
Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in
GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015;136(5):E359-86.
20. Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Global estimates of cancer prevalence for
27 sites in the adult population in 2008. Int J Cancer. 2013;132(5):1133-45.
226
21. Gates MA, Rosner BA, Hecht JL, Tworoger SS. Risk factors for epithelial
ovarian cancer by histologic subtype. Am J Epidemiol. 2010;171(1):45-53.
22. Oliveira PPV SA, Curado MP, Malta DC, L M. Confiabilidade da causa básica
de óbito por câncer entre Sistema de Informações sobre Mortalidade do Brasil e
Registro de Câncer de Base Populacional de Goiânia. Brasil. Cad. Saúde Pública .
Goiás; 2014.
23. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria Nacional de Assistência à Saude.
Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. Coordenação de Prevenção
e Vigilância. Registro de Câncer de Base Populacional [dados de epidemiologia do
câncer na Internet]. Rio de Janeiro: INCA [acesso em 24 de novembro de 2017].
Disponível em http://www.inca.org.br.
24. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria Nacional de Assistência à Saude.
Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. Coordenação de Prevenção
e Vigilância. Atlas de Mortalidade por Câncer no Brasil – versão 2014 [dados de
mortalidade por câncer na Internet]. Rio de Janeiro: INCA [acesso em 15 de julho de
2015]. Disponível em http://www.inca.org.br.
25. Ministério do Planejamento De, IBGE GIBdGeE. Tábua completa de
mortalidade para o Brasil –2015: Breve análise da evolução da mortalidade no Brasil.
Rio de Janeiro2016. p. 25 páginas.
26. Chen L, JS. B. Epithelial carcinoma of the ovary, fallopian tube, and
peritoneum: Epidemiology and risk factors. UpToDate; 2015.
27. Crum, CP, J. B. Pathogenesis of ovarian, fallopian tubal, and peritoneal serous
carcinomas. UpToDate; 2015.
28. O'Neill CJ, Deavers MT, Malpica A, Foster H, McCluggage WG. An
immunohistochemical comparison between low-grade and high-grade ovarian serous
carcinomas: significantly higher expression of p53, MIB1, BCL2, HER-2/neu, and C-
KIT in high-grade neoplasms. Am J Surg Pathol. 2005;29(8):1034-41.
29. Levine AJ, Momand J, Finlay CA. The p53 tumour suppressor gene. Nature.
1991;351(6326):453-6.
30. Vicus D, Finch A, Cass I, Rosen B, Murphy J, Fan I, et al. Prevalence of
BRCA1 and BRCA2 germ line mutations among women with carcinoma of the
fallopian tube. Gynecol Oncol. 2010;118(3):299-302.
31. Bolton KL, Chenevix-Trench G, Goh C, Sadetzki S, Ramus SJ, Karlan BY, et
al. Association between BRCA1 and BRCA2 mutations and survival in women with
invasive epithelial ovarian cancer. JAMA. 2012;307(4):382-90.
32. Candido-dos-Reis FJ, Song H, Goode EL, Cunningham JM, Fridley BL, Larson
MC, et al. Germline mutation in BRCA1 or BRCA2 and ten-year survival for women
diagnosed with epithelial ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2015;21(3):652-7.
33. McLaughlin JR, Rosen B, Moody J, Pal T, Fan I, Shaw PA, et al. Long-term
ovarian cancer survival associated with mutation in BRCA1 or BRCA2. J Natl Cancer
Inst. 2013;105(2):141-8.
34. Rice MS, Hankinson SE, Tworoger SS. Tubal ligation, hysterectomy, unilateral
oophorectomy, and risk of ovarian cancer in the Nurses' Health Studies. Fertil Steril.
2014;102(1):192-8.e3.
35. Tsilidis KK, Allen NE, Key TJ, Dossus L, Lukanova A, Bakken K, et al. Oral
contraceptive use and reproductive factors and risk of ovarian cancer in the European
Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Br J Cancer. 2011;105(9):1436-42.
36. Pearce CL, Templeman C, Rossing MA, Lee A, Near AM, Webb PM, et al.
Association between endometriosis and risk of histological subtypes of ovarian cancer:
a pooled analysis of case-control studies. Lancet Oncol. 2012;13(4):385-94.
227
37. Chen, L, JS. B. Overview of epitelial carcinoma of the ovary, fallopian tube, and
peritoneum. UpToDate; 2015.
38. Chen S, Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin
Oncol. 2007;25(11):1329-33.
39. Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, Phillips KA, Mooij TM, Roos-
Blom MJ, et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1
and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA. 2017;317(23):2402-16.
40. Beral V, Doll R, Hermon C, Peto R, Reeves G, Cancer CGoESoO. Ovarian
cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological
studies including 23,257 women with ovarian cancer and 87,303 controls. Lancet.
2008;371(9609):303-14.
41. Ip S, Chung M, Raman G, Trikalinos TA, Lau J. A summary of the Agency for
Healthcare Research and Quality's evidence report on breastfeeding in developed
countries. Breastfeed Med. 2009;4 Suppl 1:S17-30.
42. Finch A, Beiner M, Lubinski J, Lynch HT, Moller P, Rosen B, et al. Salpingo-
oophorectomy and the risk of ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancers in women
with a BRCA1 or BRCA2 Mutation. JAMA. 2006;296(2):185-92.
43. Rebbeck TR, Kauff ND, Domchek SM. Meta-analysis of risk reduction
estimates associated with risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BRCA2
mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2009;101(2):80-7.
44. Marchetti C, De Felice F, Palaia I, Perniola G, Musella A, Musio D, et al. Risk-
reducing salpingo-oophorectomy: a meta-analysis on impact on ovarian cancer risk and
all cause mortality in BRCA 1 and BRCA 2 mutation carriers. BMC Womens Health.
2014;14:150.
45. Domchek SM, Friebel TM, Singer CF, Evans DG, Lynch HT, Isaacs C, et al.
Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with
cancer risk and mortality. JAMA. 2010;304(9):967-75.
46. Goff BA, Mandel LS, Melancon CH, Muntz HG. Frequency of symptoms of
ovarian cancer in women presenting to primary care clinics. JAMA. 2004;291(22):2705-
12.
47. Chen, L, JS. B. Epithelial carcinoma of the ovary, fallopian tube, and
peritoneum: clinical features and diagnosis. UpToDate; 2015.
48. Hamilton W, Peters TJ, Bankhead C, Sharp D. Risk of ovarian cancer in women
with symptoms in primary care: population based case-control study. BMJ.
2009;339:b2998.
49. Sinha AC. Hydrops tubae profluens as a presenting symptom in primary
carcinoma of the fallopian tube: report of two cases and review of literature. Br Med J.
1959;2(5158):996-1001.
50. Valentin L, Skoog L, Epstein E. Frequency and type of adnexal lesions in
autopsy material from postmenopausal women: ultrasound study with histological
correlation. Ultrasound Obstet Gynecol. 2003;22(3):284-9.
51. Practice ACoOaGCoG. Committee Opinion No. 477: the role of the
obstetrician-gynecologist in the early detection of epithelial ovarian cancer. Obstet
Gynecol. 2011;117(3):742-6.
52. Mann WJ, Chalas E, FA. V. Cancer of the ovary, fallopian tube, and
peritoneum: Staging and initial surgical management. UpToDate; 2015.
53. Hoff PMG, Diz MDPE, Pereira J TL, MP M. Manual de condutas em
Oncologia. 2a ed ed. São Paulo: Editora Atheneu; 2013.
54. Prat J, Oncology FCoG. Staging Classification for Cancer of the Ovary,
Fallopian Tube, and Peritoneum: Abridged Republication of Guidelines From the
228
International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO). Obstet Gynecol.
2015;126(1):171-4.
55. Elattar A, Bryant A, Winter-Roach BA, Hatem M, Naik R. Optimal primary
surgical treatment for advanced epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev.
2011(8):CD007565.
56. Herzog, TJ. Adjuvant therapy of early stage (stage I and II) epithelial ovarian,
fallopian tubal, or peritoneal cancer. UpToDate. 2015.
57. Herzog, TJ, DK. A. First-line chemotherapy for advanced (stage III or IV)
epithelial ovarian, fallopian tubal, and peritoneal cancer. UpToDate. 2015.
58. Jaaback K, Johnson N, Lawrie TA. Intraperitoneal chemotherapy for the initial
management of primary epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev.
2016(1):CD005340.
59. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, Huang HQ, Baergen R, Lele S, et al.
Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med.
2006;354(1):34-43.
60. Ledermann J, Harter P, Gourley C, Friedlander M, Vergote I, Rustin G, et al.
Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J
Med. 2012;366(15):1382-92.
61. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, Oza AM, Mahner S, Redondo A, et al.
Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N
Engl J Med. 2016;375(22):2154-64.
62. Schram AM, Aghajanian CA, Hyman DM. Niraparib in Recurrent Ovarian
Cancer. N Engl J Med. 2017;376(8):801.
63. Wilson JM, Jungner YG. [Principles and practice of mass screening for disease].
Bol Oficina Sanit Panam. 1968;65(4):281-393.
64. Mutch DG. Ovarian cancer: to screen or not to screen. Obstet Gynecol.
2009;113(4):772-4.
65. Buys SS, Partridge E, Black A, Johnson CC, Lamerato L, Isaacs C, et al. Effect
of screening on ovarian cancer mortality: the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian
(PLCO) Cancer Screening Randomized Controlled Trial. JAMA. 2011;305(22):2295-
303.
66. Slomski A. Screening women for ovarian cancer still does more harm than good.
JAMA. 2012;307(23):2474-5.
67. Baldwin LM, Trivers KF, Matthews B, Andrilla CH, Miller JW, Berry DL, et al.
Vignette-based study of ovarian cancer screening: do U.S. physicians report adhering to
evidence-based recommendations? Ann Intern Med. 2012;156(3):182-94.
68. Carlson, KJ. Screening for ovarian cancer. 2015.
69. Lacey JV, Greene MH, Buys SS, Reding D, Riley TL, Berg CD, et al. Ovarian
cancer screening in women with a family history of breast or ovarian cancer. Obstet
Gynecol. 2006;108(5):1176-84.
70. Isaacs, C, Fletcher SW, BN P. Genetic testing for hereditary breast and ovarian
cancer syndrome. UpToDate. 2016.
71. Isaacs, C, Fletcher SW, Peshkin BN. Management of hereditary breast and
ovarian cancer syndrome and patients with BRCA mutations. 2015.
72. Peshkin, BN, C. I. BRCA1 and BRCA2-associated hereditary breast and ovarian
cancer. UpToDate. 2016.
73. Drohan B, Roche CA, Cusack JC, Hughes KS. Hereditary breast and ovarian
cancer and other hereditary syndromes: using technology to identify carriers. Ann Surg
Oncol. 2012;19(6):1732-7.
229
74. Peshkin, BN, C. I. Genetic counseling and testing for hereditary breast and
ovarian cancer. 2016.
75. Muto, MG. Risk-reducing bilateral salpingo-oophorectomy in women at high
risk of epithelial ovarian and fallopian tubal cancer. 2016.
76. Isaacs, C, Fletcher SW, BN P. Management of hereditary breast and ovarian
cancer syndrome patients with BRCA mutation. 2016.
77. Drummond MF, Sculpher MJ, Claxton K, Stoddart GL, GW T. Methods for the
economic evaluation of health care programmes. 4ª ed. 2015.
78. Nita, ME, et al. Avaliação de tecnologias em saúde: evidência clínica, análise
econômica e análise de decisão. Porto Alegre: Artmed; 2010. p. 600.
79. Rudmik L, Drummond M. Health economic evaluation: important principles and
methodology. Laryngoscope. 2013;123(6):1341-7.
80. Vanni T, Luz PM, Ribeiro RA, Novaes Hillegonda MD, Polanczyk, CA.
Avaliação econômica em saúde: aplicações em doenças infecciosas. 25 ed. Cad. Saúde
Pública [Internet]2009. p. 2543-255.
81. Campolina AG, Ciconelli RM. [Quality of life and utility measures: clinical
parameters for decision-making in health]. Rev Panam Salud Publica. 2006;19(2):128-
36.
82. de BMdSS, Ciência. Diretrizes metodológicas: Diretriz de Avaliação
Econômica. In: Departamento TeIE, Tecnologia dCe, editors. 2ª ed: Brasília: Ministério
da Saúde; 2014. p. 132.
83. Petrou S, Gray A. Economic evaluation using decision analytical modelling:
design, conduct, analysis, and reporting. BMJ. 2011;342:d1766.
84. Salis L, Silva N. Medicina: quando a arte, a ciência e a tecnologia se associam
para cuidar das pessoas. Rio de Janeiro: SOCERJ; 2003. p. 157-66.
85. Soárez PC, Soares MO, Hillegonda MDN. Modelos de decisão para avaliações
econômicas de tecnologias em saúde. Rio de Janeiro: Ciênc. saúde coletiva; 2014.
86. Millier A, Aballea S, Annemans L, Toumi M, Quilici S. A critical literature
review of health economic evaluations in pertussis booster vaccination. Expert Rev
Pharmacoecon Outcomes Res. 2012;12(1):71-94.
87. Elgart JF, Caporale JE, Gonzalez L, Aiello E, Waschbusch M, Gagliardino JJ.
Treatment of type 2 diabetes with saxagliptin: a pharmacoeconomic evaluation in
Argentina. Health Econ Rev. 2013;3(1):11.
88. Briggs A. Probabilistic analysis of cost-effectiveness models: statistical
representation of parameter uncertainty. Value Health. 2005;8(1):1-2.
89. Caetano R, Biz AN, Schluckebier LF, Mendes RS, Braga JU, et al. Custo-
efetividade do uso da tomografia de emissão de pósitrons na detecção de recorrência do
câncer diferenciado de tireoide. Rio de Janeiro: Physis: Revista de Saúde Coletiva;
2016.
90. Suzuki C, Carvalho-Netto E, Maia S, et al. Avaliação econômica da adição de
omalizumabe ao tratamento de pacientes com asma alérgica grave não controlada sob a
perspectiva do Sistema Único de Saúde do Brasil/ Economic evaluation of omalizumab
add-on therapy in patients with uncontrolled severe allergic asthma from the perspective
of Unified Health System in Brazil. Brasil: Rev Bras Med; 2015. p. 72.
91. Soárez PC, Soares MO, Hillegonda MDN. imiares de custo-efetividade e o
Sistema nico de Saúde. ad Sa de lica; 2017. p. 33.
92. World, Organization. H. Using Health Technology Assessment For Universal
Health Coverage And Reimbursement Systems. Geneva, Switzerland.2015.
230
93. Woods B, Revill P, Sculpher M, Claxton K. Country-Level Cost-Effectiveness
Thresholds: Initial Estimates and the Need for Further Research. Value Health.
2016;19(8):929-35.
94. Schwarzer R, Rochau U, Saverno K, Jahn B, Bornschein B, Muehlberger N, et
al. Systematic overview of cost-effectiveness thresholds in ten countries across four
continents. J Comp Eff Res. 2015;4(5):485-504.
95. Manchanda R, Legood R, Burnell M, McGuire A, Raikou M, Loggenberg K, et
al. Cost-effectiveness of population screening for BRCA mutations in Ashkenazi jewish
women compared with family history-based testing. J Natl Cancer Inst.
2015;107(1):380.
96. Grann VR, Patel PR, Jacobson JS, Warner E, Heitjan DF, Ashby-Thompson M,
et al. Comparative effectiveness of screening and prevention strategies among
BRCA1/2-affected mutation carriers. Breast Cancer Res Treat. 2011;125(3):837-47.
97. Kwon JS, Daniels MS, Sun CC, Lu KH. Preventing future cancers by testing
women with ovarian cancer for BRCA mutations. J Clin Oncol. 2010;28(4):675-82.
98. Rubinstein WS, Jiang H, Dellefave L, Rademaker AW. Cost-effectiveness of
population-based BRCA1/2 testing and ovarian cancer prevention for Ashkenazi Jews:
a call for dialogue. Genet Med. 2009;11(9):629-39.
99. Holland ML, Huston A, Noyes K. Cost-effectiveness of testing for breast cancer
susceptibility genes. Value Health. 2009;12(2):207-16.
100. Norum J, Hagen AI, Maehle L, Apold J, Burn J, Møller P. Prophylactic bilateral
salpingo-oophorectomy (PBSO) with or without prophylactic bilateral mastectomy
(PBM) or no intervention in BRCA1 mutation carriers: a cost-effectiveness analysis.
Eur J Cancer. 2008;44(7):963-71.
101. Anderson K, Jacobson JS, Heitjan DF, Zivin JG, Hershman D, Neugut AI, et al.
Cost-effectiveness of preventive strategies for women with a BRCA1 or a BRCA2
mutation. Ann Intern Med. 2006;144(6):397-406.
102. Grann VR, Whang W, Jacobson JS, Heitjan DF, Antman KH, Neugut AI.
Benefits and costs of screening Ashkenazi Jewish women for BRCA1 and BRCA2. J
Clin Oncol. 1999;17(2):494-500.
103. Zhong Q, Peng HL, Zhao X, Zhang L, Hwang WT. Effects of BRCA1- and
BRCA2-related mutations on ovarian and breast cancer survival: a meta-analysis. Clin
Cancer Res. 2015;21(1):211-20.
104. van den Broek AJ, Schmidt MK, van 't Veer LJ, Tollenaar RA, van Leeuwen
FE. Worse breast cancer prognosis of BRCA1/BRCA2 mutation carriers: what's the
evidence? A systematic review with meta-analysis. PLoS One. 2015;10(3):e0120189.
105. Lee EH, Park SK, Park B, Kim SW, Lee MH, Ahn SH, et al. Effect of BRCA1/2
mutation on short-term and long-term breast cancer survival: a systematic review and
meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2010;122(1):11-25.
106. Teixeira N, Maistro S, Del Pilar Estevez Diz M, Mourits MJ, Oosterwijk JC,
Folgueira MAK, et al. Predictability of BRCA1/2 mutation status in patients with
ovarian cancer: How to select women for genetic testing in middle-income countries.
Maturitas. 2017;105:113-8.
107. van Driel CM, Eltahir Y, de Vries J, Jaspers JP, Oosterwijk JC, Mourits MJ, et
al. Risk-reducing mastectomy in BRCA1/2 mutation carriers: factors influencing uptake
and timing. Maturitas. 2014;77(2):180-4.
108. van Driel CM, de Bock GH, Arts HJ, Sie AS, Hollema H, Oosterwijk JC, et al.
Stopping ovarian cancer screening in BRCA1/2 mutation carriers: effects on risk
management decisions & outcome of risk-reducing salpingo-oophorectomy specimens.
Maturitas. 2015;80(3):318-22.
231
109. Chai X, Friebel TM, Singer CF, Evans DG, Lynch HT, Isaacs C, et al. Use of
risk-reducing surgeries in a prospective cohort of 1,499 BRCA1 and BRCA2 mutation
carriers. Breast Cancer Res Treat. 2014;148(2):397-406.
110. Collins IM, Milne RL, Weideman PC, McLachlan SA, Friedlander ML, Hopper
JL, et al. Preventing breast and ovarian cancers in high-risk BRCA1 and BRCA2
mutation carriers. Med J Aust. 2013;199(10):680-3.
111. Singh K, Lester J, Karlan B, Bresee C, Geva T, Gordon O. Impact of family
history on choosing risk-reducing surgery among BRCA mutation carriers. Am J Obstet
Gynecol. 2013;208(4):329.e1-6.
112. Schwartz MD, Isaacs C, Graves KD, Poggi E, Peshkin BN, Gell C, et al. Long-
term outcomes of BRCA1/BRCA2 testing: risk reduction and surveillance. Cancer.
2012;118(2):510-7.
113. Beattie MS, Crawford B, Lin F, Vittinghoff E, Ziegler J. Uptake, time course,
and predictors of risk-reducing surgeries in BRCA carriers. Genet Test Mol Biomarkers.
2009;13(1):51-6.
114. Metcalfe KA, Birenbaum-Carmeli D, Lubinski J, Gronwald J, Lynch H, Moller
P, et al. International variation in rates of uptake of preventive options in BRCA1 and
BRCA2 mutation carriers. Int J Cancer. 2008;122(9):2017-22.
115. Meijers-Heijboer H, Brekelmans CT, Menke-Pluymers M, Seynaeve C,
Baalbergen A, Burger C, et al. Use of genetic testing and prophylactic mastectomy and
oophorectomy in women with breast or ovarian cancer from families with a BRCA1 or
BRCA2 mutation. J Clin Oncol. 2003;21(9):1675-81.
116. von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gøtzsche PC, Vandenbroucke JP,
et al. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology
(STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. J Clin Epidemiol.
2008;61(4):344-9.
117. Rebbeck TR, Mitra N, Wan F, Sinilnikova OM, Healey S, McGuffog L, et al.
Association of type and location of BRCA1 and BRCA2 mutations with risk of breast
and ovarian cancer. JAMA. 2015;313(13):1347-61.
118. Mavaddat N, Peock S, Frost D, Ellis S, Platte R, Fineberg E, et al. Cancer risks
for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from prospective analysis of
EMBRACE. J Natl Cancer Inst. 2013;105(11):812-22.
119. Metcalfe K, Lubinski J, Lynch HT, Ghadirian P, Foulkes WD, Kim-Sing C, et
al. Family history of cancer and cancer risks in women with BRCA1 or BRCA2
mutations. J Natl Cancer Inst. 2010;102(24):1874-8.
120. Milne RL, Osorio A, Cajal TR, Vega A, Llort G, de la Hoya M, et al. The
average cumulative risks of breast and ovarian cancer for carriers of mutations in
BRCA1 and BRCA2 attending genetic counseling units in Spain. Clin Cancer Res.
2008;14(9):2861-9.
121. Kroiss R, Winkler V, Bikas D, Fleischmann E, Mainau C, Frommlet F, et al.
Younger birth cohort correlates with higher breast and ovarian cancer risk in European
BRCA1 mutation carriers. Hum Mutat. 2005;26(6):583-9.
122. Evans DG, Barwell J, Eccles DM, Collins A, Izatt L, Jacobs C, et al. The
Angelina Jolie effect: how high celebrity profile can have a major impact on provision
of cancer related services. Breast Cancer Res. 2014;16(5):442.
123. Møller P, Maehle L, Vabø A, Clark N, Sun P, Narod SA. Age-specific incidence
rates for breast cancer in carriers of BRCA1 mutations from Norway. Clin Genet.
2013;83(1):88-91.
232
124. Lubinski J, Huzarski T, Byrski T, Lynch HT, Cybulski C, Ghadirian P, et al.
The risk of breast cancer in women with a BRCA1 mutation from North America and
Poland. Int J Cancer. 2012;131(1):229-34.
125. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, Risch HA, Eyfjord JE, Hopper JL, et al.
Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2
mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of
22 studies. Am J Hum Genet. 2003;72(5):1117-30.
126. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Group P. Preferred reporting items
for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. PLoS Med.
2009;6(7):e1000097.
127. Evans DG, Clayton R, Donnai P, Shenton A, Lalloo F. Risk-reducing surgery
for ovarian cancer: outcomes in 300 surgeries suggest a low peritoneal primary risk. Eur
J Hum Genet. 2009;17(11):1381-5.
128. Finch AP, Lubinski J, Møller P, Singer CF, Karlan B, Senter L, et al. Impact of
oophorectomy on cancer incidence and mortality in women with a BRCA1 or BRCA2
mutation. J Clin Oncol. 2014;32(15):1547-53.
129. Kauff ND, Domchek SM, Friebel TM, Robson ME, Lee J, Garber JE, et al.
Risk-reducing salpingo-oophorectomy for the prevention of BRCA1- and BRCA2-
associated breast and gynecologic cancer: a multicenter, prospective study. J Clin
Oncol. 2008;26(8):1331-7.
130. Kramer JL, Velazquez IA, Chen BE, Rosenberg PS, Struewing JP, Greene MH.
Prophylactic oophorectomy reduces breast cancer penetrance during prospective, long-
term follow-up of BRCA1 mutation carriers. J Clin Oncol. 2005;23(34):8629-35.
131. Heemskerk-Gerritsen BA, Menke-Pluijmers MB, Jager A, Tilanus-Linthorst
MM, Koppert LB, Obdeijn IM, et al. Substantial breast cancer risk reduction and
potential survival benefit after bilateral mastectomy when compared with surveillance
in healthy BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a prospective analysis. Ann Oncol.
2013;24(8):2029-35.
132. Rebbeck TR, Friebel T, Lynch HT, Neuhausen SL, van 't Veer L, Garber JE, et
al. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2
mutation carriers: the PROSE Study Group. J Clin Oncol. 2004;22(6):1055-62.
133. Skytte AB, Crüger D, Gerster M, Laenkholm AV, Lang C, Brøndum-Nielsen K,
et al. Breast cancer after bilateral risk-reducing mastectomy. Clin Genet.
2011;79(5):431-7.
134. Bermejo-Pérez MJ, Márquez-Calderón S, Llanos-Méndez A. Effectiveness of
preventive interventions in BRCA1/2 gene mutation carriers: a systematic review. Int J
Cancer. 2007;121(2):225-31.
135. Li X, You R, Wang X, Liu C, Xu Z, Zhou J, et al. Effectiveness of Prophylactic
Surgeries in BRCA1 or BRCA2 Mutation Carriers: A Meta-analysis and Systematic
Review. Clin Cancer Res. 2016;22(15):3971-81.
136. Heemskerk-Gerritsen BA, Seynaeve C, van Asperen CJ, Ausems MG, Collée
JM, van Doorn HC, et al. Breast cancer risk after salpingo-oophorectomy in healthy
BRCA1/2 mutation carriers: revisiting the evidence for risk reduction. J Natl Cancer
Inst. 2015;107(5).
137. Budroni M, Cesaraccio R, Coviello V, Sechi O, Pirino D, Cossu A, et al. Role of
BRCA2 mutation status on overall survival among breast cancer patients from Sardinia.
BMC Cancer. 2009;9:62.
138. Møller P, Borg A, Evans DG, Haites N, Reis MM, Vasen H, et al. Survival in
prospectively ascertained familial breast cancer: analysis of a series stratified by tumour
characteristics, BRCA mutations and oophorectomy. Int J Cancer. 2002;101(6):555-9.
233
139. Stoppa-Lyonnet D, Ansquer Y, Dreyfus H, Gautier C, Gauthier-Villars M,
Bourstyn E, et al. Familial invasive breast cancers: worse outcome related to BRCA1
mutations. J Clin Oncol. 2000;18(24):4053-9.
140. Sun C, Li N, Ding D, Weng D, Meng L, Chen G, et al. The role of BRCA status
on the prognosis of patients with epithelial ovarian cancer: a systematic review of the
literature with a meta-analysis. PLoS One. 2014;9(5):e95285.
141. Banco Central do Brasil. Cotação de moedas internacionais. Disponível em
www.bcb.gov.br
142. Ministério da Saúde. Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos,
Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais Especiais do Sistema Único de Saúde.
143. Houn F, Helzlsouer KJ, Friedman NB, Stefanek ME. The practice of
prophylactic mastectomy: a survey of Maryland surgeons. Am J Public Health.
1995;85(6):801-5.
144. Julian-Reynier C, Eisinger F, Moatti JP, Sobol H. Physicians' attitudes towards
mammography and prophylactic surgery for hereditary breast/ovarian cancer risk and
subsequently published guidelines. Eur J Hum Genet. 2000;8(3):204-8.
145. Juthe RH, Zaharchuk A, Wang C. Celebrity disclosures and information
seeking: the case of Angelina Jolie. Genet Med. 2015;17(7):545-53.
146. Evans DG, Harkness E, Lalloo F, Howell A. Long-term prospective clinical
follow-up after BRCA1/2 presymptomatic testing: BRCA2 risks higher than in adjusted
retrospective studies. J Med Genet. 2014;51(9):573-80.
147. Peshkin, BN, C. I. BRCA1 and BRCA2: Prevalence and risks for breast and
ovarian cancer. 2016.
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