Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 1Multiple Endocrine Neoplasia type 1

Joana Mesquita1,2, Ana Varela1,2, José Luís Medina1,2

1 Serviço de Endocrinologia do Hospital de São João-EPE2 Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Correspondência: Joana Mesquita › Serviço de Endocrinologia › Hospital São João-EPE › Alameda Prof. Hernâni Monteiro 4200-319 –Porto › joanamesquita1@gmail.comAceitação: Artigo recebido em 21/10/2009, revisto em 09/12/2009 e aceite para publicação em 15/12/2009.

RESUMO

A síndrome MEN1 é rara, atinge todos os grupos etários e apresenta uma distribuição idênti-

ca em ambos os sexos. Resulta da inactivação do gene supressor tumoral MEN1, tem trans-

missão autossómica dominante e a penetrância é de quase 100% com a idade.

Consiste fundamentalmente na combinação de tumores a nível das paratiróides, do pâncreas

endócrino e da hipófise anterior, sendo necessária a presença de pelo menos dois destes três

tumores para se estabelecer o diagnóstico. Contudo, existem outras manifestações, nomea-

damente angiofibromas faciais, colagenomas, lipomas que podem contribuir para o diagnós-

tico. O hiperparatiroidismo primário é a manifestação mais frequente e mais precoce na

maioria dos casos. Por seu lado, os gastrinomas são a principal causa de mortalidade desta

síndrome.

Está indicado realizar-se um rastreio bioquímico e imagiológico periódicos nos indivíduos

portadores da mutação, permitindo diagnosticar e tratar mais precocemente os tumores

associados a esta síndrome.

PALAVRAS-CHAVE

Síndrome MEN1; Hiperparatiroidismo primário; Tumores pancreáticos; Tumores hipofisários.

SUMMARY

MEN syndrome is rare, affects all ages and presents and identical distribution in both sexes. It

results from the inactivation of the tumor suppressor gene MEN1, it has and autossomic domi-

nant transmission and the penetrance is almost 100% with age.

It consists mainly in the combination of tumors in the parathyroids, endocrine pancreas and the

anterior pituitary, the presence of two of these tumors is necessary for establishing the diagnosis.

However, there are other manifestations, namely facial angiofibromas, collagenomas, and lipomas

that may contribute to the diagnosis. Primary hyperparathyroidism is the most frequent and the

earliest manifestation in the majority of the cases. On the other hand, gastrinomas are the main

cause of mortality in this syndrome.

It is indicated to perform the periodic biochemical and imagiologic screening in the individual with

the mutation, allowing to diagnose and treat sooner the tumors associated with this syndrome.

KEY-WORDS

MEN 1 syndrome; Primary hyperparathyroidism; Pancreatic tumors; Pituitary tumors.

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INTRODUÇÃO

As neoplasias endócrinas múltiplas(MEN) ou síndromes de adenomatose endó-crina múltipla foram descritas no início doséculo XX.1,2 Caracterizam-se pela ocorrên-cia de tumores benignos ou malignos,envolvendo duas ou mais glândulas endó-crinas.3,4 O termo “múltipla” aplica-se nãosó para descrever a multiplicidade de tumo-res que ocorrem num mesmo órgão, mastambém para descrever a ocorrência emdiferentes órgãos endócrinos.3,5

Existem outras síndromes que se podemassociar a tumores endócrinos múltiplos, comdiferentes variantes, como é o caso da síndro-me Von Hippel Lindau, da Neurofibromatosetipo 1, do Complexo de Carney1,2,4 e da síndro-me de McCune-Albright.1

São reconhecidas duas formas princi-pais de síndrome MEN: MEN1 e MEN2,sendo ambas herdadas de forma autossómi-ca dominante.3,4,6 Apesar de ocorrerem comoentidades distintas, alguns doentes portado-res destas síndromes desenvolvem tumoresassociados aos dois tipos de MEN.6

A síndrome MEN1, descrita inicialmenteem 1954 por Wermer,2,3,7 e por esta razãotambém conhecida por síndrome deWermer,3,6,8 consiste fundamentalmente nacombinação de tumores a nível das parati-róides, do pâncreas endócrino e da hipófiseanterior, sendo necessário estarem presentespelo menos dois destes três tumores para seestabelecer o diagnóstico.3,5,6,9,10 Contudo,existem outras manifestações, nomeada-mente angiofibromas faciais, colagenomas,lipomas, tumores da supra-renal, tumoresda tiróide, meningiomas e tumores carci-nóides (os tímicos são mais frequentes nohomem e os brônquicos na mulher).3,6 Amaioria dos tumores relacionados com aMEN1 é benigna, mas alguns tumores ente-ro-pancreáticos, como os gastrinomas etumores carcinóides, podem ser malignos,sendo estas as maiores causas de morte emdoentes com MEN1.3

Pode apresentar-se sob duas formas:

familiar e esporádica. A forma familiar(mais frequente)11 requer a existência de umcaso de MEN1 e a presença de pelo menosuma das três manifestações mais frequentesnum familiar em primeiro grau.4,5,6,11 Noentanto, podem existir casos atípicos, comopor exemplo membros de uma família comuma ou mais manifestações menos comuns.1

Por seu lado, a forma esporádica (sem histó-ria familiar) apresenta-se com dois dos trêstumores endócrinos principais relacionadoscom a MEN, num único doente.4,11

A MEN1 é rara,4,6,11 ocorrendo com umaprevalência de 0,001 a 0,25% e apresentadistribuição igual nos dois sexos, sem predi-leção racial.11 Atinge todos grupos etários,particularmente dos 5 aos 81 anos,6,11 sendoque, em 80% dos casos, as manifestaçõesclínicas se desenvolvem aos 40-50 anos.6

Ocorre com uma incidência de 1-18%, 16-38% e inferior a 3%, respectivamente, entreos casos de hiperparatiroidismo primário,gastrinomas e tumores hipofisários.6

PENETRÂNCIA

No que respeita à penetrância esta atin-ge quase 100% com a idade.4,12 A idade maisprecoce em que as manifestações de MEN1podem ocorrer foi reportada como sendo 5anos.13 Assim, a penetrância relacionadacom a idade é quase nula abaixo dos 5anos, sobe para mais de 50% aos 20 anos, eé de mais de 95% aos 40 anos.14

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

As manifestações clínicas relacionam-secom o órgão afectado e resultam do tama-nho do tumor (por efeito de massa), dasecreção hormonal e do potencial de malig-nidade.3,6,15 As características clínico-patoló-gicas dos tumores na MEN1 são semelhan-tes às das formas esporádicas, mas estes ten-dem a ocorrer mais precocemente3,6, a sermúltiplos (no mesmo órgão e em órgãos

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diferentes) e a apresentar maior potencialde malignidade.6 De facto, o início do hiper-paratiroidismo primário associada à MEN1e do gastrinoma e insulinoma, antecipam oinício das formas esporádicas três e umadécada, respectivamente.3

Dividem-se, fundamentalmente, emmanifestações endócrinas (hiperparatiroi-dismo primário – 94,5%, tumores entero-pancreáticos – 40,5%, tumores da hipófiseanterior – 29,5%, carcinóides – 3,6%, tumo-res do cortex supra-renal – 5%) e não endó-crinas (angiofibromas faciais – 88%, colage-nomas – 72%, lipomas – 0,9%), que podemcoexistir em diferentes combinações.16

1 – HIPERPARATIROIDISMOPRIMÁRIO

O hiperparatiroidismo primário é amanifestação mais frequente e mais preco-ce,2,3,4,5,6,7 constituindo a primeira manifesta-ção de MEN1 em mais de 80-85% dos doen-tes.10 Tem uma incidência de 80-100% aos40-50 anos4,6 e normalmente começa amanifestar-se entre os 20-25 anos1,4,5,11 (ver-sus 40-55 anos do hiperparatiroidismo espo-rádico).1,5,10 Além disso, atinge igualmenteambos os sexos,1,4 ao contrário do hiperpa-ratiroidismo esporádico que apresenta pre-domínio de 3:1 a favor do sexo feminino.1,2,10

Ao contrário do hiperparatiroidismo pri-mário esporádico, que tem como etiologiamais frequente um adenoma único daparatiroide, na MEN1, o hiperparatiroidis-mo é, mais frequentemente, decorrente dahiperplasia de duas ou mais glândulas.3,5

Contudo, podem ocorrer adenomas únicosou múltiplos. Aliás, a hiperplasia de umaou mais paratiroides é comum nos doentesmais jovens, enquanto os adenomas sãonormalmente encontrados em doentes maisidosos ou com doença há mais tempo.8

Raramente progride para carcinoma,1,5

sendo que este é menos frequente na MEN1do que nos casos esporádicos.5

Demonstrou-se que há uma anomaliamonoclonal subjacente ao aumento das

glândulas paratiroides, sugerindo que estepossa não ser dependente de um factor cir-culante, mas sim da inactivação do geneMEN1 nas células precursoras.17

As manifestações clínicas são semelhan-tes à forma esporádica.3,11 Normalmentenão existem sintomas, ou seja, o mais fre-quente é a identificação de hipercalcemiaassintomática.1,3,6 com paratormona eleva-da.2 Entretanto, quando esta não é diagnos-ticada precocemente, podem aparecersinais e sintomas de hipercalcemia3 queincluem, fundamentalmente, manifesta-ções a nível do sistema nervoso central(alteração do estado de consciência, confu-são, letargia, depressão, diminuição daatenção, défice de memória), do tracto gas-tro-intestinal (anorexia, obstipação, náu-seas e vómitos), do sistema renal (incapaci-dade de concentrar urina, poliúria, noctú-ria, polidipsia, desidratação, hipercalciúria,nefrolitíase), do sistema osteo-articular(aumento da reabsorção óssea, osteopenia,osteoporose, aumento do risco de fractura),do sistema neuromuscular (prurido, fraque-za muscular) e do sistema cardiovascular(hipertensão, intervalo QT curto).1,11 Alémdisso, a hipercalcemia pode aumentar asecreção de gastrina por um gastrinoma.11

O diagnóstico de hiperparatiroidismobaseia-se na detecção de hipercalcemia comPTH inapropriadamente elevada.1,2 A ima-giologia não invasiva pré-operatória (eco-grafia, tecnésio 99m sestamibi, TAC de altaresolução) tem sido utilizada cada vez commaior frequência.1

O tratamento definitivo é cirúrgico.1,3,4,6

As técnicas mais usadas são a paratiroidecto-mia subtotal (três glândulas e parte da quar-ta glândula)4 com timectomia ou a paratiroi-dectomia total com autotransplante de teci-do paratiroideu no antebraço não dominan-te.1,2,3,17 Quanto ao melhor procedimento e àaltura mais adequada para a intervençãocirúrgica, ainda não existe consenso.1,3,6 Nãohá nenhum estudo prospectivo randomizadoque compare estes dois procedimentos, noentanto, o enxerto feito no antebraço não

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dominante parece minimizar o risco de reci-diva, apesar de resultar em maior risco dehipoparatiroidismo. Esta técnica facilita umaeventual intervenção cirúrgica subsequente etambém torna mais fácil identificar se ohiperparatirodismo recorrente é devido àhiperplasia do tecido enxertado ou do tecidoresidual deixado na região cervical.3

Entretanto, no período de uma década, veri-fica-se recidiva em cerca de 50%.2,3 Esta fre-quentemente, ocorre múltiplas vezes aolongo da vida, havendo necessidade devárias intervenções cirúrgicas.3

De referir que a timectomia parcial,aquando da paratiroidectomia, permite nãosó remover tecido paratiroideu intra-tímico,mas também remover tecido carcinóidetímico. Além disso, tecido cicatricial resul-tante da paratiroidectomia pode dificultar atimectomia num segundo tempo cirúrgico.1

Genericamente, pode dizer-se que asindicações cirúrgicas do hiperparatiroidis-mo associado à MEN1 são semelhantes àsdo hiperparatiroidismo primário esporádi-

co.1 Assim sendo, a cirurgia está indicadaem caso de existirem sintomas ou nas for-mas assintomáticas se estiverem presentesos critérios representados na tabela I.18 Há,no entanto, autores que consideram a pre-sença de úlceras pépticas severas ou outrossintomas causados por gastrinoma (como asíndrome de Zollinger-Ellison – ZES) difíceisde controlar com fármacos como outra indi-cação adicional para paratiroidectomia emdoentes com MEN1.1

A criopreservação de fragmentos detumor paratiroide é uma opção útil naMEN1, atendendo à elevada taxa de hipo-paratiroidismo pos-operatório. Esta técnicapermite um auto-enxerto tardio.1

Os calcimiméticos demonstraram agirdirectamente nas glândulas paratiroides,diminuindo a libertação de PTH e, talvez,diminuindo o crescimento do tumor parati-roideu. Poderão adquirir um papel impor-tante no tratamento da MEN11,4 nos doentescom hipercalcemia peristente ou recorrenteapós cirurgia.2

2 – TUMORES ENTERO-PANCREÁTICOS

A segunda manifestação mais comumem doentes com MEN1 é o desenvolvimentode tumores multicêntricos pluripotentes(que podem segregar um ou mais tipos dehormonas) dos ilhéus pancreáticos.1,3,11 Asmanifestações clínicas dependem da quan-tidade e tipos hormonais.3 As hormonasmais frequentemente produzidas são asseguintes: gastrina, somatostatina, insuli-

na, glucagon, péptido intestinal vasoactivo(VIP) e corticotrofina (ACTH).3,5,8,11 Ao con-trário dos tumores da paratiroide e da hipó-fise, os tumores pancreáticos têm potencialpara malignizar: 30-60% dos doentes comlesões pancreáticas desenvolvem metástaseshepáticas ao longo da vida.5,8

A ultrassonografia endoscópica é o pro-cedimento imagiológico mais sensível paraa detecção de tumores endócrinos pancreá-ticos pequenos (≤1cm) em doentes com

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TABELA I: Indicações para cirurgia em doentes com hiperparatiroidismo primário assintomático18

Critério Descrição

Cálcio sérico >12mg/dL

Cálcio urinário >400mg/24h

Clearance da Creatinina<30% valor N para a idade

(sem outra causa identificável)

Densidade Mineral Óssea Score T < -2,5 SD

Idade <50 anos

Calcifilaxia Deposição de cálcio tecidular

Rx abdominal Litíase renal

MEN1 assintomáticos. A sua sensibilidade émaior que 75%. O seu uso em associação àcintigrafia com análogos da somatostatinaaumenta a taxa de detecção de tumorespamcreáticos para 90%. Este último examesobretudo dá mais informação sobre a dis-seminação da doença e detecta metástaseshepáticas com uma sensibilidade de 92%.11

O tratamento é diferente do dos tumoresesporádicos e deve ser individualizado deacordo com o tipo tumoral. Como na MEN1os tumores são múltiplos e pequenos, a pro-babilidade de cura através de cirurgia épequena.3 Quando a intervenção cirúrgicanão está indicada ou não resulta no contro-lo da hipersecreção hormonal, os pacientessão tratados medicamente, nomeadamentecom análogos da somatostatina (octreotido,lanreotido), que inibem a secreção de quasetodas as hormonas, inibidores da bomba deprotões (no caso dos gastrinomas) e infusãocontínua de glucagon, glicose ou diazóxido(no caso dos insulinomas). Os análogos dasomatostatina são particularmente eficazesno controla da hipersecreção hormonalcausada por VIPomas, glucagonomas e sín-drome carcinóide.3 As terapêuticas ablati-vas das metástases hepáticas e a quimiote-rapia podem ser usadas em doentes commetastização, consoante o grau de diferen-ciação do tumor.3

2.1 – GASTRINOMAO tumor entero-pancreático mais fre-

quente é o gastrinoma3,6 que se associa aoMEN1 em 20-25% dos casos19 e que normal-mente é pequeno (menor que 0,5cm), múlti-plo e com potencial metastático.3,11 A maioriados gastrinomas na MEN1 são malignos emais de 50% terá metastizado antes do diag-nóstico ser estabelecido.2,4,11 Localiza-se maisfrequentemente no duodeno5,6 e frequente-mente acompanha-se de outros tumores ente-ro-pancreáticos.5 Alguns estudos mostraramuma associação entre o tamanho do gastri-noma e o risco de metastização à distância.9

O diagnóstico baseia-se na combinaçãode níveis elevados de gastrina e ácido gástri-

co.1,6,7,15 É importante excluir outras causasde elevação da gastrina, nomeadamente ahipocloridria, resultante de auto-imunidadeou fármacos.4

Cerca de 40% dos doentes com MEN1têm gastrinoma que se manifesta como sín-drome ZES,11 caracterizada por sinais e sin-tomas de hipersecreção ácida gástrica,1

úlceras pépticas comummente refractáriasao tratamento médico, diarreia crónica,1,3refluxo esofágico/esofagite1,8, azia e dorabdominal.11 Entre os doentes com ZES, asíndrome MEN1 ocorre em 25%.1,8

Ainda é controversa qual a melhoropção terapêutica no gastrinoma, que podeser cirúrgica ou médica, embora normal-mente o tratamento médico (inibidor dabomba de protões ou inibidor dos receptoresH2)4,11 seja a opção inicial.2,3 De notar, con-tudo, que há casos relatados de carcinóidesgástricos que se desenvolvem após trata-mento prolongado com omeprazol. Não econsensual se a cirurgia precoce (tumorescom menos de 3cm) acompanhada de duo-denotomia (80% dos gastrinomas associa-dos à MEN1 localizam-se no duodeno) resul-te em melhor índice de cura da síndromeZES, menor metastização e maior sobrevida.De facto, há autores que recomendam duo-denotomia, esvaziamento completo dosgânglios peripancreáticos, pancreatectomiadistal e exploração cuidadosa da cabeça ecorpo do pâncreas, com enucleação dequalquer tumor encontrado. No que respei-ta à pancreatectomia total, apesar de resul-tar em cura, não está indicada por resultarem diabetes mellitus e insuficiência pan-creática exócrina. Este procedimento só éaceitável em doentes de famílias quetenham uma incidência elevada de doençametastática.3

De referir ainda que cerca de 1/3 dosdoentes com MEN1 morrem de carcinomasrelacionados com esta síndrome, particular-mente o gastrinoma.1

2.2 – INSULINOMAO insulinoma é o segundo tumor entero-

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pancreático mais frequente,1,3 associando-seao MEN1 em 4-5% dos casos.19 Em 10% doscasos coexiste com o gastrinoma,6 localizan-do-se em qualquer local do pâncreas.1

Raramente é a primeira manifestação deMEN1.5

Manifesta-se, geralmente, por sintomashipoglicémicos3,5,6 de predomínio neurogli-copénico em jejum ou após exercício físico,que resolvem com a ingestão de hidratos decarbono.6 O achado de níveis plasmáticosde insulina, pró-insulina e peptídeo C eleva-dos num doente hipoglicémico é altamentesugestivo de insulinoma.2

O diagnóstico é semelhante ao dos casosesporádicos e baseia-se na combinação dehipoglicemia, associada a insulinemia epeptídeo C inapropriadamente elevados.1,6,8

Poderá haver necessidade de realizar aprova de jejum prolongado.

O tratamento cirúrgico é o mais indica-do,1,4,11 mas pode não ser possível, porqueestes tumores são frequentemente múltiplose pequenos.6 Consiste em pancreatectomiadistal com enucleação dos tumores presen-tes na cabeça e corpo do pâncreas.3 A doen-ça metastática é tratada como os outro car-cinomas neuroendócrinos.11

2.3 – TUMORES NÃO FUNCIONAISEstes tumores associam-se ao MEN1 em

18-44% dos casos.19 Tal como os tumoreshormonalmente activos da MEN1, podemser malignos e metastizar. Aliás, a ausênciade hipersecreção hormonal sintomática per-mite a progressão para um estadio maisavançado, antes do seu reconhecimento.1

Alguns grupos defendem a cirurgiaquando o tumor tem mais de 3cm ou quan-do evidenciam crescimento. Outros defen-dem esta intervenção quando os tumorestêm mais de 1 cm.6

2.4 – GLUCAGONOMAÉ um tumor de células α raro na MEN1

que se pode manifestar por hiperglicemia,anorexia, glossite, anemia, diarreia, depres-são, trombose venosa, e um exantema

característico denominado eritema migrató-rio necrolítico.8 Associa-se a este síndromeem 1-20% dos casos.19

O diagnóstico inclui a presença de dia-betes mellitus ligeira a moderada, e hiper-glucagonemia. A cauda do pâncreas é olocal mais frequente.2 Normalmente é volu-moso e metastático à apresentação, o quedificulta o seu tratamento. A paliação fre-quentemente é possível com cirurgia ououtro procedimento ablativo. O eritemanecrolítico responde aos análogos da soma-tostatina na maioria dos casos.1

2.5 – VIPOMAEste tumor associa-se ao MEN1 em 6%

dos casos.19 Normalmente é maligno, volu-moso e metastático na apresentação,1 sendomais frequentemente localizado na caudado pâncreas.2 Pode originar a síndrome dadiarreia aquosa (Watery Diarrea Syndrome)caracterizada por diarreia aquosa, hipoca-lemia, hipocloridria2,8 e acidose metabólica.Normalmente a diarreia é profusa e comcaracterísticas secretoras, conhecida comocólera pancreática. Este síndrome não serestringe, no entanto, a tumores dos ilhéuspancreáticos e já foi observado com carci-noides ou outros tumores. Embora se penseque esta síndrome se devas, a um excesso deprodução de VIP, este nem sempre está ele-vado no plasma.8

2.6 – TUMOR SECRETOR DEPOLIPEPTíDEO PANCREáTICO (PP) -PPOMAAssocia-se ao síndrome MEN1 em 18-44%

dos casos.19 É frequentemente volumoso,maligno e metastático na apresentação.Normalmente não origina nenhuma síndro-me hormonal identificável.1

2.7 – SOMATOSTATINOMAEste tumor, por seu lado, associa-se ao

MEN 1 em 45% dos casos19 e pode caracteri-zar-se por hiperglicemia, colelitíase, baixasecreção ácida, esteatorreia, diarreia, dorabdominal, anemia e perda de peso.1

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3 – TUMORES DA HIPÓFISE ANTERIOR

Ocorrem em cerca de 1/3 dos doentescom MEN1.5,13 São a primeira manifestaçãoda MEN1 em 173 a 25% dos casos esporádi-cos e em menos de 10% dos casos familia-res.6 Apenas 25% dos adenomas hipofisá-rios foram diagnosticados antes dos 26 anosde idade.3

A frequência geral de hipersecreção hor-monal é a seguinte: prolactinoma em 60%,somatotrofinoma com ou sem hipersecre-ção de prolactina em 15%, não secretoresem 25%, produtores de ACTH em 5%; asecreção excessiva de tirotrofina ou gonado-trofinas é rara.1

O envolvimento hipofisário é multicên-trico3,8 e, geralmente, os sintomas são seme-lhantes aos tumores esporádicos,1 depen-dendo do nível de hormonas pituitárias pro-duzido e/ou de efeitos compressivos provo-cados pelo tamanho do tumor.4,11 Os efeitosde massa incluem defeitos do campo visual,cefaleias e hipopituitarismo.3,15,16 O prolacti-noma causa galactorreia, amenorreia3,11,17 einfertilidade17 na mulher e hipogonadismo,disfunção eréctil3,11 e, mais raramente, gine-comastia no homem.11 Por seu lado, osomatotrofinoma causa manifestações clí-nicas de acromegalia.3,11,17

Os tumores hipofisários podem serdetectados por TAC ou RMN. O tratamentovaria consoante o tipo de tumor3,6 e é idênti-co ao dos tumores esporádicos,4,5 passando,pois, pela terapêutica médica (por exemplo,agonistas da dopamina, análogos da soma-tostatina ou agonistas dos receptores dahormona de crescimento), intervençãocirúrgica e/ou radioterapia.4,6

4 – OUTRAS MANIFESTAÇÕESCLÍNICAS

4.1 – TUMORES CARCINÓIDESOs carcinóides associados à MEN1 envol-

vem o timo, os brônquios, ou o tracto gastro-intestinal (particularmente o duodeno).2,3,5,8,11

São normalmente assintomáticos, maspodem secretar ACTH, calcitonina, GHRH,serotonina ou histamina. Raramente, cau-sam síndrome carcinóide2,11 caracterizadapor diarreia, flushing, broncospasmo.3,8

Atendendo que são manifestações tar-dias de MEN1, ocorrem com cada vez commaior frequência porque a melhoria daabordagem dos doentes leva a um aumentoda sobrevida, que permite que estas mani-festações se desenvolvam.8

O carcinoide do timo ocorre em até 8%dos doentes3 e é mais frequente noshomens,2,3,8,11 particularmente os fumadores.Por seu lado, o carcinóide do estômago podeocorrer em até 30% dos doentes. Ocorreprincipalmente se houver história de gastri-noma (carcinoide gástrico tipo 2) e associa-do ao tratamento com IBPs.3 Por fim, o car-cinóide brônquico ocorre mais frequente-mente nas mulheres2,3,8,11 (80%) e 74% sãobenignos.

Podem ser detectados e localizados porTAC.11 A cirurgia permanece o tratamentoprimário para os tumores carcinoides brôn-quicos e tímicos. Os análogos da somatosta-tina de longa acção podem controlar ahiperfunção secretória associada ao síndro-me carcinoide.4

4.2 – TUMORES SUPRA-RENAISOs tumores adreno-corticais ocorrem em

5-40% dos doentes com MEN1.2 Entre ostumores supra-renais, as lesões mais fre-quentes são os adenomas não-funcionan-tes,3,4 contudo, há casos raros de carcinomasupra-renal. Pode também haver hiperpla-sia.5 O tratamento é semelhante aos casosesporádicos.3

O hipercortisolismo, hiperaldosteronis-mo ou feocromocitoma são raramenteobservados na MEN1.5 Aliás, o feocromoci-toma, sempre unilateral afecta menos de1% dos doentes com MEN1. No entanto, oseu diagnóstico e tratamento antes da cirur-gia é importante, para evitar picos tensio-nais durante a intervenção.4

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4.3 – TUMORES DA TIROIDEEm mais de 25% dos doentes com MEN1

ocorrem tumores da tiroide, consistindo emadenomas, bócio e carcinomas. Uma vezque a prevalência de distúrbios tiroideus napopulação geral é elevada, a ocorrênciadestas lesões em doentes com MEN1 podeser incidental e sem significado.11

4.4 – ANGIOFIBROMAS FACIAISEm 85-88% dos doentes com MEN1 ocor-

rem angiofibromas faciais múltiplos.1,11

Cerca de 50% dos doentes com MEN1 têm 5ou mais destas lesões.1 São benignos, com-preendendo vasos sanguíneos e tecido con-juntivo, e consistem em pápulas acneifor-mes que não regridem.11

4.5 – COLAGENOMAS FACIAISEm mais de 70% dos doentes com MEN1

foram relatados colagenomas faciais,1,11

consistindo em nódulos cutâneos múltiplos,da cor da pele, por vezes hipopigmentados.4

Manifestam-se de forma simétrica no tron-co, pescoço e extremidades superiores.Tipicamente são assintomáticos, de formaarredondada, de natureza firme elástica epodem variar de alguns milímetros atévários centímetros de tamanho.4,11

Note-se que os tumores cutâneos (angio-fibromas, colagenomas e lipomas) podemajudar ao diagnóstico pré-sintomático deMEN1, antes das manifestações de hiperse-creção hormonal aparecerem.11

A combinação dos critérios de mais detrês angiofibromas e algum colagenomatem sensibilidade de 75% e especificidade de95% para o diagnóstico de MEN1.20

GENÉTICA

As síndromes MEN são caracterizadaspela presença de mutações germinativas,em que há inactivação de um gene supres-sor tumoral (MEN 1) ou activação de umproto-oncogene (MEN2).1,6

1 – CONSIDERAÇÕES GERAIS

O gene responsável pela síndromeMEN 1 é o MEN1 que se localiza no braçolongo do cromossoma 11 (11q13).2,3,5,7,21 Asua localização foi mapeada em 1988 porLarsson e seus colaboradores. Estes autorestambém demonstraram a perda de heterozi-gotia (LOH) deste locus, sugerindo tratar-sede um gene supressor tumoral, o que é con-sistente com a hipótese de desenvolvimentotumoral elaborada por Knudson.3 A inacti-vação do gene MEN1 parece, pois, resultarnum estímulo à proliferação celular.3,6 Esteconsiste em 10 exões e codifica uma proteí-na de 610 aminoácidos chamada meni-na3,5,7,10 que não apresenta sequência seme-lhante a qualquer outra proteína conheci-da.20 Esta proteína é ubiquamente expressa,consistindo predominantemente numa pro-teína nuclear nas células que não se divi-dem, mas nas células em divisão é encontra-da sobretudo no citoplasma.13 Interage comdiferentes factores envolvidos na transcri-ção, como é o caso do JunD3,6,8 e do SMAD3,8

e está envolvida na regulação da transcri-ção, estabilidade do genoma e divisão celu-lar.7,10,13 Também parece ser importante nodesenvolvimento embrionário de diferentesórgãos: estudos com ratos MEN1-/- homozi-gotos mostram morte embrionária no útero,anomalias de desenvolvimento de tamanho,craniofacial, tubo neural, fígado e coração.13

Esta patologia tem uma transmissãoautossómica dominante, com penetrânciaquase completa.3,6,10 Assim, há um risco de50% dos parentes de primeiro grau desen-volverem a doença,3,6 independentementedo sexo.11

Já foram identificadas mais de 650mutações germinativas3,12,22 em famíliascom MEN1, distribuídas por 9 exões do geneMEN1, sendo que o exão 1 não é transcrito.3

A maioria das mutações do gene MEN1 sãoframeshift (41%) ou nonsense (23%), seguin-do-se as missense (20%), local de splice (9%),delecções/inserções in-frame (6%) e delec-ções grosseiras (1%).13 Todas são inactivado-

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ras e resultam numa proteína truncada ounuma proteína com compromisso de fun-ção.3 Não existe uma correlação genótipo-fenótipo,7,11 ao contrário do que acontece naMEN2.6 Mesmo gémeos homozigotos podemter fenótipos diferentes, o que realça que aexpressão da doença depende da interacçãoentre factores genéticos e ambientais.6

Em cerca de 75-77% dos casos é possívelidentificar-se as mutações do gene MEN1.6

Nos restante casos não são conhecidas pro-vavelmente por afectarem regiões não codi-ficadoras do gene, não existirem – “hot spot”– e devido a limitações das técnicas actual-mente utilizadas nos estudos genéticos.3,11

Nestas situações, o diagnóstico baseia-se emcritérios clínicos.6

Note-se que já foram descritas mutaçõesgerminativas do gene MEN1 em algunsdoentes com apresentação clínica sugestivadesta síndrome, mas sem os seus critérios dediagnóstico, nomeadamente em doentescom hiperparatiroidismo familiar isolado.20

Também já foram descritas mutações somá-ticas do gene MEN1 em tumores esporádi-cos,3,21 incluindo adenomas das paratiroi-des, gastrinomas, insulinomas, tumores car-cinoides, lipomas.3

Na MEN1, os rastreios genético e bioquí-mico são importantes pelo facto de o reconhe-cimento precoce de uma anomalia poderauxiliar na sua prevenção e/ou tratamentoprecoce. Um programa de rastreio pode serinterrompido em não portadores e intensifi-cado em doentes em que se identificou amutação. Assim, 50% dos membros de umafamília com esta síndrome podem ser poupa-dos da ansiedade e avaliação bioquímica aolongo da vida, após a análise mutacional.3

O programa de rastreio de doentes comMEN1 deve, pois, satisfazer três objectivosprincipais: identificar portadores MEN1,identificar tumores da MEN1, particularmen-te num estadio tratável, e custo-eficácia.1

2 – INDICAÇÕES PARA ESTUDOGENÉTICO

O estudo genético está indicado na sus-

peita de MEN1, na confirmação do diagnós-tico clínico ou apresentação atípica, emtodos os parentes em 1.º grau de indivíduoscom esta síndrome, ou noutros familiares seexistirem sinais/sintomas de MEN1.3,6

A probabilidade de ter a síndromeMEN1 num indivíduo da população geral éde 60% se um dos seguintes critérios estiverpresente: idade inferior a 35 anos e um dos5 principais tumores associados a esta sín-drome (tumores das paratiroides, tumoresda hipófise, tumores neuro-endócrinos dotracto gastro-intestinal, timo ou brônquios,tumores das supra-renais), mais de uma daslesões associadas à MEN1 num órgão, doisdos cinco tumores principais. Se um doentepreencher um destes critérios justifica-se apesquisa da mutação MEN1.15

RASTREIO CLÍNICO

Uma vigilância custo-efectiva combinauma história clínica cautelosa focada nasintomatologia associada a estes tumores,análises hormonais e químicas limitadas, euso cauteloso de imagiologia bem defini-da.1,10

Atendendo à incapacidade de prever aevolução clínica e a melhor intervenção, orastreio bioquímico pré-sintomático (emportadores da mutação do gene MEN1 e sus-peitos) é controverso, bem como a idade emque deve ser iniciado. Contudo, a identifica-ção precoce dos diferentes tumores associa-dos a MEN1 permitirá uma intervençãomais precoce que poderá contribuir para adiminuição da morbi-mortalidade destasíndrome.6

Parece sensato iniciar o rastreio ao 5anos,3,10 atendendo a que a prevalência dadoença é quase nula nesta idade.3 Este deveincluir a pesquisa de sinais e sintomas, bemcomo um estudo analítico anual (cálcio, gli-cemia em jejum, insulina, peptídeo C, glu-cagon, gastrina, cromogranina A, prolacti-na, IGF-I,3,6 cortisol sérico após teste desupressão com dexametasona3) e um estudo

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imagiológico (hipófise e pâncreas) a cada 3-5anos.3,6 Estes exames não são realizadosanualmente porque se sabe que, principal-mente no caso dos tumores pancreáticos, oseu diagnóstico se baseia quase exclusiva-mente no rastreio bioquímico, uma vez que a

anomalia hormonal pancreática precede adetecção radiológica em pelo menos 5 anos.3

De acordo com o Consenso Internacionalde diagnóstico e tratamento da MEN1, o ras-treio bioquímico e imagiológico deve ser feitopelas indicações da tabela II.14

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TABELA II: Protocolo de vigilância da expressão dos tumores associados a MEN114

Tumor Idade de Início do Rastreio Bioquímica Anual Imagiologia a cada 3-5 anos

Adenoma Paratiroide 8 Cálcio, PTH Nenhuma

Hipófise Anterior 5 PRL; IGF-I RMN

Carcinóide GI 20 Nenhuma TAC

Gastrinoma 20

Gastrina; secreção de ácido gás-trico (se gastrina elevada); testede secretina (se gastrina elevada

ou secreção de ácido gástricoelevada)

Nenhuma

Insulinoma 5 Glicose em jejum Nenhuma

Outros tumores enteropancreáticos

20 Nenhuma111In-DTPA octreotido;

TAC ou RMN

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Artigo de Revisão

Tiroidites aguda e subaguda Acute and Subacute Thyroiditis

Alexandra Vieira1, Francisco Carrilho2, Manuela Carvalheiro3

1 Interna do Internato Complementar de Endocrinologia2 Chefe de Serviço de Endocrinologia3 Directora do Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo, Hospitais da Universidade de Coimbra, e Professora da Faculdade de

Medicina da Universidade de Coimbra

Correspondência: Alexandra Vieira › Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo › Hospitais da Universidade de Coimbra › PracetaMota Pinto, 3000-175 Coimbra › alexandravieiracastro@hotmail.comAceitação: Artigo recebido em 14/12/2009, revisto em 29/12/2010 e aceite para publicação em 30/12/2010.

RESUMO

A designação tiroidite refere-se a uma inflamação da glândula tiroideia; a sua etiologia varia

de infecciosa a auto-imune.

A tiroidite aguda normalmente é causada por uma infecção bacteriana. É uma patologia rara

sendo mais frequente em idosos, imunodeprimidos e quando existe previamente patologia

tiroideia. O doente geralmente apresenta-se com febre, disfagia, disfonia, eritema, dor e tume-

facção na região cervical anterior. A função tiroideia geralmente é normal; há leucocitose e ele-

vação da velocidade de sedimentação (VS). O tratamento consiste, essencialmente, na admi-

nistração de antibiótico, sendo, por vezes, necessária a drenagem de abcessos.

A tiroidite subaguda é a principal causa de dor tiroideia. A sua etiologia é, provavelmente,

viral. O doente apresenta-se com astenia, febre baixa, mialgias, faringite, edema e dor cervi-

cal severa. A tiróide é firme, nodular e dolorosa à palpação. Em até metade dos doentes ocor-

rem sintomas de tirotoxicose. Posteriormente pode ocorrer hipotiroidismo, contudo em cerca

de 95% dos doentes ocorre normalização da função tiroideia. A VS e a proteína C reactiva

estão elevadas. O tratamento é sintomático. Os anti-inflamatórios e os corticóides estão indi-

cados para o controlo da dor. Os bloqueadores β controlam os sintomas de tirotoxicose; em

caso de hipotiroidismo, a levotiroxina está indicada.

A tiroidite de Riedel, tiroidite esclerosante crónica, é rara. Embora a sua etiologia seja desco-

nhecida, esta tiroidite pode desenvolver-se no curso de uma tiroidite subaguda. A tiróide é

dura e de tamanho normal ou aumentado. A doença pode ser assintomática ou causar sinto-

mas compressivos. A grande maioria apresenta doseamentos tiroideus normais; cerca de um

terço apresenta hipotiroidismo. A VS e os leucócitos estão dentro da normalidade. Não exis-

te terapêutica específica; em muitos casos, a corticoterapia é eficaz.

PALAVRAS-CHAVE

Tiroidite; Infecção; Aguda; Subaguda; Tirotoxicose; Hipotiroidismo.

RESUME

The designation thyroiditis is referred to an inflammation of the thyroid gland; its etiology varies

from infectious to autoimmune.

Acute thyroiditis is normally caused by bacterial infection. It’s a rare entity being more frequent in

elderly, immunodepressed, and when there is a previous thyroid disease. The patient generally

presents itself with fever, dysphagia, dysphonia, erythema, pain and swelling in the anterior cer-

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INTRODUÇÃO

A designação tiroidite engloba umgrupo de patologias em que ocorre inflama-ção da glândula tiróide cuja etiologia variade infecciosa a auto-imune1. Neste artigo,faz-se uma revisão das tiroidites de nature-za infecciosa.

TIROIDITE AGUDA

ETIOLOGIA

A tiroidite aguda normalmente é causa-da por infecção bacteriana (streptococcus,staphylococcus, pneumococcus, salmonella,klebsiella, bacteroides, treponema pallidum,pasteurella spp, pasteurella multocida), mastambém pode ocorrer após infecção por fun-gos (coccidioides immitis, aspergillus, actinomy-ces, blastomyces, candida albicans, nocardia,acinetobacter baumanii, cryptococcus e pneu-mocystis)2,3, micobactérias (Mycobacteriumtuberculosis)4 ou parasitas5,6. A tiroiditeaguda é rara visto que a tiróide apresenta

vários mecanismos de defesa contra a infec-ção: é um órgão encapsulado, rico em iodo,muito vascularizado e com uma extensadrenagem linfática5. A infecção da tiróide émais frequente nas pessoas com doençatiroideia pré-existente (carcinoma da tiróide,tiroidite linfocítica crónica ou bócio multino-dular) e naquelas com anomalias congéni-tas tais como fístula do sinus piriforme (afonte mais comum de infecção nas crian-ças)7,8,9, e em imunodeprimidos, idosos oudebilitados10; é particularmente comum emdoentes com HIV, nos quais a infecção porPneumocystis carinii e outras infecções opor-tunistas da tiróide têm sido descritas5.

O carcinoma do esófago pode estar asso-ciado a abcesso tiroideu devido a uma liga-ção fistulosa11.

Um abcesso da tiróide por Clostridiumestá quase sempre associado a carcinomado colon12.

APRESENTAÇÃO CLÍNICA

Os doentes apresentam-se gravementedoentes com febre, disfagia e disfonia; ao

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vical region. Thyroid function tests are generally normal; leukocytosis and elevated eritrocite sedi-

mentation rate (ESR) are present. Treatment consists essentially on the administration of antibi-

otics; sometimes it’s necessary abscess draining.

Subacute thyroiditis is the main cause of thyroid pain. Its etiology is, probably, viral. The patient

presents itself with asthenia, low fever, myalgias, pharingytis, swelling and severe cervical pain.

The thyroid is firm, nodular and painful when palpated. In until half of patients symptoms of thy-

rotoxicosis occur. Afterwards hypothyroidism can occur; however, in about 95% of patients, there

is normalization of thyroid function. ESR and C reactive protein are elevated. The treatment is

symptomatic. Anti-inflammatory and corticoids are indicated for pain management. The ‚ block-

ers control thyrotoxicosis symptoms; if hypothyroidism occurs, levothyroxine is indicated.

Riedel’s thyroiditis, chronic sclerosis thyroiditis, is rare. Although its etiology is unknown, this thy-

roiditis can develop after a subacute thyroiditis. The thyroid gland is hard and of normal or

increased size. The disease can be asymptomatic or cause compressive symptoms. The great

majority presents normal thyroid function tests; about one third presents hypothyroidism. ESR and

leukocytes are within normal parameters. There is no specific therapy; in many cases corticoid

therapy is effective.

KEY-WORDS

Thyroiditis; Infection; Acute; Subacute; Thyrotoxicosis; Hypothyroidism.

exame objectivo verifica-se eritema, dor etumefacção na região cervical anterior5; porvezes, formação localizada de gás9. Os sin-tomas podem ser precedidos por uma infec-ção respiratória superior aguda5.

A tiroidite aguda pode disseminar-se elevar a mediastinite necrotizante e pericar-dite13.

A apresentação da infecção fúngica,infecção parasitária, tiroidite micobacteria-na e infecção tiroideia oportunista em doen-tes com infecção por HIV tende a ser cróni-ca e insidiosa5.

Geralmente, a função tiroideia é nor-mal, embora possa ocorrer tirotoxicose ehipotiroidismo5. Contudo, se a tiroidite égeneralizada como ocorre normalmentecom as tiroidites fúngicas ou micobacteria-nas, a destruição é suficiente para libertarhormonas tiroideias em quantidade sufi-ciente para causar sintomas de hipertiroi-dismo14,15. Normalmente, ocorre leucocitosee a velocidade de sedimentação (VS) estáelevada5. As áreas infectadas aparecemcomo “frias” na cintigrafia5. A citologiaaspirativa por agulha fina (CAAF) comcoloração de Gram e cultura é o teste dediagnóstico de eleição5.

TRATAMENTO E PROGNÓSTICO

O tratamento consiste na administraçãode antibiótico ou antifúngico e na drena-gem de abcessos5. A doença pode ser fatal seo diagnóstico e terapêutica não forem reali-zados atempadamente5.

TIROIDITE SUBAGUDA

DEFINIÇÃO E DADOSEPIDEMIOLÓGICOS

A tiroidite subaguda é a principal causade dor tiroideia5,16,17. Ocorre em até 5% dosdoentes com doença tiroideia clínica5. Éuma doença inflamatória auto-limitada,que frequentemente sucede a uma infecção

do tracto respiratório superior5,16,18-22; a suaincidência atinge o pico no Verão17,18,23, corre-lacionando-se com o pico de incidência dosenterovirus5,22. Uma causa viral tem, portan-to, sido proposta5,17,18,20,21,22,23,24. Influenzae,adenovírus, mononucleose infecciosa, mio-cardite, febre da arranhadela de gato e viruscoxsackie têm sido implicados na etiologiada tiroidite subaguda25. Esta forma de tiroi-dite é conhecida por diversos nomes: tiroidi-te subaguda de De Quervain, tiroidite suba-guda não supurativa, tiroidite pseudotuber-culosa, tiroidite de células gigantes, tiroiditede células pseudogigantes, struma granulo-matosa ou tiroidite viral18,19,22.

A incidência de tiroidite subaguda nosexo feminino é de cerca de 0,1/1000 porano18. Este tipo de tiroidite desenvolve-semais frequentemente entre a 3ª e a 6ª déca-das26,27, com uma idade média de 44 anos eé mais comum no sexo feminino (M/ F: 1 a3/9,7)18; é rara em crianças28,29.

Têm sido descritas várias associaçõesgenéticas sendo os mais importantes osgenes da região do complexo major de his-tocompatibilidade (MHC) localizados nobraço curto do cromossoma 618. HLA-B3521,22,30 e HLA-B67 têm sido associados for-temente à tiroidite subaguda18,20,24. Os doen-tes portadores de HLA-B67 mais frequente-mente se tornam eutiroideus18. Os que apre-sentam HLA-B67 têm uma distribuiçãosazonal com o início da doença predomi-nando no Verão e Outono; os que apresen-tam HLA-B35 têm uma apresentaçãohomogénea ao longo de todo o ano18,24.

APRESENTAÇÃO CLÍNICA

A duração da doença é muito variávelpodendo estender-se de 2 a 5 meses22. A tiroi-dite subaguda começa com um pródromo demialgias generalizadas, faringite, febrebaixa e astenia5,17-20,22. Geralmente, os doentesapresentam dor cervical severa e edema5. Osintoma mais importante é a dor na regiãoda tiróide, frequentemente interpretadacomo uma faringite18. Frequentemente, a dor

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irradia para o ouvido17, mandíbula18,tórax15,20 e região occipital19. A dor pode serexacerbada pela mudança de posição dacabeça, deglutição ou tosse16,22. Apenas umdos lobos ou os dois em simultâneo podemser inicialmente envolvidos31,32; a doençapode ter início num lobo e posteriormenteestender-se para outro22. Pode ocorrer parésiatransitória das cordas vocais33. Em até 50%dos doentes existem sintomas de tirotoxico-se5,18,22. Esta fase tirotóxica é devida à liberta-ção de hormonas tiroideias dos tirócitos des-truídos pelos linfócitos T citotóxicos17 e éauto-limitada, normalmente prolongando-se por 2-10 semanas5. Esta destruição resultanuma resposta inflamatória dominada ini-cialmente por neutrófilos e formação demicroabcessos e, posteriormente, por um pro-cesso granulomatoso com linfócitos, histióci-tos e células gigantes multinucleadas circun-dando depósitos de colóide20,22. Por fim, ocor-re fibrose, especialmente em áreas de exten-sa destruição tecidual20. Em muitos doentes, afunção tiroideia normaliza após váriassemanas de tirotoxicose e o hipotiroidismoirá subsequentemente desenvolver-se, pro-longando-se por 4 – 6 meses, como na tiroi-dite esporádica indolor e tiroidite pós-parto5.Contudo, a função tiroideia normalizaespontaneamente em 95% dos doentes aofim de 6 - 12 meses5. Durante a transição dohipertiroidismo para o hipotiroidismo, pode-se observar níveis baixos de TSH e T4 livre oque pode ser confundido com hipotiroidismocentral17. Este hipotiroidismo está relaciona-do, principalmente, com a destruição totalda tiróide e consequente fibrose22; raramente,a tiroidite subaguda culmina com tiroiditeautoimune com hipotiroidismo22. Algunsdoentes desenvolvem doença de Graves apósum episódio de tiroidite subaguda22. Este tipode tiroidite recorre em cerca de 2% dos doen-tes5,17,18,22,23 porém, a resposta inflamatória émenos severa sendo a VS menor23 e a capta-ção de iodo maior que no primeiro evento18.Nas recorrências, o sistema imunitário pare-ce reagir mais rapidamente, sendo as mani-festações clínicas mais moderadas23. Mesmo

nos doentes com recuperação da funçãotiroideia, estes parecem mais predispostos adesenvolver hipotiroidismo induzido peloiodo22, consequência da insuficiência do esca-pe do efeito de Wolff-Chaikoff. Quando ocor-re uma ingestão excessiva de iodo, ocorreuma diminuição transitória da produção dehormonas tiroideias, situação denominadade efeito de Wolff-Chaikoff. Nas pessoas sau-dáveis há reversão desse efeito, voltando osníveis das hormonas da tiróide parta valoresnormais, fenómeno designado por escape doefeito de Wolff-Chaikoff, o qual está compro-metido na tiroidite subaguda. O efeito deWolff-Chaickoff ocorre por o iodo se encon-trar nas células da tiróide acima de uma con-centração limiar, causando a inibição datiroperoxidase e, consequente, bloqueio daoxidação do ião iodeto e da iodinação dosresíduos tirosilo da tiroglobulina. Destaforma há uma produção diminuída das hor-monas da tiróide. Pode provocar o apareci-mento de bócio e hipotiroidismo. O escape doefeito de Wolff-Chaickoff parece ser conse-quência da baixa regulação do transporta-dor Na+/I-, que faz o transporte destas subs-tâncias no mesmo sentido, localizado naglândula tiróide, da qual resulta na diminui-ção do iodo intratiroidal, favorecendo aorganificação do iodo e permite o recomeçode uma síntese normal das hormonas34,35.

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico é primeiramente clínico18.A tiróide é firme, nodular e dolorosa à palpa-ção16, podendo estar ligeiramente ou mode-radamente aumentada; um lobo pode sermaior que outro22. É rara a presença de linfa-denopatia cervical22. A VS apresenta-se mar-cadamente elevada5,16,19,20,22,24; a proteína Creactiva também está elevada5,36. A conta-gem de leucócitos é normal16,18,19 ou ligeira-mente elevada5,16,18,19,22. As concentrações deTSH são baixas ou indetectáveis5,16; os anti-corpos anti-peroxidase são geralmente nor-mais5,17,24, contudo podem estar transitoria-mente elevados embora em menor magnitu-

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de que nas tiroidites de natureza autoimu-ne19,22,23. Pode ocorrer anemia ligeira, normo-crómica22, a fosfatase alcalina e outras enzi-mas hepáticas podem estar elevadas na faseinicial22. A captação de iodo é baixa (<5%)na fase tóxica da tiroidite subaguda16,19,20,22

distinguindo-se, assim, da doença deGraves5,17,18. Mesmo quando apenas umaparte da glândula está comprometida, a cap-tação de iodo pode estar globalmente dimi-nuído como resultado da supressão da TSHpelos níveis elevados de hormonas tiroideiasem circulação22. A ecografia da tiróide tam-bém pode ajudar a distinguir estas duaspatologias: em doentes com doença deGraves a tiróide é hipervascular17 enquantoque nos doentes com tiroidite subaguda aglândula é hipoecogénica e apresenta vascu-laridade normal a reduzida5.

O padrão microscópico normalmenteinclui degeneração do epitélio folicular, infil-tração do tecido por leucócitos, linfócitos ehistiócitos e a formação de granulomascompostos por células gigantes circundandoo material colóide19. Em cerca de 50% dosdoentes, pode-se encontrar microabcessos19.

O diagnóstico diferencial clínico com-preende faringite aguda24, carcinoma ana-plásico da tiróide, tiroidite infecciosa agudae hemorragia no interior de um nódulo oucisto pré-existente20,22,37. O diagnóstico dife-rencial histológico inclui: tiroidite granulo-matosa multifocal, sarcoidose e tuberculo-se20. A tiroidite granulomatosa secundária ainfecção por Mycobacterium é rara e normal-mente ocorre como resultado de dissemina-ção hematogénea ou por extensão directade um gânglio linfático adajacente20. Oenvolvimento da tiróide por sarcoidose éraro20. Lesões maiores, particularmente emfase fibrótica podem simular carcinoma20.

TRATAMENTO E PROGNÓSTICO

O tratamento da tiroidite subaguda ésintomático5,17. Os anti-inflamatórios nãoesteróides ou salicilatos estão indicadospara controlar a dor tiroideia ligeira5,22. Para

a dor tiroideia mais severa, doses elevadasde glicocorticóides (ex: 40mg de prednisolo-na por dia fornece alívio imediato)5,18,27; asdoses devem ser reduzidas após um períodode 4 – 6 semanas5,17. Em até 20% dos doen-tes há recorrência da dor tiroideia com ainterrupção dos corticóides16,22 pelo que odesmame da corticoterapia deve ser efectua-do de modo progressivo; ainda assim, porvezes, ocorre recorrência da dor podendo sernecessário aumentar novamente a dose. Osbloqueadores ß controlam os sintomas detirotoxicose5,16-19. O tratamento com levotiro-xina raramente é necessário, porque a fasehipotiroideia geralmente é ligeira e transitó-ria; a levotiroxina está indicada em doentessintomáticos5,18. Os anti-tiroideus de síntesenão são eficazes e não devem ser adminis-trados porque não existe aumento na sínte-se de hormonas tiroideias16,18,19.

O prognóstico a longo prazo é excelen-te19. O hipotiroidismo permanente é asequela mais importante da tiroidite suba-guda desenvolvendo-se em menos de 10%dos doentes18.

TIROIDITE DE RIEDEL

Este tipo de tiroidite é muito raro. Ocorreprincipalmente em mulheres (F:M 3.1:1)entre os 30 e os 60 anos. Trata-se de umatiroidite esclerosante crónica que evolui ine-xoravelmente para a destruição completada tiróide e frequentemente causa sintomasde compressão a nível cervical38. A tiróideapresenta tamanho normal ou aumentado,normalmente o envolvimento é simétrico ea glândula é muito dura. Por vezes, é con-fundida com sarcoma39; pode ocorrer emdoente com bócio multinodular, mimetizan-do carcinoma da tiróide40. Embora a etiolo-gia seja desconhecida, a doença pode desen-volver-se no curso de uma tiroidite subagu-da41. Ao exame anatomo-patológico, a tirói-de é substituída por densa fibrose, com célu-las foliculares dispersas e, por vezes, ácinoscom pequena quantidade de colóide. A

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fibrose faz com que a tiróide fique firme-mente aderente à traqueia e aos músculossubjacentes podendo causar compressão datraqueia ou esófago42. A doença pode per-manecer estável durante muitos anos oupode progredir lentamente e conduzir ahipotiroidismo.

A doença pode ser assintomática e serdescoberta acidentalmente ou causar sinto-mas: dispneia, disfagia, disfonia e estridor.O envolvimento das paratiróides pode con-duzir a hipoparatiroidismo43,44.

Raramente, a tiroidite de Riedel estáassociada a processos fibroescleróticos emdiversos locais (glândulas lacrimais, órbitas,parótidas, mediastino, pulmão, miocárdio,retroperitoneu, ductos biliares)45-47.

A grande maioria dos doentes apresentadoseamentos tiroideus normais, mas cercade um terço apresenta hipotiroidismo. A VSe os leucócitos apresentam-se dentro da nor-malidade. Os anticorpos anti-tiroideusestão presentes em 67% dos casos38. Na tirói-de visualizam-se linfócitos B e T. A presençade marcada eosinofilia sugere que os eosi-nófilos e/os seus produtos estão envolvidosno desenvolvimento da fibrose48.

TRATAMENTO

Não existe terapêutica específica para atiroidite de Riedel. O tratamento com corti-cóides é eficaz em muitos casos49-51, prova-velmente naqueles em que existe inflama-ção activa. Não existem estudos randomiza-dos relativamente à terapêutica com corti-cóides; alguns doentes apresentam benefí-cio a longo prazo, outros recidivam apóssuspensão52,53. A actividade inflamatória e aduração da doença parecem ser factoresimportantes na evolução. Nos que não res-pondem à corticoterapia ou que recidivamapós a sua suspensão, o tamoxifeno podeser uma opção54. É possível que o tamoxife-no actue inibindo a proliferação de fibro-blastos através da estimulação de TNF-beta.A terapêutica combinada (prednisolona etamoxifeno) tambem é eficaz43.

A administração de levotiroxina estáindicada na presença de hipotiroidismo. Acirurgia está indicada quando existem sin-tomas cervicais compressivos55.

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Amiodarona e Disfunção TiroideiaAmiodarone and Thyroid Dysfunction

Raquel G. Martins1

1 Interna Complementar de Endocrinologia, Serviço de Endocrinologia, Instituto Português de Oncologia, Porto

Correspondência: Raquel G. Martins › Serviço de Endocrinologia › Instituto Português de Oncologia – Porto › Rua Dr. António Bernardinode Almeida, 4200-072 PORTO › raquel.martins@ipoporto.min-saude.ptAceitação: Artigo recebido em 29/11/2009, revisto em 21/12/2009 e aceite para publicação em 26/12/2009.

RESUMO

A disfunção tiroideia induzida pela amiodarona é uma complicação frequente. A amiodarona

altera o metabolismo das hormonas tiroideias, resultando em alterações da função tiroideia

em indivíduos eutiroideus e pode causar quer tireotoxicose, quer hipotiroidismo. A tireotoxi-

cose associada à amiodarona (TAA) é mais frequente em regiões com aporte insuficiente de

iodo, enquanto o hipotiroidismo associado à amiodarona (HAA) é encontrado habitualmen-

te em áreas com aporte iodado adequado. A sua prevalência também varia em função da pre-

sença de patologia tiroideia autoimune subjacente. Em contraste com o HAA, a TAA é uma

condição difícil de diagnosticar e tratar.

O presente artigo revê o uso clínico da amiodarona, os seus efeitos na tiróide, o diagnóstico

de cada distúrbio, as opções terapêuticas e a estratégia de seguimento.

PALAVRAS-CHAVE

Disfunção tiroideia; Amiodarona; Tireotoxicose; Hipotiroidismo.

SUMMARY

Amiodarone-induced thyroid dysfunction is a common complication. Amiodarone alters thyroid hor-

mone metabolism, resulting in alterations in thyroid function tests in euthyroid individuals, and can

cause thyrotoxicosis or hypothyroidism. Amiodarone-associated thyrotoxicosis (AAT) is more common

in iodine-deficient regions of the world, whereas amiodarone-associated hypothyroidism (AAH) is

usually seen in iodine-sufficient areas. Their prevalence also varies according to eventual underlying

autoimmune thyroid disease. In contrast to AAH, AAT is a difficult condition to diagnose and treat.

This article reviews the clinical use of amiodarone, its effects on thyroid, the diagnosis of each

disorder, treatment options and follow-up strategy.

KEY-WORDS

Thyroid dysfunction; Amiodarone; Thyrotoxicosis; Hypothyroidism.

INTRODUÇÃO

A amiodarona é um dos fármacos anti-arrítmicos mais prescritos em todo o mundopela sua elevada eficácia1. Entre os diversos

efeitos laterais que pode desencadear,alguns dos mais frequentes atingem a glân-dula tiroideia, mercê do seu elevado conteú-do em iodo e das propriedades intrínsecasda sua molécula. Os distúrbios resultantes

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podem ser tão diversos como o hipotiroidis-mo ou a tireotoxicose (subdividida em 2tipos). Estas alterações resultam de diferen-tes mecanismos fisiopatológicos, responden-do a tratamentos específicos, o que torna asua distinção, essencial.

O presente artigo propõe-se rever, combase na literatura actual, a utilização clíni-ca da amiodarona, os seus efeitos sobre aglândula tiroideia e finalmente a aborda-gem, orientação terapêutica e seguimentodos distúrbios por ela desencadeados.

USO CLÍNICO DA AMIODARONA

A amiodarona é um dos fármacos anti-arrítmicos mais utilizados em todo o mundograças à sua elevada eficácia e reduzida acti-vidade pró-arrítmica2. Embora seja considera-da um anti-arrítmico de classe III (porque esseé o efeito mais proeminente no tratamentoprolongado), possui características electrofi-siológicas próprias de todas as classes deVaughan-Williams3-5. Assim, prolonga aduração do potencial de acção (próprio daclasse III), actua nos canais rápidos de cálcio(classe I), inibe os receptores α e β adrenérgi-cos de forma não competitiva (classe II) e pos-sui efeito cronotrópico negativo por bloqueiodos canais de cálcio L (classe IV). Alguns estu-dos têm relacionado parte dos efeitos cardía-cos da amiodarona com a indução de umfenótipo local tipo-hipotiroideu no coração6.

Tem sido amplamente utilizada emarritmias supraventriculares e ventriculares.As indicações clínicas baseadas na evidên-cia7 são, contudo, mais restritas:

• Profilaxia no perioperatório de cirur-gias cardíacas;

• Paragem cardíaca (em fibrilhaçãoventricular) e taquicardia ventricularhemodinamicamente estável;

• Tratamento adjuvante aos cardiodesfi-brilhadores implantáveis;

• Tratamento de tempestade eléctricaem combinação com bloqueadores β;

• Como tratamento de primeira linha da

fibrilhação auricular apenas em doen-tes com disfunção ventricular esquerdae insuficiência cardíaca congestiva;

• Na fibrilhação auricular, para cadadoente devem ser ponderados os riscose benefícios da amiodarona em com-paração com as restantes alternativasterapêuticas (controlo da frequênciacardíaca com hipocoagulação ou abla-ção eléctrica).

EFEITOS SOBRE A TIROIDE

A terapêutica com amiodarona podedesencadear efeitos laterais potencialmentegraves e relativamente frequentes, nomea-damente a nível da glândula tiróide. Numametanálise8 de 4 ensaios randomizadosenvolvendo 1465 pacientes eutiroideus, aprevalência de patologia tiroideia foi supe-rior nos doentes sob tratamento com amio-darona (3,7%) quando comparados complacebo (0,4%). Outras séries descreveramum risco entre 2 e 48%.4, 9-13.

A amiodarona é um derivado do benzo-furano, rico em iodo, com semelhançasestruturais à levotiroxina. O iodo inorgâni-co constitui 37% do seu peso, 10% do qual élibertado sob a forma de iodo livre. Tendoem conta a dose terapêutica diária habitualde amiodarona entre 100 e 600mg, cerca de3,5 a 21mg de iodeto são libertados na cir-culação sistémica, o que corresponde a 35 a140 vezes o valor de referência para o apor-te diário (100-150 μg)14.

Além dos efeitos decorrentes da sobre-carga iodada, a amiodarona interfere coma glândula tiroideia por acções intrínsecas àsua molécula, nomeadamente:

• Inibição da 5’-desiodase de tipo 1,diminuindo a conversão periférica deT4 a T3 e o clearance de T4 e de T3reversa15-16;

• Inibição da entrada de T4 nas célulasde tecidos periféricos4;

• Inibição da ligação do receptor de T3aos receptores nucleares17-18, diminuin-

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do a expressão de genes relacionadoscom as hormonas tiroideias19-21;

• Inibição da 5’-desiodase de tipo 2 nahipófise15, provocando elevação dosníveis de TSH;

• Citotoxicidade directa sobre as célulasfoliculares, podendo desencadear umatiroidite destrutiva22-23.

Estas acções obrigam, por parte da glân-dula, a um ajuste no metabolismo do iodo edas hormonas tiroideias, que permitammanter o eutiroidismo. As alterações analí-ticas decorrentes, verificam-se sobretudonos primeiros 3 meses de tratamento, atin-gindo-se posteriormente um novo estado deequilíbrio4. O conhecimento destes mecanis-mos é essencial para evitar interpretaçõesincorrectas e falsos diagnósticos. A referir4:

• Os níveis de T4 aumentam 20 a 40%durante o 1º mês de tratamento e gra-dualmente retornam ao normal;

• Os níveis de T3 diminuem cerca de30% durante as primeiras semanas detratamento e permanecem ligeira-mente diminuídos ou no limite infe-rior da normalidade;

• Os níveis de T3 reversa aumentamcerca de 20% após o início do trata-mento e mantêm-se elevados;

• Os níveis de TSH habitualmenteaumentam após o início do tratamen-to, mas retornam ao normal ao fim de2 a 3 meses.

As alterações descritas nos níveis de T4 eT3 total são semelhantes às da T4 e T3 livre,dado que a amiodarona não interfere com osníveis da globulina de ligação da tiroxina.

A amiodarona apresenta elevada liposso-lubilidade, pelo que sofre acumulação no teci-do adiposo, muscular, hepático, pulmonar etiroideu, com marcada variabilidade interin-dividual24. As reservas corporais de iodo man-têm-se aumentadas vários meses após a sus-pensão deste fármaco, que apresenta umasemi-vida de cerca de 100 dias4, 25. Deste modo,os distúrbios causados pelo tratamento comamiodarona podem ocorrer várias semanas ameses após a suspensão do mesmo4, 26.

Além das alterações analíticas descritas,a amiodarona pode desencadear disfunçãotiroideia importante, sob a forma de hipoti-roidismo ou de tireotoxicose4, 8, 10-12. Em áreascom insuficiente aporte de iodo (alguns paí-ses europeus, por exemplo), a tireotoxicoseassociada à amiodarona (TAA) é mais fre-quente11. Inversamente, nas áreas comingestão adequada de iodo (por exemplonos E.U.A.), o hipotiroidismo associado àamiodarona (HAA) é mais comum13, 27-29. Aexistência de patologia tiroideia prévia é ooutro grande determinante do risco dedesenvolvimento de disfunção tiroideia e dotipo de distúrbio resultante (doentes comtiroidite autoimune subjacente têm maiorpredisposição para desenvolver hipotiroidis-mo; enquanto doentes com Doença deGraves latente ou bócio multinodular apre-sentam maior risco de hipertiroidismo) 30-31.

HIPOTIROIDISMO

A prevalência de HAA pode variar entre5 a 25%12, em função do aporte iodado dapopulação em causa e da inclusão ou nãodos casos de HAA subclínico. Ocorre sobretu-do nos primeiros 12 meses de tratamentocom uma ligeira predominância do sexofeminino (1,5 : 1 ), provavelmente expli-cada pela maior prevalência de tiroidite deHashimoto4. A presença de auto anticorpostiroideus parece ser um factor predisponentepara o desenvolvimento deste distúrbio.Num estudo realizado na Holanda envol-vendo 58 doentes, com uma incidência glo-bal de HAA de 6,9%, o sexo feminino e apresença de anticorpos antitiroideus conferi-ram um risco relativo de desenvolvimentode HAA de 7,9 e 7,3, respectivamente. Esterisco aumentava para 13,5 se ambos os fac-tores estivessem presentes11. Dois estudosnão conseguiram demonstrar qualquerassociação entre a dose cumulativa de amio-darona e o desenvolvimento de HAA11, 32.

Na patogénese do HAA está a incapaci-dade de “escapar” ao efeito agudo de Wolff-

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Chaikoff. Este efeito é um mecanismo deautorregulação que bloqueia temporaria-mente o transporte intracelular de iodo e asíntese de hormonas tiroideias quando aglândula é submetida a uma sobrecarga deiodo, evitando a tireotoxicose. Normalmente,aproximadamente 10 dias depois do início daterapêutica, ocorre um fenómeno de “escape”que permite retomar a síntese hormonal. Emdoentes com patologia auto-imune subjacen-te, incapazes de desenvolver o fenómeno deescape, mantém-se a inibição da secreção hor-monal, com consequente hipotiroidismo33.

A apresentação clínica é habitualmenteindolente e as manifestações são semelhan-tes às encontradas em outras situações dehipotiroidismo. O diagnóstico decorre dasalterações analíticas (idealmente numa fasepré-sintomática). Uma vez que nos primei-ros meses de tratamento se verifica um ligei-ro aumento da TSH, o diagnóstico de HAAdeve ser feito apenas quando estas altera-ções persistem após os meses iniciais e / ouquando se associam a níveis de T4 diminuí-dos ou no limite inferior da normalidade.

Se o tratamento com amiodarona forinterrompido, o hipotiroidismo é habitual-mente reversível em doentes sem patologiaprévia, mas pode ser definitivo em doentescom tiroidite autoimune crónica (a presen-ça de anticorpos antitiroideus aumenta orisco de hipotiroidismo definitivo)11,31.Porém, a suspensão da amiodarona só érecomendada se esta for ineficaz no con-trolo da arritmia para que foi prescrita,uma vez que o hipotiroidismo pode serfacilmente tratado com levotiroxina. Oobjectivo é manter valores de TSH normais,sendo necessário utilizar doses de levotiroxi-na superiores às habituais34-35, capazes devencer os efeitos exercidos pela amiodaro-na. Uma vez que estes doentes apresentampatologia cardíaca, o tratamento de substi-tuição hormonal deve ser especialmentecuidadoso, respeitando escrupulosamente oinício com doses baixas de levotiroxina eaumento gradual até à normalização dosvalores de TSH.

TIREOTOXICOSE

A prevalência de TAA pode variar entre2 e 12%10-13, 31 (em função dos factores previa-mente mencionados). O predomínio nosexo masculino (3 : 1 ) pode reflectir, emparte, uma maior proporção de homens tra-tados com amiodarona. Bartalena e asso-ciados subdividiram-no a TAA em duasentidades clinicopatológicas diferentes36:

• Tipo1 (“Graves-like”) resulta do fenó-meno de Jod Basedow, causado pelasíntese hormonal excessiva e descon-trolada em resposta à sobrecarga ioda-da. Este ocorre habitualmente emdoentes com patologia prévia comodoença de Graves latente ou bóciomultinodular;

• Tipo 2 (“tiroidite-like”) resulta do efeitocitotóxico directo sobre a glândulatiroideia, com destruição do epitéliofolicular e libertação de hormonasarmazenadas, sem síntese hormonalaumentada. Ocorre habitualmenteem doentes sem patologia tiroideiaprévia. Após a fase tireotóxica quepode durar várias semanas a meses,segue-se frequentemente uma fasehipotiroideia, eventualmente seguidade total recuperação na maioria dosdoentes23.

A distinção entre estes 2 subtipos éessencial porque dela depende o tratamentoa instituir. No entanto, constitui frequente-mente um desafio, sobretudo pela existên-cia de formas mistas.

As manifestações clínicas são, em geral,semelhantes àquelas encontradas noutrassituações de tireotoxicose. Contudo, podemser atenuadas pelo efeito β-bloqueante daamiodarona, pela inibição da conversãode T4 a T3 e pelo bloqueio da ligação daT3 ao seu receptor. A exacerbação de umaarritmia previamente controlada ou oaparecimento de sintomas de insuficiênciacardíaca (em 6% dos doentes37-38) podemser os primeiros sinais da tireotoxicosesubjacente4.

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DISTINÇÃO DOS TIPOS DE TIREOTOXICOSE

O diagnóstico do subtipo de TAA énecessário para a selecção do tratamentoadequado. A TAA de tipo 1 é mais frequen-te em áreas com baixo aporte de iodoenquanto o contrário acontece com a detipo 239. A presença de anticorpos ou debócio pode apontar para a presença de pato-logia prévia e sugerir, por isso, a presença deTAA de tipo 1. Apesar disso, a distinçãobaseada apenas em critérios clínicos é muitodifícil. As alterações da função tiroideia, persi, também não permitem a classificação emsubtipos uma vez que em ambos ocorre ele-vação da T3 e T4 e diminuição da TSH.

A captação de iodo radioactivo podepermitir distinguir os 2 subtipos. Na cinti-grafia com 131I, a captação é habitualmentebaixa ou normal no tipo 1; e no tipo 2,indetectável40. Contudo, o excesso de iodoinduzido pela amiodarona pode diminuir acaptação também na TAA de tipo 1, impe-dindo a distinção39.

O ecodoppler tiroideu é outro métodoimportante para este diagnóstico diferen-cial, baseado na diferente vascularizaçãodos 2 subtipos (padrão 1-3 com vasculariza-ção aumentada no tipo 1, padrão com vas-cularização ausente e destruição glandularno tipo 2). Vários estudos têm demonstradoo seu valor41-43, permitindo a classificação de80% das situações. O sucesso desta técnicadepende, no entanto, da experiência doradiologista nesta subclassificação, o queconstitui uma desvantagem.

Outros critérios têm sido estudados comeste propósito, mas os resultados são aindacontroversos. A IL6 foi sugerida como ummarcador do tipo 236, 44, mas apresenta umabaixa especificidade41. Os doseamentos deTg, VS ou PCR também não permitiram dis-criminar os 2 subtipos com sucesso38.

Estudos recentes sobre a utilidade do cin-tilograma com sestaMIBI para este propósi-to têm revelado resultados muito promisso-res45. Enquanto na TAA de tipo 1 há retenção

aumentada de MIBI, no tipo 2 a fixação éinsignificante. Aguardam-se estudos queenvolvam um maior número de doentes quecomprovem estes resultados preliminares.

Após o diagnóstico correcto, o plano tera-pêutico deve ser decidido em função do sub-tipo de TAA e da gravidade da apresentação.

TRATAMENTO DA TAA DE TIPO 1

Não há evidência clara que responda àquestão se a amiodarona deve ou não sersuspensa. Favorecem a continuação daterapêutica, os seguintes argumentos: aamiodarona pode ser necessária ao contro-lo da arritmia, a sua semi-vida de elimina-ção é prolongada (pelo que a sua suspensãonão resulta em benefício imediato)46 e assuas acções permitem atenuar a sintomato-logia tireotóxica (com possível agravamen-to após suspensão do fármaco)47. Por outrolado, a sua suspensão justificar-se-ia porquea manutenção do fármaco perpetua o apor-te excessivo de iodo e pode ser inviável emsituações em que haja toxicidade associadaa outros órgãos. Caso se opte por interrom-per a toma de amiodarona, pode introduzir-se um bloqueador beta ou o ácido iopanói-co (que bloqueia a conversão de T4 a T3).

O tratamento de primeira linha para estesubtipo de TAA é as tionamidas (metimazol –MTZ - ou propiltiouracilo - PTU), tendo emconta que se trata de uma situação de verda-deiro hipertiroidismo. Em geral, são necessá-rias doses superiores destes fármacos (40 a80mg de MTZ ou 400 a 800mg de PTU4, 48) emcomparação com a doença de Graves paravencer a resistência à sua acção provocadapelo excesso de iodo, o que implica uma vigi-lância apertada dos seus efeitos laterais(nomeadamente, a agranulocitose). A grandequantidade de hormonas pré-formadas atra-sa o seu efeito terapêutico, que pode demorar2 a 4 meses, sendo necessário ajuste posteriorpara doses de manutenção. Para evitar o riscode recorrência, pode optar-se por manter doseselevadas de anti-tiroideus e iniciar terapêuticasubstitutiva com levotiroxina. Se a amiodaro-

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na for suspensa, os anti-tiroideus devem sermantidos até os níveis de iodo urinário nor-malizarem (habitualmente em 6 a 18 meses).

Em doentes resistentes a este tratamen-to, pode adicionar-se o perclorato de potás-sio (600-1000 mg/dia), um inibidor compe-titivo da captação de iodo, aumentando aeficácia terapêutica das tionamidas. Osestudos são, contudo, controversos relativa-mente à sua eficácia e este não deve serusado por períodos superiores a 30 dias pelorisco de anemia aplásica, síndrome nefróti-ca e agranulocitose49-50.

Na literatura, existem ainda relatos daadição de carbonato de lítio51 aos antitiroideusem casos de tireotoxicose severa. Contudo, oseu benefício não foi comprovado em grandesensaios controlados e randomizados.

Se a captação de iodo radioactivo for sufi-cientemente elevada, a ablação com iodoradioactivo pode constituir uma alternativaterapêutica. Importa ressaltar que numa faseinicial após o tratamento, pode haver exacer-bação do estado tireotóxico por libertação dashormonas armazenadas. Numa série de 14doentes em que o tratamento com amiodaro-na havia sido suspenso pela TAA, o tratamen-to com iodo permitiu a reintrodução do fár-maco em 85,7% dos doentes52. Infelizmente,porque a maioria dos doentes apresentabaixa captação, esta não é uma opção tera-pêutica inicial na maioria dos casos; podendotornar-se viável posteriormente após normali-zação das reservas de iodo49.

Algumas situações são refractárias atodas as opções terapêuticas conservadoras,sendo necessário recorrer à tiroidectomia53-56.Foram descritos na literatura mais de 100casos de tiroidectomia total por TAA57, amaioria sob anestesia geral (excepto doentesconsiderados sem condições operatórias, queforam tiroidectomizados sob anestesia local58-

59), com morbilidade e mortalidade surpreen-dentemente baixas. A cirurgia parece servantajosa se pesados os riscos de um procedi-mento cirúrgico sob cuidadosa monitoriza-ção cardiovascular em relação a um estadoprolongado de tireotoxicose60. Estes doentes

devem ser submetidos a adequado bloqueioβ pré-operatório56.

A plasmaférese tem sido pontualmenteusada em casos refractários. Contudo, é umtratamento dispendioso, com benefíciostransitórios e habitualmente seguidos pelaexacerbação do quadro61.

TRATAMENTO DA TAA DE TIPO 2

Este subtipo de TAA responde habitual-mente a doses moderadamente elevadas decorticóides (prednisolona, 40 a 60mg/dia),com melhoria ao fim de 1 a 2 semanas4.Além do efeito anti-inflamatório e estabili-zador de membrana, os glicocorticóidesreduzem a conversão de T4 a T3 por inibiçãoda 5’-desiodase de tipo 1. O tratamento deveser mantido por alguns meses, até os valoresde T4 normalizarem. Numa série de 66doentes, 60% ficou eutiroideu ao fim do 1ºmês de tratamento e 16% permaneceuhipertiroideu após 3 meses de tratamento,tendo sido encontrada uma associação entrea tireotoxicose prolongada e a presença debócio e níveis mais elevados de T4 Livre62.

O ácido iopanóico constitui outra alter-nativa terapêutica. No entanto, num ensaiorandomizado e prospectivo, o eutiroidismofoi atingido mais rapidamente com os corti-cóides (embora o ácido iopanóico tambémtenha sido eficaz)63.

Em doentes assintomáticos, a suspensãoda amiodarona (se exequível) pode, por sisó, ser suficiente47.

A longo prazo, os doentes com TAA de tipo2 podem desenvolver hipotiroidismo, necessi-tando de substituição com levotiroxina.

TRATAMENTO DA TAA DE ETIOLOGIA MISTA

Em alguns doentes pode, apesar de todosos meios de diagnóstico, persistir a dúvidasobre a etiologia da TAA; outros apresentamformas com etiologia mista4. Em ambas assituações, a abordagem inicial mais prudenteconsiste na instituição de tratamento combi-

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nado de prednisolona (40mg/dia) e metima-zol (40mg/dia)64. Uma resposta rápida sugereTAA de tipo 2, o que permite suspender, redu-zir ou substituir (se necessário) o metimazolpelo ácido iopanóico. Uma má resposta inicialfavorece o diagnóstico de TAA de tipo 1, peloque os esteróides podem ser diminuídos e, seindicado, adicionados o lítio ou o perclorato.

Uma abordagem alternativa consisteem instituir como terapêutica inicial apenasos corticóides ou as tionamidas e adicionaro segundo fármaco, se a monoterapia nãofor eficaz após um período de várias sema-nas a meses39.

SEGUIMENTO

As recomendações actuais para vigilân-cia dos possíveis efeitos laterais da amiodaro-na baseiam-se na opinião e consensos deespecialistas, com evidência limitada que assuporte65. A maioria recomenda uma avalia-ção basal da função tiroideia antes de inicia-rem o tratamento com este fármaco, a cada3-6 meses durante o tratamento, pelo menosdurante um ano após a sua suspensão e sem-pre que haja a mínima suspeita clínica dedisfunção tiroideia4, 11. Nos doentes que desen-volvem HAA ou TAA o seguimento prolonga-do é necessário, pelo risco de recorrência oude desenvolvimento de hipotiroidismo.

Contudo, o cumprimento destas reco-mendações é subóptimo. Segundo um estu-do recente neozelandês66 envolvendo 743doentes, apenas 61% realizou avaliação ini-cial da função tiroideia e 32% reavaliaçãoao fim de 6 meses.

PROGNÓSTICO

Enquanto o prognóstico do HAA é habi-tualmente favorável (os sintomas são habi-tualmente indolentes e facilmente revertidoscom a introdução da terapêutica de substitui-ção), a TAA pode condicionar um prognósti-co desfavorável, pela possível gravidade dasmanifestações tireotóxicas (em doentes com

patologia cardíaca), pela eventual falênciada terapêutica médica e necessidade de pro-cedimentos cirúrgicos com um risco acrescido.

PERSPECTIVAS FUTURAS

A toxicidade da amiodarona motivou aprocura de análogos com a mesma eficáciamas maior segurança. A dronedarona é umdestes fármacos, com resultados promisso-res em ensaios clínicos recentes67-69. Trata-sede um derivado do benzofurano sem iodona sua constituição. Adicionalmente, apre-senta menor lipofilia, resultando em menoracumulação tecidual e semi-vida maiscurta70. Os estudos sobre a incidência deTAA ou HAA com este fármaco mostraramvalores não estatisticamente diferentes dossob placebo68. Faltam ainda trabalhos sobrea eficácia deste fármaco em comparaçãocom a amiodarona, em humanos. Noentanto, dados recentes sugerem que podeaumentar a mortalidade em doentes cominsuficiência cardíaca severa71.

CONCLUSÃO

O conhecimento das acções da amioda-rona sobre a glândula tiroideia é de grandeimportância. Explicitados os mecanismos,as manifestações, os meios de diagnóstico eo tratamento dos diversos distúrbios, ressal-ta-se a importância do seguimento regulardos doentes tratados com este fármaco. Ofuturo esclarecerá o papel dos análogos daamiodarona, eventualmente associados amenor toxicidade tiroideia.

AGRADECIMENTOS

Agradeço à Dra. Ana Paula Santos,Assistente Graduada de Endocrinologia e àDra. Maria Jesus Rodrigues, AssistenteGraduada de Cardiologia do InstitutoPortuguês de Oncologia do Porto, a revisãodeste artigo.

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Inibidores da Tirosina Cínase nosCarcinomas Metastáticos da TiróideTyrosine kinase inhibitors in metastatic thyroid cancer

A. Sousa, E. Rodrigues, J.L. MedinaServiço de Endocrinologia do Hospital de S. João, EPE.Faculdade de Medicina da Universidade do Porto.

Correspondência: Ana Margarida Sá Sousa › Serviço de Endocrinologia – Hospital de S. João EPE › sousa.ana.margarida@gmail.comAceitação: Artigo recebido em 01/12/2009, revisto em 24/12/2009 e aceite para publicação em 31/12/2009.

RESUMO

O carcinoma metastático da tiróide refractário à terapêutica com iodo radioactivo é raro. A

quimioterapia sistémica utilizada nestes casos tem baixa eficácia. O esclarecimento de muitas

das vias de carcinogénese e o reconhecimento da importância da angiogénese como passo

fundamental na progressão tumoral conduziram nos últimos anos à investigação de numero-

sas moléculas com interesse potencial no tratamento deste subgrupo de doentes. Neste arti-

go são abordadas as bases moleculares da terapêutica dirigida e as diferentes classes destes

novos fármacos promissores. São também apresentadas as principais características dos inibi-

dores da tirosina cínase e os resultados dos estudos mais relevantes que utilizaram estes fár-

macos no tratamento das neoplasias tiroideias. Os agentes mais eficazes têm sido aqueles que

inibem os receptores para o factor de crescimento do endotélio vascular (VEGF).

PALAVRAS-CHAVE

Carcinoma metastático da tiróide; Terapêutica dirigida; Inibidores da tirosina cínase.

SUMMARY

Metastatic thyroid carcinoma refractory to radioactive iodine is uncommon. Systemic chemothe-

rapies for these tumors have been of only limited effectiveness. Recent knowledge about many

oncogenic pathways and recognition of angiogenesis as a fundamental step on tumoral progres-

sion as led in the last years to development of numerous molecules potentially interesting in the

treatment of these patients. In this article we review the molecular basis of targeted therapy and

the different classes of these new promising drugs. We also discuss the main features of tyrosine

kinase inhibitors and the results of relevant clinical trials using these drugs in thyroid cancer

patients. The most successful agents target the vascular endothelial growth factor receptors

(VEGF).

KEY-WORDS

Metastatic thyroid cancer; Targeted therapy; Tyrosine kinase inhibitors.

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INTRODUÇÃO

O carcinoma metastático da tiróide éraro e habitualmente tem uma progressãolenta. O tratamento com iodo radioactivorepresenta um papel fundamental nestesubgrupo de doentes. A terapêutica noscasos de doença refractária é, até ao presen-te, muito limitada. A quimioterapia con-vencional tem baixa eficácia (respostas <25%) e toxicidade importante, estando tra-dicionalmente reservada para os casos dedoença metastática rapidamente progressi-va e/ou sintomática1.

Nas últimas duas décadas têm sidoidentificados vários eventos molecularesimplicados na génese dos carcinomas datiróide. Estas descobertas motivaram ainvestigação de novos fármacos dirigidos,capazes de bloquear vias celulares específi-cas importantes para o crescimento e disse-minação das neoplasias, com menor inci-dência de efeitos adversos2. A angiogénese éfundamental para o crescimento e poten-cial metastático das neoplasias. O factor decrescimento do endotélio vascular (VEGF) éhabitualmente expresso em grandes quan-tidades pelos carcinomas da tiróide, níveiselevados desta molécula e do seu receptorassociam-se a aumento do risco de recorrên-cia e metastização. A hipervascularizaçãocaracterística dos carcinomas metastáticosfundamenta a utilização de fármacos anti-angiogénicos, particularmente os inibidoresdos receptores do VEGF (VEGFr)3.

ANOMALIAS GENÉTICAS NOSCARCINOMAS DA TIRÓIDE

A proliferação celular anómala poderesultar de mutações em oncogenes ougenes de supressão tumoral, alteraçõesgenéticas que são, na sua maioria, adquiri-das (mutações somáticas). A compreensãodestes mecanismos moleculares é importan-te, uma vez que estes explicam a diversida-

de de manifestações clínicas das neoplasiastiroideias, sendo que a sua inibição poderáinduzir estabilização ou regressão da neo-plasia (Fig. 1)4.

Nos carcinomas papilares, o rearranjogenético RET/PTC é um evento precoce nacarcinogénese e é frequente nos microcarci-nomas, estando presente em cerca de 25%dos carcinomas em adultos e em 60% doscasos na idade pediátrica. A proteína qui-mérica resultante resulta na activação cons-titutiva do RET4. As mutações activadorasda proteína G RAS têm sido descritas emvariantes foliculares dos carcinomas papila-res5. A anomalia genética mais frequenteneste subtipo de carcinomas é a mutaçãoV600E da cínase da serina/treonina BRAF,que ocorre em 40 a 45% dos carcinomasesporádicos em adultos, sendo menoscomum na infância. A presença da muta-ção referida está habitualmente associada aneoplasias mais agressivas, com maiornúmero de recorrências e potencial metas-tático6. Apenas uma destas alterações estáimplicada na génese de uma neoplasiaespecífica, embora todas elas condicionema activação da via MAPK (mitogen activa-ted protein kinase), com a estimulação des-regulada da proliferação celular (Fig. 2)4. Aactivação da via de sinalização intracelularda cínase do fosfatidilinositol por mutaçõessomáticas ou fenómenos de amplificaçãocom consequente fosforilação do AKT étambém um evento comum na oncogénesetiroideia, com influências sobre o cresci-

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FIGURA 1: Eventos moleculares na génese dos carcinomas de ori-gem folicular da tiróide (CPD: carcinoma pouco diferenciado; CA:carcinoma anaplásico)

mento e a apoptose celulares. Estas altera-ções estão presentes sobretudo nos carcino-mas pouco diferenciados (mutações em16,5% e amplificação em 42% dos casos),embora também tenham sido descritas commenor frequência em carcinomas folicula-res e papilares (Fig. 2)6.

A anomalia mais frequente nos carcino-mas foliculares (45% dos casos) é o rearran-jo PAX8/PPARγ, resultante da fusão dos doisgenes. A proteína resultante compromete anormal inibição do crescimento das célulasfoliculares e estimulação da diferenciaçãopromovidas pelo PPARγ (gene de supressãotumoral). As mutações do RAS estão presen-tes em aproximadamente 20% dos carcino-mas foliculares4,8.

A presença de mutações activadoras doRET está na origem dos carcinomas medula-res hereditários associados aos síndromesMEN 2A, MEN 2B e carcinoma medular datiróide familiar (FMTC). Mutações somáti-cas do mesmo gene são responsáveis porcerca de 2/3 dos carcinomas medularesesporádicos9.

A proteína codificada pelo gene p53 éum factor de transcrição envolvido na regu-lação do ciclo celular e apoptose. Mutaçõesdeste gene supressor tumoral ocorrem namaioria dos carcinomas anaplásicos (CA),condicionando a produção de uma proteínainactiva (Fig. 1). As mutações do exão 3 dogene da β-catenina, proteína envolvida nasinalização e adesão celulares, estão presen-tes em mais de 65% dos CA (Fig. 1)4.

INIBIDORES DA TIROSINA CÍNASEE CARCINOMA DA TIRÓIDE

As novas terapêuticas dirigidas terãoentão como alvo proteínas com actividadecínase importante no desenvolvimento dasneoplasias, presentes nas populações celu-lares neoplásicas e endoteliais10 (Tab. 1).

As cínases da tirosina são importantesnas vias de transdução do sinal envolvidasna regulação da diferenciação, sobrevivên-cia, mobilidade e proliferação celulares(com a excepção da família dos receptoresda insulina cujo papel principal consiste nocontrolo dos nutrientes celulares). Elas pro-movem a transferência de fosfato a partirdo ATP para resíduos de tirosina presentesem polipeptídeos. Existem dois grandes gru-pos destas moléculas: os receptores são gli-coproteínas transmembranares com umdomínio extracelular de união ao ligando(insulina, factores de crescimento, proteínasda matriz extracelular, etc.) e um domíniointracelular (catalítico); os não receptoressão intracelulares, podendo localizar-se nocitoplasma, núcleo ou membrana plasmáti-ca (Tab. 2)12.

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FIGURA 2: Carcinoma da tiróide – vias de sinalização

TABELA 1: Novas terapêuticas para o carcinoma da tiróide3,11

Fármacos com acção a nível das vias de carcinogénese:• Inibidores do RAS• Inibidores do RET• Inibidores do BRAF e da Hsp90• Agonistas PPARγ

Fármacos anti-angiogénese• Inibidores do VEGFr• Inibidores do EGFr, PDGFr• Talidomida

Imunoterapia• Anticorpos associados a radioisótopos• Vacinas antitumorais

Agentes promotores da rediferenciação:• Inibidores da histona desacetilase e da metilação do DNA• Ácido retinóico

Fármacos indutores de apoptose (inibidor do AKT)

Terapêutica genética• Indução da expressão de p53• Indução da apoptose utilizando retrovírus e interleucinas

Os inibidores da tirosina cínase (ITC)são pequenas moléculas utilizadas em con-centrações nanomolares e administradaspor via oral. Inibem simultaneamentevárias cínases e algumas actuam sobre

outras vias celulares11 (Tab. 3). Os efeitoslaterais mais frequentes são típicos destaclasse de fármacos: fadiga, náuseas, diar-reia, anorexia, hipertensão arterial (HTA) etoxicidade cutânea13,14.

Motesanib (AMG 706 Amgen®)O motesanib é um inibidor oral das

cínases da tirosina VEGFRs 1, 2 e 3, PDGFr eRET. Utilizado na dose de 125mg/dia emdoentes com carcinomas diferenciados datiróide refractários (ensaio de fase II) indu-ziu reduções do diâmetro tumoral superio-res a 30% (resposta parcial) em 14% dos 93doentes, estabilização da doença por umperíodo superior a 6 meses em 35% doscasos, com um tempo médio sem progres-são de 40 semanas15. Num outro ensaio defase II realizado em 91 doentes com carcino-ma medular progressivo, ocorreu uma res-posta parcial em apenas 2% dos casos eestabilização da doença em 47%. A diferen-ça de resultados entre os dois ensaios pode-rá dever-se à existência de diferenças a nívelda farmacocinética. Nos doentes com carci-

noma medular as concentrações plasmáti-cas do fármaco foram inferiores, por prová-vel diminuição da absorção16. Os efeitoslaterais mais frequentes foram a diarreia(59%), HTA (56%), fadiga (46%), emagreci-mento (40%) e náuseas. Foi necessário umaumento de 30% na dose média de levotiro-xina utilizada para manter a TSH suprimi-da ou o eutiroidismo, respectivamente noscoortes de carcinoma diferenciado oumedular10.

Axitinib (AG 013736 Pfizer®)O axitinib é um inibidor dos receptores

tipos 1, 2 e 3 do VEGF. Foi usado na dose de5mg administrado duas vezes por dia numensaio de fase II em 60 doentes com carci-nomas da tiróide refractários (50% carcino-mas papilares, 25% foliculares, 18% medu-

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Receptor EGF Insulina HGF VEGF Eph FGF NGF PDGF Ror DDr Axl Tie Ret

Não receptor Src Csk Abl Fes/Fps Btk Cínase Janus Ack Fak Domínio SH2

TABELA 2: Famílias das cínases da tirosina12

TABELA 3: Inibidores da tirosina cínase e seus alvos (Adaptado de Schlumberger M, ETA 09)

Imatinib Gleevec ® C-KIT PDGFr BCR-abl

Nilotinib Tasigna ® BCR-abl

Dasatinib Sprycel ® Src BCR-abl

Sunitinib Sutent ® C-KIT PDGFr Flt-3 RET VEGFr1/2

Sorafenib Nexavar® PDGFr B-RAF RET VEGFr1/2/3

Vandetanib Zactima ® EGFr RET VEGFr2

Erlotinib Tarceva ® EGFr

Gefitinib Iressa ® EGFr

Motesanib PDGFr RET VEGFr1/2/3

Axitinib VEGFr1/2/3

XL 184 C-KIT MET Flt-3 RET VEGFr2

Lapatinib Tyverb ® EGFr HER2/neu

lares, 3% anaplásicos), com obtenção deresposta parcial em 30% dos doentes, esta-bilização da doença superior a 4 meses em38% dos casos e um tempo médio sem pro-gressão da neoplasia de 18 meses17. Os prin-cipais efeitos laterais foram: HTA (12%),fadiga (5%), proteinúria (5%), diarreia(3%), estomatite, náuseas, cefaleias e ema-grecimento3,10. Está em curso a fase de recru-tamento de um ensaio de fase II cujo objec-tivo é o de avaliar a eficácia do axitinib emdoentes com carcinomas diferenciadosmetastáticos refractários ou com contraindi-cação para a utilização de doxorrubicina18.

Sorafenib (BAY 43-9006 Bayer®)Fármaco inibidor das cínases da tirosina

VEGFRs 2 e 3 e RET e da cínase daserina/treonina BRAF. Foi utilizado numensaio de fase II na dose de 400mg duasvezes por dia em 30 doentes com carcino-mas refractários (60% papilares, 30% foli-culares, 3% medulares, 7% anaplásicos ouindiferenciados), 23% dos doentes mostra-ram resposta parcial, em 53% dos casos aneoplasia manteve-se estável, com umtempo médio sem progressão de 21 meses19.Noutro ensaio realizado apenas em doentescom carcinoma papilar (n: 41) conduziu arespostas parciais em 15% e estabilizaçãoem 56% dos casos, com um tempo médiosem progressão de 15 meses. Relativamenteà sua utilização no carcinoma medularmetastático foi realizado um estudo pilotoem 5 doentes com melhoria sintomática emtodos e resposta parcial em dois. De entre asocorrências adversas mais frequentes desta-cam-se o aparecimento de rash, síndromemão-pé, HTA, fadiga e diarreia. O apareci-mento de queratoacantomas e outras lesõescutâneas malignas tem sido referido na lite-ratura como um evento raro. O sorafenib foiaprovado pela FDA para o tratamento doscarcinomas avançados de células renais ecarcinomas hepatocelulares irresecáveis.Embora ainda não aprovado especifica-mente com esse efeito, tem sido utilizado emdeterminados doentes com carcinoma papi-

lar metastático refractário às terapêuticasdisponíveis, que não reúnam as condiçõesnecessárias à inclusão nos diversos ensaiosclínicos em curso10.

Sunitinib (SU 11248 Pfizer®)O sunitinib é um inibidor dos três

VEGFRs, RET e RET/PTC (subtipos 1 e 3).Devido ao seu perfil de acção foi utilizadona dose de 50mg/dia num ensaio de fase IIem doentes com carcinomas diferenciados emedulares. Verificaram-se respostas parciaise estabilização da doença em 13% e 68%,respectivamente, nos 31 doentes com carci-nomas diferenciados da tiróide. No subgru-po do carcinoma medular não houve pro-gressão da neoplasia em 83% dos casos20. Osresultados preliminares de um outro ensaiode fase II mostraram a existência de umaresposta parcial ou estabilização superior a3 meses em 2/12 carcinomas diferenciados e3/8 carcinomas medulares10. Hipertensãoarterial, fadiga, diarreia, neutropenia e car-diotoxicidade são os eventos adversos maistípicos deste inibidor da tirosina cínase,para além da necessidade de ajuste da dosede levotiroxina. O sunitinib está aprovadopela FDA para o tratamento dos carcino-mas de células renais, pelo que tambémtem sido utilizado nalgumas circunstânciasem doentes com carcinoma da tiróide forado âmbito dos ensaios clínicos10.

Vandetanib (ZD 6474 Astra-Zeneca®)Foi uma das primeiras moléculas a ser

estudada no contexto dos carcinomas datiróide, é inibidora dos VEGFRs 2 e 3, RET,RET/PTC 1 e 3 e, em concentrações superio-res, do EGFr. Num estudo de fase II foi admi-nistrado na dose de 300mg/dia a 30 doentescom carcinomas medulares familiares, coma obtenção de 17% de respostas parciais eestabilização da massa tumoral superior a 6meses em metade dos doentes21. Emboranão relacionável directamente com a redu-ção tumoral, ocorreu diminuição superior a50% dos níveis de calcitonina em 2/3 dosdoentes. Os efeitos laterais mais frequentes

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foram HTA, diarreia, rash (fotossensibilida-de), fadiga, náusea e prolongamento dointervalo QT. Estão em curso vários ensaiosclínicos com vandetanib: fase II em doentesinferiores a 18 anos com carcinoma medu-lar familiar, fase II (versus placebo) emdoentes com carcinoma medular (familiarou esporádico) e fase II em doentes com car-cinoma diferenciado da tiróide10.

XL 184 Exelixis®Trata-se de um fármaco recente, cujo

espectro de acção inclui a inibição dosVEGFRs 1 e 2, RET e C-MET, este último fun-ciona como co-receptor para o factor decrescimento hepatocitário, que por sua veztem expressão aumentada nos carcinomaspapilares e medulares. Foi utilizado numensaio de fase I em doentes com neoplasiassólidas metastizadas. No coorte de carcino-mas medulares deste estudo ocorreu respos-ta parcial em 12 doentes (55%) e contençãoda neoplasia com duração superior a 3meses em 84% dos casos. Encontra-se emcurso um ensaio de fase III versus placebo10.

Gefitinib (ZD 1839 Astra-Zeneca/Teva®)Inibidor isolado do EGFr testado num

ensaio de fase II na dose de 250mg/dia em27 doentes com carcinomas da tiróide (41%papilares, 22% foliculares, 19% anaplási-cos, 15% medulares). Não existiram respos-tas parciais, embora em oito doentes tivesseocorrido redução tumoral. O tempo médiosem progressão da doença foi inferior a 4meses. Num doente com carcinoma anaplá-sico ocorreu estabilização da neoplasiasuperior a 12 meses22.

Imatinib (STI 571 Novartis®)O imatinib é um inibidor do PDGFr e do

c-KIT que foi utilizado na dose de600mg/dia num ensaio de fase II em 24doentes com carcinoma medular. Conduziuà estabilização da doença numa minoriados doentes, sem nenhuma redução tumo-ral. Os eventos adversos mais associados ao

fármaco incluíram rash, diarreia, náusea eedema laríngeo10.

CARCINOMA MEDULAR DA TIRÓIDE– RESUMO DE ENSAIOS CLÍNICOS

CARCINOMA DIFERENCIADO DATIRÓIDE – RESUMO DE ENSAIOSCLÍNICOS

TOXICIDADE DOS INIBIDORES DATIROSINA CÍNASE

A fadiga é o efeito lateral mais frequen-te destes fármacos. São vários os mecanis-mos etiopatogénicos que poderão estar na

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(Adaptado de Schlumberger M, ETA 09)

Alvos n RP(%)

Estabilização> 6 meses (%)

Vandetanib(Wells, JCO 2009)

VEGFr,RET, EGFr

30235

17?

50?

Sorafenib(Kober, ASCO 2007)

(Lam, AACR 2009)

VEGFr,RET, BRAF

519

4011

57

Motesanib(Schlumberger JCO 2009)

VEGFr,PDGFr,C-KIT

83 2 43

Axitinib(Cohen, JCO 2008)

VEGFr 1,2 e 3

12 22 50

XL-184(Kurzrock, WCTC 2009)

VEGFr 2,RET,C-MET

37 29 ?

Imatinib(De Groot, JCEM 2007)

(Frank-Raue, EJE 2007)

C-KIT,PDGFr

24 0 27

(Adaptado de Schlumberger M, ETA 09)

Alvos n RP(%)

Estabilização> 6 meses (%)

Vandetanib(Wells, JCO 2009)

VEGFr,RET, EGFr

135 Emcurso

Em curso

Sorafenib(Kloos, Gupta, Smit)

VEGFr,RET, BRAF

582522

52327

585336

Motesanib(Sherman)

VEGFr,PDGFr,C-KIT

93 14 33

Axitinib(Cohen, JCO 2008)

VEGFr 1,2 e 3

45 31 38

Sunitinib(Cohen)

VEGFr,RET

31 13 68

Gefitinib(Pennell)

EGFr 17 0 24

sua base, como a libertação de citocinascomo o TNF e/ou IL1-β ou ainda a induçãode hipotiroidismo. As repercussões gastroin-testinais são também comuns, podemincluir mucosite (por inibição do EGFr),diarreia, náuseas ou vómitos. A toxicidadedermatológica manifesta-se habitualmentepela presença de rash acneiforme, pele secae fotossensibilidade (relacionados com ini-bição do EGFr), síndrome mão-pé (relacio-nado com inibição do PDGFr e c-Kit), des-pigmentação do cabelo e atraso na cicatri-zação. O risco de eventos tromboembólicostambém tem sido descrito, sendo superiorna terapêutica combinada com outros inibi-dores ou com agentes citotóxicos. Está asso-ciado à inibição do VEGFr e PDGFr, combaixa selectividade para os vasos tumorais.A hipertensão é um evento adverso comumsecundário à vasoconstrição induzida pelainibição do receptor de tipo 2 do VEGF. Temum início imediato, é reversível com a sus-pensão da terapêutica e facilmente contro-lada com o recurso a fármacos como osantagonistas do cálcio ou os betabloquea-dores. A miocardiotoxicidade afecta cercade 5 a 6% dos doentes tratados com suniti-nib. Pensa-se que resulta da apoptose dascélulas musculares cardíacas e poderá justi-ficar a avaliação da fracção de ejecção doventrículo esquerdo em doentes selecciona-dos. O prolongamento do intervalo QTcomo causa de arritmias fatais é uma com-plicação a ter em mente. A existência de umelevado número de receptores tirosina cína-se no nefrónio está na base da nefrotoxici-dade por vezes induzida por estes fármacos.Os inibidores do VEGFr condicionam ummaior risco de lesão renal, com o menorrisco atribuído à inibição do EGFr. A toxici-dade tiroideia tem sido amplamente investi-gada. A utilização dos ITC em doentes comoutras neoplasias associa-se a indução dehipotiroidismo num número significativode casos, que com o sunitinib pode mesmoultrapassar os 50%. No tratamento das neo-plasias tiroideias condicionam um aumentodas necessidades de levotiroxina na grande

maioria das situações. A neutropenia etrombocitopenia são efeitos laterais menoscomuns desta classe terapêutica23.

CONCLUSÃO

Os ITC são fármacos moduladores deeventos envolvidos na carcinogénese, comacção essencialmente citostática (ao contrá-rio dos citotóxicos clássicos), pelo que ape-nas os casos com doença progressiva sãobons candidatos. As respostas clínicas ocor-rem em mais de 50% dos doentes, o que lhesconfere maior eficácia do que a quimiotera-pia convencional. A comparação da eficá-cia dos diversos ensaios é dificultada pelaexistência de variações na selecção dosdoentes, na avaliação da resposta tumoral ena história natural deste tipo de neoplasias.Ainda não foi demonstrado o aumento dasobrevida com a utilização destes fármacos,pelo que não estão ainda aprovados parautilização fora do âmbito dos ensaios clíni-cos3. No entanto, o seu potencial terapêuti-co é amplamente reconhecido, já que osconsensos publicados recentemente reco-mendam a inclusão de doentes com carci-nomas da tiróide progressivos e refractáriosa outras formas de terapêutica em ensaiosclínicos com estes novos fármacos24,25. Poroutro lado, a ausência de respostas comple-tas e a reduzida taxa de respostas parciaisem relação ao previsto, bem como o apare-cimento de resistências à terapêutica emmonoterapia, salientam a necessidade dedesenvolver agentes mais eficazes ou testarcombinações terapêuticas, que aliem àsinergia na eficácia uma menor frequênciade efeitos laterais3.

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Artigos de Revisão REVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO | 2009 | 02

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