Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo91 anos ~ 1912 - 2003Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo97 anos ~ 1912 – 2009
Neoplasias
Carcinogênese Seqüencial
Luiz Fernando Ferraz da SilvaDezembro – 2009
Adenocarcinoma do cólonGrau de Diferenciação
Bem Moderadamente
Pouco Indiferenciado
ADENOMAS DO CÓLON
Adenoma tubular
Adenoma viloso
displasia
ADENOMA DE COLON COM DISPLASIA DE BAIXO GRAU
ADENOMAUNICRIPTAL
DISPLASIA DEALTO GRAU
Adenoma unicriptal
Adenoma tubular
Adenoma viloso
Adenoma túbulo-viloso
Carcinomainvasor
Cólon : Seqüência Adenoma-Carcinoma
Fenoglio et al
• Existe uma prevalência paralela de adenomas e carcinomas, com a média de idade dos pacientes com adenomas sendo 5 - 7 anos mais jovem do que os pacientes com carcinoma.
• Tecido adenomatoso benigno é frequentemente contíguo com carcinoma – nos países ocidentais, carcinomas pequenos sem componente adenomatoso raramente são identificados.
IntestinoEvidências da Seqüência
Adenoma - Câncer (1)
• Carcinomas que se desenvolvem em famílias com PAF e síndromes do câncer colo-retal hereditárias sem polipose (HNPCC) são precedidos por adenomas histologicamente típicos.
• À medida que os adenomas vão crescendo, exibem sinais progressivos de malignização, incluindo transformação vilosa, displasia de alto grau e alterações genéticas.
IntestinoEvidências da Seqüência
Adenoma - Câncer (2)
• A distribuição anatômica dos adenomas e dos carcinomas é virtualmente idêntica nos carcinomas esporádicos (70% localizados no cólon esquerdo) e na HNPCC (70%localizados no cólon direito)
• Adenomas sincrônicos são encontrados em 30-40% dos pacientes com carcinoma colo-retal; seguindo a ressecção curativa, adenomas metacrônicos desenvolvem-se em proporção similar.
IntestinoEvidências da Seqüência
Adenoma - Câncer (3)
Cólon : Seqüência Adenoma - Carcinoma
Detecção e ressecção de adenomas:COLONOSCOPIA
mais sensívelpermite biópsia / ressecção
Prevenção secundária de adenomas e câncer
• Tempo para progressão adenoma - carcinoma (10-12 anos )
• favorece a interferência no processoRESSECÇÃO DO ADENOMA
Gilberts e cols. (1978) 21.000 voluntários
Proctosigmoidoscopia anual Seguimento de 20 anos
Diminuição de 85% na incidênciaVirtual eliminação da mortalidade por CCR.
Outros estudos65 - 80%
de diminuição na incidência
Prevenção secundária de adenomas e câncer
ADENOCARCINOMA COLO-RETALADENOCARCINOMA COLO-RETAL
CÂNCER ESPORÁDICOCÂNCER ESPORÁDICO > 80% > 80%
FORMAS FAMILIARESFORMAS FAMILIARESINSTABILIDADE DE CROMOSSOMAINSTABILIDADE DE CROMOSSOMA : APC / wnt : APC / wnt POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR (FAP):POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR (FAP):FAP clássica FAP clássica FAP atenuadaFAP atenuadaSíndrome de Gardner Síndrome de Gardner (+ osteomas + fibromatose + cistos pele) (+ osteomas + fibromatose + cistos pele) Síndrome de Turcot (+ tu sist.nervoso)Síndrome de Turcot (+ tu sist.nervoso)
INSTABILIDADE DE MICROSATÉLITESINSTABILIDADE DE MICROSATÉLITESCÂNCER COLÔNICO HEREDITÁRIO NÃOCÂNCER COLÔNICO HEREDITÁRIO NÃO ASSOCIADO A POLIPOSE (HNPCC – s.Lynch )ASSOCIADO A POLIPOSE (HNPCC – s.Lynch )
CARCINOGÊNESE COLORRETALCARCINOGÊNESE COLORRETAL
PROCESSO DE MÚLTIPLOS ESTÁGIOSPROCESSO DE MÚLTIPLOS ESTÁGIOS
SUCESSIVAS ALTERAÇÕES GENÉTICASSUCESSIVAS ALTERAÇÕES GENÉTICAS
MODULAM EXPRESSÃO FENOTÍPICA DO TUMORMODULAM EXPRESSÃO FENOTÍPICA DO TUMOR
VIAS VIAS
APC / APC / ββ-catenina -catenina metilaçãometilação falha Reparo DNA=MMRfalha Reparo DNA=MMR
CÂNCER COLO - RETALCÂNCER COLO - RETAL
PROLIFERAÇÃOPROLIFERAÇÃO
k-ras, c-myc, p53, Rbk-ras, c-myc, p53, Rb
DIFERENCIAÇÃODIFERENCIAÇÃO
APC, K-ras, erbBAPC, K-ras, erbB
INVOLUÇÃOINVOLUÇÃO
p53, bcl-2p53, bcl-2 REPAROREPARO
p53, MLH-1, MSH-2p53, MLH-1, MSH-2
APOPTOSEAPOPTOSE
CÉLULA PRECURSORACÉLULA PRECURSORA
MAGALYY
VIA APC / VIA APC / ββ-catenina-catenina
ATIVAÇÃO DE PROTONCOGENESATIVAÇÃO DE PROTONCOGENES
++
INATIVAÇÃO DE GENES SUPRESSORESINATIVAÇÃO DE GENES SUPRESSORES
CLONES ANEUPLÓIDES CLONES ANEUPLÓIDES FEARON E VOLGESTEIN. Cell 87:159, 1996FEARON E VOLGESTEIN. Cell 87:159, 1996
- POLIPOSE FAMILIAR- POLIPOSE FAMILIAR
- MAIORIA DOS CASOS (>80%) DE CÂNCER - MAIORIA DOS CASOS (>80%) DE CÂNCER
COLO - RETAL ESPORÁDICOCOLO - RETAL ESPORÁDICO
Célula normal: mecanismos de reparo do DNA
Célula normal: mecanismos de reparo do DNA
Possíveis erros de pareamentoA T
C G
-Excisão-Inserçãode base-Restabelecimentoda fita- Consumo ATP
REPLICAÇÃO DO DNA
ENZIMAShMLH1hMSH2hMSH6
Célula patológica: perda dos mecanismos de correção
Replicação do DNA↓
Erros aleatórios de pareamento de nucleotídeos↓
Correção (MLH1, MLH2, MSH6 e PMS2)
↓Acúmulo dos erros na progenia celular/Mutações
↓Manifestação: Alteração no comprimento de sequências repetitivas
(microssatélites)
- HERANÇA DE CÓPIA MUTADA – HNPCC/LYNCH
- MUTAÇÃO SOMÁTICA DE AMBAS CÓPIAS
- METILAÇÃO DE REGIÃO PROMOTORA – ILHOTAS CpG
SILENCIAMENTO DE EXPRESSÃO DOS GENES
CARCINOMAS COLORRETAIS
MICROSSATÉLITES
pequenas sequências repetitivas conservadas no genoma humano. Fenótipo “instável”: alteração no número de bases e portanto comprimento de tais sequências. Implica geralmente em perda de atividade enzimática de correção de erros de pareamento do DNA (enzimas MMR: hMLH1, hMSH2 e hMSH6)
VIA VIA INATIVAÇÃO DOS GENES DE REPARO (MMR)INATIVAÇÃO DOS GENES DE REPARO (MMR)
INSTABILIDADE MICROSATÉLITEINSTABILIDADE MICROSATÉLITE
- CÂNCER COLORRETAL HEREDITÁRIO NÃO- CÂNCER COLORRETAL HEREDITÁRIO NÃO
ASSOCIADO A POLIPOSE (HNPCC)ASSOCIADO A POLIPOSE (HNPCC)
- 12 A 16% DOS TUMORES ESPORÁDICOS- 12 A 16% DOS TUMORES ESPORÁDICOS KIM ET AL, 94KIM ET AL, 94
Lim-14- HC-FMUSP2007
CA COLON COM EXPRESSÃO NORMAL DO GENE DE REPARO MLH1
Lim-14- HC-FMUSP2007
CA COLON COM PERDA DE EXPRESSÃO DO GENE DE REPARO MLH1
K-ras (12q)10% adenomas pequenos50% dos adenomas grandes
APC (5q)(80% dos adenomas,B-catenina em 50%dos restantes)
Modelo de alterações moleculares do carcinoma colorectal
Epitélio Normal
Adenoma
Adenoma com displasia de alto grau
Carcinoma Avançado
Metástases
p53 (17q)80% dos adenocarcinomasInfreqüente nos adenomas
Perda de SMADs(18q)Atividade de telomerasesOutros genes
Alterações Fenotípicas
Alterações Genotípicas
POLIPOSE COLÔNICA FAMILIARPOLIPOSE COLÔNICA FAMILIAR
AUTOSSÔMICA DOMINANTEAUTOSSÔMICA DOMINANTE
ACOMETE 50 % DOS DESCENDENTESACOMETE 50 % DOS DESCENDENTES
ANOSANOS
POLIPOS APARECEM 10POLIPOS APARECEM 10
DIAGNÓSTICO > 25 DIAGNÓSTICO > 25
CÂNCER 39CÂNCER 39
ÓBITO 42ÓBITO 42
MALIGNIZAÇÃO 100 %MALIGNIZAÇÃO 100 %
POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR
POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIARAspectos morfológicos precoces
ACONSELHAMENTO GENÉTICOACONSELHAMENTO GENÉTICOSEGUIMENTO DIFERENCIADOSEGUIMENTO DIFERENCIADOCONDUTACONDUTA
MUTAÇÃOMUTAÇÃO
PARENTES DE 1º GRAUPARENTES DE 1º GRAU
MUTAÇÃO MUTAÇÃO
RISCO CÂNCER =RISCO CÂNCER =
PENETRÂNCIA DO GENE POPULAÇÃO EM GERALPENETRÂNCIA DO GENE POPULAÇÃO EM GERAL
INDIVÍDUO PORTADOR DA MUTAÇÃO DO GENE APCINDIVÍDUO PORTADOR DA MUTAÇÃO DO GENE APC
TESTE DO GENE APC AOS 12 ANOS DE IDADETESTE DO GENE APC AOS 12 ANOS DE IDADE
IDENTIFICADA MUTAÇÃOIDENTIFICADA MUTAÇÃO
COLONOSCOPIA ANUALCOLONOSCOPIA ANUAL
COLECTOMIA CASO SE COLECTOMIA CASO SE DIAGNOSTIQUEM ADENOMASDIAGNOSTIQUEM ADENOMAS QUIMIOPROFILAXIA QUIMIOPROFILAXIA
SEGUIMENTO DO RETOSEGUIMENTO DO RETOPESQUISA DE TUMORES EXTRA - COLÔNICOSPESQUISA DE TUMORES EXTRA - COLÔNICOS
Carcinogênese Seqüencial
APCgatekeeper
b-cateninafat. transc
K-Rasgatekeeper
p53gatekeeper
telomerase
Normal Risco Adenomas Carcinoma
Adenocarcinoma de Cólon
Carcinogênese Seqüencial
K-Rasgatekeeper
p16supressor
p53 e BRCA2gatekeeper / caretaker
Normal Neopl. Intraepitelial Pancreática em vários graus Carcinoma
Adenocarcinoma de Pâncreas
“Uma coisa só é impossível até que alguém duvide, e prove o contrário”~ Albert Einstein ~
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