04/02/2013
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Produção industrial de vacinas
Prof. Alan McBride
Vacinologia e Engenharia de Vacinas, Biotecnologia, CDTec, UFPel
DESENVOLVIMENTO DE UMA VACINA
Desenvolvimento de uma vacina
• Desenvolvimento de ensaios
• Desenvolvimento do processo
• Desenvolvimento clínico
Desenvolvimento de ensaios
• Ensaios para avaliar:
– A pureza das matérias-primas
– Estabilidade e potência da nova vacina
– Critérios imunológicos (e outros) para prever a eficácia da vacina
Desenvolvimento do processo
• Produção de lotes da vacina
– Requisitos reguladores para ensaios clínicos
• Testes de toxicologia pré-clínica e avaliação analítica.
• Metodologia de produção em larga-escala:
– Processo de fabricação consistente
– Um décimo ou escala total
– tres lotes consecutivos
O processo
• Produção em larga escala
• Operações de acabamento
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Produção em larga escala
• Cultura de células
• Fabricação com base em fermentação (biorreatores)
• Processos de separação para purificar a vacina
Operações de acabamento
• Formulação com adjuvante/estabilizador
• Preparação das ampolas/seringas
– Pode incluir liofilização
• Rotulagem, embalagem e armazenamento controlado.
Desenvolvimento clínico
• Fase I: segurança inicial e imunogenicidade em 20-30 individuos sadios.
• Fase II: segurança, imunogenicidade em 200-400 individuos.
– Fase IIB: prova de conceito para mostrar eficácia (modelos animais ou ensaios humanos).
• Fase III: segurança e eficácia ao nível de aprovação (Anvisa).
Decisões vá/não vá
• Feito em cada fase de desenvolvimento clínico e do processo
• Devem ser orientados pelos dados (resultados)
• Tarefas de desenvolvimento clínico, do processo e de ensaios devem ser estreitamente integradas
Aprovação
• A vacina aprovada durante a prova de conceito em humanos, em termos gerais, tem uma probabilidade alta de ser aprovada
– Agência Nacional Vigilância Sanitária (Anvisa) -Brasil
– Food and Drug Administration (FDA) – EUA
– European Medicines Agency (EMA) - Europa
Introdução
• Declínio no número de companhias produtoras de vacinas e de vacinas licenciadas desde 1967.
• O mercado de outros produtos é mais seguro e rentável.
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• Controle de qualidade!
Fases na produção industrial de vacinas Fases na produção industrial de vacinas
• Fonte de antígeno(s): padronizada, potência conhecida, pura, livre de contaminantes, corretamente armazenada e testada
• Fonte de substrato: padronizada, pura, livre de contaminantes, corretamente armazenada e testada
• Propagação do antígeno
• Coleta e processamento (ex. separação do antígeno e substrato, inativação, concentração, envase, liofilização)
Fases na produção industrial de vacinas
• Fonte de antígeno(s): padronizada, potência conhecida, pura, livre de contaminantes, corretamente armazenada e testada
• Fonte de substrato: padronizada, pura, livre de contaminantes, corretamente armazenada e testada
• Propagação do antígeno
• Coleta e processamento (ex. separação do antígeno e substrato, inativação, concentração, envase, liofilização)
• Fonte do antígeno:– Identidade
– Pureza
– Potência
Fonte do substrato: Ovos embrionados
Cultura de células
Meios de cultura sólidos/líquidos
Fases na produção industrial de vacinas
• Propagação do antígeno
• Coleta e processamento– Centrifugação, precipitação, filtração, sonicação,
congelamento/descongelamento, inativação...
Fases na produção industrial de vacinas
• Coleta e processamento– Formulação com adjuvante/conservante – Preparo das ampolas/seringas– Rotulagem/embalagem– Armazenamento controlado
Fases na produção industrial de vacinas
Problemas potenciais na produção: Contaminação
Erro humano
Falha no equipamento
Defeitos na matéria-prima
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BOAS PRÁTICAS DEFABRICAÇÃO
HISTÓRICO
No início da industrialização dos medicamentosnão havia regulamentações para o setor. O FDA,era um órgão ineficiente, devido a poucaregulamentação, falta de pessoal qualificado eestrutura laboratorial.
Em 1938 foi criada a primeira regulamentaçãosobre ESTOCAGEM, EMBARQUE eRECEBIMENTO de produtos farmacêuticos nosEUA.
HISTÓRICO
Em 1964, através de uma pesquisa, o FDA
descobriu que 19,5% dos produtos comocremes e loções apresentavam uma contagemalta de bactérias patógenas, como aPseudomonas, e estas eram responsáveis pormuitos casos de cegueira.
HISTÓRICO
Após a descoberta das contaminações o governo americano pressionou o FDA, queentão publicou o primeiro CFR ( Code of Federal Regulations).
Em 1971 ocorreu a primeira revisão deste regulamento, ano este em que asindustrias farmacêuticas iniciaram os programas de BPF, com o nome de TotalQuality Assurance.
Em 1979, uma nova revisão, representando os requerimentos legais estabelecidospelo governo.
• No Brasil, a Portaria Nº16 de 1995, foi substituída ela RDC 134 de2001, com o objetivo de assegurar qualidade na fabricação demedicamentos.
• Com o avanço da tecnologia e devido a relevância de documentos,em consideração a OMS, a ANVISA publicou a RDC 210 queaprimorou e padronizou as ações da BPF.
• A última atualização de legislação em abril de 2010, com a RDC 17.
HISTÓRICO
RDC - Resolução da Diretoria Colegiada
O que são as BPFs?
As Boas Práticas de Fabricação sãonormas para a fabricação adequadade medicamentos com o objetivo deevitar contaminações, confusões eerros que possam tornar osmedicamentos inadequados para oconsumo.
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Pilares das BPFsAs Boas Práticas de Fabricação determinam que:
1. Processos de Fabricação devem ser definidos e revisados sistematicamente.2. Qualificações e validações necessárias devem ser efetuadas.3. Sejam fornecidos recursos necessários como:
1. Pessoal qualificado e treinado;2. Instalações adequadas;3. Equipamentos e sistemas adequados;4. Materiais, recipientes e rótulos adequados;5. Procedimentos e instruções aprovados;6. Armazenamento e transporte adequados;
4. Os funcionários devem estar treinados para desempenharem corretamente os procedimentos.
5. Sejam feitos registros de todas as etapas de produção.6. O armazenamento e distribuição devem ser adequados para não oferecerem risco
a qualidade.7. Deve estar implantado um sistema de recolhimento de lotes após a
comercialização.8. As reclamações sobre os produtos devem ser registradas e examinadas.
Objetivos das BPFs
Assegurar os requisitos mínimos de higiene e
organização sejam cumpridos.
Integração entre todas as áreas da empresa e assegurar que todas sejam providas da
infra-estrutura necessária
Buscar constantemente a qualidade dos produtos
durante todas as fases de produção.
Reduzir desperdícios e trabalhar com segurança.
BPF
Importância das BPFs
Garantia a máxima QUALIDADE dos medicamentos produzidos, SEGURANÇA no uso e EFICÁCIA terapêutica.
O padrão original:
• Muitos produtores em pequena-escala (OMS localizou 74 produtores de vacina anti-rábica em 1984, muitos ainda usando animais vivos)
• Problemas frequentes de BPF
• Não produziu as vacinas mais avançadas– OPV, não IPV, parcialmente devido a pressão da OMS– Bacterina pertussis, não acelular
• Brasil é uma grande exceção!
Brasil – 1943Produção de uma vacina contra febre amarela na Oswaldo
Cruz
Lacerda and Mello (2003)
Instalações da Fiocruz - 2001
http://www.pharmaceutical-technology.com/projects/fiocruz/
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Transferência de tecnologia da GlaxoSmithKline para
BioManguinhos em 2003.
MMR
PRODUÇÃO DE VACINAS NO MUNDO
Produtores globais de vacinas
• 26 em 1967
• 05 em 2004
– Sanofi Pasteur
– Chiron (Novartis)
– GlaxoSmithKline
– Merck Vaccines & Infectious Diseases
– Wyeth Vaccines
O que é o problema?
• Pesquisa e desenvolvimento (P&D)
• Fabricação
• Fornecimento e distribuição
• Biossegurança
• Financiamento
E O SOLUÇÃO...
Fundo Rotativo de OPAS
• Mecanismo de cooperação para a aquisição conjunta de vacinas para os Estados-Membros participantes;
• Tem assegurado um fornecimento contínuo de produtos de alta qualidade para seus programas de imunização;
• É um preço único independente do tamanho do país ou situação económica;
• Foi fundamental para a Região das Américas se tornando um modelo global para o sucesso dos programas de vacinação e da introdução de novas vacinas.
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Os preços das vacinas em 2013
PRODUÇÃO DE VACINAS NO BRASIL
Produção de vacinas no Brasil
• Bio-Manguinhos, Fiocruz
• Instituto Butantan
• Tecpar
• Fundação Ataulpho de Paiva
Bio-Manguinhos
• Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos– Criada em 1976;
– Depois da epidemia de meningite meningocócica A e C;
– Desenvolvimento e produção de imunobiológicos de interesse a população brasileira.
Atividades assumidos no início
• Produção das vacinas contra:– Febre tifóide
– Cólera
– Antígeno pertussis
– Toxóides diftérico e tetânico
• Tecnologias obsoletos, sem estrutura e apoio a produção foi de forma artesanal;
• Vacina febre amarela foi única a dispor de uma planta planejada e dedicada.
A evolução de Bio-Manguinhos
• Adoção de tecnologia de ponto;
– Deixou de produzir os toxóides diftérico e tetânico, antígeno pertussis, e as vacinas p/ cólera, febre tifóide e gripe
• Qualidade e consistência na produção;
• Escala de produção
• Desenvolvimento tecnológico
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As primeiras vacinas da nova geração
• Planta-pilota para produzir vacina contra MenA e C (1976)– Transferência de tecnologia de Mérieux
– 1ª subunidade de capsula bacteriana p/ uso humano no Brasil
• Vacinas contra sarampo e poliomielite (1980)– Acordo Brasil-Japão
– Vírus atenuados Sabin tipos I, II e III, propagados em cultivo de célula diplóide humana (MRC5)
Vacinas da nova geração
• Hib – transferência tecnológico do GlaxoSmithKline (1998)
– PNI (1999-2001)
• DTP + Hib (2002) junto com o Instituto Butantan
Vacinas da nova geração
• Vacina tríplice de GSK em transferência tecnológico (2003)
– Sarampo, caxumba e rubéola
• Vírus vivos atenuados do sarampo (cepa Schwarz), da rubéola (cepa Wistar RA27/3) e da caxumba (cepa RIT 4385 derivada da cepa Jeryl-Lynn)
• Fibroblastos de embriões de galinha (CEF) para multiplicação dos vírus do Sarampo e da Caxumba e células diplóides humanas MRC5 para o vírus da Rubéola
Febre amarela• Cepa atenuada 17D do vírus da Febre Amarela
• Cultivada em ovos embrionados de galinha SPF
– 50 milhões de doses/ano
– US$ 0,85/10 doses Opas (RS$ 2,125 mi)
Pneumocócica 10-valente
• Transferência de tecnologia assinada entre o MS e GlaxoSmithKline
– R$ 400 milhões para 13 milhões de doses
Projetos
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Ensaios clínicos fase II
• Vacina meningocócica tipo B
– 280 crianças, imunogenicidade e reatogenicidade em 2011.
• Vacina meningocócica tipo C (conjugado)
– 360 crianças, 240 vacina teste e 120 vacina de ref. em 2011;
– Imunogenicidade é inferior à da vacina de ref.
– Extensão do protocolo para avaliar a memoria imunobiológico, 2012.
Bio-Manguinhos em números
• Tem capacidade para produzir cerca de 150 milhões de doses de vacinas bacterianas e virais por ano.
• 2011 - respondeu por 59,2% das vacinas produzidas no Brasil e usadas pelo PNI.
• Tem 22 projetos em desenvolvimento: – 08 de vacinas bacterianas– 14 de vacinas virais
• Sua força de trabalho é de cerca de 1.300 colaboradores.
Perfil educacional dos funcionários
Bio-Manguinhos, Relatório Anual de Atividades 2011
• Criado em 1925 pelo estado de São Paulo
• Iniciou a produção de vacinas em 1930
– Antivariólica
• Vacinas produzidas:
– Difteria, tétano, coqueluche, hepatite B e influenza sazonal e H1N1
DTP
• 100.000.000 doses/ano de toxina tetânica
• 40.000.000 doses anuais da toxina diftérica
• Vacina pertussis com alta capacidade imunogênica e baixa toxicidade
• DTP foi aprovada pelo Organização Pan Americana de Saúde, 1998
Hepatite B
• Produção de 50 milhões de doses por ano.
• Futuro: BCG e Hepatite B recombinante
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Gripe
• Acordo com AVENTIS Pasteur
• A partir de 2005 o Instituto produziu a vacina no Brasil
• Desenvolvendo tecnologia e métodos de produção em célula VERO.
Produtos em desenvolvimento
• Adjuvante MPLAp
• Vacinas Influenza sazonal, H1N1 e H5N1
• Vacina contra Raiva (produzida em Célula VERO)
• Vacina pentavalente contra Rotavírus
• Vacina tetravalente contra Dengue
• Vacina Leishmaniose canina
• Instituto de Tecnologia do Paraná criado em 1940
• Produtor de vacinas antirrábica p/ Programa Nacional de Profilaxia da Raiva, MS.
– A vacina (PV – vírus Pasteur) é produzida com a tecnologia de cultivo celular, utilizando células de rim de hamster (BHK – baby hamster kidney)
TECPAR
• Proteína monomérica tetânica
– Conjugada com o polissacarídeo encontrado na cápsula extracelular do Haemophilus influenzae tipo B, para obtenção da Hib
– Atualmente o insumo é utilizado na composição da vacina tetravalente
• Criado 1900 no Rio de Janeiro como a Liga Brasileira contra a Tuberculose
• 1936 - FAP
• Instituição filantrópica sem fins lucrativos
• Único laboratório de produção de imunobiológicos privado
• 1940 - Produção da vacina BCG Moreau
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